MAKALAH LENGKAP

RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI

PREDIKTOR LUARAN BURUK PADA PENDERITA

STROKE ISKEMIK AKUT

Oleh :

dr. Octavianus Darmawan

PPDS-I Neurologi FK UNUD

Pembimbing :

dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K)

dr. I. B. Kusuma Putra, Sp.S

DISAMPAIKAN DALAM ACARA ILMIAH

JAKARTA NEUROLOGY EXHIBITION WORKSHOP AND SYMPOSIUM

FEBRUARI 2014

RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR

LUARAN BURUK PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT

Octavianus Darmawan*, Yoanes Gondowardaja*, I.B. Kusuma Putra**, I Made Oka Adnyana**

Bagian/SMF Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah

Denpasar, Bali

ABSTRAK

Pendahuluan

Stroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan utama di dunia. Hubungan bermakna berbagai

petanda inflamasi dengan luaran buruk pada penderita stroke telah banyak diteliti, namun pemeriksaan

petanda tersebut sering terkendala oleh keterbatasan biaya dan fasilitas. Rasio Neutrofil Limfosit

(RNL) adalah salah satu petanda inflamasi yang murah dan mudah diperiksa, namun masih jarang

diteliti pada stroke, khususnya stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar RNL

tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP

Sanglah Denpasar.

Metode

Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke iskemik akut yang dirawat di

bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai bulan Agustus sampai November 2013.

Pengukuran kadar RNL dilakukan dalam 48-72 jam sejak awitan stroke. RNL dihitung dari rasio

antara kadar neutrofil dengan limfosit dari pemeriksaan darah rutin. Luaran stroke digolongkan

menjadi baik dan buruk melalui nilai NIHSS I saat pasien masuk dan NIHSS II pada hari ketujuh sejak

awitan. Analisis statistik menggunakan uji chi-square.

Hasil

Penelitian melibatkan 110 orang dengan 103 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas. Karakteristik

subyek penelitian meliputi usia, jenis kelamin, jenis stroke iskemik, skor NIHSS I, skor NIHSS II,

kadar leukosit, neutrofil, limfosit, dan RNL. Rerata RNL didapatkan lebih tinggi pada kelompok

luaran buruk (6,03) dibanding kelompok luaran baik (3,73). Analisis ROC terhadap RNL dengan

luaran stroke diperoleh cut off point RNL sebesar 4,67. Analisis statistik menunjukkan kadar RNL

tinggi sebagai prediktor signifikan (p=0,003) luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke

iskemik akut (RR 3,467; IK 95%: 1,525-7,882).

Kesimpulan

RNL tinggi dapat digunakan sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke

iskemik akut.

Kata Kunci: RNL, luaran buruk, stroke iskemik.

* Peserta Didik PPDS-I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar

** Staf Pengajar Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar

HIGH NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO AS PREDICTOR OF

BAD OUTCOME IN PATIENT WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE

Octavianus Darmawan*, Yoanes Gondowardaja*, I.B. Kusuma Putra**, I Made Oka Adnyana**

Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General Hospital

Denpasar, Bali

ABSTRACT

Introduction

Stroke is a major cause of death and disability worldwide. Significant relation between inflammatory

marker and stroke outcome had been vastly researched, but measure of these markers was limited by

minimal resources and facilities. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) is a low cost and easy marker

to measure. Even so, only a few researches were studied on stroke patients, especially ischemic type.

The aim of this study is to determine whether high NLR can be used as predictor of bad outcome in

acute ischemic stroke patient.

Methods

This is a prospective cohort study of acute ischemic stroke patients admitted to Sanglah General

Hospital from August until November 2013. NLR was calculated from complete blood count obtained

at 48-72 hours from onset, using ratio of relative neutrophil count to relative lymphocyte count.

Outcome was classified into good and bad, according to NIHSS score result taken on admission and

7th day after the onset. Statistical analysis was performed using chi-square test.

Results

A total of 110 patients were enrolled, 103 patients met the criteria. Subject’s characteristic described

by age, sex, ischemic stroke type, first NIHSS score, second NIHSS score, leucocyte count, neutrophil

count, lymphocyte count, and NLR. NLR mean was higher in bad outcome group (6,03) compared to

the good one (3,73). ROC analysis to NLR and stroke outcome resulted in cut off point of NLR 4,67.

Statistical analysis revealed high NLR level is a significant predictor (p=0,003) of bad outcome in

acute ischemic stroke patient (RR 3,467; CI 95%: 1,525-7,882).

Conclusion

High NLR level can be used as a predictor of bad outcome in acute ischemic stroke patient.

Keyword: NLR, bad outcome, ischemic stroke.

* Resident of Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General

Hospital, Denpasar

** Lecturer of Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General

Hospital, Denpasar

1

PENDAHULUAN

Stroke menurut WHO (World Health Organization) adalah adanya tanda

klinis fokal atau global yang terjadi mendadak, mengganggu fungsi serebral, dan

berlangsung selama lebih dari 24 jam atau menimbulkan kematian, tanpa adanya

penyebab selain vaskular1. Stroke dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu

stroke iskemik dan perdarahan. Stroke iskemik lebih umum dijumpai dengan

proporsi sekitar 80%. Mortalitas stroke iskemik lebih rendah dibandingkan

dengan stroke perdarahan, namun stroke iskemik berkaitan dengan defisit

neurologi berat yang menimbulkan kecacatan menetap2.

Stroke merupakan penyebab keempat kematian di Amerika sejak tahun

2008, dan penyebab utama kecacatan3. Data di Indonesia menunjukkan

kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian,

maupun kecacatan4. Riskerda (2007) menunjukkan bahwa stroke merupakan

penyebab pertama kematian di Indonesia, dengan prevalensi 8,3 per 1.000

penduduk5.

Salah satu faktor yang berperan dalam patogenesis stroke adalah inflamasi.

Inflamasi merupakan respon terhadap cedera pada jaringan hidup yang memiliki

vaskularisasi6. Otak berespon terhadap proses iskemik melalui aktivasi sel darah

putih setempat, disertai produksi mediator proinflamasi yang menyebabkan

infiltrasi berbagai sel radang (neutrofil, limfosit, monosit) ke jaringan otak7.

Beberapa penelitian telah membuktikan akumulasi sel radang pada area infark

yang terjadi dalam 48-72 jam sejak awitan berkaitan dengan beratnya kerusakan

jaringan otak dan buruknya keluaran pasien setelah stroke iskemik8,9.

2

Hubungan berbagai petanda inflamasi, terutama C-reactive protein dengan

luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut telah banyak diteliti10. Namun

pemeriksaan petanda tersebut dibatasi oleh fasilitas dan biaya pemeriksaan yang

tidak murah. Selain itu, hasil yang didapat dari beberapa penelitian mulai

meragukan kegunaan CRP sebagai petanda inflamasi11,12. Oleh karena itu,

dikembangkan berbagai penelitian untuk mencari petanda inflamasi lain yang

mudah diukur dan murah, namun masih tetap reliable untuk digunakan.

Salah satu petanda inflamasi yang dapat digunakan adalah rasio neutrofil

dengan limfosit (RNL). Kadar neutrofil dan limfosit didapat dari hitung difensial

leukosit yang merupakan salah satu komponen pemeriksaan darah rutin13.

Berbagai penelitian menunjukkan peningkatan neutrofil (neutrofilia) dan

penurunan limfosit (limfositopenia) segera setelah terjadi cedera jaringan,

termasuk pada penderita stroke. Neutrofilia dan limfositopenia yang terjadi

sebagai respon inflamasi akut tersebut menjadi dasar pengukuran rasio neutrofil

dengan limfosit yang dikenal sebagai RNL7,13,14.

Peningkatan RNL telah banyak diteliti sebagai faktor prediktor luaran buruk

pada berbagai kondisi, seperti penyakit kardiovaskular dan keganasan. Namun

masih jarang dilakukan penelitian tentang RNL sebagai prediktor luaran pada

penderita stroke, terutama tipe iskemik. Penelitian Oh, dkk. (2009) menunjukkan

bahwa RNL meningkat pada penderita stroke iskemik dibanding orang normal,

terutama tipe aterosklerosis pembuluh darah besar dan kardioemboli15. Penelitian

Park dkk. (2010) menunjukkan bahwa RNL saat masuk dapat digunakan sebagai

prediktor luaran fungsional setelah tiga bulan pada penderita stroke iskemik16.

3

Penelitian terbaru oleh Gokhan dkk. (2013) menyimpulkan bahwa RNL dapat

digunakan sebagai petanda yang sederhana dan mudah diukur untuk memprediksi

prognosis dan mortalitas pada penderita stroke iskemik dan hemoragik14.

Berdasarkan uraian tersebut maka diusulkan penelitian tentang kadar RNL

tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke

iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar.

METODE

Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke

iskemik akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai

Agustus sampai November 2013. Subyek penelitian diambil secara konsekutif.

Kriteria inklusi dalam penelitian ini meliputi: penderita stroke iskemik akut

(awitan ≤ 72 jam) yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah, berusia

lebih dari 30 tahun, dan bersedia ikut dalam penelitian. Kriteria eksklusi meliputi:

penderita stroke iskemik yang tidak dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT sken

otak, bukan serangan pertama, dengan tanda infeksi atau inflamasi yang

meningkat secara akut sebelum stroke, penderita tumor otak, infeksi otak, trauma

kepala, penderita yang menjalani tindakan operasi bedah saraf atau pembedahan

lainnya, memiliki gangguan fungsi organ lain, atau memiliki gangguan imunitas

tubuh.

Bahan sampel penelitian diambil dari data pasien stroke iskemik akut yang

dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah, dilakukan pengambilan darah,

kemudian dianalisis di Laboratorium Patologi Klinik RSUP Sanglah Denpasar.

4

Variabel tergantung penelitian ini adalah luaran perawatan stroke. Luaran

perawatan stroke digolongkan menjadi baik dan buruk melalui pengukuran skor

NIHSS I pada saat pasien masuk instalasi rawat darurat dan NIHSS II pada hari

ketujuh sejak awitan gejala stroke. Nilai skor NIHSS akan terbagi menjadi lima

kelompok yaitu nilai 0 pada normal, nilai 1-4 pada stroke ringan, nilai 5-15 pada

stroke sedang, 16-20 pada stroke sedang-berat, dan nilai 21-42 pada stroke berat.

Luaran stroke dikatakan buruk jika terdapat peningkatan nilai NIHSS antara awal

dan akhir sebesar ≥ dua poin atau didapatkan kematian selama perawatan.

Variabel bebas penelitian ini adalah RNL. Pengukuran RNL dilakukan

dalam 48-72 jam sejak awitan stroke. RNL dihitung dari rasio antara kadar

neutrofil dengan limfosit dari pemeriksaan darah rutin. RNL dikelompokkan

menjadi tinggi atau normal dengan nilai batas tinggi sebesar ≥ 4,67 yang

didapatkan dari kurva ROC terhadap RNL dengan luaran stroke selama perawatan

(gambar 1).

Gambar 1 Grafik kurva ROC terhadap RNL dengan luaran stroke

4,67

5

Analisis deskriptif digunakan untuk melihat gambaran karakteristik sampel

meliputi usia, jenis kelamin, jenis stroke iskemik, NIHSS I, NIHSS II, kadar

leukosit, neutrofil, limfosit, dan RNL. Untuk mengetahui kadar RNL tinggi

sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik

fase akut, digunakan uji Chi-Square. Tingkat kemaknaan dinyatakan dengan p dan

Risiko Relatif (RR) dengan Interval Kepercayaan (IK) 95%.

HASIL

A. Karakteristik Subyek Penelitian

Selama periode Agustus sampai dengan November 2013 didapatkan

sebanyak 110 orang penderita stroke iskemik. Dari 110 orang tersebut, terdapat

103 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas, sedangkan tiga orang lainnya

dieksklusi karena mengalami infeksi sebelum terkena serangan stroke dan empat

orang lainnya dengan gambaran infark subklinis dari data pemeriksaan penunjang.

Subyek penelitian menjalani perawatan sesuai prosedur di RSUP Sanglah

Denpasar dan dilakukan pengambilan data sesuai alur penelitian. Karakteristik

subyek penelitian meliputi usia, jenis kelamin, jenis stroke iskemik, NIHSS I,

NIHSS II, kadar leukosit, neutrofil, limfosit, dan RNL disajikan pada Tabel 1

dibawah ini.

6

Tabel 1 Karakteristik subyek penelitian

Karakteristik Luaran

perawatan buruk

( n = 43 )

Luaran

perawatan baik

( n = 60 )

Total

(n=103)

n % n % N (%)

Usia (rerata±SB) 62,79±11,77 57,62±12,76

Jenis Kelamin Laki-laki 22 (37,3) 37 (62,7) 59 (57,3)

Perempuan 21 (47,7) 23 (52,3) 44 (42,7)

Jenis stroke iskemik Trombosis 12 (21,8) 43 (78,2) 55 (53,4)

Emboli 31 (64,6) 17 (35,4) 48 (46,6)

NIHSS I Stroke

ringan

2 (8,3) 22 (91,7) 24 (23,3)

Stroke

sedang

32 (50) 32 (50) 64 (62,2)

Stroke

sedang-berat

9 (60) 6 (40) 15 (14,5)

NIHSS II Normal 0 (0) 9 (100) 9 (8,7)

Stroke

ringan

1 (3,2) 30 (96,8) 31 (30,1)

Stroke

sedang

29 (58) 21 (42) 50 (48,6)

Stroke

sedang-berat

3 (100) 0 (0) 3 (2,9)

Stroke berat 10 (100) 0 (0) 10 (9,7)

Leukosit (rerata±SB)

x10e3/μL

12,03±3,07

9,75±3,71

Neutrofil (rerata±SB)

x10e3/μL

9,28±2,98 7,12±3,62

Limfosit (med, min-

maks) x10e3/μL

1,62

(0,56-5,35)

1,65

(0,37-4,48)

RNL (med, min-maks) 6,03

(1,64-27,24)

3,73

(1,15-31,66)

7

Karakteristik dasar berdasarkan usia dan jenis kelamin

Penelitian ini mendapatkan 103 subyek, dengan 43 orang (41,8%) mengalami

luaran buruk dan 60 orang (58,2%) dengan luaran baik. Usia rerata pada

kelompok dengan luaran buruk sebesar 62,79±11,77 tahun. Hasil ini lebih tinggi

dibanding pada kelompok luaran baik sebesar 57,62±12,76 tahun. Berdasarkan

jenis kelamin, penelitian ini mendapatkan jenis kelamin lelaki 59 orang (57,3%)

dan jenis kelamin wanita 44 orang (42,7%). Pada kelompok luaran buruk, jumlah

lelaki sebanyak 22 orang (51,2%) dan jenis kelamin wanita 21 orang (48,8%).

Pada kelompok luaran baik, jumlah lelaki sebanyak 37 orang (61,7%) dan jenis

kelamin wanita 23 orang (38,3%).

Karakteristik dasar berdasarkan jenis stroke iskemik

Penelitian ini mendapatkan sebanyak 55 orang (53,4%) disebabkan oleh karena

proses trombosis, sedangkan yang disebabkan oleh proses emboli sebanyak 48

orang (46,6%). Pada kelompok luaran buruk sebanyak 31 orang (72,1%)

disebabkan oleh proses emboli dan 12 orang (27,9%) disebabkan oleh proses

trombosis. Pada kelompok luaran baik didapatkan hasil yang terbalik dimana 43

orang (71,7%) disebabkan oleh karena proses thrombosis dan 17 orang (28,3%)

disebabkan oleh proses emboli.

Karakteristik dasar berdasarkan hasil NIHSS I dan NIHSS II

Berdasarkan derajat keparahan stroke yang dinilai dengan NIHSS pada saat

masuk didapatkan 64 orang (62,2%) penderita dengan stroke sedang, stroke

8

ringan sebanyak 24 orang (23,3%), sedangkan stroke sedang-berat 15 orang

(14,5%). Pada kelompok luaran buruk, skor NIHSS sebanyak 32 orang (74,4%)

menunjukkan stroke sedang, 9 orang (20,9%) stroke sedang-berat, dan 2 orang

(4,7%) stroke ringan. Hal ini berbeda pada kelompok luaran baik, sebanyak 32

orang (53,3%) dengan stroke sedang, 22 orang (36,7%) dengan stroke ringan, dan

sebanyak 6 orang (10%) dengan stroke sedang-berat. Kondisi penderita diikuti

selama perawatan dan pada saat hari ke tujuh sejak awitan dinilai kembali dengan

menggunakan skor NIHSS. Dari total subyek didapatkan 50 orang (48,6%)

mengalami stroke sedang, 31 orang (30,1%) stroke ringan, 10 orang (9,7%)

dengan stroke berat, 9 orang (8,7%) normal, dan stroke sedang-berat sebanyak 3

orang (2,9%). Pada kelompok luaran buruk, skor NIHSS pada hari ke tujuh

didapatkan sebanyak 29 orang (67,4%) menunjukkan stroke sedang, 10 orang

(23,3%) menderita stroke berat, 3 orang (7%) mengalami stroke sedang-berat, dan

1 orang (2,3%) menderita stroke ringan. Hal ini berbeda pada kelompok luaran

baik, dimana sebanyak 30 orang (50%) dengan stroke ringan, 21 orang (35%)

dengan stroke sedang, dan sebanyak 9 orang (15%) menjadi normal.

Karakteristik dasar berdasarkan kadar leukosit, kadar neutrofil, kadar

limfosit, dan kadar RNL

Nilai rerata kadar leukosit pada kelompok luaran buruk sebesar 12,03±3,07

x10e3/μL, sedangkan pada luaran baik sebesar 9,75±3,71 x10e3/μL. Kadar

neutrofil didapatkan lebih tinggi pada luaran buruk sebesar 9,28±2,98 x10e3/μL,

dibandingkan pada kelompok luaran baik sebesar 7,12±3,62 x10e3/μL. Kadar

9

limfosit didapatkan lebih rendah pada luaran buruk sebesar 1,62 (0,56-5,35)

x10e3/μL, dibandingkan pada kelompok luaran baik sebesar 1,65 (0,37-4,48)

x10e3/μL. Kadar RNL didapatkan lebih tinggi pada luaran buruk sebesar 6,03

(1,64-27,24), dibandingkan pada kelompok luaran baik sebesar 3,73 (1,15-31,66).

B. NLR Tinggi sebagai Prediktor Luaran Buruk Selama Perawatan

Penderita stroke iskemik sebanyak 103 orang, dari jumlah tersebut 43 orang

(41,7%) dengan luaran buruk dan 60 orang (58,3%) mengalami luaran baik. Jika

melihat RNL dari keseluruhan subyek data, sebanyak 49 orang (47,6%) memiliki

RNL tinggi dan 54 orang (52,4%) kadar RNL serum normal. Pada kelompok

luaran buruk dengan RNL tinggi sebanyak 28 orang (65,1%) dan 15 orang

(34,9%) dengan RNL normal. Pada kelompok luaran baik sebanyak 21 orang

(35%) memiliki RNL tinggi dan 39 orang (65%) memiliki RNL normal. Uji Chi-

square mendapatkan hubungan yang bermakna (p=0,003) dan didapatkan

RR=3,467 dengan IK 95% antara 1,525-7,882. Hal ini berarti penderita stroke

iskemik dengan RNL tinggi (≥4,67) mempunyai kemungkinan 3,467 kali lebih

besar mengalami luaran buruk dibanding RNL normal (<4,67). Jika penelitian ini

diulang dengan menggunakan cara dan metode yang sama, maka kelompok RNL

tinggi dapat berisiko mengalami luaran buruk sebesar 1,525 sampai 7,882 kali

lebih besar dibandingkan kelompok RNL normal. Hasil analisis kemaknaan

disajikan pada Tabel 2.

10

Tabel 2 Analisis bivariat kadar RNL dengan luaran perawatan

Luaran Perawatan

p RR

IK 95%

Buruk

n (%)

Baik

n (%) Min Maks

RNL

Tinggi 28 (57,1) 21 (42,9)

0,003* 3,467 1,525 7,882

Normal 15 (27,8) 39 (72,2)

Total

n (%) 43 (41,7) 60 (58,3)

*) bermakna (p < 0,05)

PEMBAHASAN

A. Karakteristik Subyek Penelitian

Penelitian ini mendapatkan sebanyak 103 kasus yang memenuhi kriteria

eligibilitas untuk dijadikan sampel penelitian. Sebanyak 60 penderita stroke

iskemik mengalami luaran baik (58,2%) dan 43 penderita mengalami luaran buruk

selama perawatan (41,8%). Hal yang sama juga didapatkan oleh Whiteley dkk.

(2009) dengan melakukan studi kohort pada 844 penderita stroke iskemik dan

mendapatkan penderita dengan luaran baik sebanyak 60,67% dan luaran buruk

sebanyak 39,33%10.

Karakteristik usia penderita stroke iskemik pada penelitian ini didapatkan

rerata sebesar 59,78±12,56 tahun, lebih muda dibandingkan usia yang didapatkan

dari penelitian oleh Idicula dkk. (2008) dengan rerata usia 69,3±11 tahun17. Pada

penelitian ini rerata umur pada kelompok luaran buruk 62,79±11,77 tahun, lebih

tinggi dibandingkan dengan kelompok luaran baik yaitu 57,62±12,76 tahun. Hal

ini dapat disebabkan pada usia tua sering terdapat lebih dari satu faktor risiko

11

yang dapat mengganggu struktur dinding pembuluh darah seperti hipertensi,

diabetes mellitus, hiperkolesterolemia, dan komponen metabolik lainnya seperti

homosistein, sehingga sering didapatkan aterotrombosis, nekrosis fibrinoid,

degenerasi lipohialin, serta stenosis dari lumen. Proses penuaan dari sel endotel

juga berkontribusi terhadap terjadinya kelainan pembuluh darah karena

kolateralisasi yang terjadi pada area otak tertentu yang mengalami iskemia tidak

terjadi maksimal2. Hal lain yang diduga terjadi pada usia tua adalah berkurangnya

jumlah sinaps antar neuron dan jumlah sel neuron. Berkurangnya sel neuron

dihubungkan dengan menurunnya kemampuan neuroplastisitas sel neuron dalam

hal regenerasi setelah proses iskemik18.

Karakteristik jenis kelamin pada penelitian ini dari 103 sampel didapatkan

59 orang (57,3%) lelaki dan 44 orang (42,7%) wanita, dengan 22 orang lelaki

(51,2%) dan 21 orang wanita (48,8%) mengalami luaran buruk. Studi di Indonesia

mendapatkan data bahwa wanita lebih banyak terkena stroke dibanding lelaki,

sebaliknya studi Framingham mendapatkan data bahwa lelaki 2,5 kali lebih sering

dibanding wanita19. Pada penelitian ini jenis kelamin tidak memiliki pengaruh

pada kedua kelompok luaran. Faktor genetik disamping faktor hormonal

dikatakan berpengaruh terhadap faktor risiko terjadinya stroke, namun melalui

autosomal-link, bukan sex-linked. Faktor genetik akan berperan terhadap

terjadinya stroke, namun tidak mempengaruhi luaran perawatan20,21.

Jenis stroke iskemik pada penelitian ini meliputi trombosis sebesar 55 orang

(53,4%) dan emboli 48 orang (46,6%). Penelitian oleh Wartenberg dkk. (2011)

mendapatkan data penyebab stroke iskemik oleh karena trombosis sebanyak 37%,

12

emboli 22%, infark lakunar 23%, dan kriptogenik 16%22. Sumber lain

menyebutkan emboli terjadi pada 45% dari stroke iskemik, trombosis terjadi

sebanyak 30% dan hipoperfusi sistemik ataupun penyebab yang lain 25%19.

Diagnosis penyebab dari stroke iskemik seringkali membutuhkan alat-alat seperti

ultrasonografi, angiografi, CT sken serial sampai MRI, serta ditunjang dengan

laboratorium klinik yang tidak semuanya dapat dikerjakan pada penelitian ini. Hal

ini merupakan kelemahan pada penelitian ini, selain keterbatasan dalam hal

ketersediaan alat serta keterbatasan peneliti dalam hal dana. Pada penelitian ini

sebanyak 31 orang dengan penyebab emboli mengalami luaran buruk dibanding

pada trombosis yang hanya didapatkan 12 orang. Hal ini berhubungan dengan

luasnya oklusi pembuluh darah yang akan berpengaruh pada beratnya defisit

neurologi yang terjadi2,22.

Skala NIHSS merupakan salah satu skala yang digunakan untuk memantau

perkembangan klinis pasien selama perawatan dengan cara membandingkan

NIHSS saat masuk dan hari ketujuh sejak awitan. Pada penelitian ini saat masuk

didapatkan penderita stroke sedang 62,2%, stroke ringan 23,3% , dan stroke

sedang-berat 14,5%. Pada akhir perawatan didapatkan stroke sedang 48,6%,

stroke ringan 30,1%, stroke sedang 2,9%, dan stroke berat 9,7%. Nilai NIHSS

dapat digunakan sebgaai prediktor terhadap luaran buruk18.

Penelitian ini menekankan pada aspek inflamasi yang terjadi pada stroke

iskemik akut. Proses inflamasi melalui beberapa studi dibuktikan sebagai faktor

penting dalam regenerasi ataupun kerusakan otak. Kadar inflamasi yang tinggi

menyebabkan kerusakan otak setelah proses iskemik ataupun dapat sebagai tanda

13

luasnya kerusakan otak yang terjadi akibat stroke. Petanda inflamasi akibat

kerusakan sel otak sangat banyak, misalnya petanda non spesifik seperti leukosit,

neutrofil, limfosit, dan LED. Petanda yang spesifik diantaranya CRP, hs-CRP,

sitokin proinflamasi seperti IL 6, IL 8, dan TNF α10.

Penelitian ini mendapatkan rerata kadar leukosit lebih tinggi pada kelompok

luaran buruk sebesar 12,03±3,07 x10e3/μL dibandingkan luaran baik sebesar

9,75±3,71 x10e3/μL. Whiteley dkk. (2009) mendapatkan kadar leukosit tinggi

bermakna sebagai prediktor luaran buruk10. Penelitian ini juga mendapatkan kadar

neutrofil 9,28±2,98 x10e3/μL yang lebih tinggi pada luaran buruk dibanding

luaran baik 7,12±3,62 x10e3/μL. Penelitian oleh Buck dkk. (2008)

membandingkan kadar leukosit dan neutrofil dengan luasnya infark yang terlihat

pada penggunaan MRI fungsional (DWI) dan menemukan luasnya infark

berkorelasi dengan tingginya leukosit dan neutrofil23. Studi post mortem penderita

stroke iskemik dengan pengecatan histokimia menemukan banyak neutrofil pada

daerah infark24. Penelitian ini juga mendapatkan kadar limfosit pada luaran buruk

1,62 x10e3/μL yang lebih rendah dibanding luaran baik 1,65 x10e3/μL. Penelitian

Urra, dkk. (2009) menyimpulkan limfopenia pada penderita stroke iskemik akut

merupakan petanda penurunan respon imun dan dapat menyebabkan terjadinya

kerusakan otak yang lebih berat, serta risiko infeksi terkait stroke yang lebih

tinggi, sehingga berakibat pada luaran yang lebih buruk25.

14

B. NLR Tinggi sebagai Prediktor Luaran Buruk Selama Perawatan

Penderita stroke iskemik sebanyak 103 orang, dari jumlah tersebut 43 orang

(41,8%) dengan luaran buruk dan 60 orang (58,2%) mengalami luaran baik. Jika

melihat RNL dari keseluruhan subyek, sebanyak 49 orang (47,6%) memiliki RNL

tinggi dan 54 orang (52,4%) RNL serum normal. Pada kelompok luaran buruk

dengan RNL tinggi sebanyak 28 orang (65,1%) dan 15 orang (34,9%) dengan

RNL normal. Pada kelompok luaran baik sebanyak 21 orang (35%) memiliki

RNL tinggi dan 39 orang (65%) memiliki RNL normal. Penelitian Gokhan, dkk.

(2013) menunjukkan bahwa penderita stroke iskemik yang meninggal memiliki

RNL yang lebih tinggi (9,92±6,32) dibandingkan pasien yang bertahan hidup

(3,97±2,36)14. Penelitian Park, dkk. (2010) menunjukkan hasil penderita stroke

iskemik akut dengan luaran buruk memiliki RNL lebih tinggi dibandingkan luaran

baik (3,88 dibanding 2,27 pada bulan ketiga, 3,67 dibanding 2,31 pada tahun

pertama)16. Kedua hasil penelitian tersebut menunjukkan hasil yang sama dengan

hasil yang diperoleh dari penelitian ini.

Analisis statistik dengan uji chi-square mendapatkan hubungan yang

bermakna (p=0,003) dan risiko relatif (RR)=3,467 dengan interval kepercayaan

(IK) 95% antara 1,525-7,882. Hal ini berarti penderita stroke iskemik dengan

RNL tinggi (≥4,67) mempunyai kemungkinan 3,467 kali mengalami luaran buruk

dibanding RNL normal (<4,67). Jika penelitian ini diulang dengan menggunakan

cara dan metode yang sama, maka kelompok RNL tinggi dapat berisiko

mengalami luaran buruk sebesar 1,525 sampai 7,882 kali lebih besar

dibandingkan kelompok RNL normal.

15

Penelitian Park dkk. (2010) menunjukkan bahwa RNL saat masuk dapat

digunakan sebagai prediktor luaran fungsional setelah tiga bulan pada penderita

stroke iskemik dengan OR 2,2816. Penelitian oleh Gokhan dkk. (2013)

menyimpulkan bahwa RNL dapat digunakan sebagai petanda yang sederhana dan

mudah diukur untuk memprediksi prognosis dan mortalitas pada penderita stroke

iskemik dan hemoragik14.

Respon sistemik tubuh terhadap berbagai cedera, termasuk iskemia, diatur

oleh sistem neuroendokrin dan mekanisme imun tubuh yang diperantarai imunitas

selular dan humoral. Otak berespon terhadap proses iskemik melalui aktivasi sel

darah putih setempat disertai produksi mediator proinflamasi yang menyebabkan

infiltrasi berbagai sel radang (neutrofil, limfosit, monosit) ke jaringan otak. Pada

fase akut (menit-jam), mediator proinflamasi dilepaskan oleh jaringan otak yang

iskemik sehingga merangsang ekspresi molekul adhesi pada endotel pembuluh

darah dan leukosit. Proses ini menyebabkan terjadinya adhesi leukosit ke endotel,

diikuti proses migrasi leukosit keluar dari pembuluh darah. Pada fase subakut

(jam-hari), leukosit tersebut akan melepaskan sitokin dan kemokin yang

memperkuat reaksi inflamasi dan menyebabkan terjadinya gangguan pada sawar

darah otak, edema, dan kematian neuron7.

Sel darah putih berperan sangat penting dalam reaksi inflamasi, terutama

neutrofil, limfosit, dan monosit. Berbagai penelitian menunjukkan peningkatan

neutrofil (neutrofilia) dan penurunan limfosit (limfositopenia) segera setelah

terjadi cedera jaringan, termasuk pada penderita stroke7,13,14. Penelitian lain

menunjukkan akumulasi sel radang pada area infark yang terjadi dalam 48-72 jam

16

sejak awitan berkaitan dengan beratnya kerusakan jaringan otak dan buruknya

keluaran pasien setelah stroke iskemik8,9.

Neutrofilia sebagai respon inflamasi diakibatkan oleh demarginasi neutrofil,

apoptosis yang melambat, dan stimulasi sel punca oleh faktor pertumbuhan.

Limfositopenia pada respon inflamasi merupakan indikator terjadinya penurunan

imunitas seluler. Mekanisme yang terlibat meliputi marginasi dan redistribusi

limfosit pada sistem limfatik, serta peningkatan apoptosis. Neutrofilia dan

limfositopenia terjadi dalam 4-8 jam sejak terjadinya cedera, kemudian menetap

selama 2-7 hari, tergantung beratnya derajat cedera13.

Neutrofilia dan limfositopenia yang terjadi sebagai respon inflamasi akut

tersebut menjadi dasar pengukuran rasio neutrofil dengan limfosit yang dikenal

sebagai RNL.

SIMPULAN

Berdasarkan hasil penelitian diatas, maka dapat ditarik kesimpulan sebagai

berikut: RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada

penderita stroke iskemik akut (p=0,003; RR=3,467; IK 95%: 1,525-7,882).

DAFTAR PUSTAKA

1. WHO MONICA Project Investigator. Monitoring Trends and Determinants

in Cardiovascular Diseases. J.Clin Epidemiol. 1988; 41: 105-14.

2. Caplan LR. Caplan’s Stroke A Clinical Approach. 4th ed. Philadelphia:

Saunders Elsevier Inc. 2009.

17

3. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB,

Dawn M. Heart Disease and Stroke Statistics 2013 Update: A Report From

The American Heart Association. Circulation. 2013; 127:6-245.

4. Pokdi Stroke Persatuan Dokter Spesialis Saraf Indonesia. Guideline Stroke

Tahun 2011. Jakarta: PERDOSSI. 2011.

5. Departemen Kesehatan RI. Indonesia Health Profile 2008, Jakarta:

DEPKES RI. 2010.

6. Robbins SL, Kumar V, Cotran RS. Robbins and Cotran Pathologic Basis of

Disease. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier Inc, 2010.

7. Jin R, Yang G, Li G. Inflammatory Mechanisms in Ischemic Stroke: Role of

Inflammatory Cells. J. Leukoc. Biol. 2010; 87: 779–789.

8. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet. 2008; 371:

1612-23.

9. Elkind MSV, Coates K, Tai W, Paik MC, Albala BB, Sacco RL. Levels of

Acute Phase Proteins Remain Stable After Ischemic Stroke. BMC

Neurology. 2006, 6: 37.

10. Whiteley W, Jackson C, Lewis S, Lowe G, Rumley A, Sandercock P.

Inflammatory Markers and Poor Outcome after Stroke: A Prospective

Cohort Study and Systematic Review of Interleukin-6. PLoS Med. 2009; 6:

9.

11. Danesh J, Wheeler JG, Hirshfield GM. C-Reactive Protein and Other

Circulating Markers of Inflammation in the Prediction of Coronary Heart

Disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387–97.

18

12. Tall AR. C-Reactive Protein Reassessed. N Engl J Med. 2004; 350: 1350-2.

13. Zahorec R. Ratio of Neutrophil to Lymphocyte Counts Rapid and Simple

Parameter of Systemic Inflammation and Stress in Critically Ill. Bratisl Lek

Listy. 2001; 102(1): 5-14.

14. Gokhan S, Özhasenekler A, Mansurdurgun H, Akil E, Üstündag M, Orak

M. Neutrophil Lymphocyte Ratios in Stroke Subtypes and Transient

Ischemic Attack. European Review for Medical and Pharmacological

Sciences. 2013; 17: 653-657.

15. Oh HG, Rhee EJ, Yang KI, Jeong D, Park HK. Elevated Neutrophil to

Lymphocyte Ratio In Ischaemic Stroke Patients Compared With Apparently

Healthy Control Subjects In Korean Adults. 19th Meeting of The European

Neurological Society. 2009.

16. Park JK, Oh HG, Park TH. Neutrophil to Lymphocyte Ratio at

Admission: Prognostic Factor in Patients With Acute Ischemic Stroke, J

Korean Neurol Assoc. 2010; 28(3):172-178.

17. Idicula TT, Brogger J, Naess H, Andreassen UW, Thomassen L. Admission

C–Reactive Protein After Acute Ischemic Stroke is Associated With Stroke

Severity and Mortality: The 'Bergen Stroke Study'. BMC Neurology. 2008;

9: 18

18. Bill O, Zufferey P, Faouz M, Michel P. Severe Stroke: Patient Profile and

Predictors of Favorable Outcome. International Society on Thrombosis and

Haemostasis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2012; 11: 92-99.

19. Soertidewi L, Misbach J. Epidemiologi Stroke. In: Soertidewi L, Jannis

J, ed. Stroke: Aspek Diagnostik, Patofisiologi, Manajemen. Jakarta:

Kelompok Studi Stroke PERDOSSI. 2011; 1-12.

19

20. Traylor M, Farrall M, Holliday EG, Sudlow C, Hopewell JC, Cheng YC.

Genetic Risk Factors For Ischemic Stroke and Its Subtypes (The

METASTROKE Collaboration): A Meta-Analysis Of Genome-Wide

Association Studies. Lancet Neurol. 2012; 11: 951–962.

21. Markus HS. Stroke Genetics. Human Molecular Genetics. 2011; 20: 124-31.

22. Wartenberg KE, Stoll A, Funk A, Meyer A, Schmidt JM, Berrouschot J.

Clinical Study Infection after Acute Ischemic Stroke: Risk Factors,

Biomarkers, and Outcome. Stroke Research and Treatment. 2011: 1-8.

23. Buck BH, Liebeskind DS, Saver JL, Bang OY, Yun SW, Starkman S, Ali

LK, Kim D, Villablanca JP, Salamon N, Razinia T, Ovbiagele B. Early

Neutrophilia Is Associated With Volume of Ischemic Tissue in Acute

Stroke. Journal of The American Heart Association. 2007; 39: 355-360.

24. Price CJS, Menon DK, Peters AM, Ballinger JR, Barber RW, Balan KK,

Lynch A, Xuereb JH, Fryer T, Guadagno JV, Warburton EA. Cerebral

Neutrophil Recruitment, Histology, and Outcome in Acute Ischemic Stroke:

An Imaging-Based Study. Journal of The American Heart Association.

2004; 35: 1659-1664.

25. Urra X, Cervera A, Villamor N, Planas AM, Chamorro A. Harms And

Benefits Of Lymphocyte Subpopulations In Patients With Acute Stroke.

Neuroscience. 2009; 158: 1174 –1183.