Pendahuluan
Kanker sel gagal mengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis:Pertumbuhan >>Gangguan diferensiasiInvasif, metastatikHereditas bawaanPergeseran metabolisme
Antikanker idealnya toksisitas selektif hanya menghancur sel kanker tanpa merusak sel normal
Pendahuluan
Antikanker umumnya menghambat / menghancurkan sel pd fase proliferasi
Antikanker cell cycle-specific bekerja terhadap semua sel yg sedang berproliferasi Efektif utk sel kanker yg berproliferasi cepat kanker darah Vinkristin, vinblastin, metotraxat, merkaptopurin, hidroksiurea
Antikanker cell cycle-nonspecific / phase specific bekerja pada fase tertentu siklus sel Zat alkilator: sikliofosfamid, klorambusil Antibiotik-antikanker : daktinomisin, doksorubisinsisplatin
Siklus sel kanker
S
(fase sintesis)
G1 (fase pascamitosis)
G0 (fase istirahat)
M
(fase mitosis)
G2
(fase pramitosis)
Replikasi DNATetrapoid, DNA>>, RNA & protein +
RNA & protein <<, sel membelah 2 sel
proliferasi
Msh potensial berproliferasi Klonogenik, sel induk (stem cell)
Jumlah sel kanker ++
Klasifikasi Terapi kankerKemoterapi klasik
Alkilator Siklofosfamid, cisplatinAntimetabolit Metotreksat, merkaptopurin,
fluorouracilAntibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin,
mitomisinAlkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxelHormonal Estrogen, progesteron, androgen, anti
estrogen, antiandrogen, prednisonTerapi target:
Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumabSmall molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase:
imatinib, gefitinibModulator respon biologik tubuh
interferon alfa, interleukin-2,
Mekanisme Kerja Agen Alkilating
Obat punya tipe yg sama Pembentukan ion karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat reaktif
Hambat replikasi sel pembentukan ikatan kovalen dg basa DNA mencegah penguraian DNA untuk replikasi
Alkilasi protein dan enzim fungsi sel terganggu
Mekanisme resistensi:Peningkatan kemampuan DNA repairPenurunan permeabilitas sel thdp alkilatorPeningkatan produksi glutation alkilator non aktif
Mekanisme Kerja Antimetabolik
Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd sel kanker dari sel normal
Antimetabolik Menyerupai struktur konstituen metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam folat
Antagonis pirimidin : 5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat sintesis DNA
Antagonis purin : merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA,
CoA, ATP dan DNAAntagonis folat :
Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd sintesis protein
Mekanisme Kerja Alkaloid
Alkaloid vinka vinkristin, vinblastinBerikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein
mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi mikrotubulus sel terhenti dalam metafase
Taksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid vinka
Epipodofilotoksin etoposid, teniposidMembentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II
& DNA ganggu penggabungan kembali DNA akumulasi potongan2 DNA sel mati
Kampotesin irinotekan, topotekanHambat topoisomerase I yg bertanggung jawab
pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA kerusakan DNA
Mekanisme Kerja Antibiotik
Antrasiklin daunorubisin, doksorubisinBerinterkalasi dg DNA fungsi template dan sister
chromatid terganggu untai DNA putusAktinomisin
Hambat polimerase RNA yg dependen DNAMemutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim
topoisomerase IIBleomisin
Memecah DNAAkumulasi sel pd fase G2Aberasi kromoson fragmentasi & translokasi
kromatid
Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1)
Memblok proliferasi sel kanker dengan mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker
Molekul-molekul tersebut mungkin dapat dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau over expresi pd sel kanker
Antibodi berikatan dgn reseptor spesifik sinyal reseptor terblok komunikasi molekuler intrasel terganggu
Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2)
EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan
ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan memandu proliferasi, invasi atau migrasi sel
Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat
dgn tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesisTanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 2-
3mmTarget terapi ; bevacizumab blok angiogenesis &
normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur pasokan kemoterapi
Efek Samping (1)
Kemoterapi klasik non selektifAntikanker bekerja pada sel yang sedang aktif
efek sampingnya mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi sistem hemopoetik, epitel germinativum, sistem gastrointestinal, folikel rambut dan jaringan limfosit
Supresi hemopoesis lekopenia, anemia trombositopenia petunjuk penghentian terapi utk pasien yg mempunyai nilai hemopoetik normal pada awal terapi, umumnya pemulihan terjadi 2 minggu setelah obat dihentikan (kecuali nitrosurea 4-6 minggu)
Efek Samping (2)
Gangguan saluran cerna anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis,
Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragik
Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil, daktinomisin, vinblastin & antrasiklin
Reaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi makulopapular, sind Steven Johnson,
Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan dihentikan
Efek Samping (3)
Antimetabolit depresi hemopoetik dan gangguan saluran cerna
Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi buruk, lekopenia berat dan trombositopenia
Alkilator depresi hemopoetik irreversibel terutama bila pasien telah menerima pengobatan antikanker lain atau radiasi
Sebagian besar antikanker teratogenik
Efek Samping Antibodi Monoklonal (1)
Kemoterapi target umumnya efek samping lebih dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan kemoterapi klasik
beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan
Pembuatan antibodi membutuhkan protein: Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia), -
zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human: 100% protein manusia)
Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi hipersensitifitas
Protein dari manusia meminimal efek tsb
Efek Samping Antibodi Monoklonal (2)
ES lain :Alemtuzumab :toksisitas hematologi, infeksi
oportunistik, rashCetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntahPanitumumab: rash, jerawat, diare,
mual,muntah, hipomagnesemia, Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B,
sindrom Steven Johnson Bevacizumab: hemoragik, hipertensi,
tromboembolism, penyembuhan luka terhambat
Siklofosfamid (1)
Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin, limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak
Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paruDalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom
hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu penyesuaian dosis utk fenobarbital & glukokortikoid
Siklofosfamid (2)
Indikasi:Dosis besar: antikankerDosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid,
granulositosis Wegener, sindrom nefrotikEfek samping:
Lekopenia berat pasien gangguan fs sumsum tulang dosis dikurang 1/3 – ½ nya
Sistitis hemoragik anjurkan pasien byk minum dan sering kencing
Anoreksia, mual , muntah, Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis
Metotreksat Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis
timidilat & purin efektif utk koriokarsinoma, korioadenoma destruens dan molahidatidosa
Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositikES:
Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik & perforasi
Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati 30-40% pasien
Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberian metotreksat
Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan sumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya mll ginjal
Vinkristin
Indikasi: leukemia limfoblastik akut, limfoma malignum, neoplasma pd anak
Sering dikombinasi dg obat anti kanker lain (metotreksat-prednison, merkaptopurin) jarang mybbkan depresi hematologik dan penggunaan tunggal sering relaps
ES: neuropati: refleks Achilles (-), parestesia berat, foot drop, atrofi otot
Antikanker Hormonal
Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh hormonal
Biasanya berupa antagonis hormon terkaitKanker payudara, endometrium
Antagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron, medroksiprogesterol, megestrol, androgen
Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator (SERM) : tamoksifen
Kanker prostat:Antagonis androgen: flutamid
Tamoksifen
Berefek antiestrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan enometrium
Mengantagonis di reseptor jaringan Terapi ajuvan kanker payudaraES: mual, hot flushes, trombosisPenggunaan jangka panjang :
meningkatkan risiko kanker endometrium
Flutamid
Antiandrogen non steroid tidak memperlihatkan aktivitas hormon
Menyebabkan regresi organ2 yg dipengaruhi androgen misal prostat & vesikula seminalis
Terapi sering dikombinasikan dg GnRH
Tugas Baca
Prinsip Kemoterapi Kanker
Referensi:Farmakologi & Terapi FKUI 2007Gerber D. Targeted therapies: a new
generation of cancer treatment. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319
Top Related