Download - Obat Antikanker

Transcript

Obat Antikanker

Wening Sari, dr., M.Kes

Pendahuluan

Kanker sel gagal mengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis:Pertumbuhan >>Gangguan diferensiasiInvasif, metastatikHereditas bawaanPergeseran metabolisme

Antikanker idealnya toksisitas selektif hanya menghancur sel kanker tanpa merusak sel normal

Pendahuluan

Antikanker umumnya menghambat / menghancurkan sel pd fase proliferasi

Antikanker cell cycle-specific bekerja terhadap semua sel yg sedang berproliferasi Efektif utk sel kanker yg berproliferasi cepat kanker darah Vinkristin, vinblastin, metotraxat, merkaptopurin, hidroksiurea

Antikanker cell cycle-nonspecific / phase specific bekerja pada fase tertentu siklus sel Zat alkilator: sikliofosfamid, klorambusil Antibiotik-antikanker : daktinomisin, doksorubisinsisplatin

Siklus sel kanker

S

(fase sintesis)

G1 (fase pascamitosis)

G0 (fase istirahat)

M

(fase mitosis)

G2

(fase pramitosis)

Replikasi DNATetrapoid, DNA>>, RNA & protein +

RNA & protein <<, sel membelah 2 sel

proliferasi

Msh potensial berproliferasi Klonogenik, sel induk (stem cell)

Jumlah sel kanker ++

Klasifikasi Terapi kankerKemoterapi klasik

Alkilator Siklofosfamid, cisplatinAntimetabolit Metotreksat, merkaptopurin,

fluorouracilAntibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin,

mitomisinAlkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxelHormonal Estrogen, progesteron, androgen, anti

estrogen, antiandrogen, prednisonTerapi target:

Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumabSmall molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase:

imatinib, gefitinibModulator respon biologik tubuh

interferon alfa, interleukin-2,

Kemoterapi Klasik

Mekanisme Kerja Agen Alkilating

Obat punya tipe yg sama Pembentukan ion karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat reaktif

Hambat replikasi sel pembentukan ikatan kovalen dg basa DNA mencegah penguraian DNA untuk replikasi

Alkilasi protein dan enzim fungsi sel terganggu

Mekanisme resistensi:Peningkatan kemampuan DNA repairPenurunan permeabilitas sel thdp alkilatorPeningkatan produksi glutation alkilator non aktif

Mekanisme Kerja Antimetabolik

Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd sel kanker dari sel normal

Antimetabolik Menyerupai struktur konstituen metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam folat

Antagonis pirimidin : 5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat sintesis DNA

Antagonis purin : merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA,

CoA, ATP dan DNAAntagonis folat :

Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd sintesis protein

Mekanisme Kerja Alkaloid

Alkaloid vinka vinkristin, vinblastinBerikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein

mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi mikrotubulus sel terhenti dalam metafase

Taksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid vinka

Epipodofilotoksin etoposid, teniposidMembentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II

& DNA ganggu penggabungan kembali DNA akumulasi potongan2 DNA sel mati

Kampotesin irinotekan, topotekanHambat topoisomerase I yg bertanggung jawab

pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA kerusakan DNA

Mekanisme Kerja Antibiotik

Antrasiklin daunorubisin, doksorubisinBerinterkalasi dg DNA fungsi template dan sister

chromatid terganggu untai DNA putusAktinomisin

Hambat polimerase RNA yg dependen DNAMemutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim

topoisomerase IIBleomisin

Memecah DNAAkumulasi sel pd fase G2Aberasi kromoson fragmentasi & translokasi

kromatid

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1)

Memblok proliferasi sel kanker dengan mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker

Molekul-molekul tersebut mungkin dapat dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau over expresi pd sel kanker

Antibodi berikatan dgn reseptor spesifik sinyal reseptor terblok komunikasi molekuler intrasel terganggu

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2)

EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan

ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan memandu proliferasi, invasi atau migrasi sel

Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat

dgn tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesisTanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 2-

3mmTarget terapi ; bevacizumab blok angiogenesis &

normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur pasokan kemoterapi

Terapi Target

Efek Samping (1)

Kemoterapi klasik non selektifAntikanker bekerja pada sel yang sedang aktif

efek sampingnya mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi sistem hemopoetik, epitel germinativum, sistem gastrointestinal, folikel rambut dan jaringan limfosit

Supresi hemopoesis lekopenia, anemia trombositopenia petunjuk penghentian terapi utk pasien yg mempunyai nilai hemopoetik normal pada awal terapi, umumnya pemulihan terjadi 2 minggu setelah obat dihentikan (kecuali nitrosurea 4-6 minggu)

Efek Samping (2)

Gangguan saluran cerna anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis,

Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragik

Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil, daktinomisin, vinblastin & antrasiklin

Reaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi makulopapular, sind Steven Johnson,

Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan dihentikan

Efek Samping (3)

Antimetabolit depresi hemopoetik dan gangguan saluran cerna

Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi buruk, lekopenia berat dan trombositopenia

Alkilator depresi hemopoetik irreversibel terutama bila pasien telah menerima pengobatan antikanker lain atau radiasi

Sebagian besar antikanker teratogenik

Efek Samping Antibodi Monoklonal (1)

Kemoterapi target umumnya efek samping lebih dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan kemoterapi klasik

beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan

Pembuatan antibodi membutuhkan protein: Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia), -

zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human: 100% protein manusia)

Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi hipersensitifitas

Protein dari manusia meminimal efek tsb

Efek Samping Antibodi Monoklonal (2)

ES lain :Alemtuzumab :toksisitas hematologi, infeksi

oportunistik, rashCetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntahPanitumumab: rash, jerawat, diare,

mual,muntah, hipomagnesemia, Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B,

sindrom Steven Johnson Bevacizumab: hemoragik, hipertensi,

tromboembolism, penyembuhan luka terhambat

Siklofosfamid (1)

Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin, limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak

Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paruDalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom

hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu penyesuaian dosis utk fenobarbital & glukokortikoid

Siklofosfamid (2)

Indikasi:Dosis besar: antikankerDosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid,

granulositosis Wegener, sindrom nefrotikEfek samping:

Lekopenia berat pasien gangguan fs sumsum tulang dosis dikurang 1/3 – ½ nya

Sistitis hemoragik anjurkan pasien byk minum dan sering kencing

Anoreksia, mual , muntah, Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis

Metotreksat Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis

timidilat & purin efektif utk koriokarsinoma, korioadenoma destruens dan molahidatidosa

Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositikES:

Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik & perforasi

Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati 30-40% pasien

Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberian metotreksat

Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan sumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya mll ginjal

Vinkristin

Indikasi: leukemia limfoblastik akut, limfoma malignum, neoplasma pd anak

Sering dikombinasi dg obat anti kanker lain (metotreksat-prednison, merkaptopurin) jarang mybbkan depresi hematologik dan penggunaan tunggal sering relaps

ES: neuropati: refleks Achilles (-), parestesia berat, foot drop, atrofi otot

Tugas baca

FluorourasilMerkaptopurinDoksorubisin Etoposid

Antikanker Hormonal

Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh hormonal

Biasanya berupa antagonis hormon terkaitKanker payudara, endometrium

Antagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron, medroksiprogesterol, megestrol, androgen

Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator (SERM) : tamoksifen

Kanker prostat:Antagonis androgen: flutamid

Tamoksifen

Berefek antiestrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan enometrium

Mengantagonis di reseptor jaringan Terapi ajuvan kanker payudaraES: mual, hot flushes, trombosisPenggunaan jangka panjang :

meningkatkan risiko kanker endometrium

Flutamid

Antiandrogen non steroid tidak memperlihatkan aktivitas hormon

Menyebabkan regresi organ2 yg dipengaruhi androgen misal prostat & vesikula seminalis

Terapi sering dikombinasikan dg GnRH

Tugas Baca

Prinsip Kemoterapi Kanker

Referensi:Farmakologi & Terapi FKUI 2007Gerber D. Targeted therapies: a new

generation of cancer treatment. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319

Have a nice weekend… !