Download - Met. Insulin &Glukagon

Transcript
Page 1: Met. Insulin &Glukagon

Metabolisme Hormon Insulin Dan Glukagon

Wiryatun Lestariana

Bagian Biokimia Fak. Kedokteran UGM

Page 2: Met. Insulin &Glukagon

Pendahuluan

• Pankreas tdr. dari organ-organ yg. berbeda ttp. terdapat dalam 1 bangunan

• Terdiri bagian eksokrin dan endokrin• Mensekresi enzim dan ion-ion proses pencernaan lumen duodenum• Bag. endokrin terdiri dari pulau-pulau

Langerhans yang mensekresi * insulin * glukagon * somatostatin * polipeptida pankreas

Page 3: Met. Insulin &Glukagon

lanjutan

* Hormon yang disekresi vena portal

* terutama insulin dan glukagon hati terlibat dalam metabolisme trtm. karbohidrat

* Somatotastin: 1. menghambat sekresi

hormon pertumbuhan

2. mengatur sekresi

hormon insulin dan

glukagon

* Polipeptida pankreas: mempengaruhi sekresi hormon gastrointestinal

Page 4: Met. Insulin &Glukagon

Kepentingan Biomedik

• Insulin * hormon polipeptida yang dapat disintesis dengan berbagai tehnik kimia dan molekuler biologik * mempunyai implikasi medik yang penting karena hubungannya dengan penyakit DM * DM disebabkan karena insufisiensi kerja insulin, baik krn. tidak ada kerja hormon tersebut atau akibat adanya resistensi thd. kerja hormon tsb.

• Glukagon * kerjanya berlawanan dengan insulin memperparah DM

Page 5: Met. Insulin &Glukagon
Page 6: Met. Insulin &Glukagon

Insulin

• digunakan secara luas untuk pengobatan diabetes• pankreas babi dan pankreas sapi mengandung insulin

yang dapat bekerja aktif dalam tubuh manusia• protein pertama yang terbukti mempunyai kerja

hormonal• merupakan protein yang terdiri atas 2 rantai: rantai A dan rantai B digabungkan dengan 2

jembatan disulfida yang menghubungkan A7 dng. B7 dan A20 dng. B19,

• sedang dalam rantai A itu sendiri ada 1 jembatan disulfida yang menghubungkan asam amino A6 dan A11

Page 7: Met. Insulin &Glukagon

lanjutan

• Lokasi 3 jembatan disulfida selalu tetap• Rantai A mengandung 21 asam amino dan

rantai B mengandung 30 asam amino • Dari struktur insulin, bagian yang selalu

dipertahankan adalah * posisisi 3 ikatan sulfida * residu hidrofobik pada bagian karboksil- terminal rantai B * bagian amino-terminal dan karboksil-terminal rantai A

Page 8: Met. Insulin &Glukagon
Page 9: Met. Insulin &Glukagon

Sekresi insulin

• Pankreas manusia mengkresikan 40 – 50 unit/hari mewakili sekitar 15 – 20% dari hormon yg disimpan dalam kelenjar

• Sekresi insulin merupakan proses yang membutuhkan tenaga dan sejumah zat-antara yang terlibat, a.l.

A. Glukosa - peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma faktor fisiologik penting mengatur sekresi insulin

Page 10: Met. Insulin &Glukagon

Lanjutan glukosa

- konsentrasi ambang sekresi insulin kadar glukosa plasma puasa (80 – 100mg/dL) dan respon maksimum kadar glukosa plasma 300 – 500mg/dL) - Bagamana glukosa mengatur sekresi insulin Ada 2 mekanisme 1. pengikatan glukosa dengan reseptor yang terletak pada membran sel B mengaktifkan mekanisme pelepasan insulin 2. metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolik lewat suatu lintasan: pentosa fosfat, siklus asam sitrat, glikolisis

Page 11: Met. Insulin &Glukagon

B. Hormon

* sejumlah hormon mempengaruhi

pelepasan insulin:

- epineprin: menghambat pelepasan

insulin yaitu dengan meningkatkan

cAMP intrasel

- paparan hormon pertumbuhan, kortisol,

laktogen plasenta, estrogen, dan progestin

yang tinggi dalam jumlah berlebihan

sekresi insulin meningkat

Page 12: Met. Insulin &Glukagon

• Preparat farmakologik * banyak obat meransang sekresi insulin

* yang sering digunakan adalah senyawa

sulfunilurea untuk terapi DM

* obat tolbutamid merangsang sekresi

insulin dng. mekanisme yang berbeda

dng. yang dipakai glukosa DM

tipe 2 (DM yang tidak tergantung insulin)

Page 13: Met. Insulin &Glukagon

Metabolisme Insulin

• Dimetabolisis dengan cepat• Insulin berbeda dng. faktor pertumbuhan mirip-

insulin, insulin tidak memp. protein pembawa dalam plasma usia paruhnya dalam plasma kurang dari 35 menit

• Organ utama yang terlibat dalam metabolisme insulin: hati, ginjal, plasenta

• 50% insulin dikeluarkan melalui jalan tunggal

lewat hati

Page 14: Met. Insulin &Glukagon

• Metabolisme insulin: mekanisme yang

melibatkan 2 sistem enzim

1. enzim protease spesifik-insulin terdapat

pada banyak jaringan (terutama dalam hepar,

ginjal, plasenta) enzim yang

bekerjanya tergantung pada gugus sulfhidril dan

bekerja aktif pada pH fisiologis

2. enzim hepatik glutation-insulin transhidrogenase

mereduksi ikatan disulfida rantai A

dan B masing-masing diuraikan

Page 15: Met. Insulin &Glukagon

Defisiensi insulin

• Akibat defisiensi insulin hiperglikemia,

karena

- berkurangnya masuknya glukosa ke dalam sel

- berkurangnya penggunaan glukosa oleh

berbagai jaringan

- peningkatan produksi glukosa di hepar

(glukoneogenesis)

Page 16: Met. Insulin &Glukagon

Defisiensi Insulin (dan kelebihan Glukagon)

Berkurangnya Peningkatan Peningkatan Peningkatan pengambilan produksi katabolisme lipolisis glukosa glukosa protein

hiperglikemia, glukosuria peningkatan asam peningkatan asam diuresis osmotik, berku- amino plasma, lemak bebas plasma, rangnya elektrolit ketogenesis, ketonuria, ketonemia

dehidrasi, asidosis

Gambar: patofisiologis defisiensi insulin

Page 17: Met. Insulin &Glukagon

Gejala defisiensi insulin

Poliuria Polidipsia Penurunan berat badan meskipun asupan kalorinya

memadai * Poliuria - kadar glukosa plasma pada orang normal tidak lebih dari 120mg/dL - Kadar glukosa plasma > 180mg/dL taraf maksimal reabsorbsi glukosa pd tubulus renalis akan dilampaui glukosa akan diekskresikan ke urin (glikosuria) volume urin meningkat karena diuresis osmotik dan kehilangan air pada saat yang bersamaan (poliuria)

Page 18: Met. Insulin &Glukagon

* polidepsia

- kehilangan air yang banyak dehidrasi

(hiperosmolaritas) bertambahnya rasa

haus dan gejala banyak minum (polidepsia)

* polifagia

- glikosuria kehilangan kalori yg cukup

besar deplesi otot dan adiposa

penurunan berat badan meskipun terjadi

peningkatan selera makan (polifagia)

asupan kalori normal/ meningkat

Page 19: Met. Insulin &Glukagon

Efek defek insulin pada transportasi membran

• Kadar glukosa intrasel < ekstrasel • Kecepatan pengangkutan glukosa lewat

membran plasma sel otot dan adiposa menentukan kecepatan fosforilasi glukosa dan met. selanjutnya (kalau insulin normal)

• Di dlm. jaringan adiposa pengangkutan glukosa dari sebuah depot inaktif dlm. fraksi Golgi dan kmd. menggerakkannya ketempat inaktif dlm. membran plasma yang distimulasi insulin dan

tergantung dari suhu dan energi

Page 20: Met. Insulin &Glukagon

Efek defisiensi insulin pada penggunaan glukosa

• Pada orang normal, ± 50% glukosa diet

energi lewat glikolisis dan ± 50% disimpan sebagai glikogen dan lemak

• Insulin rendah

- glikolisis, glikogenesis dan lipogenesis

- 5% glukosa lemak

- aktivitas glukosa 6-fosfatase (hati)

Page 21: Met. Insulin &Glukagon

lanjutan

• Dalam kondisi normal, insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan, sebab

- insulin menyediakan asetil-KoA dan

NADPH sintesis asam lemak

- mempertahankan kadar normal enzim

asetil-KoA karboksilase menga-

talisis asetil-KoA malonil-KoA

- menyediakan gliseril-P yang terlibat

dalam sintesis triasil-gliserol

Page 22: Met. Insulin &Glukagon

Efek pada produksi glukosa (glukoneogenesis)

• Pada defisiensi insulin glukoneogenesis meningkat karena def. insulin meningkatkan aktivitas fosfoenol karboksikinase

• Dalam kondisi normal, insulin merangsang sintesis protein dan menghambat penguraian protein

• Def. insulin sintesis protein menurun dan penguraian protein meningkat

Page 23: Met. Insulin &Glukagon

Pengaruh defisiensi insulin

• Pada metabolisme karbohidrat

* glikolisis akan menurun

* proses anabolik glikogenesis menurun

* menurunkan aktifitas enzim glukokinase,

fosfofrukto kinase, piruvat kinase

* mengatifkan enzim fosfatase

Page 24: Met. Insulin &Glukagon
Page 25: Met. Insulin &Glukagon

Lanjutan pengaruh defisiensi insulin

• Pada metabolisme lipid

* lipogenesis akan terhambat

* mengatifkan enzim lipase lipolisis

meningkat

* asam lemak bebas dalam hepar dan

plasma meningkat

* menurunkan kadar cAMP

* meningkatkan aktifitas enzim fosfodiesterse

* meningkatkan badan-badan keton

Page 26: Met. Insulin &Glukagon

Insulin

membran

Glucose Transmembrane

transport signals

Protein Activation, Protein

phosphorylation- inhibition of synthesis

dephosphorylation enzymes

Cell growth

And replication

NUKLEUS

DNA synthesis mRNA synthesis

Page 27: Met. Insulin &Glukagon

Tabel: Pengaruh insulin pada aktivitas enzim yang terlibat dalam metabolisme

Enzim Perubahan aktivitas

Mekanisme yang mungkin terjadi

Metabolisme cAMP - fosfodiesterase (Km rendah) - protein kinase yg tgt cAMP

MeningkatMenurun

fosforilasi Pengikatan antara subunit R dan C

Metabolisme glikogen - Glikogen sintase - Fosforilase kinase - Fosforilase

MeningkatMenurunMenurun

DefosforilasiDefosforilasidefosforilasi

Glikolisis dan Glukoneogenesis - Piruvat dehidrogenase - Piruvat kinase - 6-fosfofrukto 2-kinase - Fruktosa 2,6-bisfosfatase

Metabolisme lipid

- AsetilKoA karboksilase

- HMG-KoAreduktase - Triasilgliserollipase

MeningkatMeningkatMeningkatMenurun

MeningkatMningkat Menurun

DefosforilasiDefosforilasiDefosforilasiDefosforilasi

AdefosforilasiDefosforilasiDefosforilasi

Lain-lain mol. Penanda - p42/44 MAP kinase - P90rsk - GSK3 - p70 S6 kinase - fosfoprotein foafatase 1G

MeningkatMeningkatMenurunMeningkatmeningkat

DefosforelasiDefosforilasiDefosforilasiDefosforilasiDefosforilasi

Page 28: Met. Insulin &Glukagon
Page 29: Met. Insulin &Glukagon

Lanjutan pengaruh def insulin

Pada metabolisme protein

• Pada kondisi normal, insulin

- menstimulasi sintesis protein

- menstimulasi uptake asam amino netral

ke otot sintesis protein

- efek insulin pd sintesis protein di otot

skelet dan otot jantung serta di hepar

karena stimulasi translasi mRNA

Page 30: Met. Insulin &Glukagon

Mekanisme kerja insulin

• Begitu Insulin mengikat reseptor glikoprotein spesifik pd. permukaan sel target

- dlm. beberapa detik/menit proses

transfer, fosforilasi protein, aktivasi atau

penghambatan enzim, sintesis RNA

berlangsung

- dlm. beberapa jam sintesis DNA,

sintesis protein, pertumbuhan sel berlangsung

Page 31: Met. Insulin &Glukagon
Page 32: Met. Insulin &Glukagon

Def insulin hubungannya dg met. KH, Lipid, Protein Glikogen Lemak

(Jaringan adiposa)

Glukosa Gllukosa 6-P

Hiperglikemia Reaksi Asam lemak bebas

Pentosa (plasma)

fosfat

Triosa fosfat

Glukosa dlm. Urin Asam Asil-KoA

(glukourea) Fosfoenolpiruvat amino

Triasilgliserol

lipolisis meningkat Piruvat Asetil-KoA (hiperlipidemia)

glikogenolisis

meningkat Okasoasetat Benda-keton

glukoneogenesis Siklus Asam Sitrat Sitrat (hiperketonemia)

meningkat Alfa-Ketoglutarat

glikolisis, sintesis Benda-keton

glikogen, oksidasi Asam-asam amino dalam urin

asetil-KoA menlemah

Page 33: Met. Insulin &Glukagon

Glukagon

merupakan antagonis insulin hormon yang diproduksi oleh sel-sel A pankreas disekresi sebagai suatu respon terhadap hipoglisemia dan menstimulasi glikogenolisis di hepar dengan aktivasi fosforilase tetapi tidak mempunyai pengaruh pada fosforilase otot meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat dengan jalan meningkatkan cAMP baik glikogenolisis maupun glukoneogenesis di hepar kontribusi terjadinya hiperglikemia akibat efek glukagon

Page 34: Met. Insulin &Glukagon

lanjutan

• Sekresi glukagon dihambat oleh glukosa• Glukagon menimbulkan mobilisasi cepat sumber

energiyg potensial ke dalam glukosa dng merangsang:

- glikogenolisis

- lipolisis• Hormon glkoneogenik yang poten• Bersifat ketogenik• Hati mrpk sasaran utama kerja glukagon• Mengaktifkan enzim adenilil siklase:

mengaktifkan enzim fosforilase

menghambat kerja enzim glikogen sintase• Glukagon tidak memp. efek thd. glikogenolisis dlm. Otot,

sedang epineprin bekerja aktif di otot dan hati

Page 35: Met. Insulin &Glukagon

Kenaikan cAMP

• Merangsang asam amino glukosa dgn mengiduksi enzim yg terlibat dlm lintasan glukoneogenesis trtm. glukosa hati meningkat

glukosa darah meningkat • Meningkatkan kecepatan transkripsi mRNA dari PEPCK

merangsang sintesis PEPCK• cAMP sel adiposa meningkat enzim lipase aktif

lipolisis meningkat asam lemak meningkat

dimetabolisis energi/ benda keton (asetoasetat dan hidroksi butirat) kadar glukagon pd DM selalu tinggi

Page 36: Met. Insulin &Glukagon

Tabel: Enzim-enzim yg diinduksi atau direpresi oleh insulin atau glukagon

• Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon tinggi dan yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yang rendah

- * glukokinase -* piruvat kinase

- * enzim pemecah sitrat -* 6-fosfofrukto 1-kinase/

- * asetil-KoA karboksilase fruktosa2,6 -bisfosfatase

- * HMG-KoA karboksilase• Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon rendah dan

yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yangtinggi

- glukosa 6-fosfatase

- fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK)

- fruktosa 1,6-fosfatase

Page 37: Met. Insulin &Glukagon
Page 38: Met. Insulin &Glukagon
Page 39: Met. Insulin &Glukagon

SELAMAT BELAJAR

SUKSES SELALU