Mekanisme Penyakitartikel ulasanFilaggrin Mutasi Terkait dengan Kulitdan Penyakit Alergi

Mutasi pada gen filaggrin ( FLG ) adalah yang palingcacat gen tunggal umum dan mendalam diidentifikasi hingga saat ini dalam penyebabnyadan modifikasi penyakit . FLG mengkodekan protein epidermal pentingberlimpah disajikan dalam lapisan luar dari epidermis.1 Sekitar 10 %orang keturunan Eropa adalah pembawa heterozigot dari kerugian -of -fungsi mutasidi FLG , menghasilkan penurunan 50 % dalam menyatakan protein.2 Peran pentingfilaggrin fungsi epidermal mendasari pentingnya patogen gen inidalam dermatologi umum dan penyakit alergi . Spektrum penyakit seperti meliputigangguan monogenik keratinisasi melalui kelainan komplekstransportasi lipid epidermal dan alergen . FLG pembawa mutasi memiliki sangatpeningkatan risiko sifat kompleks umum, termasuk dermatitis atopik ( yang mempengaruhi42 % dari semua pembawa mutasi ) , alergi kontak , asma , demam , dan alergi kacang .Varian genetik juga mempengaruhi keparahan asma dan alopecia areata dankerentanan terhadap infeksi herpes .

Filaggrin Identifikasi dan GenomicsPada tahun 1977 , Beverly Dale mengidentifikasi , kaya protein histidin yang sangat tidak larut yang co - dimurnikandengan protein filamen menengah keratin di epidermis extracts.3 The dimurnikanprotein kental dan selaras antara filamen keratin in vitro dan , sesuai ,bernama filaggrin ( untuk filamen menggabungkan protein ) .4 Antiboditerhadap protein ini digunakan untuk mengidentifikasi kedua protein filaggrin 37 - kD dan highmolecular -proprotein berat , profilaggrin , 5 sekarang dikenal memiliki massa lebih dari400 kD.6 upaya selanjutnya untuk mengkloning filaggrin messenger RNA gagal untuk mengisolasiseluruh coding urutan , tetapi fragmen dari urutan menyarankan bahwa mayoritaspesan sekitar 15 - kb dikodekan beberapa salinan filaggrin yangprotein diapit oleh pendek , sequences.7 unik Yang terakhir termasuk S100 -jenis kalsium -mengikat domain , A dan B domain fungsi pasti di N - terminal , danurutan ekor yang unik di terminal C (Gambar 1 ) .FLG terdiri dari tiga ekson , yang pertama adalah noncoding.1 Exon 2 mengkodekanbagian dari domain S100 , dan ekson 3 , salah satu ekson terbesar dalam genom pada lebihdari 12,7 kb , mengkodekan protein hampir seluruh profilaggrin (Gambar 1 ) .1 Manusiaurutan genom referensi terdiri dari 10 filaggrin hampir identik mengulangi dalamekson 3 , tetapi analisis blot Southern sampel populasi , 8 dikonfirmasi melalui kloningdan sequencing , 9 telah menunjukkan bahwa ada yang umum alel ukuran - varian pada umumnyapenduduk, dengan 10 , 11 , atau 12 mengulangi . Sampai saat ini , sifat yang sangat berulang-ulangekson 3 analisis diagnostik rutin FLG terhambat gen ini pada manusiadisease.6 , 9

FLG terletak di diferensiasi epidermalkompleks, sekelompok sekitar 60 gen yang terlibatdalam diferensiasi epitel, pada kromosom1q21.10 FLG adalah salah satu dari subcluster genpengkodean tujuh protein S100 menyatu. protein ini- Filaggrin, filaggrin-2, hornerin, trichohyalin,trichohyalin-seperti 1, cornulin, dan repetin- Berbagi organisasi protein-domain umum,S100 memiliki kalsium mengikat motif diN-terminal dengan diperpanjang, sangat berulangtail.1 The epidermal diferensiasi kompleksberisi beberapa keluarga lain gen, termasukyang menyandi protein S100 klasik,loricrin, involucrin, protein kaya prolin kecil,dan akhir amplop cornified (LCE) protein. Copynumbervariasi dalam cluster gen LCEbaru-baru ini terlibat sebagai penyebab potensialkerentanan yang mendasari varian untuk psoriasis.11 Sebuah biasa gain-of-fungsi mutasi padaloricrin adalah penyebab dari genodermatosis monogenikdisebut loricrin keratoderma.12

Fitur seluler FilaggrinEpidermis adalah kompleks , sangat dinamis , selfrenewingjaringan penghalang yang meliputi sebagian besar sangattubuh . Diferensiasi epidermalProgram diilustrasikan pada Gambar 1 di TambahanLampiran , tersedia dengan teks penuhartikel ini di NEJM.org . Proliferasi sel dalamepidermis terbatas pada sel induk epidermis dilapisan sel terdalam , lapisan basal (Gambar 1 diLampiran Tambahan ) . Setelah pembelahan sel ,sel anak keluar dari siklus sel dan bermigrasi ke atasuntuk membentuk lapisan sel spinosus , di mana selpersimpangan diperkuat dan keratin tambahanprotein disajikan . Lebih dekat ke permukaan kulit ,sel-sel dari lapisan granular mengandung sitoplasma padatbutiran terutama terdiri dari profilaggrin ,dengan komponen protein lain yang diperlukan untukpembentukan squames , pipih , sel-sel matidari stratum korneum terluar yang bertanggung jawabuntuk fungsi penghalang kulit (Gambar 1 diLampiran Tambahan ) . Dua hambatan pentingfungsi bertingkat, skuamosa cornified iniepitel adalah untuk mencegah kehilangan air melaluiluas permukaan besar dari tubuh manusia dan untuk blokmasuknya zat asing ( patogen , antigen ,alergen , dan iritasi kimia ) darienvironment.1 eksternal , 13Profilaggrin dinyatakan terlambat dalam epidermisProgram diferensiasi , dalam sel granular

Sitoplasma darisel granular epidermal dikemas dengan densestainingbutiran keratohialin , konstituen utamadari yang profilaggrin - fakta dikonfirmasidengan absennya butiran pada orangmembawa mutasi homozigot nol di FLG (Gambar 1dalam Lampiran Tambahan ) .6 butiran inibertindak sebagai reservoir profilaggrin tidak aktif , bersamadengan protein lain yang penting untuk squamepembentukan dan pematangan , seperti loricrin . ituzona transisi pada dasarnya adalah lapisan paling atassel granular dari layak yang sedang dalam proses akhirdiferensiasi ke diratakan , eratdikemas , dan kimia cross-linked anuclear keratinosit( squames ) , yang membentuk stratacorneum . A " batu bata dan mortir " modelstratum korneum telah diusulkan , di mana 15sel-sel sisa diratakan ( squames ) bertindak sebagaibatu bata dan cornified bertindak amplop sel sebagaimortar . Bersama-sama , mereka membentuk matriks yang sangatmemerintahkan dan khusus lipids.16 Produk akhirpengolahan filaggrin ditemukan dalam sisasitoplasma squames ini .Dalam sel-sel transisional , pengolahan profilaggrindimulai . Acara memicu tepat adalahjelas , tetapi kemungkinan untuk melibatkan defosforilasidari proprotein dalam konser dengan derepresi dari kaskade protease yang mengarah ke pembebasan cepatmonomer filaggrin fungsional aktif .1 Sejumlah protease telah terbuktiterlibat dalam proses ini , dengan data yang pastiberasal dari studi KO dan transgenikmice.17 - 20 Baru-baru ini , kulit - spesifik retroviral sepertiaspartat protease telah terbukti secara khususdinyatakan dalam lapisan transisi dan menjadienzim kunci yang bertanggung jawab untuk pembelahanindividual filaggrin ulangi units.21 Tidak adanyaserin protease inhibitor LEKTI , dikodekan olehSPINK5 , menyebabkan pengolahan prematur profilaggrindan fenotipe kompleks yang mencakupichthyosis , kelainan rambut - poros , dan atopi ( yangNetherton syndrome ) .22Dalam squames , filaggrin mengalami lanjutmodifikasi . Fragmen filaggrin telahdiidentifikasi dalam kovalen cross-link dimediasi olehtransglutaminase23 , karena itu, memberikan kontribusi proteinpembentukan amplop sel cornified- Yang sangat kedap , mortir proteolipidstruktur stratum korneum . residu arginindi filaggrin dikonversi ke citrulline24 ; inididuga memfasilitasi proteolisis lebih lanjut kepeptida pendek dan , akhirnya , kolam higroskopisasam amino dan turunannya , yang dikenalfaktor pelembab alami sebagai ( NMF ) .25 Proses inimelibatkan caspase 14 dan proteases.26 lainnya , 27Turunan penting dari asam amino termasukasam trans - urocanic dan asam karboksilat pirolidon .Asam Urocanic memberikan perlindungan terhadap ultravioletradiation28 dan memodulasi fungsi kekebalan tubuh .29 asam karboksilat pirolidon merupakan bahan kimia yangturunan dari glutamine.30 Profilaggrin adalah salah satuprotein yang paling histidin - kaya dan kaya glutamindalam genom manusia , dan bertindak sebagai kolam renangdari asam amino ini , yang pada gilirannya memodulasi pH dari stratum korneum , mengerahkan intracytoplasmicKegiatan humektan ( yaitu , meningkatkan retensikelembaban ) , dan mungkin mengerahkan aktivitas antimikrobaterhadap staphylococcus.31 Pengukuran epidermalNMF dengan cara in vivo confocal Ramanspektroskopi telah terbukti sangat berkorelasidengan filaggrin nol Pengukuran mutasi genotype.32asam karboksilat pirolidon dan urocanicasam dalam epidermal pita strip sangatberkorelasi dengan filaggrin genotype.33The multifungsi filaggrin jelasdiilustrasikan dengan membandingkan tikus ekor bersisik (yangmemiliki kerugian -of - ekspresi mutasi FLG ) dengancaspase tikus 14 - knockout . Pada tikus ekor bersisik , kehilangandari profilaggrin dan semua peristiwa hilir mengarahuntuk biogenesis menyimpang dari stratum korneum( ichthyosis ) serta kulit normal kering ( xerosis ) .34 Sebaliknya , caspase - 14 hewan null, diyang pengolahan profilaggrin -to - filaggrin normaltapi pengolahan filaggrin - to- NMF tidak hadir ,memiliki xerosis dan kepekaan terhadap cahaya ultraviolet tanpaichthyosis.26Kekurangan filaggrin telah eksperimentalterbukti menyebabkan kegagalan dalam fungsi penghalangkulit . Epidermis dari filaggrin -kekurangantikus memungkinkan transfer pasif alergen protein .Dalam budaya keratinosit Organotypic manusia ,knockdown ekspresi FLG oleh interferensi RNAmemfasilitasi penyerapan pewarna fluorescentdan tracers.35 heavy - metal , 36 Tidak jelas bagaimana filaggrindefisiensi menyebabkan cacat ini dalam penghalangFungsi dari segi model batu bata - dan - mortir ;Namun , karena perakitan lipid dan proteinkomponen stratum korneum harus dikoordinasikan ,sinyal dua arah harus ada antarasistem ini . KO dari 12 - lipoxygenase ,esensial enzim untuk biogenesis lipid dalamstratum korneum , 37 atau kaset ATP - mengikattransporter A12 ( ABCA12 ) , transporter lipid , 38 mengarah ke pengolahan profilaggrin menyimpang, sugestifsignaling lipid-protein. Telah terbuktibahwa mempertahankan pH rendah dalam stratum korneumsangat penting untuk sekresi lipid dan perakitan .penyakit Terkaitdengan Filaggrin MutasiIchthyosis vulgaris (Gambar 2 ) adalah salah satu yang paling umumMendel (single - gen) , dan merupakangangguan umum sebagian besar keratinisasi , denganprevalensi populasi minimal 1 kasus dalam 250 orang .40 Hal ini ditandai dengan munculnya postnataldari kering, kulit mengelupas , tingkat keparahan yangbervariasi secara musiman , roughening kulit sekitarfolikel rambut ( keratosis pilaris ) , terutama padalengan atas bagian luar , paha , dan pipi luar , dantanda kulit meningkat ( disebut hyperlinearity )pada telapak tangan dan kaki . Ichthyosis vulgaris , yangmemiliki asosiasi yang diakui dengan atopikdermatitis , 41,42 diwariskan dalam semidominant autosomalpola , yaitu , pembawa mutasi tunggaltidak memiliki penyakit atau penyakit ringan , sedangkanpembawa dua mutasi telah lebih ditandai penyakitmanifestations.6 Penemuan bahwa kerugian - offunctionmutasi pada FLG mendasari ichthyosis vulgarismenjelaskan pola pewarisan dan membukacara untuk memajukan penjelasan peran FLGdi diseases.6 kompleksKarena identifikasi 2 mutasi asli( R501X dan 2282del4 ) , tambahan 47mutasi telah dilaporkan , yang semuanya memprediksihilangnya fungsi tanpa protein diterjemahkan(Gambar 3 ) .42 Berbeda dengan sebagian besar varianterkait dengan sifat-sifat yang kompleks , yang sangat seringpolimorfisme nukleotida tunggal dengan tidak jelasfungsi , semua varian filaggrin adalah omong kosong ataumutasi frameshift dalam protein - encoding eksondan oleh karena itu mudah diidentifikasi sebagai penyebabvarian tanpa analysis.9 fungsional Kompleksarsitektur genetik lokus FLG telah menjadijelas , dan itu termasuk kombinasiberulang dan mutasi - keluarga tertentu . The berulangmutasi juga khusus untuk etnis tertentukelompok , dengan profil yang berbeda terlihat di Eropadan populasi Asia yang telah baikdipelajari sejauh ini (Gambar 3 ) .43Selain memiliki peran kausal dalam ichthyosisvulgaris , mutasi FLG tampaknya memiliki memodifikasi sebuahefek pada gangguan gen tunggal X -linkedichthyosis resesif . Dalam penelitian kecil , orang-orang yangmembawa mutasi di FLG selain mutasipada gen STS tampaknya memiliki fenotip yang lebih parahdaripada saudara mereka yang terkena dampak yang memilikiwild type FLG.44 Efek pengubah serupa mungkin jugarelevan untuk pachyonychia gangguan keratinisasicongenita.45 Mengingat penduduk yang tinggifrekuensi FLG alel nol dan pentingnyaprotein filaggrin dalam stratum korneum ,ada kemungkinan bahwa mutasi FLG akan terbuktipengubah gangguan lain keratinisasi .Dermatitis AtopikDermatitis atopik merupakan peradangan kulit gatalpenyakit yang mempengaruhi sekitar 11 % dari anak-anakdi States46 Serikat dan sampai 25 % di AmerikaKingdom, 47,48 menjadikannya kronis yang paling umumpenyakit kulit inflamasi anak usia dini .Dermatitis atopik dapat menyebabkan penyakit yang cukup , 49dengan terkait stres keluarga besar dan sosialdan burden.50 keuangan Sebuah tinjauan sistematismemperkirakan biaya langsung dan tidak langsung tahunandermatitis atopik di Amerika Serikat pada $ 364.000.000menjadi $ 3,8 billion.51 Kelainan ini sangat terkaitdengan alergi makanan , asma , dan alergirhinitis di kemudian hari yaitu , yang disebut ( the atopikmarch ) .52Mutasi FLG yang sangat terkait dengandermatitis atopik pada populasi Irlandia dan dengandermatitis atopik ditambah asma pada populasi Skotlandia .53 Temuan ini telah banyak ditiru .54-58 Meta - analisis dari penelitian yang melibatkan banyakribuan pasien telah mengkonfirmasi asosiasi ini ,56,59 dengan rasio odds keseluruhan untuk atopikdermatitis mulai dari 3.12 ke 4.78.57,59 Strongerasosiasi telah diamati untuk dokter kulit -didiagnosis dan moderat sampai berat atopikdermatitis , menunjukkan bahwa pasien dengan atopikdermatitis yang membawa mutasi FLG mungkin memilikikecenderungan untuk profil yang berbeda penyakit sepertidibandingkan dengan pasien tanpa mutasi tersebut .Penafsiran ini didukung oleh studi tambahanmenunjukkan bahwa pasien dengan dermatitis atopikyang membawa mutasi FLG memiliki lebih gigihpenyakit , 60 insiden yang lebih tinggi dari infeksi kulitdengan virus herpes ( eksim herpeticum ) , 61 danrisiko yang lebih besar dari beberapa allergies57 , 59,60 dan asthma60 , 62dibandingkan pasien dengan dermatitis atopik tanpamutasi tersebut . Pekerjaan lebih lanjut telah menunjukkan bahwaselain memiliki efek utama pada atopikdermatitis , mutasi FLG berhubungan dengan keduadermatitis63 kontak iritan dan allergy64 nikel( Tabel 1 dalam Lampiran Tambahan ) . dalam alopeciaareata , mutasi FLG tampaknya memiliki pengubahefek terkait dengan outcomes.65 lebih parah

Asma , Rhinitis alergi , dan Alergi MakananSelain peran mereka dalam dermatitis atopik , filaggrinkerugian -of - fungsi mutasi genetik memberirisiko untuk beberapa penyakit kompleks lainnya (Gambar 4 ,dan Tabel 1 pada Lampiran Tambahan ) . ituasosiasi mutasi FLG dengan asma yang kompleks .Dalam studi populasi yang besar , FLG loss -of - functionmutasi telah menganugerahkan sebuah asma keseluruhanrisiko mulai dari 1,48 sampai 1.79,60,66 tetapi efek initerbatas pada subyek dengan dermatitis atopik atausejarah itu . Filaggrin tidak dinyatakan dalamepithelia.67 pernapasan Asumsinya karena itubahwa dermatitis atopik merupakan faktor risiko penyebabuntuk asma dan sensitisasi alergen sistemik dalamkonteks FLG mutations.68 Mekanismehubungan ini belum jelas . peningkatanalergen dan penetrasi patogen melaluistratum korneum , diikuti oleh stimulasi keratinosit -berasal thymus stroma lymphopoietin ,sitokin interleukin - 7 - seperti, di epidermis meradangdapat menyebabkan efek distal di lung.69 yangHubungan antara dermatitis atopik ,asma , dan mutasi FLG adalah kompleks, sekarangjelas bahwa di antara pasien dermatitis atopik , merekadengan mutasi FLG memiliki risiko yang jauh lebih besarasma dibandingkan mereka yang tidak memiliki mutasi FLG , 52,60,66sedangkan antara pasien asma , mereka dengan FLGmutasi memiliki jalan yang lebih sulit dan lebiheksaserbasi sering (Gambar 4 ) .70 The kompleks danfenotipe mungkin berbeda " ditambah asma atopikdermatitis " demikian membutuhkan examination.71 lanjutSebuah hubungan yang kuat dengan rhinitis alergi memiliki jugatelah dicatat dalam beberapa populasi studies.59 , 66Alergi kacang adalah suatu kondisi sangat diwariskan ,dengan konkordansi monozigot dari 64 % dibandingkandengan 7 % pada twins.72 dizigotik terbaru kamistudi menunjukkan bahwa mutasi FLG memberi keseluruhanrasio odds 5,3 untuk alergi kacang ( didefinisikan oleh Data ini menunjukkan cacat penghalang yang memfasilitasiditingkatkan paparan alergen kacang tanah untukantigen-presenting sel, bahkan dalam ketiadaandermatitis atopic

Mekanisme penyakitdari Filaggrin Mutasi

Mekanisme yang cacat genetikmenyebabkan penyakit manusia telah intens diselidiki .Ichthyosis vulgaris , yang Mendel contohpenyakit defisiensi filaggrin , ditandaiby kering , mengelupas kulit (Gambar 2 ) . mutasi FLGadalah penentu utama dari tingkatanhigroskopis dan pelembab filaggrin kerusakanproduk , asam karboksilat pirolidon dan urocanicasam , dan komponen lain dari NMF.32 , 33 Dengan demikian ,Mekanisme kerjanya melalui defisiensi filaggrinmenyebabkan kulit normal kering di ichthyosis vulgarisjelas (Gambar 5 ) . Mekanisme melaluiyang kekurangan filaggrin dapat menyebabkan teraturdiferensiasi epitel diwujudkan secara kliniskulit kering dan bersisik seperti dibahas di bawah ini .Dermatitis atopik , penyakit kompleks primerterkait dengan defisiensi filaggrin , ditandaidengan kulit kering , cacat penghalang kulit ,ditingkatkan priming alergen , kerentanan terhadap kulitkolonisasi bakteri dan infeksi ( terutamaInfeksi Staphylococcus aureus ) , dan kulitperadangan didorong oleh tipe 2 T helper ( Th2 )cells.74 Meskipun dermatitis atopik adalah , bagi banyaktahun , dianggap sebagai terutama imunologisdidorong penyakit dengan cacat penghalang sekunder( yang disebut dalam - luar hipotesis ) , beberapapeneliti memiliki hipotesis bahwa primercacat berada di penghalang kulit ( luar - dalamhipotesis ) .75,76 fungsi barrier abnormal darikulit telah lama dicatat dalam ichthyosis vulgaris ,bahkan dalam ketiadaan dermatitis.77 atopik , 78 Theasosiasi yang luar biasa dari mutasi FLG dengandermatitis atopik telah divalidasi luar - dalamhipotesis .Mutasi FLG mungkin memainkan peran dalam pengembangandari masing-masing fitur kunci dari dermatitis atopik(Gambar 5 ) . Meskipun luas bahwa inimutasi menyebabkan cacat penghalang fungsional , 79mekanisme cacat ini masih sedang dijelaskan .Wawasan penting telah diperoleh daristudi pelengkap dari subyek manusia danmodel murine . Studi-studi ini telah menunjukkan bahwaKekurangan filaggrin dapat menyebabkan penyakitpatogenesis melalui berbagai differentiationspecificefek (Gambar 5 ) . Meskipun studi tikusmemiliki keterbatasan dalam relevansinya dengan manusia yang komplekspenyakit ( karena pengaruh potensialstrain , latar belakang imunologi , epidermaldiferensiasi kompleks haplotype , dan faktabahwa kulit murine jauh hairier dari manusiakulit ) , wawasan yang berguna telah diperoleh dari murinestudi . Semua studi dari mouse ekor bersisik ,yang membawa kerugian -of -fungsi langsung analogmutasi FLG , telah menunjukkan kelainan pada penghalangfungsi , dengan batas iritabilitas menurunkandan ditingkatkan alergen kulit penetration.80 - 82Kelainan minor dasar ini sangat ditingkatkanoleh paparan alergen dan standariritasi seperti natrium lauril sulfate.80Integritas penghalang stratum korneum adalahterutama diberikan oleh lamellae lipid ekstraseluler .Kekurangan filaggrin dapat menyebabkan cacatlamellae lipid melalui sejumlah mekanisme .Di zona transisi dari stratakorneum , defisiensi filaggrin merusak filamenagregasi , yang pada gilirannya merusak pematangan tion dan ekskresi tubuh pipih ekstraseluler.36 persimpangan ketat sangat penting dalam penyegelan epidermalsel-sel integrity83, persimpangan ini munculharus dikurangi jumlahnya dalam filaggrin-kekuranganpersons.36 Demikian pula, orang-orang tersebut telah menjadi menurunkepadatan corneodesmosin, protein utamakomponen corneodesmosomes (organel yangsangat penting untuk stratum korneum sel-sel adhesi).36Efek acidifying dari filaggrin kerusakanproducts84 mungkin penting. Elevasi dipH kulit permukaan yang diamati pada FLG-kekurangan

persons33, 85 menunjukkan mekanisme alternatif untukcacat penghalang. Netral atau alkali pH optimalselama beberapa serin proteases.86 Aktivasiprotease serin kallikrein memiliki hilir utamakonsekuensi, termasuk aktivasi plasminogen yangaktivator tipe 2 blokade reseptor-dimediasidari secretion.87 pipih-tubuh, 88 Aktivasiprotease serin juga dapat langsung drive kallikrein5-dimediasi Th2 peradangan, bahkan dalam ketiadaanalergen priming.89Ketinggian di pH dari stratum korneumdapat menyebabkan peningkatan adhesi S. aureus dan multiplication.31 Selain itu , asam urocanic danasam karboksilat pirolidon dapat berkontribusi tertentuEfek antistaphylococcal dengan langsung menghambatekspresi bakteri dari permukaan besi - diaturdeterminan protein A , yang mempromosikan bakteriadhesi squames.31Meskipun mutasi FLG mengarah pada primerkelainan seperti diuraikan di atas , adalah pentinguntuk dicatat bahwa dermatitis atopik berkembang hanya sekitar42 % dari semua FLG heterozygotes60 , dengan demikian,baik pengubah genetik dan faktor lingkunganharus penting . studi epidemiologimenunjukkan bahwa paparan awal cats90 mungkin merupakanfaktor lingkungan yang penting . Selain itu,kehadiran saudara tua meningkatkan risikodermatitis atopik di FLG mutasi carriers.91 demikian ,jalur kausal yang berbeda antara gen danlingkungan mungkin penting pada pasien dengandermatitis atopik yang membawa mutasi seperti lawanuntuk mereka yang tidak . Efek genetik Epistatik ,termasuk efek dari kandidat yang mungkingen SPINK5 dan KLK7 , belum diidentifikasi.92immunomodulationdari FilaggrinMeskipun mutasi FLG merupakan penentu genetik yang kuatdermatitis atopik , sebagian besar anak-anakdengan dermatitis atopik yang membawa mutasi FLGmengatasi penyakit kulit setelah 12 tahunusia , menunjukkan bahwa mungkin ada imunologipenentu FLG rendah expression.60 Penghalangfungsi kulit tampaknya berkurangsemua pasien dengan dermatitis atopik , dan penurunanekspresi filaggrin umumnya ditemukan bahkan dalammereka yang tidak membawa FLG mutations.33 Konsistendengan pengamatan ini adalah temuan bahwaTh2 sitokin interleukin - 4 , interleukin - 13 ,dan interleukin - 25 , yang terlibat dalam alergitanggapan , mengurangi ekspresi FLG oleh keratinositdi vitro.93 Signifikansi in vivo temuan inididukung oleh pengamatan bahwa tikus denganberlebih dari Stat6 , faktor transkripsi yangmemediasi aksi interleukin - 4 dan interleukin -13 , telah mengurangi ekspresi filaggrin.94Interleukin - 4 dan interleukin - 13 dapat menghambat filaggrinekspresi melalui down-regulasikeratinosit diferensiasi oleh modulasi kalsium -thepenginderaan protein S100A11.95 Peningkatan proteaseaktivitas dalam respon inflamasi kulitdapat menyebabkan degradasi berlebihan filaggrindengan mempengaruhi pengolahan profilaggrin.20 Beragamrespon imun dan inflamasi mungkinmemodulasi ekspresi filaggrin dan berkontribusidisfungsi kulit penghalang .Ther apeutic Pertimbangkan negosiasidan Personalized MedicinePenemuan peran penting dari warisanKekurangan filaggrin di ichthyosis vulgaris dan atopikpenyakit telah membawa fungsi penghalang darikulit ke tengah panggung dalam upaya untuk mengembangkan pengobatanuntuk ini conditions.96 umum , 97 pertamaPendekatan adalah immunomodulation . antiinflamasi topikalagen telah ditunjukkan untuk membalikkanmengurangi ekspresi filaggrin ditemukan dalam lesidermatitis atopik , 98 sebuah temuan yang konsisten dengankonsep bahwa peradangan dapat mengurangi filaggrinekspresi . Mengingat bahwa sitokin Th2 dapat menghambatekspresi filaggrin , intervensi yang mengganggudengan respon imun alergi mungkin jugameningkatkan ekspresi filaggrin di kulit pasiendengan dermatitis atopik dan dengan demikian memperbaikicacat penghalang yang melekat .Kedua , penyaringan throughput tinggi sedangdigunakan untuk mengidentifikasi senyawa yang up- mengatur filaggrinekspresi , dengan menargetkan jalur regulasiyang mengontrol ekspresi filaggrin danprotein kulit - hambatan lainnya . Namun, FLG adalah latedifferentiation -agen tertentu yang biasanya tidakdiekspresikan dalam budaya keratinosit monolayer ,sehingga sulit untuk mengembangkan - throughput yang tinggiskrining assay .Strategi ketiga adalah untuk menargetkan protein - terjemahanmesin dalam rangka untuk menipu sel ke" Mengabaikan " mutasi omong kosong dan dengan demikian mengembalikanekspresi protein . Hal ini terutama berlakuuntuk orang-orang yang homozigot atau senyawaheterozigot untuk FLG , yang memiliki palingkasus yang parah ichthyosis vulgaris atau dermatitis atopik( sekitar 1 % dari populasi umum ) . inipendekatan , sudah dalam pembangunan untuk cystic fibrosisdan distrofi otot Duchenne , memilikipotensi untuk mengobati subset dari pasien dengan berbagaikelainan genetik lain dan karena itu memiliki luasapplicability.99Intervensi farmakologis yang menargetkan secara langsungfilaggrin masih jauh dari aplikasi klinis ,tapi di masa depan , orang mungkin membayangkan menggunakanmurah, pengujian genetik cepat untuk filaggrinvarian , ditambah dengan perawatan yang tepatrejimen dirancang untuk meningkatkan penghalang fungsi tion kulit, sebagai intervensi dini atau pencegahanmengukur pada orang beresiko dermatitis atopik.Ini masih harus dilihat apakah restorasiatau augmentasi ekspresi filaggrin pada pasiendengan dermatitis atopik yang sudah ada akanterapeutik. Namun demikian, penemuan filaggrintelah melahirkan bidang baru kulit-hambatanterapi tambahan, yang merupakan menarikkesempatan untuk mengatasi penyakit umum.Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia denganteks lengkap artikel ini di NEJM.org.Kami berterima kasih kepada pasien dan keluarga yang telah memberikan kontribusi sehinggapenting untuk penelitian kami, Boyd Jacobson untuk bantuan yang luar biasadengan versi sebelumnya dari angka-angka, dan Maureen Sandoval untukbantuan dalam penyusunan naskah awal naskah ini

References1. Sandilands A, Sutherland C, IrvineAD, McLean WH. Filaggrin in the frontline:role in skin barrier function and disease.J Cell Sci 2009;122:1285-94.2. Irvine AD, McLean WH. Breaking the(un)sound barrier: filaggrin is a major genefor atopic dermatitis. J Invest Dermatol2006;126:1200-2.3. Dale BA. Purification and characterizationof a basic protein from the stratumcorneum of mammalian epidermis.Biochim Biophys Acta 1977;491:193-204.4. Steinert PM, Cantieri JS, Teller DC,Lonsdale-Eccles JD, Dale BA. Characterizationof a class of cationic proteins thatspecifically interact with intermediate filaments.Proc Natl Acad Sci U S A 1981;78:4097-101.5. Fleckman P, Dale BA, Holbrook KA.Profilaggrin, a high-molecular-weight precursorof filaggrin in human epidermisand cultured keratinocytes. J Invest Dermatol1985;85:507-12.6. Smith FJ, Irvine AD, Terron-KwiatkowskiA, et al. Loss-of-function mutationsin the gene encoding filaggrin cause ichthyosisvulgaris. Nat Genet 2006;38:337-42.7. Presland RB, Haydock PV, FleckmanP, Nirunsuksiri W, Dale BA. Characterizationof the human epidermal profilaggringene: genomic organization and identificationof an S-100-like calcium bindingdomain at the amino terminus. J Biol Chem1992;267:23772-81.8. Gan SQ, McBride OW, Idler WW, MarkovaN, Steinert PM. Organization, structure,and polymorphisms of the humanprofilaggrin gene. Biochemistry 1990;29:9432-40. [Erratum, Biochemistry 1991;30:5814.]9. Sandilands A, Terron-Kwiatkowski A,Hull PR, et al. Comprehensive analysis ofthe gene encoding filaggrin uncovers prevalentand rare mutations in ichthyosis vulgarisand atopic eczema. Nat Genet 2007;39:650-4.10. de Guzman Strong C, Conlan S, DemingCB, Cheng J, Sears KE, Segre JA. A milieuof regulatory elements in the epidermaldifferentiation complex syntenic block:implications for atopic dermatitis and psoriasis.Hum Mol Genet 2010;19:1453-60.11. de Cid R, Riveira-Munoz E, ZeeuwenPL, et al. Deletion of the late cornified envelopeLCE3B and LCE3C genes as a susceptibilityfactor for psoriasis. Nat Genet2009;41:211-5.12. Maestrini E, Monaco AP, McGrath JA,et al. A molecular defect in loricrin, themajor component of the cornified cell envelope,underlies Vohwinkels syndrome.Nat Genet 1996;13:70-7.13. ORegan GM, Sandilands A, McLeanWH, Irvine AD. Filaggrin in atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol 2009;124:Suppl 2:R2-R6.14. Dale BA, Holbrook KA, Kimball JR,Hoff M, Sun TT. Expression of epidermalkeratins and filaggrin during human fetalskin development. J Cell Biol 1985;101:1257-69.15. Nemes Z, Steinert PM. Bricks andmortar of the epidermal barrier. Exp MolMed 1999;31:5-19.16. Candi E, Schmidt R, Melino G. Thecornified envelope: a model of cell deathin the skin. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:328-40.17. List K, Szabo R, Wertz PW, et al. Loss ofproteolytically processed filaggrin causedby epidermal deletion of Matriptase/MT-SP1.J Cell Biol 2003;163:901-10.18. Leyvraz C, Charles RP, Rubera I, et al.The epidermal barrier function is dependenton the serine protease CAP1/Prss8.J Cell Biol 2005;170:487-96.19. Deraison C, Bonnart C, Robin A, et al.KLK5 transgenic mice reproduce NS phenotype.J Invest Dermatol 2007;127:Suppl 2:S54. abstract.20. Bonnart C, Deraison C, Lacroix M, et al.Elastase 2 is expressed in human andmouse epidermis and impairs skin barrierfunction in Netherton syndrome throughfilaggrin and lipid misprocessing. J ClinInvest 2010;120:871-82.21. Matsui T, Miyamoto K, Kubo A, et al.SASPase regulates stratum corneum hydrationthrough profilaggrin-to-filaggrin processing.EMBO Mol Med 2011;3:320-33.22. Descargues P, Deraison C, Bonnart C,et al. Spink5-deficient mice mimic Nethertonsyndrome through degradation ofdesmoglein 1 by epidermal protease hyperactivity.Nat Genet 2005;37:56-65.23. Takahashi M, Tezuka T, Katunuma N.Filaggrin linker segment peptide and cystatinalpha are parts of a complex of thecornified envelope of epidermis. ArchBiochem Biophys 1996;329:123-6.24. Nachat R, Mchin MC, Takahara H, etal. Peptidylarginine deiminase isoforms 1-3are expressed in the epidermis and involvedin the deimination of K1 and filaggrin.J Invest Dermatol 2005;124:384-93.25. Scott IR, Harding CR. Filaggrinbreakdown to water binding compoundsduring development of the rat stratumcorneum is controlled by the water activityof the environment. Dev Biol 1986;115:84-92.26. Denecker G, Hoste E, Gilbert B, et al.Caspase-14 protects against epidermal UVBphotodamage and water loss. Nat CellBiol 2007;9:666-74.27. Kamata Y, Taniguchi A, Yamamoto M,et al. Neutral cysteine protease bleomycinhydrolase is essential for the breakdownof deiminated filaggrin into amino acids.J Biol Chem 2009;284:12829-36.28. Barresi C, Stremnitzer C, Mlitz V, etal. Increased sensitivity of histidinemicmice to UVB radiation suggests a crucialrole of endogenous urocanic acid in photoprotection.J Invest Dermatol 2011;131:188-94.29. Walterscheid JP, Nghiem DX, Kazimi N,et al. Cis-urocanic acid, a sunlight-inducedimmunosuppressive factor, activates immunesuppression via the 5-HT2A receptor.Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:17420-5.30. DeLapp NW, Dieckman DK. Gammaglutamyl peptidase: a novel enzyme fromhairless mouse epidermis. J Invest Dermatol1988;90:490-4.31. Miajlovic H, Fallon PG, Irvine AD,Foster TJ. Effect of filaggrin breakdownproducts on growth of and protein expressionby Staphylococcus aureus. J AllergyClin Immunol 2011;126(6):1184.e3-1190.e3.32. ORegan GM, Kemperman PM, SandilandsA, et al. Raman profiles of thestratum corneum define 3 filaggrin genotype-determined atopic dermatitis endophenotypes.J Allergy Clin Immunol2010;126:574-80.33. Kezic S, ORegan GM, Yau N, et al.Levels of filaggrin degradation productsare influenced by both filaggrin genotypeand atopic dermatitis severity. Allergy2011;66:934-40.34. Presland RB, Boggess D, Lewis SP,Hull C, Fleckman P, Sundberg JP. Loss ofnormal profilaggrin and filaggrin in flakytail (ft/ft) mice: an animal model for thefilaggrin-deficient skin disease ichthyosisvulgaris. J Invest Dermatol 2000;115:1072-81.35. Mildner M, Jin J, Eckhart L, et al.