BAB I

PENDAHULUAN

Infeksi human papillomavirus (HPV) dan persistensi virus merupakan

faktor risiko utama dalam perkembangan lesi intra-epitel skuamosa dan

karsinoma invasif pada serviks. Di Amerika Serikat, kematian akibat

karsinoma sel skuamosa serviks telah menurun hingga 75% sejak tahun

1960-an karena skrening Papanikoláou (Pap) smear. Namun, Pap smear

tradisional memiliki sensitivitas sekitar 70% untuk mendeteksi lesi pra-

kanker dan kanker yang bermakna secara klinis akibat kesalahan sampling

dan interpretasi. Pengenalan 2 sistem koleksi Pap smear berbahan cairan

pada tahun 1990-an, penggunaan uji HPV sebagai triase dan salah satu alat

uji bersama dengan Pap smear, dan pengenalan 2 alat skrening otomatis

memiliki dampak berarti pada perbaikan deteksi lesi pra-kanker tersebut.

Tinjauan ini memberikan analisis perubahan dalam pengumpulan Pap smear,

perbaikan dalam penapisan, perubahan evolusioner uji HPV risiko tinggi,

istilah pelaporan Pap smear, dan panduan penanganan klinis. Dampak

lanjutan dari 2 vaksin HPV profilaktik atas kejadian karsinoma serviks juga

dibahas. Artikel ini juga membahas alternatif seperti skrening primer untuk

uji HPV risiko tinggi dengan inspeksi visual untuk deteksi kanker serviks yang

digunakan dalam keadaan yang miskin sumber dengan insidensi tinggi

kanker serviks.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Epidemiologi HPV

Infeksi dengan 15 jenis HPV anogenital onkogen menjadi penyebab hampir semua lesi

intra-epitel pra-kanker dan kanker pada serviks. Di antara semua jenis HPV, HPV 16 adalah

yang bertanggung jawab menyebabkan 56% dari semua kanker skuamosa serviks, sementara

HPV 18 menjadi penyebab 10-15% dan HPV 45 sekitar 7%. HPV 18 juga menyebabkan 35%

adenokarsinoma serviks. Insidensi berbagai jenis HPV yang berbeda kurang lebih umum di

berbagai belahan dunia. Memahami biologi epitel HPV banyak meningkatkan pemahaman

terkini kita atas karsinogenesis serviks. Kanker serviks disebabkan oleh infeksi HPV,

menetapnya virus, progresi sebuah klon dari sel yang terinfeksi secara menetap menuju pra-

kanker (neoplasia intra-epitel serviks atau CIN 3), dan akhirnya invasi (Gambar 1). Infeksi HPV

merupakan infeksi menular seksual yang umum dengan insidensi keseluruhan 26,8% dalam

sampel wanita yang mewakili di Amerika Serikat, sementara insidensi seumur hidup HPV

dilaporkan sebanyak 80%. Prevalensi tertnggi 44,8% Nampak pada wanita berusia 20-24 tahun,

dan menurun setelah usia 30 tahun, barangkali karena tingginya angka bersihan virus pada

wanita muda dan mungkin karena imunitas didapat yang spesifik tipe HPV. Prevalensi

keseluruhan yang dilaporkan bagi HPV berisiko tinggi berturut-turut 1,5% dan 0,8% pada tipe 16

dan 18. Infeksi beraneka jenis HPV di saat yang bersamaan merupakan fenomena yang umum,

karena semua jenis HPV menempuh jalur penularan yang sama. Sebagian besar infeksi HPV

serviks dengan atau tanpa kelainan sitologik cenderung dibersihkan melalui imunitas yang

dimediasi sel dalam 1-2 tahun setelah pajanan. Menetapnya virus yang berlangsung hingga lebih

dari 1-2 tahun merupakan faktor risiko utama untuk progresi ke arah neoplasia. Masih

diperdebatkan apakah infeksi lenyap oleh bersihan sempurna partikel virus atau apakah virus

bertahan dalam keadaan laten pada sel basal epitel skuamosa non-keratinisasi pada serviks pada

kadar yang sangat rendah yang berakibat pada gagalnya ekspresi virus penuh. Teori bahwa virus

bertahan dalam keadaan laten bahkan ketika wanita tidak menampakkan tanda infeksi HPV yang

terlihat mungkin menjelaskan kemunculan kembali infeksi HPV pada pasien transplantasi ginjal

dan wanita yang positif HIV. Di antara berbagai jenis onkogenik, HPV 16 umumnya cenderung

tinggal lebih lama daripada yang lainnya. Merokoq, multiparitas, dan obat kontrasepsi oral dapat

menaikkan risiko menetapnya virus serta progresi hingga pra-kanker dan kanker pada wanita

dengan tipe infeksi onkogen hingga 2-3 kali lipat. Namun, peran tersebut, kalaupun ada, dari

penyakit menular seksual lain, faktor gizi, dan peradangan kronis kurang jelas.

Gambar 1. Model skematik karsinogenesis serviks yang disebabkan HPV.

HPV tipe 6 dan 11 umumnya menyebabkan kutil pada kemaluan (kondiloma akuminata)

dan amat jarang ditemui pada lesi intra-epitel tingkat tinggi (CIN 3) maupun kanker skuamosa

invasif. HPV 16 beserta HPV 18 merupakan jenis yang paling banyak menginfeksi serviks uteri

sekaligus menetap dan bertanggung jawab atas mayoritas neoplasia intra-epitel dan skuamosa

invasif. HPV 18 lebih sering dihubungkan dengan adenokarsinoma dan kanker neuro-endokrin

small cell pada serviks. Khan dkk. melaporkan bahwa skrening HPV untuk tipe 16 dan 18 dapat

mengidentifikasi wanita yang berisiko tinggi mengalami lesi intra-epitel serviks (CIN 3 atau

kanker) tersebut dan dapat membantu penanganan wanita lain secara kurang agresif dengan jenis

infeksi HPV onkogenik lainnya. Perkiraan prevalensi tipe HPV onkogenik lain (mis. tipe 31, 33,

35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, dan 69) tidak dapat diperkirakan secara akurat karena metode

deteksi HPV mengkategorikan risiko tinggi maupun rendah ketimbang tipe perseorangan. Risiko

total mengalami CIN 3 pada serviks bagi wanita bertambah ketika membawa sejumlah tipe HPV

onkogenik dibandingkan dengan wanita dengan 1 tipe HPV saja. Sekarang, tidak dapat dipahami

dengan jelas apakah risiko seorang wanita lebih besar daripada jumlah risiko tipe HPV secara

perorangan. Pengukuran muatan virus bukanlah alat ramal hasil yang baik bagi pertumbuhan

CIN 3 maupun kanker kecuali pada kasus HPV 16. Nampaknya ada korelasi kuat tidak hanya

dengan tipe HPV onkogen spesifik namun juga antara keadaan fisik DNA HPV dalam sel inang

dan potensi untuk pertumbuhan kanker serviks. Pada wanita dengan infeksi HPV dengan risiko

onkogen yang rendah, DNA virus terdapat dalam sel inang sebagai plasmid ekstra-kromosom,

molekul sirkular monomer, sementara pada kanker, DNA HPV terlihat sebagai molekul sirkular

multimer dengan delesi terdeteksi dan yang paling umum tergabung dalam kromosom inang.

Semua genom HPV bersifat ko-linear dan memiliki kerangka baca terbuka yang dikodekan pada

1 galur DNA. Kerangka baca terbuka terbagi atas 2 regio, awal (E) dan akhir (L); dalam regio E

ada regio regulasi hulu ketiga (Gambar 2). Protein-protein yang dikodekan oleh E6, E7, dan E5

bertanggung jawab untuk transformasi di mana E1 mengkodekan 2 protein atau lebih yang

diperlukan untuk regulasi replikasi DNA episom dan E2 mengkodekan 2 protein atau lebih yang

bertanggung jawab untuk regulasi transkripsi virus. L1 dan L2 mengkodekan protein kapsid

mayor dan minor. Protein E4 diduga memodulasi perubahan structural pada sitoplasma sel yang

terinfeksi. Genom HPV mengkodekan 8 gen (Gambar 2) sementara E6 dan E7 merupakan

onkoprotein HPV utama dengan target multiseluler dengan p53 dan protein supresi tumor

retinoblastoma (pRB) adalah yang paling bermakna. E6 menghambat p53 sehingga menghambat

apoptosis, sementara E7 menghambat henti siklus sel penghapus pRB. E7 bertindak sebagai

protein transformasi primer. Protein E6 dan E7 diekspresikan dalam kadar rendah selama proses

infeksi HPV, dan pada beberapa titik setelah penggabungan virus ke dalam inang, ekspresi E6

dan E7 dideregulasi karena perubahan genetik ataupun epigenetik yang mengakibatkan over-

ekspresi dan pertumbuhan CIN 3 dan kanker.

Gambar 2. Genom HPV 16 (catatan: E1-E7, gen awal; L1-L2, gen akhir (kapsid))

B. HPV dan Model Karsinogenesis Serviks

Tabel 1. Terminologi Sitologi Perbandingan dan Persamaan Histologik atas Lesi Pra-Kanker

Serviks

Gambar 3. Siklus hidup HPV dalam epitel skuamosa non-keratin pada serviks. (Catatan: membrana basalis–induksi virus HPV, ambilan, transpor inti, dan produksi protein awal; lapisan sel parabasal–replikasi virus DNA menyebabkan produksi lebih banyak protein awal; lapisan sel intermediat dan superfisial–produksi virion

dengan ekspresi protein kapsid, penyusunan virion, pemecahan inti, dan pembebasan virus.Zona transformasi serviks merupakan cincin mukosa yang amat rentan terhadap infeksi

HPV dan infeksi HPV persisten, khususnya tipe 16 dan 18 yang sanggup menyebabkan

karsinoma sel skuamosa dan juga adenokarsinoma (kebanyakan akibat HPV 18) pada serviks

uteri. Secara histologis, infeksi HPV mengenai sel basal, cadangan, maupun punca pada zona

transformasi sebagai akibat robekan mikroskopis selama hubungan seksual. Sel tipe basal

tersebut berpotensi untuk berdiferensiasi menjadi sel skuamosa, glandular, ataupun

neuroendokrin yang mempertahankan keutuhan epitel. Pada sel basal yang terlibat dalam

diferensiasi skuamosa, proses maturasi dan diferensiasi yang sangat teratur terjadi di seluruh

ketebalan epitel pada tingkatan morfologik sekaligus molekuler tempat pembelahan sel terbatas

pada sel-sel di membrana basalis dan parabasalis. Pada pasien dengan infeksi HPV yang

terdeteksi dengan uji molekuler seperti reaksi berantai polimerase, Hybrid Capture II, maupun

Invader Technology yang menggunakan Cervista namun tanpa kelainan morfologis pada Pap

smear, replikasi dan ekspresi gen HPV dihambat hingga kadar yang pada pokoqnya bersifat

rumatan. Replikasi virus dan ekspresi gen dengan HPV berlanjut dalam sel yang telah

mengalami pematangan skuamosa, dan di zona parabasalis, ekspresi regio awal virus terjadi,

menyebabkan sintesis DNA virus dan pembentukan banyak virion yang terjadi secara episomal.

Hal ini menghasilkan pematangan dan diferensiasi di mana sel-sel matang pada permukaan epitel

menunjukkan pembesaran inti dan hiperkromasia akibat sintesis DNA inang yang diperantarai

E6/E7. Jenis kelainan ini disebut sebagai displasia ringan atau lesi intra-epitel skuamosa stadium

rendah (LSIL) dalam Sistem Bethesda 2001 terkini maupun neoplasia intra-epitel serviks 1 (CIN

1 dalam histologi; lihat Tabel 1 untuk perbandingan istilah). Siklus hidup HPV dalam epitel

skuamosa non-keratin pada serviks diilustrasikan dalam Gambar 3. Kini, terminologi CIN

digunakan dalam diagnosis histopatologis, sementara Sistem Bethesda 2001 atas LSIL dan lesi

intra-epitel skuamosa stadium lanjut (HSIL) digunakan untuk melaporkan lesi intra-epitel

skuamosa dalam sitologi. Beberapa sel yang terinfeksi HPV tersebut dapat menunjukkan

koilositosis dengan halo perinuklear khas dan atipia nuklear (Gambar 4). Dipercaya bahwa

jumlah dan jenis ekspresi E4 HPV yang benar menghasilkan perubahan sitoskelet dalam

sitoplasma dan menyebabkan koilositosis. LSIL berkurang pada banyak pasien, dan dalam

skema karsinogenesis serviks, LSIL ataupun CIN 1 tidak memperkirakan risiko tinggi bagi

pertumbuhan displasia berat/karsinoma in situ, HSIL, maupun CIN 3 dalam histologi. Jika proses

LSIL tidak berkembang sempurna, sel-sel pada permukaan epitel sering menunjukkan kelainan

inti yang lebih sedikit dan menghasilkan sel skuamosa atipik yang kepentingannya tidak jelas

(ASC-US).

Gambar 4. Usapan serviks yang menunjukkan lesi intra-epitel skuamosa stadium awal dengan kavitasi perinuklear ataupun koilositosis dan membesar, nukleus hiperkromatik (pewarnaan Papanikoláou 400x). Biopsi yang

berhubungan akan menunjukkan CIN 1.

Gambar 5. Usapan serviks yang menunjukkan lesi intra-epitel skuamosa stadium lanjut pra-kanker yang di dalamnya biopsy yang cocok akan menunjukkan CIN 3. Perhatikan agregat sinsisial sel dengan inti hiperkromatik dan

sitoplasma yang sedikit (pewarnaan Papanikoláou 400x).Dalam perkembangan HSIL, virus mengakibatkan regulasi E6/E7 menyebabkan

proliferasi sel tipe basal tak terkendali dengan aktivitas mitotik hingga 23

ketebalan epitel

skuamosa non-keratin dengan diferensiasi minimum pada permukaan (HSIL maupun displasia

sedang dalam sitologi dan CIN 2 dalam histologi) maupun keseluruhan tebal epitel yang tidak

menunjukkan diferensiasi (HSIL, dysplasia parah/karsinoma in situ, dan CIN 3 dalam histologi).

Para kader dapat berperan dalam langkah ini termasuk merokoq, infeksi dengan virus lainnya,

peradangan, maupun mutasi random lainnya. Dalam proses karsinogenesis serviks ini, istilah

pra-kanker merujuk pada diagnosis morfologis HSIL maupun CIN 3 juga displasia

berat/karsinoma in situ (Gambar 5) ketika sel tipe basal yang tidak terdiferensiasi dengan

abnormalitas genetik menetap menggantikan hampir semua ketebalan epitel skuamosa serviks.

Namun, dari sudut biologis ini, perbedaan vital terjadi ketika LSIL maupun CIN 1 dan HSIL

maupun CIN 2, dengan perubahan ke arah proliferatif yang berlawanan dengan diferensiasi dan

fenotip produktif virus, dan konsisten dengan Sistem Bethesda yang terdiri atas CIN 2 dan CIN 3

juga HSIL untuk tujuan penanganan klinis.

HSIL menghasilkan sel tipe basal yang berkembang biak secara mitosis yang memiliki

potensi yang lebih besar untuk memperoleh mutasi tambahan. Seleksi klon yang dipengaruhi

oleh infeksi HPV risiko tinggi, terutama tipe 16, 18, dan 45, menghasilkan karsinoma skuamosa

invasif (Gambar 6) dalam inang yang umumnya rentan. Subtipe karsinoma skuamosa serviks

yang berbeda, yakni, tipe keratin di ektoserviks, non-keratin di sekitar zona transformasi, dan

karsinoma neuro-endokrin small cell yang banyak di kanalis endoserviks, sebagian besar

mencerminkan jalur genetik yang berbeda yang diatur oleh lingkungan khusus di mana kanker

tumbuh. HPV 18 menampakkan predileksi umum dari penggabungan virus ke dalam genom

inang dan dapat menunjukkan kecenderungan pada sel-sel yang berdiferensiasi ke arah epitel

skuamosa dan dikaitkan dengan pertumbuhan adenokarsinoma endoserviks dan karsinoma

neuro-endokrin small cell pada serviks. Untuk replikasi produktif, sebuah lingkungan

diferensiasi skuamosa amat penting. Sehingga, ada teori bahwa infeksi yang gagal maupun laten

pada sel-sel endoserviks yang normal secara morfologis menimbulkan disregulasi ekspresi gen

virus yang menghasilkan hiperproliferasi sel glandular dikenal sebagai dysplasia

endoserviks/adenokarsinoma in situ dan memiliki potensi mengarah ke adenokarsinoma invasif.

Argumen serupa dapat dicetuskan untuk pertumbuhan karsinoma neuro-endokrin small cell pada

serviks. Di samping kanker serviks, keganasan seperti pada esophagus, anus, penis, vulva, dan

vagina telah banyak dikaitkan kausanya dengan berbagai sub-tipe infeksi HPV.

Gambar 6. Usapan serviks yang menunjukkan karsinoma skuamosa non-keratin dengan sel-sel ganas satu per satu dan dalam agregat sinsisial dengan inti hiperkromatik dan nukleolus yang menonjol. Perhatikan bukti perdarahan

dan diatesis tumor di latar belakang (pewarnaan Papanikoláou 400x).

C. Peranan Pap Smear dalam Skrening Kanker Serviks

Kanker serviks dengan prevalensi global tahunan 2,3 juta kasus adalah yang kedua

setelah kanker payudara sebagai penyebab utama kanker pada wanita dan penyebab mortalitas

terkait kanker ketiga paling umum di seluruh dunia pada wanita. Di Amerika Serikat, kasus

kanker serviks telah menurun hingga 75% atau lebih sejak tahun 1960-an karena keberhasilan

program skrening kanker serviks berbasis sitologi yang menggunakan Pap smear, sementara 82%

kasus baru kanker serviks terjadi di negara berkembang yang tidak memiliki program skrening.

Dr. Geórgios Papanikoláou (Dr. Pap), yang awalnya menyajikan teknik usapan skreningnya pada

konferensi tahun 1928 di Battle Creek, Michigan, dalam makalahnya yang berjudul New Cancer

Diagnosis, dan sebuah artikel koran New York yang meliput konferensi melaporkan tujuan

teknisnya adalah sebagai berikut:

Meskipun Dr. Papanikoláou tidak berharap untuk memperkirakan seberapa

berguna metode diagnostik baru dalam penanganan keganasan itu sendiri yang

sesungguhnya, nampaknya memungkinkan jika metode tersebut akan terbukti

bernilai dalam menentukan kanker dalam stadium awal pertumbuhannya ketika

kanker tersebut dapat dilawan dan dirawat. Bahkan ada harapan bahwa keadaan

pra-kanker dapat dilacak dan diperiksa.

Sayangnya, artikel dr. Pap tidak mendatangkan minat apapun dalam komunitas medis

hingga ia, bersama dengan ko-peneliti ginekolog, dr. Herbert Traut, menerbitkan penemuan

terkait Pap smear pada tahun 1941. Secara luas, American Cancer Society mempromosikan

teknik skreningnya, yang menimbulkan penyusunan program skrening kanker serviks di banyak

tempat di AS dan Eropa. Laporan awal yang membuktikan validitas Pap smear dalam

mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat kanker serviks diterbitkan pada tahun 1955 oleh

Eriksson dan kolega di Tennessee dan oleh Christopherson dkk. di Kentucky. Christopherson

dkk. melaporkan data mereka mengenai pengurangan signifikan dalam morbiditas dan mortalitas

yang dikumpulkan dalam masa lebih dari 21 tahun sejak pertengahan 1950-an ketika program

skrening kanker serviks disusun di Kentucky. Pap smear segera menjadi leksikon kesehatan

wanita dan menikmati keberhasilan luar biasa di AS dan Eropa, juga di beberapa negara

berkembang dengan program skrening yang berhasil. Keberhasilan program skrening didasarkan

pada berulangnya skrening wanita dalam jarak pendek selama proses karsinogenesis yang lama,

dari kejadian infeksi HPV hingga perkembangan HSIL atau CIN 3 (biasanya 2-15 tahun) dan

dari HSIL atau CIN 3 menuju kanker (biasanya 10 tahun atau lebih). Metode yang digunakan

oleh dr. Pap dengan mengikis sel-sel dari serviks dan mengusapnya di kaca mikroskop dengan

pengenal nama pasien dan melekatkannya dalam alkohol disebut sebagai Pap smear

konvensional. Pap smear konvensional digunakan selama lebih dari 45 tahun. Pap smear

ditujukan sebagai program skrening, dan dari sudut pandang klinis, Pap smear konvensional

memiliki sensitivitas sekitar 70% untuk deteksi HSIL maupun karsinoma yang bermakna secara

klinis dan memerlukan pengulangan dalam interval pendek untuk meningkatkan efikasinya.

Kedua, ada reprodusibilitas hasil yang lemah bahkan di antara para ahli seperti yang

diilustrasikan dalam ASCUS LSIL Triage Study (ALTS) yang dilaksanakan oleh National

Cancer Institute. Ketiga, sitologi adalah uji yang harus dilakukan secara intensif, dan kesalahan

manusia dalam menginterpretasikannya dapat terjadi. Namun, di mata publik, bahkan 1 Pap

smear bisa efektif dan hampir setara dengan kebijakan asuransi kanker serviks yang mampu

memberikan manfaat yang besar jika kanker serviks tumbuh.

Di AS, lanskap skrening serviks berubah secara dramatis setelah tanggal 2 November

1987 melalui publikasi oleh Walt Bogdanich dalam Wall Street Journal yang berjudul Lax

Laboratories: The Pap Test Misses Much Cervical Cancer Through Labs’ Errors. Artikel ini

memperbesar penelitian public atas uji Pap dan litigasi skrening kanker serviks bertambah, dan

Centers for Medicare and Medicaid Services mengadakan perubahan besar dengan Clinical

Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA’88) untuk segala jenis laboratorium klinik

termasuk sitologi. Harapan publik untuk efikasi skrening Pap smear 100% yang tak mungkin dan

aturan CLIA’88 yang kurang dipahami menimbulkan peningkatan berarti dalam litigasi terkait

Pap smear. Namun, hasil positifnya menimbulkan perbaikan sensitivitas Pap smear dalam hal

persiapan dan skrening, sebagaimana pelaporan.

D. Permulaan Uji Pap Berbahan Cairan

Untuk meminimalisasi diagnosis Pap smear yang tak akurat dan kurang tegas yang

berkaitan dengan kesalahan sampling dan persiapan spesimen yang sub-optimal, sebuah cara

baru mengumpulkan semua sel dari alat-alat koleksi Pap smear dalam bahan pengawet larutan

mulai dipraktekkan dengan izin FDA untuk ThinPrep (Hologic Corporation, Boxborough,

Massachusetts) pada tahun 1996. Dalam sistem ThinPrep, alat koleksi dengan spesimen serviks

dimasukkan dalam vial yang mengandung 20 mL bahan pengawet (PreservCyt), alih-alih

diusapkan di kaca mikroskop dan dikirim ke laboratorium sitologi, dan dipersiapkan

menggunakan peralatan milik perusahaan dan proses untuk menghasilkan satu lapis sel

berukuran 20-mm untuk visualisasi optimal. Proses khusus ini mengurangi kelebihan darah, sel-

sel radang, dan debris lain apapun yang dapat mengaburkan detail sel, dan usapan tersebut

diwarnai dengan pewarnaan Pap untuk tinjauan mikroskop. Metode pengumpulan dalam bahan

pengawet larutan juga memudahkan pengujian untuk penyakit menular seksual yang disebabkan

oleh Chlamydia, gonore, dan juga HPV dari vial yang sama tanpa perlu spesimen klinis lainnya.

Sejak izin FDA, banyak studi yang dilaksanakan yang membandingkan Pap smear konvensional

dan ThinPrep dan telah melaporkan bahwa ThinPrep mengurangi jumlah usapan unsatisfactory

dan meningkatkan sensitivitas untuk mendiagnosis semua kelainan, khususnya HSIL yang

bermakna secara klinis. 2 studi berbasis masyarakat di Kosta Rika dan Tiongkoq

membandingkan sensitivitas Pap smear konvensional dengan ThinPrep dengan korelasi biopsi

(baku emas) untuk akurasi diagnostik. Studi kelompok Belinson’s Cleveland Clinic dari Provinsi

Shanxi mendokumentasikan sensitivitas untuk mendeteksi biopsi yang dibuktikan HSIL untuk

ThinPrep sekitar 94% untuk CIN 2 dan 98% untuk CIN 3. Pada tahun 2000, uji Pap berbahan

cairan BDSurePath kedua diizinkan oleh FDA. Uji Pap berbahan cairan BD SurePath

menggunakan metode pengumpulan berbahan cairan yang sama, suatu proses pemilikan untuk

menghilangkan sel-sel radang yang berlebihan, darah, dan sebagainya menggunakan prosesor

slide BD PrepStain. Kaca-kaca yang disediakan kemudian diwarnai dalam pewarna otomatis

untuk memproduksi persiapan sel satu lapis 13 mm. Bishop dkk. melaporkan analisis

perbandingan mereka antara uji Pap berbahan cairan BD SurePath (dahulu disebut sebagai

AutoCyte Prep) dan Pap smear konvensional serta menjelaskan pengurangan unsatisfactory

bermakna dan satisfactory namun terbatas karena tidak usapan zona transformasi dan juga

peningkatan 64,4% dalam deteksi HSIL ketika dibandingkan dengan usapan konvensional.

Laporan perbandingan antara konvensional, ThinPrep, dan BD Surepath diberikan di Tabel 2.

Tabel 2. Analisis perbandingan metode Pap smear (catatan: CIN=neoplasia intra-epitel serviks, FoV=field of

view/lapang pandang)

E. Skrening Otomatis dalam Sitologi

Pada tahun 2003, Hologic Corp memperkenalkan ThinPrep Imaging System (TIS)

dengan Dual Review ke dalam sitopatologi diagnostik dan berusaha meningkatkan lagi

sensitivitas usapan ThinPrep Pap juga produktivitas laboratorium. TIS Dual Review memindai

usapan ThinPrep Pap menggunakan algoritma komputer khusus, memindai seluruh slide, dan

sebelumnya memilih 22 lapang yang memuat sebagian besar sel yang bermakna dari setiap slide

untuk ditinjau kembali oleh sitoteknolog menggunakan bidang review. Jika sitoteknolog, dengan

pemeriksaan yang hati-hati atas 22 lapang pandang tidak menemukan kelainan sitologis apapun,

usapan itu dapat dilaporkan negatif untuk lesi intra-epitel ataupun keganasan. Jika sel-sel

abnormal dideteksi dalam 22 lapang pandang, sitoteknolog dapat kembali pada skrening manual

untuk evaluasi usapan secara hati-hati, menandai sel-sel abnormal, dan melaporkan penemuan

secara tepat. Dziura dkk. memindai 27.525 usapan, secara manual dan TIS, dan menemukan

bahwa TIS bekerja lebih baik secara bermakna dibandingkan skrening manual dalam mendeteksi

HSIL yang dikonfirmasi oleh biopsi. Dawson menjelaskan perbaikan produktivitas sitoteknolog

dengan TIS dan potensinya memusatkan bagian skrening/interpretasi dari fraksi yang negatif

palsu, sehingga memperbaiki hasil perawatan pasien.

BD FocalPoint Slide Profiler (AutoPap Primary Screening System) telah digunakan

untuk skrening primer Pap smear konvensional dan kini untuk Pap smear berbahan larutan BD

SurePath. Menggunakan algoritma komputer, sistem skrening ini dapat memindai seluruh slide,

menilai selularitan, dan menyediakan tingkatan kuintil untuk setiap slide yang berhubungan

dengan kemungkinan slide mengandung kelainan sebagai bilangan dari 1 sampai 5 di mana

kuintil 1 adalah yang paling bermakna mengandung sel abnormal untuk membantu sitoteknolog

untuk tinjauan lanjut yang hati-hati. Kini, FDA telah mengizinkan BD FocalPoint GS Imaging

System, yang termasuk BD FocalPoint Slide Profiler dan BD FocalPoint GS Review Station. BD

FocalPoint GS Imaging System membantu skrening serviks menggunakan Pap smear berbahan

cairan BD SurePath untuk mendeteksi karsinoma skuamosa, adenokarsinoma, dan keadaan yang

mendahuluinya. Slide tersebut awalnya dipindai dan tingkatannya diurutkan menurut kuintil

menurut kemungkinan kelainan dan menyediakan relokasi dan tinjauan visual 10 lapang pandang

yang paling mungkin memuat sel-sel abnormal kepada sitoteknolog untuk diagnosis

menggunakan FocalPoint GS Review Station. Ini juga mengidentifikasi 15% dari semua slide

yang berhasil diproses menggunakan BD FocalPoint Slide Profiler Directed QC Technology

untuk skrening ulang kontrol mutu yang terarah. Kardos menyajikan penemuannya atas

efektivitas BD FocalPoint Slide Profiler dan BD FocalPoint GS Review Station selama Annual

Meeting of the American Society of Cytopathology pada tahun 2003.

F. Sistem Bethesda (TBS) untuk Pelaporan Diagnosis Sitologis

Serviks/Vagina

Pada bulan Desember 1988, National Cancer Institute mensponsori lokakarya dalam

usaha pengembangan leksikon terstandarisasi untuk laporan sitopatologi serviks/vagina yang

secara khusus menekankan ketentuan panduan yang jelas untuk penanganan klinis. Tujuan utama

lokakarya pertama Bethesda pada tahun 1988 adalah untuk mengurangi kebingungan klinis yang

disebabkan oleh penggunaan berbagai sistem klasifikasi dari terminologi asli Papanikoláou dan

terminologi World Health Organization yang menggunakan displasia ringan, sedang, dan berat

serta karsinoma in situ untuk lesi pra-kanker (Tabel 1). Konferensi kedua Bethesda

diselenggarakan pada tahun 1991 untuk memodifikasi terminologi pelaporan Pap smear yang

didasarkan atas laboratorium dan pengalaman klinis menggunakan pelaporan TBS 1988 untuk

hasil uji Pap. Penelitian lanjutan yang berkenaan dengan terminologi TBS 1991 juga peranan

teknologi pembantu yang baru dan berkembang, dan pemahaman biologi HPV yang lebih besar

dalam karsinogenesis serviks, meratakan jalan untuk konferensi ketiga Bethesda pada tahun

2001. Satu tonggak utama adalah pemahaman peran uji HPV risiko tinggi sebagai alat triase bagi

sekitar 2 juta wanita di AS yang mendapatkan diagnosis atypical squamous cells of

undetermined significance (ASCUS) tiap tahun. Diagnosis ASCUS membawa peningkatan risiko

bagi pasien tersebut untuk CIN 2, CIN 3, dan kanker yang lazim sementara evaluasi kolposkopi

mengungkapkan bahwa >70% adalah CIN 1, tanda infeksi HPV jinak yang paling umum akan

dibersihkan. Sehingga, kolposkopi yang memuaskan diperlukan untuk semua wanita tersebut

untuk mengenali minoritas kecil yang mungkin memiliki penyakit yang bermakna secara klinis

dan memerlukan tindak lanjut ketat. Hal ini menimbulkan beban berlebih pada klinik kolposkopi

dan juga arus keuangan utama dalam waktu yang menaikkan biaya medis tersebut.

G. Permulaan Uji HPV sebagai Alat Triase untuk Sitologi

Disponsori oleh National Cancer Institute, percobaan klinis acak multisentra atas

penanganan wanita dengan sitologi stadium rendah dan kurang jelas, disebut ASCUS/LSIL

Triage Study (ALTS), dikerjakan dari bulan November 1996 hingga Desember 1998. Tujuan

studi ini adalah membandingkan sensitivitas dan spesifisitas kolposkopi langsung, sitologi

berulang, dan uji HPV untuk deteksi CIN 3 yang secara histologis terkonfirmasi tepat pada

waktunya dengan risiko tinggi progresi hingga kanker invasif dan sehingga progression

memerlukan penanganan segera. Sejumlah 3488 wanita dengan diagnosis ASCUS dan 1572

wanita dengan diagnosis LSIL dari 4 sentra kedokteran utama di AS diikutsertakan dalam studi

ini dan secara acak diberikan 1 dari 3 cabang penanganan: (a) kolposkopi langsung setelah

diagnosis sitologis ASCUS atau LSIL, (b) penanganan konservatif dengan sitologi dan

kolposkopi tindak lanjut hanya jika sitologi follow-up adalah HSIL atau di atas, atau (c) triase

kolposkopi berdasarkan pada hasil HPV (+) risiko tinggi dari Hybrid Capture 2 (HC2) dan hasil

sitologi ThinPrep. Cabang triase HPV wanita dengan diagnosis sitologis LSIL ditunda lebih dulu

karena analisis sementara mengungkapkan mayoritas besar wanita (83%) akan ditriasekan pada

hasil HC2 berbasis kolposkopi sementara dipahami bahwa mayoritas LSIL akan mengalami

regresi secara spontan. Cabang kolposkopi langsung bersifat apriori yang dianggap menyediakan

standar untuk deteksi HSIL (CIN 3 dalam biopsi) yang akan dibandingkan dengan uji HPV dan

tindak lanjut dengan sitologi. Kesimpulan utama ALTS adalah bahwa uji HPV yang

menggunakan HC2 untuk tipe risiko tinggi memiliki sensitivitas yang lebih besar untuk

mendeteksi CIN 3 ataupun di atas dan spesifisitas yang dapat dibandingkan dengan satu uji

sitologi tambahan dengan ASCUS atau di atas dan kemudian menyediakan pilihan aktif untuk

penanganan wanita dengan ASCUS. Pasien dengan sel skuamosa atipik, di mana HSIL (ASC-H)

tidak dapat disingkirkan, langsung dirujuk untuk kolposkopi karena lesi tersebut memiliki nilai

prediksi yang bermakna untuk HSIL dan DNA HPV onkogenik dideteksi hingga 70-85% kasus.

Dengan membaiknya pemahaman atas proses neoplasia serviks, peranan uji HPV risiko

tinggi, dan berubahnya kebutuhan klinikus dan sitopatolog, ada keperluan untuk konferensi

ketiga Bethesda pada tahun 2001 untuk memodifikasi lebih lanjut sistem TBS 1991. TBS 2001

mengembangkan banyak forum masing-masing dengan anggota dari semua komunitas

kepentingan, termasuk sitoteknolog, sitopatolog, klinikus, dan pengacara pasien. Salah satu

kelompok forum menyebutkan penggunaan tes penunjang, yang paling umum di antara mereka

adalah uji HPV. Forum ini menggunakan pengujian HPV sebagai model uji HPV, yang juga bisa

bermanfaat sebagai model untuk tes penunjang lain yang mungkin muncul di masa depan. Forum

ini menganjurkan bahwa uji HPV spesifik biasa disebutkan dengan jelas dan hasil yang

dilaporkan untuk HPV sebagai positif ataupun negative untuk tipe kelas tertentu (mis. HPV

risiko tinggi). Uji Pap dan hasil uji HPV harus berhubungan satu sama lain dan lebih baik bila

dilaporkan bersamaan. Beberapa skema laporan termasuk laporan probabilitas, laporan

terintegrasi, laporan sebagai hasil, dan laporan dengan rekomendasi penanganan klinis.

Meskipun banyak metode molekuler, termasuk hibridisasi in situ, hibridisasi Southern blotting,

reaksi berantai ligase, DNA sinyal cabang, dan reaksi berantai polimeras, 2 uji HPV paling

umum yang diizinkan oleh FDA adalah Hybrid Capture II atau HC2 dan Cervista HPV HR yang

digunakan dengan ThinPrep. Validasi dapat dilakukan di laboratorium untuk Pap smear tipe

BDSurePath. Teknologi HC2 didasarkan pada asas amplifikasi sinyal dan dideteksi oleh

kemiluminesens dan hasil ditampakkan sebagai RLU (unit cahaya relatif), namun tidak dapat

menentukan apakah DNA manusia yang cukup ada untuk otentikasi hasil uji HPV. Cervista HPV

HR menggunakan bahan kimia paten Invader yang menggunakan amplifikasi sinyal dan deteksi

fluoresens, yang unik karena mengandung kendali dalam untuk memvalidasi apakah ada DNA

yang cukup untuk menguji dan dapat mendeteksi 14 galur onkogen HPV dengan risiko rendah

reaktivitas silang. Cervista HPV HR juga uji pertama yang dapat melakukan genotipe spesifik

untuk HPV 16 dan HPV 18 yang dihubungkan lebih dari 70% dari semua kanker serviks dan

direkomendasikan sebagai alat tindak lanjut dalam stratifikasi risiko untuk pertumbuhan

karsinoma invasif. Studi perbandingan kedua teknik tersebut oleh Johnson dkk. menemukan

bahwa umumnya hasil dari kedua pengujian tersebut dapat diperbandingkan bila

membandingkan evaluasi sitologis namun uji berbahan Invader menunjukkan sensitivitas klinis

98% dalam kasus ASC-US untuk CIN 2 atau yang lebih jelek dan 100% untuk CIN 3 atau yang

lebih buruk dan nilai prediksi negatif 96.9%. Pengarangnya merasakan karena Digene HC2

memiliki tingkat positif palsu antara 10-19% akibat reaktivitas silang dengan DNA HPV risiko

rendah, metode Invader lebih menguntungkan untuk laboratorium.

Bolick menggambarkan cara-cara untuk pelaksanaan uji HPV yang berhasil di

laboratorium, serta Seabrook dan Hubbard menjelaskan bagaimana agar berhasil menambahkan

uji HPV sehingga mendapatkan hasil bermutu tinggi yang dapat digandakan dan di saat yang

sama memenuhi persyaratan CLIA’88 dalam uji molekuler HPV. Zuna dkk. melaporkan

bagaimana uji HPV dilakukan dari volume sisa uji Pap berbahan larutan dapat digunakan secara

klinis untuk tindak lanjut pasien dan dapat berfungsi sebagai monitor jaminan mutu untuk

laboratorium sitologi.

H. Perubahan dalam Panduan Penanganan Klinis dan

Penggunaan Uji Bersama HPV dengan Pap Smear

American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) menyelenggarakan

konferensi konsensus setelah konferensi TBS 2001 untuk mengembangkan panduan berdasar

bukti untuk penanganan wanita dengan kelainan serviks yang berkisar dari diagnosis kurang jelas

seperti ASC-US hingga HSIL (CIN 3) yang didasarkan pada penemuan studi ALTS dan studi

longitudinal berikutnya yang membuktikan penemuan asli ALTS bahwa satu uji HPV setara

sensitivitasnya dengan kolposkopi dan 2 sitologi tindak lanjut yang berjarak 6 bulan. Hal ini

menyebabkan ASSCP merekomendasikan jika Pap smear berbahan larutan digunakan pada

pasien dengan diagnosis sitologis ASC-US, uji HPV risiko tnggi merupakan metode terpilih

untuk menindak pasien untuk mendeteksi 8-20%dari sub-kumpulan yang berisiko mengandung

HSIL atau kinder yang dapat dirujuk ke kolposkopi dan perawatan lanjut. Uji HPV disarankan

untuk pasien dengan diagnosis LSIL (CIN 1) atau ASC-H karena tingginya prevalensi positivitas

HPV dan kemudian rujukan kolposkopi lebih dipilih untuk uji refleks HPV. Juga disarankan

bahwa uji HPV merupakan penanda valid sebagai tindak lanjut bagi wanita yang tidak dirawat

untuk ASC-US atau LSIL dan sebagai penanganan pascaterapi wanita dengan LSIL, ASC-US

dan ASC-H HPV (+), dan mereka yang dirawat dengan konisasi HSIL mendeteksi bukti

rekurensi HSIL yang tinggi di kanalis endoservikalis. Keuntungan klinis besar atas uji refleks

HPV misalnya rujukan segera untuk kolposkopi jika HPV positif penanganan lanjutan tanpa

keterlambatan apapun untuk hasil sitologi ulangan setelah 6 bulan, pengurangan rendah untuk

pemenuhan tindak lanjut, efektivitas harga, dan kurangnya kegelisahan untuk pasien dengan

hasil HPV (-) karena nilai prediktif uji HPV hampir 100% negatif.

Tabel 3. Panduan Manajemen Klinis ASCCP untuk Uji HPV dan Penemuan Pap Smear yang Abnormal (singkatan: ASCCP=American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; HPV=human papillomavirus; CIN=neoplasia intra-epitel serviks; ASC-US=atypical squamous cells of undetermined significance; ASC-H=atypical squamous

cells yang tak dapat menyingkirkan HSIL)Sensitivitas Pap smear konvensional adalah sekitar 70% dan 93% denga ThinPrep yang

berbahan larutan, namun bukanlah 100% harapan publik dari program skrening kanker serviks.

Dengan kemajuan pengujian HPV yang digabungkan dengan uji Pap smear berbahan larutan,

amat mungkin 100% sensitivitas dan 100% nilai prediktif negatif jika kedua uji tersebut negatif.

Ini akan menjadi kemajuan besar untuk meminimalisasi risiko pasien dan laboratorium dan hasil

untuk pasien yang lebih baik. Lorincz dan Richart, dalam analisis metanya dalam 10 studi besar

yang menggunakan HC2 dan 3 studi yang menggunakan uji reaksi berantai polymerase untuk

memprediksikan HSIL (CIN 2/3) yang mendasari yang jarang dan menggunakan triase HPV

pada pasien dengan diagnosis ASCUS, menyimpulkan bahwa uji DNA HPV lebih sensitif

daripada sitologi Pap smear konvensional ataupun berbahan cairan. Mereka juga melaporkan

bahwa gabungan uji DNA HPV dan Pap memiliki sensitivitas dan nilai prediktif negatif sekitar

100%. Spesifisitas uji gabungan tersebut dilaporkan sedikit lebih rendah dibandingkan uji Pap

namun penurunan ini dapat diimbangi melalui perlindungan yang lebih besar dan penghematan

biaya dari interval skrening yang panjang. Satu uji HPV DNA dan Pap “negatif ganda” dapat

memberikan jaminan prognosis yang lebih baik terhadap risiko perkembangan HSIL (CIN 3) di

masa depan dibandingkan dengan 3 uji Pap konvensional berikutnya dan kemudian dapat

memungkinkan interval skrening 3 tahun dari wanita berisiko rendah tersebut. Hasil serupa

dilaporkan dalam studi berbasis populasi dari Swedia dan Kanada. Semua penemuan tersebut

menyebabkan uji HPV diizinkan oleh FDA bersamaan dengan untuk wanita >30 tahun (uji

Papanikoláou DNA) pada tanggal 31 Maret 2003. Ikhtisar perbandingan panduan skrening dan

penanganan yang berbeda disajikan dalam Tabel 3.

Castle dkk. dan lainnya membenarkan keuntungan menggabungkan uji DNA HPV dan

Pap untuk wanita >30 tahun untuk deteksi HSIL (CIN 2/3) bila dibandingkan dengan

mengulangi uji Pap sendiri. Namun, masalah utama dengan uji HPV adalah spesifisitas 83%,

sedikit di bawah uji Pap. Sehingga, banyak penulis yang menekankan penggunakan gabungan uji

HPV dan uji Pap untuk mendapatkan peningkatan sensitivitas 23-43% dari uji HPV bila

dibandingkan dengan sitologi dan mendapatkan peningkatan 5-8% dalam hal spesifisitas Pap

smear jika dibandingkan dengan uji HPV, dan ini belum waktunya menggunakan uji HPV

sebagai satu-satunya uji skrening primer.

Pendidikan dan pemenuhan pasien serta pengembangan kemitraan kuat antara dokter dan

pasien merupakan aspek penting untuk keberhasilan program skrening. Roach menekankan

pentingnya mendidik masyarakat tentang uji HPV, mengurangi penekanan sifat penyakit tersebut

yang menular secara seksual, dan mengembangkan kemitraan kuat antara komunitas professional

dan pasien untuk mendapatkan hasil optimal dalam meminimalisasi insidensi kanker serviks.

I. Skrening Primer HPV di Negara Berkembang

Keuntungan penerapan klinis uji HPV sebagai alat skrening primer dalam lingkungan

yang miskin sumber daya dengan insidensi tinggi kanker serviks dan kurangnya program

skrening karena tidak adanya sumber daya dan tenaga terlatih pertama kali dipelajari dalam studi

penunjuk oleh Belinson dkk. di Provinsi Shanxi, Tiongkoq. Dalam studi ini, masing-masing

wanita yang pada tahun 1997 berusia 35-45 tahun menjalani uji sendiri untuk pengujian HC2

untuk HPV risiko menengah dan risiko tinggi, spektroskopi fluoresen, uji Pap berbahan larutan

(dibaca secara manual dan melalui skrening otomatis), diagnosis inspeksi visual (IVA), dan

kolposkopi dengan sejumlah biopsi serviks. Berdasarkan penemuan tersebut, penyusun

menyimpulkan bahwa di daerah pedesaan Tiongkoq, pengujian HPV bisa berhasil sebagai alat

skrening primer yang diikuti oleh IVA di mana asam asetat disemprotkan ke dalam serviks dan

ablasi transformasi pada wanita yang dicurigai pra-kanker tersebut untuk mengurangi morbiditas

dan mortalitas dari kanker serviks. Pilihan ini mencegah keterlambatan dalam skrening,

diagnosis, dan penanganan wanita dari daerah pedesaan yang mungkin terlewat dari tindak lanjut

jika ko-pengujian HPV dengan Pap smear didengung-dengungkan sebagai satu-satunya pilihan

untuk skrening bagi wanita tersebut. Hasil dari percobaan POBASCAM di Belanda juga

membenarkan penggunaan uji DNA HPV sebagai skrening primer rutin dengan pemantauan

berkelanjutan dan interval skrening yang panjang. Goldie dkk. menegaskan bahwa penggunaan

IVA dan uji DNA HPV dalam 1 atau 2 kunjungan klinis merupakan alternatif yang lebih hemat

biaya dibandingkan dengan 3 skrening berbasis sitologi yang berkaitan di daerah miskin sumber

daya di India, Kenya, Peru, Afrika Selatan, dan Thailand. Studi skrening New Technologies for

Cervical Cancer (NTCC) menye alenggarakan percobaan acak terkontrol yang membandingkan

sitologi berbahan cairan dengan DNA HPV dalam tahap pertama dan uji DNA HPV sendiri

dalam tahap kedua. Kesimpulan studi itu adalah melakukan uji DNA HPV dan menggunakan

sitologi sebagai triase hanya untuk pasien dengan uji HPV (+) dan dengan HSIL (CIN 2/3) dalam

sitologi untuk kolposkopi dan persiapan lanjutan. Denny dkk. melaporkan studinya di Cape

Town, Afsel, bahwa uji DNA HPV dan inspeksi visual langsung serviks dengan 5% asam asetat

(yakni VIA) dan servikografi mengidentifikasi jumlah HSIL yang serupa dan karsinoma invasive

sebagai Pap smear, namun hasil positif palsu dengan uji DNA HPV dan IVA lebih tinggi

daripada Pap smear.

J. Keadaan Terkini Uji HPV di AS

Pada tahun 2006, ASCCP merevisi panduan penanganan untuk menangani wanita dengan

hasil skrening kanker serviks yang abnormal berdasarkan pemahaman terkini biologi HPV dan

pada studi besar yang membandingkan efikasi uji HPV untuk refleks, sebagai ko-tes primer

dengan Pap smear, dan untuk tindak lanjut pasien setelah pengobatan lesi pra-kanker yang

bermakna. Panduan konsensus ASCCP merekomendasikan uji HPV untuk triase pasien dengan

ASC-US untuk kolposkopi, sebagai ko-tes untuk skrening primer wanita >30 tahun, dan untuk

memantau dan tindak lanjut pasien yang memiliki kelainan pra-kanker yang bermakna pada

epitel skuamosa (HSIL) maupun epitel kelenjar endoserviks (sel glandular atipikal menyerupai

neoplasia maupun adenokarsinoma in situ).

Rekomendasi dibuat untuk populasi khusus seperti remaja dengan prevalensi tinggi

infeksi dan bersihan HPV transien. Dalam populasi ini, bagi remaja puteri dengan ASC-US dan

LSIL, uji HPV tidak disarankan, namun Pap smear tindak lanjut dalam 12 bulan disarankan, dan

jika menunjukkan HSIL (CIN 2/3) maka ditindaklanjuti dengan kolposkopi. Pendekatan

konservatif ini disarankan untuk meminimalisasi prosedur ablasi agresif seperti prosedur eksisi

bedah listrik kumparan atau konisasi lesi yang mungkin mengalami regresi dan mencegah

komplikasi serviks inkompeten dalam wanita kelompok usia ini dalam masa reproduktifnya.

Rekomendasi dengan jelas diuraikan untuk populasi khusus, seperti wanita yang hamil, pasca-

menopause, maupun imunosupresi dengan diagnosis sitologis LSIL atau HSIL. Lebih banyak

kepentingan ditempatkan pada pendekatan “skrening dan tangani” segera untuk wanita dengan

HSIL. Juga direkomendasikan uji HPV untuk menangani wanita dengan sel kelenjar atipik

setelah evaluasi kolposkopi dan sampling endometrium. Ko-pengujian HPV dengan Pap smear

sebagai metode skrening primer untuk wanita >30 tahun diizinkan oleh FDA pada tahun 2003

dan panduan sementara ASCCP pada tahun 2004 secara resmi diadopsi dengan panduan

penanganan yang jelas jika salah satu tes positif tersedia. Itu menekankan bahwa jika DNA HPV

dan Pap smear normal, skrening berulang baru perlu dilakukan setelah 3 tahun.

K. Vaksin HPV dan Efeknya pada Kanker Serviks

Penelitian dalam biologi HPV dan peran tipe 16 dan 18 yang berisiko tinggi, menjadi

penyebab sekitar 70% karsinoma serviks di seluruh dunia, dan peran risiko onkogen rendah tipe

6 dan 11, menjadi penyebab kutil yang banyak tumbuh di anogenital, yang akhirnya

menimbulkan pengembangan 2 vaksin profilaktik yang disetujui FDA berdasarkan pada partikel

seperti virus terhadap protein kapsid L1: (a) vaksin HPV kuadrivalen (HPV 4; Gardasil, Merck,

Whitehouse Station, New Jersey) yang sasarannya tipe onkogenik 16 dan 18 serta tipe HPV 6

dan 11 yang utamanya bertanggung jawab untuk kutil anogenital dan (b) vaksin penyerta AS04

HPV 16/18 (Cervarix, GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium), sebuah vaksin bivalen

yang sasarannya tipe HPV 16 dan 18 hanya dengan perlindungan silang sebagian terhadap tipe

HPV 31 dan 45. Kedua vaksin tersebut Nampak relatif aman, imunogenik, dan amat efektif

melawan infeksi yang spesifik tipe, khususnya bila diberian pada gadis muda sebelum awitan

aktivitas seksual. Gardasil dan Cervarix untuk perempuan berusia 11-12 tahun, namun bisa juga

diberikan pada usia semuda 9 tahun. Gardasil juga diizinkan sebagai prasyarat vaksinasi susulan

untuk gadis dan wanita usia 13-26 tahun yang tidak menerima semua dari 3 dosis vaksin yang

diberikan pada hari 1, bulan 2, dan bulan 6. Pada tahun 2009, FDA melisensikan Gardasil untuk

penggunaan pada pria berusia 9-26 tahun untuk pencegahan kutil anogenital. Koutsky dari

Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) II Study Group

mengadakan percobaan random dan double-blind 1:1 dari 12.167 wanita usia antara 15-26 tahun

di mana wanita dalam kelompok vaksin menerima 3 dosis vaksin kuadrivalen Gardasil. Titik

akhir gabungan primernya adalah CIN 2/3, adenokarsinoma in situ, atau kanker serviks yang

berhubungan dengan HPV 16 atau HPV 18. Semua subyek dipantau selama 3 tahun untuk

menentukan efikasi vaksin. Saat diberikan pada subyek yang tidak terpajan baik kepada HPV 16

maupun HPV 18, vaksin tersebut sangat efektif (98%) dalam mencegah CIN 2/3 terkait HPV 16

atau HPV 18, adenokarsinoma in situ, ataupun kanker serviks. Efikasi vaksin jatuh 44% untuk

populasi wanita yang mengalami randomisasi, yang termasuk wanita dengan HPV 16 maupun

HPV 18 CIN 2/3 atau infeksi dengan HPV 16 dan HPV 18 sebelum injeksi pertama. Banyak

kritik yang merasa bahwa study FUTURE II tidak cukup berlangsung lama untuk membuktikan

efikasi vaksin dan menyatakan bahwa dalam tindak lanjut 3 tahun, sulit mencapai signifikansi

statistik dalam proses penyakit yang memakan waktu 10 tahun untuk berkembang. Dalam

randomisasi terkini, percobaan double-blind yang melibatkan populasi per-protokol, Manalastas

dkk. melaporkan efikasi terhadap penyakit atau infeksi terkait dengan HPV tipe 6, 11, 16, dan 18

adalah 90,5% dan 83,1% untuk penyakit maupun infeksi yang berhubungan dengan HPV 16 dan

HPV 18 sendiri. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group dan sejawatnya melaporkan

bahwa efikasi terus-menerus dan imunogenisitas vaksin HPV-16,18 yang dibantu AS04 atau

Cervarix dengan percobaan berkontrol plasebo acak yang melibatkan 27 tempat di 3 negara

mencapai 6,4 tahun. Schwartz melaporkan bahwa Cervarix terus menunjukkan tingginya kadar

antibodi total dan netralisasi melawan HPV 16 dan HPV 18, sekitar 7,3 tahun setelah vaksinasi.

Keamanan dan imunogenisitas Gardasil dan Cervarix kini telah dibandingkan dengan kelompok

studi lainnya. Studi tersebut dilaksanakan untuk mendapatkan data yang dapat mendukung

aplikasi untuk pendekatan regulasi untuk vaksinasi tiap orang yang berada di luar kisaran data

efikasi bisa diperoleh. Dalam 2 studi tersebut, Gardasil nampak aman dan imunogenik pada

lelaki dan gadis remaja dengan peningkatan antibody spesifik VLP (partikel serupa virus) hingga

2 kali lipat daripada respon pada wanita muda. Kedua vaksin tersebut telah dievaluasi untuk

keamanan dan imunogenisitas dalam percobaan wanita “yang lebih tua” (usia 24-45 tahun untuk

Gardasil dan usia 26-55 tahun untuk Cervarix) dan hasil yang diperoleh dalam konferensi ilmiah.

Mereka menegaskan bahwa vaksin tersebut aman pada wanita yang lebih tua dan laju

serokonversi tinggi tanpa memandang usia. Cervarix kini diizinkan di Australia untuk gadis dari

usia 10 tahun hingga wanita lewat usia 45 tahun. Slade dkk. meringkas laporan itu untuk Vaccine

Adverse Event Reporting System dan melaporkan bahwa sebagian besar efek samping setelah

imunisasi dengan Gardasil tidaklah lebih besar daripada laju latar yang dilaporkan untuk vaksin

lain, dengan pingsan dan kejadian tromboemboli vena adalah yang paling umum. Efek kecil

lainnya adalah nyeri atau kesakitan di daerah vaksinasi, demam, nyeri kepala, dan telah

dilaporkan sindrom Guillain-Barré yang jarang muncul.

Goldfarber-Fiebert dkk. melaporkan bahwa vaksinasi gadis sebelum usia 12 tahun akan

mungkin efektif secara biaya dalam skrening kanker serviks menggunakan model empiris untuk

menilai tahun kehidupan sesuai kualitas, biaya hidup, dan efektivitas biaya tambahan krening

serviks, vaksinasi gadis tanggung, dan vaksinasi yang digabungkan dengan skrening. Inisiasi

skrening serviks dalam model ini adalah 25 tahun untuk wanita yang tidak divaksin dan 25 tahun

untuk wanita yang divaksin, dan interval skrening adalah 3 tahun untuk kelompok yang tidak

divaksin dan 5 tahun untuk yang divaksin. Untuk wanita yang tak divaksin, skrening dengan

sitologi serviks dengan triase HPV antara usia 21 dan 25 tahun serta uji DNA HPV primer

dengan triase sitologi atau ko-pengujian HPV dan sitologi untuk wanita berusia 30 tahun ke atas

diketahui lebih efektif biaya. Untuk kelompok gadis yang divaksinasi dari usia 12 tahun,

skrening dengan sitologi serviks dengan triase HPV setiap 5 yang dimulai dari usia 25 dan

beralih ke pengujian DNA HPV primer dengan triase sitologi pada usia 35 tahun diketahui lebih

efektif biaya untuk mempertahankan ambang yang sama seperti kelompok yang tidak divaksin.

Meskipun disetujui bahwa vaksin HPV dapat menawarkan kemajuan besar dalam pencegahan

kanker serviks, terlalu banyak masalah tak terpecahkan seperti usia yang direkomendasikan

untuk vaksinasi, biaya, efek samping yang mungkin terjadi, lamanya periode imunitas yang

diberikan oleh vaksin, kemungkinan perlunya booster, dan sebagainya. Namun, di Negara

berkembang tanpa program skrening yang berhasil, vaksinasi dapat memainkan peran besar

dalam mengurangi kesakitan dan kematian yang dikaitkan dengan keadaan pra-kanker dan

kanker. Mungkin juga lebih efektif biaya ketika vaksinasi digunakan sebagai strategi pencegahan

sebagaimana yang dilaporkan dalam model prediktif dari Meksiko dan negara lain. Banyak

vaksin terapi yang berada dalam berbagai tahap percobaan klinis dan tak satupun yang diizinkan

oleh FDA. Vaksin tersebut memberikan harapan karena ditujukan untuk mempromosikan

antibody melawan onkoprotein E6 dan E7, yang diekspresikan dalam pra-kanker dan kanker

terkait HPV serta memainkan peran penting dalam induksi, pemeliharaan, transformasi selular,

dan progresi penyakit terkait HPV.

L. Masa Depan Skrening Kanker Serviks di AS

National Health Interview Survey memperkirakan bahwa ada sekitar 66 juta uji skrening

serviks Papanikoláou yang dilakukan di AS pada tahun 2000 dan 65 juta pada tahun 2005.

Eltoum dan Roberson melaporkan bahwa dengan kemajuan ko-pengujian HPV primer dengan

Pap smear untuk wanita usia 30 tahun ke atas, frekuensi skrening yang berkurang hingga 3 tahun

jika uji DNA HPV dan Pap smear sama-sama negatif, lainnya menyarankan penggunaan uji HPV

oleh ASCCP, dampak vaksin HPV, dan perubahan demografi, volume uji Pap akan berkurang

setiap tahun hingga 43%. Namun, sebuah perkiraan tingkat reduksi uji Pap yang akurat,

perubahan dalam peranannya dari skrening hingga triase untuk uji DNA HPV sebagaimana yang

diusulkan dalam beberapa studi, dan tingkatan adopsi vaksinasi HPV dan dampaknya

menyediakan scenario dinamis untuk skrening kanker serviks di masa depan.