Download - FARMAKOLOGI EPILEPSI

OBAT-OBAT YANG EFEKTIF DALAM TERAPI EPILEPSI

KELOMPOK 1 FARMASI B-D

• ANNISA NURUL A.• IDA AYU PURNAMA• ATI MARYANTI• MERYZA SONIA• ARINI EKA PRATIWI• M. AL FATTAH• EVI NURUL HIDAYATI

• INTEN NOVITA SARI• SUBHAN ASFARI• NINDYA NURFITRIANI• BERYL ZAHYIN• ANA YULIANA• AHMAD RIFQI

ISTILAH DAN PENGGOLONGAN SEIZURE EPILEPTIK

Istilah seizure menunjukan perilaku sementara karena perangsangan populasi neuron-neuron otak yang tergangu, bersamaan, dan ritmik. Istilah epilepsi menunjukan suatu gangguan fungsi otak yang ditandai dengan terjadinya seizure secara berkala dan tidak dapat diperkirakan. Seizure dapat bersifat “nonepilepik” jika terjadi pada otak normal karena penanganan seperti elektrosyok atau konvulsan kimiawi atau bersifat “epileptik” jika terjadi tanpa pemicu yang jelas. Senyawa farmakologis yang saat ini digunakan secara klinis menghambat seizure, dengan demikian disebut sebagai obat antiseizure.

Seizure diduga muncul dari korteks serebral, dan bukan dari struktur SSP yang lain seperti talamus, batang otak, atau serebelum. Seizure epileptik digolongkan menjadi:- Seizure parsial yaitu yang memulainya terpusat di tempat korteks- Seizure menyeluruh yaitu yang banyak melibatkan kedua hemisfer sejak awal.

TIPE SEIZURE CIRI-CIRI OBAT ANTISEIZURE KONVENSIONAL

OBAT ANTISEIZURE YANG BARU DIKEMBANGKAN

SEIZURE PARSIALParsial sederhana Banyak manifestasi yang

ditentukan oleh daerah korteks yang diaktovasi oleh seizure

Karbamazepin, fenitoin,valproat

Gabapentin, lamortigin, levetirasetam, tiagabin, topiramat, zonisamid

Parsial kompleks Ganguan kesadaran berlangsung selama 30 detik sampai 2 menit, sering disertai dengan gerakan tanpa arti.

Parsial yang disertai seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder

seizure tonik-klonik disertai dengan kehilangan kesadaran dan kontraksi otot terus menerus di seluruh tubuh diikuti dengan periode kontraksi otot bergantian dengan periode relaksasi. Biasanya berlangsung 1-2menit

Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,valproat, primidon


Manifestasi seizure pada prilaku ditentukan oleh fungsi yang biasanya dijalankan oleh tempat korteks yang merupakan tempat munculnya seizure. Seizure parsial sederhana berkaitan dengan bertahanya kesadaran. Seizure parsial kompleks berkaitan dengan ganguan kesadaran. Kebanyakan parsial kompleks berasal dari lobus temporal. Contoh seizure menyeluruh meliputi absence seizure, seizure miklonik, dan seizure tonik-klonik.

SEIZURE MENYELURUH

Absence seizure Onset ganguan kesadaran muncul tiba-tiba disertai dengan mata membelalak dan aktivitas yang sedang berlangsung terhenti, biasanya berlangsung kurang dari 30 detik

Etosuksimid, valporat Lamotrigin

Seizure mioklonik Kontraksi oto singkat yang mirip syok yang dapat terbatas pada bagian dari satu anggota gerak atau kemungkinan menyeluruh

Valporat Lamotrigin, topiramat

Seizure tonik-klonik Seperti dijelaskan di atas untuk seizure parsial yang disertai seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder namun serangan ini tidak didahului dengan seizur parsial

Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,valproat, primidon

Lamotrigin, topiramat


Sifat dan mekanisme seizure dan obat-obat anti seizure

• Menurut john hughlings jackson bahwa seizure disebabkan oleh pelepasan materi abu-abu yang terjadi secara lokal, tiba-tiba, berlebihan, dan cepat, dan kejang menyeluruh terjadi jika jaringan otak normal diserang oleh aktivitas seizure yang berawal dipusat abnormal tersebut.

• Elektroensefalogram (EEG) berfungsi sebagai perekam aktivitas elektrik dari kulit kepala manusia yang menderita epilepsi dan terbukti epilepsi merupakan gangguan eksitabilitas neuron.

• Peran sinaps sangat penting , karena fungsi sinaps yang tidak sempurna dapat menyebabkan penurunan aktivitas sinaps inhibitori atau peningkatan aktivitas sinaps eksikatori yang dapat memicu suatu seizure.

• Dari hasil penelitian bahwa mikroinjeksi antagonis reseptor Asam gama-amino butirat (GABA), atau agonis subtipe reseptor glutamat yang berbeda (NMDA, AMPA, atau asam kainat) memicu seizure pada hewan uji in vivo.

• Peristiwa elektrografik yang direkam selama seizure in vivo dihasilkan pada irisan hipokampus dengan berbagai metode, termasuk mengubah konstituen ion dalam media yang merendam irisan otak seperti Ca2+ rendah, Mg2+ nol, atau K+ Tinggi.

• model in vitro menyatakan bahwa sedikit penurunan fungsi sinaps inhibitori (misalnya 20%) dapat menyebabkan aktivitas seperti epilepsi dan aktivasi sinaps eksikatori dapat menjadi sangat penting dalam inisiasi seizure.

Seizure parsial: 1. parsial sederhana 2. parsial kompleks 3. parsial yang disertai seizure tonik-

klonik menyeluruh sekunder.

Tipe seizure

seizure menyeluruh : 1. absence parsial 2. seizure mioklonik

3. seizure tonik-klonik

Yang dapat menyebabkan seizure :1. Tidak sempurnanya fungsi sinaps.2. Menurunkan sinaps inhibitori atau meningkatkan sinaps eksikatori.

Ada neurontransmitter yang memperantarai transmisi sinaps beberapa asam-asam amino, yaitu asam gama-amino butirat (GABA) ya merupakan neurotransmitter penghambat utama dan glutamat merupakan neurotransmitter eksikatori utama.1. Seizure parsialEpilepsi parsial dapat terjadi berbulan-bulan sampai bertahun-tahun setelah cedera korteks yang terus berlangsung akibat stroke, trauma, atau faktor lain. Namu, belum ada sinyal antiepileptogenik yang efektif dan sudah teridentifikasi.• Analisis elektrofisiologis masing-masing neuron selama seizure parsial.

Neuron mengalami depolarisasi dan merangsang aksi pada frekuensi

tinggi

Terjadi seizure dan aktivitas fisiologis neuron tidak lazim

Dihambat pada pola perangsang

Meningkatnya seizure dengan efek tidak diinginkan minim. Contoh :

karbamazepin, lamotrigin, fenitoin, dll.

a. Parsial sederhana

Bermacam-macam manifestasi yang ditentukan oleh daerah korteks yang diaktivasi oleh

seizure, contoh jika korteks motorik mencerminkan ibu jari tangan kiri maka dihasilkan

gerakan tiba-tiba klonik ibu jari tangan kiri, jika korteks somatosensori mencerminkan ibu

jari tangan kiri maka terjadi peratesia ibu jari tangan kiri, yang berlangsung sekitar 20-60

detik. Ciri kunci adalah bertahanya kesadaran.

b. Parsial kompleks

Gangguan kesadaran berlangsung selama 30 deik sampai 2 menit, sering disertai dengan

gerakan tanpa arti seperti mengecupkan bibir atau memijitkan tangan.

c. parsial yang disertai seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder.

Seizure parsial sederhana atau kompleks berkembang menjadi seizure tonik-klonik disertai

dengan kehilangan kesadaran dan kontraksi otot terus-menerus diseluruh tubuh diikuti

dengan periode kontraksi otot bergantian dengan periode relaksasi, biasanya berlangsung

1-2 menit.

2. Seizure menyeluruh

a. Absence seizure

Onset gangguan kesadaran muncul tiba-tiba disertai dengan kehilangan mata mebelalak dan aktivitas yang

sedang berlangsung terhenti, biasanya berlangsung kurang 30 detik.

b. Seizure mioklonik

Kontraksi otot singkat (barang kali satu detik) yang mirip syok yang dapat terbatas pada bagian dari satu

anggota gerak atau kemungkinan menyeluruh.c. Seizure tonik-klonikPercobaan pada hewan ( model kindling ), diinduksi dengan pemberian stimulasi elektrik singkat dengan intensitas rendah pada amigdala secara periodik.

Stimulasi awal

Meningkatkan seizure singkat yang terekam

oleh EEG tanpa perubahan perilaku

Stimulasi berulang ( 10-20

stimulasi )

Meningkatnya seizure tonik-

klonik

Meningkatnya kepekaan terhadap stimulasi elektrik terus-menerus seumur hidup hewan tersebut

Meskipun telah peka dengan seizure yang kuat, seizure tidak akan terjadi sampai diberikan 100-200 stimulasi.

• Prinsip mekanisme obat antiseizure :

1. Penghambatan saluran ion yang diatur tegangan merupakan mekanise umum kerja obat antiseizure, yaitu

obat seizure parsial yang menghambat saluran Na+ yang diaktivasi tegangan dan obat anti absence seizure

yAng menghambat saluran Ca2+ yang diaktivasi tegangannya.

2. obat-obat antiseizure meliputi kanal ion yang dioperasikan oleh perubahan voltase serta fungsi sinaps

inhibitorik dan eksikatorik. Kanal na+ yang bergantung pada perubahan tegangan listrik memasuki suatu

keadaan tidak aktif setelah terjadi suatu potensial aksi. Dengan penekanan aktivitas rangsangan yang

berulang cepat pada neuron yang terisolasi dan proteksi terhadap elektrik maksimal di fokal seizure pada

manusia. Arus ca2+ nilai ambang rendah berperan mengatur respons oskilatori didalam neuron talamus.

pengurangan arus ini oleh ethosuximide atau dimethadione merupakan efek dari senyawa-senyawa pada

seizure absen.

3. Dengan penguatan yang dilakukan oleh GABA dapat dihasilkan melalui kerja langsung pada kompleks kanal

ion klorida-reseptor GABA (barbiturate) Atau kerja pada pengambilan kembali (reuptake) atau metabolisme

GABA (tiagabine). Mekanisme ini memberikan proteksi terhadap seizure umum dan seizure fokal.

• Pendekatan genetik terhadap epilepsi

Genetik merupakan satu-satu yng bertanggung jawab beberapa bentuk epilepsi, genetik juga merupakan

penyebab epilepsi mioklonik remaja atau pada absence epilepsi, gangguan yang kemungkinan disebabkan

penurunan 2 atau lebih gen yang rentan. Contoh : dominan autosom atau resesif autosom.

Sejarah OBAT-OBAT ANTISEIZURE• Fenobarbital merupakan senyawa organik sintetis pertama yang diketahui memiliki aktivitas

antiseizure. Sifat sedatifnya mendorong para peneliti untuk menguji keefektifannya menekan seizure. Merrit dan Putnam mengembangkan uji seizure elektrosyok pada hewan percobaan untuk menapis senyawa kimia yang efektif sebagai antiseizure. Selama penapisan berbagai obat, mereka menemukan bahwa fenitoin menekan seizure tanpa adanya efek-efek sedatif. Uji penapisan ini sampai sekarang masih bermanfaat.

• Segi Terapeutik OBAT-OBAT ANTISEIZURE • Obat antiseizure yang ideal dapat menekan semua seizure tanpa menyebabkan efek yang

tidak diinginkan• Pengukuran dosis dan konsentrasi obat dalam plasma memudahkan pengobatan antiseizure.

HIDANTOIN• FENITOIN (turunan hidantoin).

Fenitoin pertama kali disintesis pada tahun 1908 oleh blitz.

• Fenitoin.Waktu paruh fenitoin dalam plasma berkisar antara 6-24 jam pada konsentrasi plasma kurang 10ug/ml, jika konsentrasi lebih tinggi akibatnya peningkatan konsentraasi obat dalam plasma tidak sebanding dengan peningkatan pemberian dosis, sekalipun pada penyesuaian dosis terdapat kadar di dekat rentang terapeutik.

• Sebagian besar fenition (95%) dimetabolisme terutama dalam retikululm endoplasma hati dan terutama oleh sitokrom P450 isoform CYP2C9/10 dan sebagian kecil oleh CYP2C19.

• Kelarutan fenitoin yang rendah dalam air memunculkan berbagai masalh bagi penggunaan intravena, oleh karena itu diproduksi fosfenitoin, suatu prodrug yang larut air. Fosfenitoin (CEREBYX) diubah menjadi finitoin oleh fosfatase dihati dan sel darah merah dengan waktu paruh 8-15 menit. Fosfenitoin beguna bagiorang dewasa yang menderita seizure parsial atau nyeluruh jika pemberiannya harus parental.

• Rumus struktur :

• Toksisitas. Efek toksik fenitoin tergantung pada rute pemberian ,lama pemajanan dan dosis. Jika fosfenitoin, prodrug yang larut air, diberikan secara intra vena dengan laju terlalu cepat dalam penanganan darurat status epileptikus, tanda tanda toksik paling menonjol adalah aritmia jantung dengan atau tanpa hipotensi atau depresi SSP.

• Konsentrasi obat dalam plasma. Biasanya teramati adanya korelasi yang baik antara konsentrasi fenitoin total dalam plasmadan efek klinisnya.

• Intraksi obat. Pemberian obat yang dimetabolisme oleh isoform 2C9/10 sitokrom P450 secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi fenitoin dalam plasma dengan mengurangi laju metabolismenya.

• Penggunaan teraupetik. Epilepsi. Fenitoin merupakan salahsatu obat antiseizure yang lebih luas digunakan, dan obat ini efektif terhapad seizure parsial dan seizure tonoklinik, tetapi tidak terhadap absence seizure.

• Penggunaan lain. Beberapa kasus neuralgia trigeminal dan neuralgia sejenis tampaknya merespons fenitoin, tetapi karbamazepin kemungkinan lebih disukai.

• Penggunaan terapeutik. Epilepsi. Fenitoin merupakan salahsatu obat antiseizure yang lebih luas digunakan, dan obat ini efektif terhapad seizure parsial dan seizure tonoklinik, tetapi tidak terhadap absence seizure.

• Penggunaan lain. Beberapa kasus neuralgia trigeminal dan neuralgia sejenis tampaknya merespons fenitoin, tetapi karbamazepin kemungkinan lebih disukai.

BARBITURAT ANTISEIZURE

Yang masih digunakan untuk terapi epilepsi ada dua golongan barbiturat yaitu : FENOBARBITAL dan MEFOBARBITAL

• Mekanisme kerja :

Mekanisme fenobarbital menghambat seizure dengan melibatkan potensiasi penghambatan sinaps melalui suatu kerja pada

reseptor GABAA.

• Sifat farmakokinetik

- Fenobarbital oral diabsorbsi lengkap tetapi agak lambat.

- Konsentrasi puncak dalam plasma terjadi setelah beberapa jam setelah pemberian dosis tunggal.

- Sebanyak 40%-60% fenobarbital terikat pada protein plasma

- Sampai 25% dari suatu dosis di eliminasi melalui ekskresi ginjal.

- Sisanya di inaktivasi oleh enzim mikrosom di dalam hati.

• Toksisitas

- Sedasi pada awal terapi.

- Nistagmus dan ataksia terjadi pada dosis berlebih

- kondisi mudah marah dan hiperaktivitas pada anak-anak, serta agitasi dan bingung pada orang lanjut usia

- Ruam disertai manifestasi alergi

- Dermatitis jarang terjadi.

- Hipoprotombinemia yang disertai hemoragia ditemukan pada bayi yang baru lahir

• Konsentrasi obat dalam plasma- Selama terapi jangka panjang pada orang dewasa, konsentrasi fenobarbital dalam plasma rata-rata 10 µg/ml dengan dosis sehari 1 mg/kg, pada anak-anak besarnya 5-7 µg/ml dengan dosis 1 mg/kg- Konsentrasi plasma 10-35 µg/ml untuk mengendalikan seizure- Sedasi, nistagmus, dan ataksia biasanya tidak terjadi pada konsentrasi dibawah 30 µg/ml selama terapi jangka panjang- Konsenrasi yang lebih besar dari 60 µg/ml mungin menyebabkan intoksikasi nyata pada individu yang tidak toleran.- Konsentrasi fenobarbital dalam plasma boleh di tingkatkan diatas 30-40 µg/ml hanya jika peningkatan tersebut dapat diterima dengan memadai dan hanya jika hal itu membantu pengendalian seizure secara bermakna.

• Interaksi obatInteraksi antara fenobarbital dan obat lain biasanya melibatkan induksi sistem enzim mikrosom hati oleh fenobarbital. Konsentrasi fenobarbital dengan plasma dapat ditingkatkan sebanyak 40% selama penggunaannya yang bersamaan dengan asam valproat.

• Penggunaan terapeutikFenobarbital merupakan obat yang efektif untuk seizure tonik-klonik menyeluruh dan seizure parsial. Efikasi, toksisitas yang rendah, serta harga yang murah menjadikan fenobarbital ini obat yang penting untuk tipe epilepsi ini. Namun, efek sedasinya serta kecendrungannya menimbulkan gangguan perilaku pada anak-anak menjadikan obat ini dikurangi dalam penggunaan sebagai obat utama.

DEOKSIBARBITURATPrimidon (MYSOLINE) (2-deoksifenobarbital)• Efektif untuk epilepsi parsial dan epilepsi tonik-klonik.• Primidon dapat dianggap sebagai suatu turunan fenobarbital yang

oksigen kabonil pada bagian ureanya diganti dengan dua atom hidrogen.

• Kurang poten dibanding fenobarbital dalam mengantagonis epilepsi yang diinduksi oleh pentilentetrazol.

• Efek antiepilepsi primidin ditimbulkan oleh primidon sendiri dan metabolit-metabolit aktifnya, terutama fenobarbital.

• Interaksi obatFenitoin telah dilaporkan meningkatkan konversi primidon menjadi fenobarbital. Sebaliknya INH ( Isonicotinylhydrazine) menghambat konversi primidon menjadi fenobarbital dan PEMA.

Farmakokinetik• Primidon diabsorpsi dengan cepat dan hampir sempurna setelah pemberian oral.• Konsentrasi puncak dalam plasma biasanya teramati sekitar 3 jam setelah ingesti. • t ½ primidon dalam plasma beragam; berkisar mulai 5 sampai 15 jam.• Primidon diubah menjadi 2 metabolit aktif, fenobarbital dan feniletilmalonamid (PEMA). • Primidon dan PEMA terikat pada protein plasma hanya sedikit, sedangkan fenobarbital terikat sekitar

setengahnya. • Waktu paruh PEMA dalam plasma adalah 16 jam. • Sekitar 40% obat diekskresi dalam bentuk tidak berubah dalam urin; sisanya adalah PEMA yang tidak

terkonjugasi dan dalam jumlah yang lebih sedikit, fenobarbital dan metabolit-metabolitnya.

Toksisitas• Keluhan yang lebih umum adalah sedasi, vertigo, pusing, mual, muntah, ataksia, diplopia, dan

nistagmus. • Efek merugikan yang parah relatif jarang, tetapi telah dilaporkan terjadinya ruam makulopapula

dan ruam yang mirip morbili, leukopenia, trombositopenia, lupus eritematosus sistemik, dan limfadenopati.

Dosis dan Pemberian• Dewasa : dimulai dari 100-125 mg pada malam hari, dinaikkan 125-250 mg tiap 2-7 hari sampai

500-1500 mg/hari.• Anak-anak : dimulai dari 50 mg/hari, dinaikkan sampai 10-25 mg/kg/hari• Pemberian : 3-4 kali/hari• Kadar terapeutik : 5-12 mg/L (10-40 mg/L fenobarbital)

IMINOSTILBEN

Karbamazepin Efek farmakologis Mekanisme kerja Sifat farmakokinetik Toksisitas Konsentrasi obat dalam plasma Interaksi obat Penggunaan terapeutik

Okskarbazepin

Mekanisme Kerjao Membatasi perangsangan berulang potensial aksi yg dipicu oleh depolarisasi terus

menerus pada neuron-neuron spinalis kordata/korteks mencit yg dipertahankan secara in vitro.

o Diperantarai oleh melambatnya laju pemulihan saluran Na+ yg diaktivasi tegangan dari keadaan terinaktivasi.

o Tampak jelas pada konsentrasi dalam rentang terapeutik di dalam CSS manusia.o Bersifat selektif pada konsentrasi ini tidak ada efek pada aktivitas spontan atau pada

respons terhadap GABA/glutamat yg diberikan secara iontoforetik.o Metabolit karbamazepin, yaitu 10,11-epoksikarbamazepin membatasi perangsangan

berulang terus menerus pada konsentrasi yg sesuai secara terapeutik metabolit ini dapat berkontribusi terhadap efikasi karbamazepin sebagai antiseizure.

KARBAMAZEPIN

Karbamazepin (TEGRETOL, CARBATROL, dll) digunakan sejak tahun 1960-an utk penanganan neuralgia trigeminal obat utama penanganan seizure parsial & seizure tonik-klonik.

Efek Farmakologiso Respons terapeutik pada pasien mania-depresif beberapa pasien

yg tidak sembuh dgn litium karbonat.o Efek antidiuretik yg kadang-kadang dikaitkan dgn berkurangnya

konsentrasi hormon antidiuretik (ADH) dalam plasma.

Sifat farmakokinetik karbamazepin diabsorpsi dengan lambat dan tidak teratur setelah pemberian oral. Konsentrasi puncak dalam

plasma biasanya teratami 4-8 jam setelah pemberian oral, tetapi dapat tertunda sampai 24 jam setelah pemberian dosis besar. Obat terdistribusi dengan cepat ke dalam semua jaringan. Pengikatan pada protein plasma sekitar 75% dan konsentrasi dalam CSS berhubungan dengan konsentrasi obat bebas dalam plasma. Jalur metabolisme utama pada manusia melibatkan pengubahan menjadi 10,11-epoksida. Metabolit ini seaktif senyawa induknya pada berbagai hewan dan konsentrasi metabolit ini dalam plasma dan otak dapat mencapai 50% konsentrasi karbamazepin, terutama selama pemberian bersamaan dengan fenitoin atau fenobarbital. 0,11-epoksida dimetabolisme lebih lanjut menjadi senyawa inaktif, yang diekskresi dalam urin terutama sebagai glukuronid. Karbamazepin juga diinaktivasi melalui konjugasi dan hidroksilasi. Isoform sitokrom P450 hepatik utama yang bertanggung jawab atas biotransformasi karbamazepin adalah CYP3A4. Karbamazepin menginduksi CYP2C dan CYP3A dan juga UDP-glukoronosiltransferase, dengan demikian meningkatkan metabolism obat-obat yang diuraikan oelh enzim-enzim ini.

Yang sangat penting dalam hal ini adalah kontrasepsi oral yang dimetabolisme oleh CYP3A4.

Toksisitas.• Intoksikasi akut akibat karbamazepin menyebabkan stupor atau koma, hiperiritabilitas, konvulsi, dan depresi

pernapasan. • Selama terapi jangka panjang, efek obat yang tidak diinginkan yang lebih sering terjadi meiputi rasa kantuk,

vertigo, ataksia, diplopia, dan pandangan kabur. Frekuensi seizure dapat meningkat, terutama jika overdosis. • Efek merugikan lainnya meliputi mual, muntah, toksisitas hematologis parah (anemia aplastik,

agranulositosis), dan reaksi hipersensitivitas (dermatitis, eosinofilia, limfadenopati, splenomegali). • Komplikasi terapi karbamazepin yang muncul lambat adalah retensi air, disertai dengan penurunan

osmolalitas dan konsentrasi Na+ dalalm plasma, terutama pada pasien lanjut usia yang menderita penyakit jantung.

• Meskipun karbamazepin bersifat karsinogenik pada tikus, tidak diketahui apakah bersifat karsinogenik pada manusia.

Konsentrasi obat dalam plasma• Tidak ada hubungan yang sederhana dosis dan konsentrasi karbamazepin dalam plasma. • Konsentrasi terapeutik dilaporkan sebesar 6 sampai 12 µg/ml, walaupun terjadi keragaman yang

cukup besar.• Efek samping terhadap SSP sering terjadi pada konsentrasi di atas 9 µg/ml.

Interaksi obat Fenobarbital, feitoin, dan valproat dapat meningkatkan metabolisme karbamazepin dengan

menginduksi CYP3A4; karbamazepin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin juga pengubahan primidon menjadi fenobarbital.

Dapat menurunkan konsentrasi valproat, lamotrigin, tiagabin, dan topiramat yang diberikan bersamaan.

Menurunkan konsentrasi dalam plasma dan efek terapeutik haloperidol. Metabolisme karbamazepin kemungkinan dihambat oleh propoksifen, eritromisin, simetidin,

fluoksetin, dan isoniazid.

Penggunaan terapeutik Bagi penderita seizure tonik-klonik menyeluruh & seizure parsial sederhana maupun yang kompleks. Obat utama untuk penanganan neuralgia trigeminal dan neuralgia glosofaringeal. Efektif untuk nyeri tabetik terus menerus yang menusuk dan menyayat. Rentang terapeutik konsentrasi dalam plasma untuk terapi antiseizure digunakan sebagai pedoman

untuk penggunaannya dalam neuralgia. Penanganan gangguan afektif bipolar.

Meskipun okskarbazepin tampaknya tidak mengurangi efek antikoagulan warfarin, obat ini menginduksi CYP3A dan dengan demikian menurunkan kadar kontrasepsi oral steroid dalam plasma. Obat ini telah diizinkan sebagai monoterapi atau terapi pendukung untuk seizure parsial pada orang dewasa dan sebagai terapi pendukung untuk seizure parsial pada anak-anak usia 4 sampai 16 tahun.

Struktur kimia

OKSKARBAZEPIN

Okskarbazepin (TRILEPTAL) (10,11-dihidro-10-oksokarbamazepin) merupakan suatu analog keto karbamazepin.

Pada manusia, fungsi karbamazepin adalah sebagai prodrug karena hampir segera diubah menjadi metabolit aktif utama, yaitu suatu turunan 10-monohidroksi yang diinaktivasi oleh konjugasi glukuronid dan dieliminasi melalui ekskresi ginjal.

Mekanisme kerjanya mirip dengan mekanisme kerja karbamazepin. Okskarbazepin merupakan penginduksi enzim yang kurang kuat dibandingkan dengan karbamazepin, dan penggunaan okskarbazepin untuk menggantikan karbamazepin menyebabkan peningkatan kadar fenitoin dan asam valproat, diduga akibat berkurangnya induksi enzim-enzim hati.

SUKSINIMID

untuk mengobati serangan kejang absence atau peptit-mal dan dapat dipakai dalam kombinasi dengan antikonvulasi lain untuk mengobati serangan kejang

• Etosuksimid• Metsuksimid• Fensuksimid

Etosuksimid• bermanfaat untuk kejang akibat pentilentetrazol

• Mekanisme Kerja

mempunyai efek penting pada arus Ca2+, menurunkan nilai arus ambang rendah(tipe T). Efek ini

terlihat pada konsentrasi terapeutik di saraf thalamus. Arus kalsium tipe T diperkirakan merupakan arus

pemacu di saraf thalamus yang bertanggung jawab menimbulkan lepasan muatan korteks yang ritmik pada

serangan absence. Oleh karena itu, inhibisi arus tersebut merupakan kerja spesifik etosuksimid.

Toksisitas• Efek samping umum yang terkait dengan dosis terapi adalah gangguan lambung, termasuk nyeri, mual,

dan muntah.• Efek samping lain yang terkait dengan dosis adalah letargi atau lelah sementara dan agak jarang, nyeri

kepala, pusing, cegukan, dan euphoria. Perubahan tingkah laku biasanya membaik dengan cepat• Efek samping yang tidak bergantung pada dosis atau idiosinkrisi jarang terjadi, satu kasus sindrom

Stevens-Jhonson pernah dilaporkan, timbulnya lupus eritematosus sistemik juga pernah ditemukan,• Efek samping yang sering timbul ialah mual, sakit kepala, kantuk, dan ruam kulit. Gejala yang lebih

berat berupa agranulositosis dan pansitopenia.

Etosuksimid

Indikasi Klinis

efektif terhadap kejang absence, tapi memiliki spektrum aktivitas klinis yang sangat sempitdicapai melalui teknik perekaman elektroensefalo grafik jangka-panjang.

Farmakokinetik

Absorpsi terjadi dengan sempurna pada pemberian

obat per oralKadar puncak

pada 3-7 jam Obat ini tidak

terikat pada protein

dimetabolisme dengan sempurna

melalui proses hidroksilasi,

menjadi metabolit yang tidak aktif.

Kadar dan Dosis Terapeutik

Kadar terapeutik 60-100

mcg/mL, pada orang dewasa

dosis 750-1500 mg/hari,

mempunyai hubungan linier antara dosis dan

kadar plasma dalam keadaan

stabildosis umumnya

adalah 2 kali sehari

Interaksi Obat

Pemberian etosuksimid bersama asam valporat akan

menurunkan bersihan etosuksimid

dan meningkatkan konsentrasinya

dalam keadaan stabil akibat

penghambatan metabolismenya. Tidak dilaporkan adanya interaksi

suksinimid dengan obat lain.

• Adalah golongan fenilsuksinimid. • sebagai obat anti-absence. • Metsuksimid kurang efektif dibandingkan etosuksimid.• Berbeda dengan etosuksimid, kedua senyawa ini mampu mengatasi kejang

elektrosyok maksimal,• metsuksimid sudah digunakan oleh beberapa peneliti untuk kejang parsial.• Metabolit desmetil dari metsuksimid mempunyai waktu paruh 25 jam atau

lebih dan memiliki efek antikejang yang kuat. • Toksisitas dan efektivitas fensuksimid menurun jika dibandingkan dengan

metsuksimid• gagalnya akumulasi metabolit desmetil pada fensuksimid mungkin dapat

menjelaskan efeknya yang lemah.

ASAM VALPROAT

Untuk terapi epilepsi tonik-klinik umum. Kolerasi antara efektivitas dengan kadar di darah dan di jaringan obat

asal buruk. Valproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membrane

neuron. Efek antikonvulsi valproat bersifat rumit. Biotransformasi depamida menjadi valproat berlangsung in vivo, tetapi

jika dicampur dengan plasma in vitro perubahan tidak terjadi. Toksisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati

ruam kulit, dan alopesia Efek terhadap SSP berupa kantuk, ataksia dan tremor. Valproat efektif terhadap epilepsi umum yakni bangkitan lena yang

disertai oleh bangkitan tonik klonik. Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital sebanyak 40%.

BENZODIAZEPINBenzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang mempunyai efek antiansietas

atau dikenal sebagai minor tranquilizer, dan psikoleptika.

• Penggolongan Benzodiazepin

1. Long acting.

2. Short acting.

3. Ultra short acting.

• Mekanisme KerjaEfek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor GABA A melainkan meningkatkan kepekaan reseptor GABA A terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi.

• Farmakodinamik• Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek

utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi.

• Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner, dan blokade neuromuskular.

• Farmakokinetik

Semua Benzodiazepin pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecuali Klorazepat; obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-diazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Setelah pemberian per oral, kadar puncak benzodiazepin plasma dapat dicapai dalam waktu 0,5-8 jam. Kecuali Lorazepam, absorbsi benzodiazepin melalui suntikan IM tidak teratur. Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak selalu sesuai dengan indikasi yang dipasarkan.

• Efek Samping

1. Hang over

2. Amnesia Retrograde

3. Gejala paradoksal

4. Ketergantungan

5. Abstinens

Struktur kimia gabapentin berupa suatu molekul GABA yang berikatan secara kovalen dengan pada suatu cincin sikloheksan lipofilik. Kelarutan gabapentin yang tinggi dalam

lemak dimaksudkan untuk mempermudah transfernya melintasi sawar darah-otak.

sikloheksan

GABA

OBAT-OBAT ANTISEIZURE LAINGABAPENTIN

Gabapentin

Gastrointestinal

Hepar

Protein Plasma

Obat Lain

Tidak Dimetabolisme

Waktu Paruh 5-8 Jam

Absorbsi nonlinier

GABAPENTIN

target sistemikFase eliminasi

Urin Gabapentin

FARMAKOKINETIK

FARMAKODINAMIK

GABAPENTIN

Indikasi

Neuralgia pasca

herpetik

Kejang Umum

Tonik-Klonik

Kejang Parsial 2400

mg/hari

1800 mg/hari

Dewasa

Tidak dianjur

kan

Wanita hamil, menyusui,

anak-anak dan usia lanjut

Efek SampingKeluhan ringan sampai sedang berupa

somnolens, pening, ataksia dan kelelahan.

Merupakan turunan feniltriazin yang bersifat antiseizure dan anti folat

LAMOTRIGIN

Gabapentin

Gastrointestinal

Protein Plasma

Obat Lain

Proses Glukuronidase

Waktu Paruh Normal 24-35 Jam

Absorbsi hampir sempurna

LAMOTRIGIN

target sistemikFase eliminasi

FARMAKOKINETIK

Lamotrigin 2-N-glukuronida

55%

1-1,4 L/Kg

Waktu paruh dan konsentrasi lamotrigin

plasma berubahUrin

FARMAKODINAMIK

LAMOTRIGIN

LAMOTRIGIN

Indikasi

Kejang Mioklonik

Kejang Absence

Kejang Parsial 2400

mg/hari setara 3 mcg/Ml dalam plasma

DewasaTidak

dianjurkan

Wanita hamil dan anak berusia

dibawah 12 tahun

Efek Sampingruam kulit kemerahan, pusing, sakit

kepala, diplopia, dan somnolen

ASETAZOLAMID• Asetozolamid adalah prototipe untuk senyawa inhibitor karbonat anhidrase.• Mekanisme kerja : asetazolamid menyebabkan suatu hambatan nonkompetitif terhadap enzim

karbonik anhidrase sehingga mengurangi pembentukan ion H dan bikarbonat. • Penggunaan klinik :Pada penyakit epilepsi digunakan untuk pengobatan tipe grand mal maupun petit

mal. • Efek samping : Asidosis metabolik dan hipokalemia. • Kontraindikasi : Hipokalemia, asidosis, dan hipersensitivitas terhadap sulfonamida.

FELBAMAT• Felbamat efektif pada model seizure elektrosyok maksimal maupun seizure akibat pentilentetrazole. • Felbamat bukan merupakan pilihan pertama untuk terapi kejang, felbamat hanya digunakan bila

terapi sebelumnya tidak efektif dan pasien epilepsi berat yang mempunyai resiko anemia aplastik. Mekanisme aksi felbamat menghambat respon yang dipicu oleh NMDA dan mempotensiasi respon yang dipicu oleh GABA.

• Efek samping : Anemia aplastik, kerusakan hati, mual, muntah, anoreksia, vertigo, gangguan penglihatan, nyeri kepala, gangguan tidur, ataksi.

• Konta indikasi : Penyakit darah, gangguan fungsi hati, insufisiensi ginjal, penderita berusia <4 tahun atau >65tahun, alergi terhadap derivate asam karbimat yang lain.

LEVITIRASETAM• Levetirasetam adalah suatu pirolidin, rasemat S-enantiomer murni dari α-etil-okso-

1-pirolidinaasetamid, yang telah diizinkan oleh FDA pada tahun 1999 untuk penangan seizure parsial pada orang dewasa jika digunakan sebagai tambahan pada obat lain.

• Mekanisme efek antiseizure dari levetirasemat tidak diketahui. • Farmakokinetik. Levetirasemat diabsorbsi dengan cepat dan hampir sempurna

setelah pemberian oral. Sembilan puluh lima persen obat tersebut dan metabolitnya dieksresikan dalam urin. 65% dari yang dieksresi tersebut dalam bentuk tidak berubah. 24% obat tersebut dimetabolisme melalui hidrolisis gugus asetamidanya.

• Penggunaan terapeutik. Suatu uji double-blind dengan kontrol plasebo pada orang dewasa yang menderita seizure parsial yang sulit diobati menunjukan bahwa penambahan levetirasetam pada obat antiseizure lain lebih baik daripada plasebo.

• Toksisitas. Obat ini diterima baik. Efek merugikan yang paling sering dilaporkan adalah somnolens, astenia, dan pusing.

TOPIRAMATEfek farmakologis dan mekanisme kerja

Topiramat menurunkan arus Na+ bersawar tegangan dalam sel granul sebelum dan dapat bekerja pada keadaan saluran teraktivasi dengan cara yang sama dengan kerja fenitoin. Selain itu, topiramat juga meningkatkan arus reseptor GABAA pascasinaps dan juga membatasi aktivasi reseptor glutamat subtipe AMPA-kainat. Topiramat juga merupakan inhibitor karbonat anhidrase yang lemah. Topiramat menghambat seizure elektrosyok maksimal dan seizure yang diinduksi pentilentetrazol seta seizure parsial dan seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder pada model kindling. Farmakokinetik

Topiramat diabsorpsi dengan cepta setelah pemberian oral dan diekskresi terutama dalam urin dalam bentuk tidak berubah. Sisanya mengalami metabolisme melalui hidroksilasi, hidrolisis, dan glukuronidasi dengan tidak satupun metabolit yang lebih dari 5% dosis oral. Waktu paruhnya 1 hari. Konsentrasi estradiol dalam plasma berkurang jika diberikan bersamaan dengan topiramat.

TOPIRAMATPenggunaan terapeutik

Berbagai penelitian double-blind berkontrol plasebo menunjukan efikasi topiramat pada orang dewasa maupun anak-anak yang menderita seizure parsial yang sulit disembuhkan dengan atau tanpa seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder. Topiramat juga ternyata jauh lebih efektif daripada plasebo terhadap serangan jatuh maupun seizure tonik-klonik pada pasien dengan sindrom lennox-gastau dan terhadap seizure tonik-klonik dan seizure mioklonik pada orang dewasa dan anak-anak yang menderita epilepsi menyeluruh primer.

Toksisitas

Topiramat diterima dengan baik. Efek merugikan yang paling umum adalah somnolens, lelah, bobot badan turun, dan gugup.

TIAGABIN• Efek farmakologis dan mekanisme kerja

Tiagabin menghambat transportet GABA, gaitu GAT-1, dengan demikian menurunkan ambilan GABA ke dalam neuron dan glia. Di neuran CA-1 hipokampus, tiagabin meingkatkan durasi arus inhibitor sinaptik, penemuan yang sesuai dengan bertambah lamanya efek GABA pada sinaps-sinap inhibitor dengan mengurangi ambilan-kembali GABA oleh GAT-1 . Tiagin menghambat seizure elektrosyok maksimum dan seizure limbik maupun seizure tonik-klinik menyeluruh sekunder pada model kindling, yang menunjukan efikasi klinis terhadap seizure parsial dan seizure tonik-klonik.

• Penggunaan terapeutik

Uji double blind yang berkontrol plasebo menunjukan efikasi tiagabin sebagai terapi tambahan untuk seizure parsial yang sulit disembuhkan dengan atau tanpa seizure menyeluruh sekunder.

• Toksisitas

Efek merugikan yang utama mencangkup pusing, somnolens, dan tremor. Efek ini terjadi dengan keparahan ringan sampai sedang, dan terjadi seera setelah pengobatan dimulai. Kenyataan bahwa tiagabin dan obat lain yang dianggap meningkatkan efek GABA yang dilepaskan di sinaps dapat memudahkan kemunculan lepasan lonjakan dan gelombang pada model hewan absence seizure meningkatkan kemungkinan bahwa tiagabin dikontraindikasikan pada pasien dengan absence epilepsi menyeluruh.

• Farmakokinetik

Tiagabin diabsorpsi dengan cepat setelah pemberian oral, banyak teikat pada protein, dan dimetabolisme terutama dihati, oleh CYP3A. Waktu paruhnya 8 jam tetapi lebih pendek 2-3 jam jika diberikan bersama obat yang menginduksi enzim hepatik seperti fenobarbital, fenitoin, atau karbamazepin.

ZONISAMID• Efek farmakologis dan mekanisme kerja

Zonisamid menghambat arus Ca2+ tipe T. Selain itu, zonisamid menghambat perangsangan berulang terus menerus pada neuron spinalis kordata, diduga melalui perpanjangan waktu keadaan terinaktivasi saluran Na+ bersawar tegangan dengan cara yang mirip dengan kerja fenitoin dan karbamazepin. Zonisamid menghambat ekstitensi tonik tungkai belakang pada hewan berkaki empat akibat elektrosyok maksimal dan menghambat seizure parsial maupun seizure menyeluruh pada model kindling, menghasilkan perkiraan keefektifan klinis terhadap seizure parsial dan seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder.

• Farmakokinetik

Zonisamid diabsorpsi hampir sempurna setelah pemberian oral, mempunyai waktu paruh sekitar 63 jam dan sekitar 40% terikat pada protein plasma. Sekitar 85% dosis oral dieksresikan dalam urin, terutama sebagai zonisamid yang tidak termetabolisme dan suatu glukuronid senyawa sulfamoilasetil fenol, yang merupakan hasil metabolisme oleh CYP3A4. Fenobarbital, fenitoin, dan karbamazepin menurunkan perbandingan konsentrasi dalam plasma zonisamid, sedangkan lamotrigin meningkatkan perbandingan ono, sebaliknya zonisamid mempunyai efek yang kecil terhadap konsentrasi obat antiseizure lain dalam plasma.

• Penggunaan terpeutikPenelitian double-blind berkontrol plasebo pada penderita seizure parsial yang sulit diobati

menunjukan bahwa penambahan zonisamid pada obat lain lebih baik daripada plasebo. Berbagai penelitian zonisamid yang lain telah dimulai pada absence seizure, spasme bayi, dan sindrom Lennox-Gastaut tetapi kebanyakan datanya masih meragukan.

• ToksisitasSecara umum, zonisamid diterima dengan baik, efek samping yang paljng sering terjadi

mencangkup somnolens, ataksia, anoreksia, gugup, dan lelah. Sekitar 1% individu mengalami batu ginjal semalam penanganan dengan zonisamid.

PRINSIP UMUM DAN PEMILIHAN OBAT UNTUK TERAPI EPILEPSI Efikasi obat antiseizure berdasarkan tipe seizure. Dengan demikian tipe seizure menentukan

obat yang dipilih. Lama terapi Seizure parsial sederhana dengan karbamazepin, fenitoin, dan lamotrigin dan kompleks dan

seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder dengan karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, atau primidon tidak terlalu berbeda.

Absence seizure. Bukti yang muncul menyatakan bahwa lamotrigin efektif untuk Absence Seizure.

Seizure mioklonik. Asam valproat, obat pilihan untuk seizure mioklonik pada sindrom epilepsi mioklonik remaja atau dengan lamotrigin bila dengan asam valproat tidak memuaskan.

Konvulsi demam. Untuk anak-anak dapat diberikan diazepam secara rektal pada saat demam. Seizure pada bayi dan anak kecil. Status epileptikus dan keadaan darurat konvulsif lain dapat diberikan secara intravena:

diazepam diikuti dengan fenitoin; lorazepam; fenobarbital; dan fenitoin. Terapi antiseizure dan kehamilan. Pokok persoalan ini mencakup interaksi dengan kontrasepsi

oral, efek teratogenik potensial, serta berbagai efek terhadap metabolisme vitamin K pada wanita hamil. Jadi pertimbangannya dapat dengan mencoba untuk bebas dari obat antiseizure atau monoterapi dengan memerhatikan kadar obatnya. Penanganan dengan vitamin K1, 10 mg/hari selama bulan terakhir kehamilan, dianjurkan untuk profilaksis.

Daftar Pustaka

• Gunawan, Sulistia Gan. 2011. Farmakologi Dan Terapi. Jakarta: FK UI

• Katzung. 2011. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 10. Jakarta: EGC

• Gilman, Alfred Goodman. 2002. Dasar Farmakologi Terapi. Jakarta : EGC