ENDOMETRIUM DAN MIOMETRIUM:

REGULASI DAN DISFUNGSI

Dalam diskusi struktur dan fungsi, endometrium primata umumnya

digambarkan sebagai terdiri dari dua besar lapisan lapisan fungsionalis

dan basalis. Fungsionalis The adalah lapisan sementara, yang terdiri dari

zona kompak yang termasuk yg terletak di bawah stroma ke epitelium

luminal dan zona spons intermediate mengandung lebih padat dikemas

kelenjar berbelit-belit, memberikan penampilan histologist berenda.

The basalis, atau lapisan basal, terletak di bawah zona spons dan

berdekatan dengan miometrium. Ini berisi kelenjar fundus dan mendukung

pembuluh darah dan dapat menghasilkan seluruh endometrium setelah

menstruasi penumpahan dari fungsionalis tersebut. Lapisan-lapisan

endometrium histologis didefinisikan selama fase sekresi. Namun, dari

segi fungsi, endometrium yang terbaik dianggap sebagai gradien

terpolarisasi sel dengan fenotipe yang berbeda. Lapisan atas mengalami

perkembangan mencolok dari perubahan histologis selama siklus

menstruasi, sedangkan daerah basal hanya menunjukkan sederhana

perubahan. Pola proliferasi sel, deprogram kematian sel, dan ekspresi gen

juga menunjukkan gradient seluruh lapisan, seperti yang dijelaskan dalam

bagian berikutnya.

Mayoritas proliferasi sel epitel terjadi di atas daerah fungsionalis selama

proliferative fase siklus. Proliferasi aktivitas di kelenjar di basalis

sederhana, mencapai level tertinggi selama midsecretory tersebut

fase.

Tahap Awal proliferatif

Selama fase proliferasi awal, endometrium biasanya kurang dari 2 mm.

Proliferasi sel di basal zona dan sel epitel bertahan di bawah rahim dan

cornual segmen hasil dalam pemulihan epitel luminal pada hari ke 5 dari

siklus menstruasi. Di waktu itu, aktivitas mitosis terlihat baik di kelenjar

epitel dan stroma. Hebatnya, ini berulang "Penyembuhan luka" proses

tidak biasanya menghasilkan jaringan parut. Endometrial sel induk mampu

menghasilkan nenek moyang baik dari stroma dan komponen epitel

endometrium mungkin berkontribusi pada regenerative proses.

Peremajaan Cepat endometrium tergantung pada banyak dari faktor yang

sama yang terlibat dalam ontogeny dari saluran reproduksi. WNT7A,

anggota dari Wingless keluarga, diungkapkan sendiri oleh epitel luminal

dan merupakan faktor diffusible yang memicu proliferasi sel melalui

kompleks pathways.12, 13 Bertindak pada stroma yang mendasari,

WNT7A larut mengikat reseptor Frizzled (FZL), yang phosphorylates

protein intracytoplasmic Dishevelled (DSH;. Gambar 9-5A). Protein ini

inactivates sintase glikogen kinase beta (GSKβ), mematikan pemecahan

beta catenin oleh ubiquitinization. Akumulasi beta catenin sinyal aktivitas

proliferasi sel endometrium yang berhubungan dengan Pertumbuhan

bertindak sebagai faktor transkripsi dalam nukleus. Gradien difusi WNT7A

bawah ke tumbuh Endometrium merupakan model yang menarik untuk

diri-regulasi mekanisme untuk menentukan pertumbuhan endometrium.

Counter-regulasi mekanisme untuk menonaktifkan WNT7A / FZL / DSH

jalur termasuk aksi progesteron, yang merangsang sekresi protein yang

disebut Dickkopf-1 (DKK-1,. Gambar 9-5B) .12,13 Dickkopf-1 mengikat

suatu coreceptor, LRP6, menghalangi reseptor FZL dan mematikan

tindakan dari WNT7A dengan mencegah akumulasi catenin beta. Cacat di

DKK-1 produksi telah dijelaskan dalam endometriosis, mencerminkan

resistensi progesteron, dan mungkin menjelaskan fenotip proliferative

endometrium di kondisi ini.

Selama fase proliferatif awal, kelenjar sempit,

lurus, dan tubular, dan dilapisi dengan kolumnar rendah

sel yang memiliki inti bulat terletak di dekat dasar sel

(Gbr. 9-6). Pada tingkat ultra, sel epitel

sitoplasma mengandung polyribosomes banyak, tetapi endoplasma

retikulum dan Golgi kompleks dari sel-sel

tidak dikembangkan dengan baik.

Tahap proliferatif Akhir

Endometrium mengental dalam tahap proliferatif akhir

sebagai akibat dari hiperplasia kelenjar dan peningkatan stroma

ekstraselular matriks. Kelenjar secara luas dipisahkan

dekat permukaan endometrium dan lebih ramai dan berbelit-belit

lebih dalam endometrium. The kelenjar epitel

sel meningkat tinggi dan menjadi pseudostratified sebagai

ovulasi pendekatan (lihat Gambar. 9-6).

Efek dari hormon steroid terhadap proliferasi dan sekresi

dalam endometrium sangat tergantung pada

zona (basalis vs fungsionalis lapisan). Studi dari

Rhesus macaque endometrium menggunakan label tertentu

teknik menunjukkan proliferasi bahwa selama "proliferasi"

fase hanya terbatas pada layer.114 fungsional Dengan

fase midsecretory, proliferasi ini telah bergeser ke

basalis lapisan, mungkin dalam menanggapi progesteron.

Tahap Awal Sekretori

Ovulasi menandai awal dari fase sekretori dari

siklus endometrium, meskipun perlu dicatat bahwa

sel-sel endometrium epitel luminal dan kelenjar juga

menampilkan aktivitas yang keluar selama fase proliferatif.

Mitosis

aktivitas dalam sel epitel dan stroma dibatasi

dengan 3 hari pertama setelah ovulasi dan jarang diamati

kemudian dalam siklus. Inti sel epitel kelenjar

dan sel stroma mengembangkan heterochromatin di awal

yg mengeluarkan

fase (lihat Gambar. 9-6). The kelenjar epitel

sel-sel mulai

menumpuk glikogen kaya vakuola pada mereka

dasar, menggantikan inti ke midregions dari kolumnar

sel. Bukti kegiatan sekretorik sederhana terlihat pada histologis

persiapan sebagai koleksi eosinofilik cahaya

di kelenjar lumina. Ultra studi endometrium

epitel

menunjukkan retikulum endoplasma berlimpah dan

luar biasa besar mitokondria, dengan krista menonjol. A

retikuler jaringan serat argyrophilic mengandung fibriler

kolagen (kolagen serat jenis I dan III) didirikan

dalam stroma oleh fase sekretori awal. Stroma edema

berkontribusi terhadap penebalan endometrium di

saat ini.

Tahap Midsecretory

Sebuah fitur karakteristik dari tahap midsecretory dari

siklus adalah pengembangan dari arteri spiral. Kapal ini

menjadi semakin melingkar karena mereka memperpanjang lebih

cepat daripada mengental endometrium. The endometrium

kelenjar yang berliku-liku di midsecretory dan sekretori akhir

fase. Aktivitas sekretori mereka mencapai maksimum sekitar

6 hari setelah ovulasi, seperti tercermin dari hilangnya

vakuola dari sitoplasma sel epitel (lihat Gambar. 9-6).

Sebuah tumpukan bola memerintahkan tubulus interdigitating,

sistem saluran nucleolar muncul transiently dalam

nukleolus sekitar 5% sampai 10% dari sekresi yang

fase epitel sel antara hari 16 dan 24 (Gambar 9-7) 0,115

Sistem saluran nuklir diyakini untuk membentuk dari

invaginasi membran nuklir batin, memberikan

langsung koneksi ke ruang perinuklear untuk transportasi

mRNA ke sitoplasma. Nopp140, dikodekan oleh NOLC1

gen, yang sangat terfosforilasi

protein

yang mengaitkan dengan

ribonucleoprotein kecil partikel nucleolar yang diperlukan

untuk pemrosesan RNA, tampaknya menginduksi pembentukan

ini reticulum.116 endoplasma intranuklear The nucleolar

sistem saluran bentuk dalam menanggapi progesteron dan

suatu ciri ultrastruktur dari fase sekretori selama

waktu yang diharapkan dari implantasi.

Sel stroma di sekitar pembuluh darah membesar dan memperoleh

suatu eosinofilik sitoplasma dan ekstraseluler pericellular

matriks dalam fase sekresi pertengahan sampai akhir. Perubahan ini,

disebut sebagai predecidualization untuk membedakan mereka dari

transformasi lebih lanjut dari stroma yang terjadi pada

siklus subur, kemudian menyebar, menonjolkan

demarkasi

antara zona kompak subepitel

dan zona spons. Tidak seperti pada hewan laboratorium banyak

spesies,

sinyal embrio tidak diperlukan untuk inisiasi

dari desidualisasi dalam rahim manusia.

Kenyataan bahwa perubahan predecidual terjadi pertama dekat

pembuluh darah menunjukkan bahwa faktor humoral atau lokal

memprovokasi

mereka. Di antara faktor-faktor lokal mungkin interaksi

dengan limfosit granular desidua, juga disebut sebagai

rahim alami killer (NK) sel. Sel NK mengelilingi arteriol

dan erat bergaul dengan sel stroma melalui kontak

yang sangat mirip dengan kesenjangan junctions.117 Pada

tingkat ultra, sel-sel stroma predecidual menampilkan

berkembang dengan baik Golgi kompleks dan lamellae paralel

endoplasma retikulum. Matriks mereka sekitarnya terdiri

laminin, fibronektin, sulfat heparan, dan kolagen tipe IV.

118.119 Profil ekspresi gen decidualizing

sel stroma manusia secara in vitro telah dipetakan oleh microarray

analisis dan termasuk induksi dari 121 gen, downregulation

dari 110 gen, dan 50 gen menunjukkan biphasic

tanggapan

The stroma sel-sel sekretori midsecretory dan akhir

fase juga mengekspresikan repertoar protein yang mempromosikan

hemostasis, termasuk faktor jaringan, membran-terkait

protein yang memulai koagulasi ketika kontak darah,

dan plasminogen aktivator inhibitor tipe 1 (PAI-1), yang

menahan fibrinolysis.121, 122 Pola ekspresi gen

mencegah perdarahan fokus yang mungkin timbul dari trofoblas

invasi selama implantasi.

Tahap Premenstrual

Yang histologis fitur utama dari fase pramenstruasi

adalah degradasi jaringan retikuler stroma, yang

dikatalisasi oleh MMPs, infiltrasi stroma oleh polymorphonuclear

dan mononuklear leukosit, dan "sekretori

kelelahan "dari kelenjar endometrium, yang epitel

sel sekarang memiliki inti basal. Morfologi perubahan

inti limfosit granular, termasuk pyknosis dan

karyorrhexis menunjukkan apoptosis, telah diusulkan untuk

ada beberapa peristiwa pertama Tojo menstruasi; perubahan

terjadi sebelum pemecahan matriks ekstraseluler dan

leukosit infiltration.123 Dalam epitel kelenjar, yang

nucleolar sistem saluran dan karakteristik mitokondria raksasa

dari fase awal dan midsecretory telah lenyap.

Menyusut endometrium sebelumnya menstruasi sebagian sebagai akibat

dari aktivitas yang keluar berkurang dan

katabolisme matriks ekstraseluler.

MENSTRUASI

Menstruasi, disebabkan oleh progesteron dan estrogen penarikan,

menandai kegagalan untuk mencapai kehamilan dan kebutuhan

untuk melepaskan lapisan rahim khusus yang dihasilkan dari

spontan desidualisasi. Keunikan proses ini

disorot oleh fakta bahwa, meskipun beredar

progesteron dan estrogen menurun dengan tingkat korpus luteum

regresi dalam siklus nonfertile di semua mamalia, menstruasi

hanya terjadi pada manusia dan beberapa Dunia Lama

primata. Dalam spesies menstruasi, apalagi, jaringan yang

merespon estrogen dan progesteron, seperti tuba

tabung, vagina, dan payudara, jangan menumpahkan sebagai ovarium

steroid

tingkat penurunan. Mekanisme molekuler dipicu

oleh penarikan progesteron meliputi aktivasi NFKβ yang

transkripsi jalur (target utama sitokin)

dan ekspresi yang dihasilkan dari gen seperti endometrium

perdarahan-faktor terkait (EBAF), suatu sitokin anti-TGF-β

yang mengganggu dengan tindakan anggota lain dari

keluarga TGF-β yang mempromosikan integritas endometrium. Ini

direkayasa blokade tindakan TGF-β tampaknya

memulai banyak peristiwa berikutnya menstruasi,

termasuk elaborasi dari MMPs.

Zona fungsional dari endometrium manusia diberikan

oleh arteriol spiral yang, bertentangan dengan

arteri radial dan basal yang memberi mereka makan, sangat sensitif

hormon steroid, yang paling mempengaruhi kemungkinan

fungsi pembuluh melalui tindakan pada sel perivaskular. Itu

klasik studi Markee125 yang diamati struktur

autologous transplantasi endometrium ke dalam mata anterior

chamber menyarankan bahwa fase iskemik yang disebabkan oleh

vasokonstriksi

dari arteriol dan arteri spiral mendahului

timbulnya perdarahan menstruasi oleh 4 sampai 24 jam. Memiliki

telah diusulkan bahwa perdarahan terjadi setelah arteriol dan

arteri rileks, menyebabkan cedera hipoksia atau reperfusi.

Temuan Markee membentuk dasar vasokonstriksi

model menstruation.125 Namun, gagasan

bahwa menstruasi adalah akibat dari vasokonstriksi umum

dan hipoksia / anoksia di fungsionalis ini tidak

didukung oleh studi perfusi endometrium yang tidak

menunjukkan penurunan yang signifikan dalam aliran darah endometrium

di

fase perimenstrual dan selama menstruation.126 Selain itu,

analisis ekspresi dan lokalisasi hipoksia-

inducible factor (HIF), sebuah transkripsi heterodimeric

Faktor yang disebabkan oleh hipoksia dan dengan demikian penanda

biokimia

ketersediaan oksigen berkurang, sedang unrevealing. Upregulation ada

dari dua subunit komponen HIF, HIF-lα dan

HIF-lβ, adalah diamati, dan tidak ada lokalisasi nuklir HIF

subunit terjadi di endometrium manusia perimenstrual.

127 Studi ini tidak, bagaimanapun, mengesampingkan kemungkinan

dari daerah lokal dari vasokonstriksi dan hipoksia.

Sebuah hipotesis alternatif untuk model vasokonstriksi

adalah bahwa menstruasi merupakan respon inflamasi menimbulkan

oleh penarikan progesteron. Peradangan

hipotesis didukung oleh dua fitur: akumulasi menonjol

leukosit dalam endometrium di pramenstruasi

phase117 dan pelepasan matriks-merendahkan

karakteristik respon inflamasi enzim.

Hipotesis progesteron penarikan-diinduksi

peradangan

didukung oleh peradangan rahim

diamati pada tikus yang tidak memiliki reseptor progesteron. Apoptosis

kematian sel, yang dapat dipicu oleh inflamasi

mediator,

terjadi pada fase sekresi akhir, pertama di stroma

sel dan kemudian secara bertahap tersebar di seluruh

fungsionalis.132-134 Penyelamatan dari apoptosis telah terbukti

terjadi in vivo dengan pemberian progesteron atau

eksogen hCG.

Perubahan protein yang terlibat dalam apoptosis tampak

berkontribusi pada kematian terprogram regional di endometrium.

Protein anti-apoptosis Bcl-2 adalah jelas

dinyatakan dalam epitel kelenjar selama proliferatif

fase, penurunan ekspresi dalam fase sekretori untuk

mencapai tingkat rendah pada fase sekretori an ketika apoptosis

occurs.134 Studi melaporkan pola kebalikan dari ekspresi

survivin, inhibitor baru ditemukan apoptosis.

Survivin mengikat dan menghambat protease kematian sel efektor

caspase-3 dan -7. Kegiatan, caspase-3 -8, dan

-9 Lebih tinggi dalam fase sekresi. Rendah tingkat survivin

ekspresi dalam epitel kelenjar ditemukan dalam

fase proliferasi, naik ke puncak ekspresi pada akhir

sekretori fase. Protein diterjemahkan ke inti atom

dari sel-sel di fungsionalis dan ke sitoplasma dalam sel di

basalis tersebut. Ini distribusi diferensial dapat menunjukkan bahwa

survivin tidak mampu menekan kematian apoptosis dalam

yang fungsionalis dalam fase sekresi akhir, tetapi melakukan

ini peran dalam basalis, konsisten dengan pola yang diamati

kematian sel apoptosis. Peningkatan kadar survivin

pada lesi endometriotik berkorelasi dengan apoptosis berkurang

kematian sel dalam lesi.

Meskipun vasokonstriksi dan hipotesis peradangan

menstruasi mungkin tampak berbeda, ada

yang tumpang tindih beberapa fitur biokimia dari hipoksia

dan peradangan, termasuk pelepasan proinflamasi

sitokin dan kematian sel apoptosis yang cenderung mengaburkan

perbedaan antara model. The vaskular Perubahan

endometrium pada fase perimenstrual, sehingga baik

dari iskemia / hipoksia atau dari reaksi inflamasi,

menyebabkan ekstravasasi darah. Autophagy dan heterophagy

yang jelas, seperti kematian sel apoptosis. The dangkal

lapisan endometrium menjadi buncit oleh pembentukan

hematoma, fissures kemudian mengembangkan, mengarah ke

detasemen fragmen jaringan dan penumpahan utama

dari fungsionalis tersebut. Yang dihasilkan dikandungnya efluen

menstruasi

fragmen jaringan bercampur darah, dicairkan dengan

aktivitas fibrinolitik dari endometrium. Gumpalan dari berbagai

Ukuran mungkin hadir jika aliran darah yang berlebihan.

Lamanya menstruasi dalam siklus ovulasi adalah variabel,

umumnya 4 sampai 8 hari dan biasanya serupa dari siklus ke

siklus ovulasi wanita dalam setiap individu. Durasi

aliran dianggap normal jika kurang dari 2 hari atau

lebih dari 7. Jumlah darah yang hilang dalam menstruasi yang normal

berkisar 25-60 mL, yang lebih besar ketika koagulasi

dan gangguan trombosit yang hadir. Kehilangan lebih dari 60

mL / bulan dikaitkan dengan anemia defisiensi zat besi.

Menstruasi dan regenerasi berikutnya dari

Lapisan fungsionalis terkenal karena kurangnya pembangunan

dari sinekia. Mayoritas kasus sinekia uterus

menyebabkan sindrom Asherman terjadi setelah kehamilan-

terkait

kuret, terutama ketika kuretase dilakukan selama 4 minggu pertama

setelah melahirkan, ketika

rahim sangat rentan.

Vascular Renovasi dan Angiogenesis

Angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru dari

sudah ada kapal, jarang terjadi pada orang dewasa normal,

kecuali dalam saluran reproduksi wanita dan ovarium. Di sini,

siklik yang

proses shedding endometrium dan regenerasi

dan pembentukan korpus luteum memerlukan luar biasa

perubahan dalam pertumbuhan pembuluh dan renovasi. The angiogenik

Proses melibatkan

beberapa langkah dan diatur secara ketat

oleh aktivator

dan inhibitors.138-140 Ada empat fase

dari siklus endometrium ketika peristiwa-peristiwa penting yang berkaitan

untuk angiogenesis terjadi: (1) pada menstruasi, ketika ada

perbaikan pembuluh darah pecah, (2) selama proliferatif

fase, ketika ada pertumbuhan jaringan endometrium;

(3) selama fase sekretori, dengan pembangunan

dari arteriol spiral yang feed kapiler subepitel

pleksus, (4) dalam fase pramenstruasi, bila ada bukti

regresi vaskular. Jika ini renovasi angiogenik

Program ini tidak benar dilaksanakan, kelainan pada endometrium

fungsi, termasuk menorrhagia, dapat mengakibatkan.

Angiogenesis selama fase proliferatif adalah dengan kapal

elongation.141 Pada fase sekretori, intussusception

muncul untuk menjelaskan peningkatan kapal percabangan;

ini proliferasi sel endotel dalam pembuluh pada akhirnya

menghasilkan lumen lebar yang dapat dibagi dengan

pilar transcapillary, atau sebagai alternatif, dapat menyebabkan kapiler

fusi atau membelah. Meskipun paling menonjol di akhir

menstruasi dan fase proliferatif awal dan akhir, endotel

proliferasi sel kontinu selama menstruasi

siklus. Dengan demikian, pertumbuhan pembuluh berlanjut selama

sekretori yang

fase, meskipun fakta bahwa endometrium sekitarnya

jaringan telah berhenti tumbuh, sehingga melingkar spiral

arteriol.

Angiogenesis endometrium dan renovasi kapal diarahkan

oleh jaringan molekul sinyal dan reseptor

yang meliputi anggota pertumbuhan endotel vaskular

faktor keluarga, faktor pertumbuhan fibroblast, angiopoietins, angiogenin,

dan ephrins dan reseptor serumpun mereka,

yang juga dapat eksis sebagai disekresikan ligan-mengikat domain,

sebagai akibat dari splicing alternatif yang berfungsi sebagai inhibitor.

Meskipun temporal dan spasial pola

ekspresi dari beberapa faktor angiogenik lainnya dan mereka

reseptor telah didefinisikan dalam endometrium, spesifik

peran dari masing-masing faktor dalam endometrium angiogenesis-

kapal siklus remodeling tetap harus dijelaskan.

Dari anggota faktor pertumbuhan endotel vaskular

(VEGF) keluarga yang meliputi VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,

dan VEGF-D, VEGF-A adalah yang paling penting bagi endometrium

angiogenesis.141-143 VEGF-A bekerja pada dua reseptor yang berbeda:

VEGF reseptor-2 (VEGFR2), yang mungkin memainkan dominan

peran dalam sinyal proliferasi sel endotel, dan lain

tirosin kinase reseptor, VEGFR1 (juga dikenal sebagai FLT-1),

yang mungkin memainkan peran dominan dalam menengahi efek

VEGF pada permeabilitas pembuluh darah.

144-147 Kedua reseptor yang

hadir pada sel endotel. VEGFR2, juga dikenal sebagai kinase

domain reseptor (KDR), telah terdeteksi di stroma dan

epitel sel-sel endometrium pramenstruasi, kehadiran ini

menyarankan tindakan pada kompartemen nonvascular.

Fase pramenstruasi ditandai dengan dramatis

up-peraturan reseptor VEGFR2 dalam sel stroma

yang dangkal lapisan endometrium dalam menanggapi

progesteron penarikan. Tindakan VEGF pada VEGFR2

dapat berpartisipasi dalam peningkatan ekspresi MMP-1 di

stroma dalam fase pramenstruasi.

Ekspresi VEGF-A terdeteksi dalam epitel kelenjar

dan stroma sel dalam fase proliferatif, mungkin

dirangsang oleh estrogen. VEGF dibebaskan dari neutrofil

dalam kontak intim dengan sel endotel diyakini

merangsang pertumbuhan pembuluh endometrium. Hal ini juga hadir

dalam

NK sel rahim. Pelepasan VEGF dari subepitel

Sel NK telah disarankan untuk berperan dalam mengarahkan

pengembangan jaringan kapiler subepitel dalam

sekretori fase. Selama fase sekresi, VEGF-A dapat

diidentifikasi dalam sel epitel permukaan, yang mungkin

mensekresikan ke dalam rongga rahim.

VEGF-A memiliki empat varian sambatan umum (VEGF121,

VEGF165, VEGF189, dan VEGF 206). Setelah ovulasi,

ada pergeseran luar biasa dalam VEGF-A isoform menyatakan

dalam rahim dengan penampilan VEGF-A189 di

sel stroma perivaskular, isoform VEGF-A189 dapat

diproses oleh pembelahan proteolitik oleh plasminogen aktivator.

100 VEGF-A189 peningkatan permeabilitas vaskuler bertindak

pada VEGFR1, sedangkan bentuk olahan mengikat

VEGFR2 reseptor, yang menengahi aksi mitogenik

pada sel endotel.

Tingkat tertinggi VEGF-A ditemukan dalam menstruasi

fase, mungkin sebagai respon terhadap sitokin pro inflamasi.

Gelora mungkin juga disebabkan hipoksia fokus, yaitu

stimulus ampuh untuk VEGF-A transkripsi gen. Ekspresi

dari VEGFR1 dan VEGFR2 juga terbesar dalam menstruasi

fase. Para peningkatan kadar VEGF dan reseptor serumpun

ekspresi

saat ini yang dianggap penting bagi

kapal perbaikan dan persiapan untuk angiogenesis dalam proliferasi

fase. Terutama, aktivitas fungsional VEGFR2 (sebagai

dinilai oleh fosforilasi reseptor), tanda tangan yang menunjukkan

aktivasi ligan, relatif rendah di awal menstruasi

fase, ketika tingkat VEGFR1 larut (sFlt-1), yang disekap

VEGF, yang tertinggi. VEGFR2 reseptor fosforilasi

meningkat secara substansial pada fase menstruasi terlambat,

tersisa sederhana meningkat pada proliferasi awal dan akhir

fase, ketika sFlt-1 tingkat penurunan.

Pertumbuhan fibroblas faktor (FGF) keluarga protein

juga dapat berpartisipasi dalam angiogenesis endometrium melalui

interaksi dengan sistem VEGF. FGFs up-mengatur

VEGFR2 dan VEGF-A ekspresi, dan dalam umpan-maju

loop, VEGF-A mempromosikan pelepasan FGFs dari ekstraseluler

matriks. Dasar FGF adalah stimulus ampuh untuk αvβ3

integrin ekspresi. Integrin ini hadir di lokasi

angiogenesis aktif dan merupakan dasar untuk invasi endotel

dan kapal perpanjangan selama angiogenesis.

Para angiopoietins (Ang) mengatur stabilitas kapal. Ang-1,

diekspresikan dalam sel otot polos pembuluh darah, mengikat serumpun

yang

reseptor, Tie-2, pada sel endotel, sehingga pembuluh

stabilisasi. Ang-2 merupakan antagonis fisiologis Ang-1. Itu

juga mengikat reseptor Tie-2 yang sama. Kapal atrofi saat

Ang-2 bertindak dalam ketiadaan VEGF-A, sedangkan angiogenesis

dipromosikan di hadapan VEGF-A. Hibridisasi in situ

Studi menunjukkan bahwa Ang-1 ekspresi yang paling berlimpah

di kelenjar dan stroma dari fase awal dan midproliferative dan berkurang

dalam proliferatif akhir phase.150 Ang-2

Ekspresi terdeteksi dalam kelenjar dan stroma seluruh

siklus, dengan ekspresi tertinggi di proliferatif awal

dan pertengahan hingga akhir fase sekretori. Dalam endometrium dari

wanita dengan menoragia, Ang-1 ekspresi secara konsisten

turun-diatur, sebagai akibatnya, rasio Ang-1 sampai Ang-2 adalah

berkurang, yang memberikan kontribusi ketidakstabilan kapal.

Angiogenin adalah molekul heparin mengikat yang diungkapkan

oleh sel-sel epitel dan stroma endometrium pada tingkat terbesar

pada pertengahan hingga akhir fase sekretorik dan dalam desidua dari

awal kehamilan. Angiogenin diyakini untuk berkontribusi pada

proliferasi sel otot polos pembuluh darah di sekitar

spiral arteriol. Seperti VEGF-A, ekspresi angiogenin adalah

dirangsang oleh hipoksia. Hal ini juga meningkat progesteron.

Ephrins, keluarga molekul dan tirosin serumpun mereka

kinase reseptor, diyakini untuk membimbing endotel

sel untuk target spesifik. Ephrins telah terdeteksi di endometrium

endotel dan sel stroma, tetapi fungsional

peran molekul-molekul dan reseptor mereka dalam rahim

masih harus diklarifikasi.

Konsekuensi fisiologis angiogenesis tercermin

perubahan dalam aliran darah endometrium. Dengan mengukur

pembersihan radioaktif xenon gas, endometrium tertinggi

perfusi dilaporkan antara hari 10 dan 12

dan hari 21 dan 26 dari perfusi mikrovaskuler cycle.86

telah dinilai oleh fluximetry Doppler laser dengan transvaginal

penempatan probe serat optik ke dalam rahim

cavity.151 Dengan menggunakan teknik ini, perfusi endometrium

ditemukan menjadi tertinggi selama fase proliferatif

dan fase awal sekresi, tidak terlalu berbeda dari

menemukan berdasarkan izin xenon. Aliran darah rahim yang

laju aliran terbesar di fundus, dan lebih tinggi terkait

dengan hasil yang lebih baik dalam reproduksi dibantu. Terutama,

aliran darah berkurang rahim belum ditemukan di

periode perimenstrual, tetapi metode ini tidak bisa dengan mudah

mengidentifikasi area lokal dari vasokonstriksi.

Ekstraseluler Matrix Renovasi

Dasar biokimia untuk struktur dramatis

perubahan endometrium dalam perimenstrual

periode

termasuk tindakan spesifik matriks-merendahkan

protease, yang MMPs.124 ,128-131 Studi pada manusia

endometrium

eksplan dalam budaya menunjukkan bahwa degradasi

dari ekstraseluler

matriks terjadi dalam ketiadaan

progesteron dan estrogen, yang menekan ekspresi

MMPs. Selain itu, proses ini degradatif

dapat diblokir oleh inhibitor MMP, tetapi tidak oleh inhibitor

proteinase sistein lisosomal, secara langsung berimplikasi

MMPs dalam katabolisme dari ekstraseluler endometrium

matriks.

Enzim dari sistem fibrinolitik, urokinase dan jaringan

aktivator plasminogen, yang meningkat pada endometrium

sebagai progesteron ditarik dalam perimenstrual

periode. Selain itu, plasminogen activator inhibitor (PAI)-l

ekspresi berkurang, memungkinkan aktivator plasminogen

untuk mengaktifkan plasmin dan proteolitik membelah dan mengaktifkan

para proenzymes MMP laten.

Para MMPs mewakili keluarga besar proteinase yang

memainkan peran utama dalam renovasi dari matriks ekstraselular

(Gbr. 9-8). Hibridisasi in situ dan imunohistokimia

telah digunakan untuk memetakan ekspresi MMPs dan

inhibitor endogen inhibitor jaringan, dari metaloproteinase

(TIMPs), dalam endometrium primata. Cellspecific

dan menstruasi siklus-spesifik pola yang terungkap,

dengan perubahan yang paling besar yang terjadi selama perimenstrual

period.129, 153 Setelah

ovulasi, ekspresi

dari

interstisial kolagenase (MMP-1), stromelysin-

1 (MMP-3),

dan stromelysin-2 (MMP-10) di endometrium

stroma adalah

dasarnya dibatasi

ke perimenstrual dan menstruasi

fase.

MMPs lainnya terdeteksi selama proliferatif

dan sekresi fase, tetapi secara signifikan meningkat

dalam ekspresi perimenstrually. Ini termasuk jenis

IV kolagen-merendahkan enzim MMP-2 dan MMP-9.

Membran-bound MMP MMP-14 (yang mengaktifkan

MMP-2) terdeteksi selama menstruasi dalam inflamasi stroma

sel dan sel epitel. TIMP-1, yang

terdeteksi dalam endometrium seluruh siklus,

meningkat dalam stroma, epitel, dan arteriola di

menstruasi.

Pentingnya penarikan progesteron dalam mengatur

endometrium MMPs dan pola temporal yang berbeda

berekspresi telah didokumentasikan dengan baik dalam in vivo dan in vitro

systems.91 Dalam model primata di mana hormon

tingkat dimanipulasi oleh implan steroid, progesteron

penarikan mengakibatkan up-peraturan MMP-1,, -2 -3, -7,

-10, -11, -14 Dan.

Penting untuk dicatat bahwa ekspresi MMPs dalam

Endometrium adalah heterogeneous.124, 153 Pada awal menstruasi,

MMP-1 ditemukan dalam patch sel stroma dalam

zona dangkal, ini patch colocalized dengan bidang

mengurangi stroma dan epitel ekspresi estrogen dan

progesteron reseptor dan gangguan fokus dari ekstraseluler

argyrophilic fibriler jaringan, mencerminkan degradatif

aktivitas MMP-1. Sebagai proses menstruasi

hasil, MMP-1 menyebar ekspresi untuk memasukkan seluruh

fungsionalis. Ekspresi MMP-2 dan MMP-3 juga terbatas

ke sel stroma di fungsionalis tersebut. Selama menstruasi,

MMP-1, -2, -3, dan -9 pelokalan terutama di dan sekitar arteriolar

dinding. Heterogenitas ekspresi MMP menunjukkan

bahwa transkripsi gen MMP berada di bawah kendali lokal

bukan sistemik (steroid) faktor. Dengan kata lain, steroid

secara tidak langsung mempengaruhi ekspresi MMP.

Progesteron, terutama di hadapan estradiol,

dapat menekan ekspresi MMP tertentu (misalnya, MMP-1,

-2, -7, -9, Dan -11) pada eksplan endometrium culture.131 Ini

Tindakan kemungkinan besar dijelaskan oleh perubahan / autokrin

parakrin sinyal, sitokin pro inflamasi terutama

atau anggota keluarga mengubah faktor pertumbuhan,

yang masing-masing adalah induser ampuh dan penekan dari

MMP gen transkripsi. Dalam sistem budaya, interleukin

(IL)-lα telah terlibat sebagai mediator dari MMP-1,

MMP-3, dan MMP-7 ekspresi dalam menanggapi penarikan

dari progesteron. Menetralisir antibodi terhadap TGF-β mencegah

aksi progesteron dalam menghalangi MMP-3 dan MMP-7

ekspresi.

Faktor perdarahan endometrium (EBAF) adalah orthologue yang

dari gen murine bernama Lefty dan kandidat lain kemungkinan

untuk sitokin progesteron-diatur mengendalikan

MMP expression.154-156 EBAF, dikodekan oleh LEFTY2, adalah

awalnya diidentifikasi dalam endometrium manusia sebagai gen diregulasi

dalam sekresi akhir dan fase menstruasi dari

yang normal siklus, yang absen di, proliferasi awal, dan

midsecretory endometrium.

EBAF berekspresi, yang

terutama ditemukan dalam stroma endometrium dan,

tingkat yang lebih rendah, dalam epitel kelenjar, ditekan

oleh progesteron. Menariknya, endometrium dari

wanita dengan riwayat perdarahan abnormal dan endometriosis

menyatakan EBAF pada waktu yang tidak biasa, termasuk

proliferatif, awal, dan midsecretory fase.

Tidak seperti anggota lain dari keluarga TGF-β yang mempromosikan

pembentukan dan stabilitas matriks ekstraseluler,

EBAF down-mengatur elaborasi kolagen di

asosiasi dengan ekspresi berkurang dari jaringan ikat

faktor pertumbuhan sedangkan up-mengatur ekspresi collagenolytic

dan elastinolytic enzymes.158 ini tindakan

EBAF adalah hasil dari antagonisme dari sinyal Smad

jalur yang diaktifkan oleh pertumbuhan TGF-β lainnya

faktor. Dengan demikian, penurunan progesteron dan estradiol

pada fase luteal akhir memulai perubahan dalam endometrium

yang meliputi up-peraturan proinflamasi

sitokin

(Beberapa di antaranya dapat disumbangkan oleh kekebalan tubuh

sel-sel yang menumpuk di endometrium) dan alami

TGF-β antagonis.

Hasil kolektif adalah fokus dan kemudian

luas

ekspresi matriks-enzim yang merendahkan

Hasilnya dalam renovasi pembuluh stroma dan darah di

fungsionalis.

Lisosomal keterlibatan dalam proses menstruasi

telah diusulkan karena tiga pengamatan: an

peningkatan kelimpahan lisosom di endometrium

selama fase sekresi an, cytochemical

Demonstrasi asam fosfatase di perimenstrual

endometrium, dan aktivitas spesifik yang tinggi lisosomal tertentu

hidrolisis dalam jaringan endometrium di menstruasi

phase.159 Namun, inhibitor enzim ini, leupeptin

dan E-64, tidak mencegah progesteron penarikan-

diinduksi

rincian matriks ekstraselular di endometrium

eksplan seperti halnya inhibitor aktivitas MMP. Pengamatan ini

menunjukkan bahwa proteinase lisosomal tidak besar

kontributor untuk renovasi dari perimenstrual

endometrium.

Vasoaktif Zat

Para endothelins adalah keluarga vasokonstriktor poten

diproduksi oleh sel endotel yang bekerja pada dua jenis reseptor

hadir pada otot polos vaskular. Endotelin-1,

diproduksi oleh sel-sel epitel atau stroma endometrium, mungkin

bertindak atas sel arteri spiral otot polos untuk mempromosikan

vasokonstriksi.

Enkephalinase, sebuah metalloendopeptidase membran-terikat,

menurunkan vasoaktif endotelin-1 dan lainnya

peptida, dan hadir di tingkat tertinggi di midsecretory tersebut

endometrium.116 Ekspresi enkephalinase pengkodean gen

adalah up-diatur oleh progesteron. Penurunan

tingkat progesteron pada akhir hasil fase luteal

dalam penurunan berikutnya di enkephalinase, yang memperpanjang

biologis kehidupan endotelin-1. Vasopresin juga dapat berfungsi

sebagai vasokonstriktor dalam endometrium selama

menstruasi fase siklus.

Produksi prostaglandin, khususnya PGF2α

dan eicosanoids lainnya di endometrium, ditingkatkan

oleh phospholipases lisosomal yang membebaskan arachidonic

asam yang terakumulasi di endometrium selama

yg mengeluarkan

fase, pada gilirannya, asam arakidonat dimetabolisme

ke prostanoids (lihat Bab 6) .161 The pramenstruasi

penurunan progesteron juga diikuti dengan induksi

sintase prostaglandin COX-2 dan penurunan 15 -

hydroxyprostaglandin

dehidrogenase kegiatan, yang

inactivates

PGF2α. Ini induksi sintase prostaglandin

COX-2 dan penurunan 15-hydroxyprostaglandin

dehidrogenase menyebabkan peningkatan produksi dan bioavailabilitas

dari PGF2α, yang memicu kontraksi miometrium

yang memampatkan pembuluh darah endometrium dan mempromosikan

hemostasis (Gbr. 9-9).

Hemostatik dan fibrinolitik Mekanisme

Relatif kegiatan sistem hemostatik dan fibrinolitik

di endometrium yang bergeser di perimenstrual

periode tersebut bahwa aktivitas pembekuan berkurang dan fibrinolitik

aktivitas meningkat. Akibatnya, cairan menstruasi tidak

biasanya tidak menggumpal, bahkan pada penyimpanan lama.

Decidualized

sel stroma mengekspresikan faktor jaringan, pemicu utama

pembentukan trombin dan hemostasis, di bawah pengaruh

progesterone.121 dari faktor produksi Tissue oleh sel-sel stromal

decidualized menurun dengan penarikan

progesteron.

Sistem fibrinolitik endometrium termasuk urokinasetype

plasminogen aktivator dan jaringan-jenis plasminogen

aktivator, yang membelah plasminogen untuk menghasilkan fibrinolitik

enzim plasmin.121, 163.164 Progesteron mengurangi

ekspresi urokinase dan peningkatan yang dari PAI-1 dalam kultur

endometrium sel. Penghapusan progesteron atau

penambahan progestin anti-, mifepristone, membalikkan ini

tanggapan.

THE RAHIM DALAM SIKLUS THE

DARI KONSEP DAN KEHAMILAN

Pemeriksaan spesimen histerektomi mengungkapkan bahwa

pertama perubahan struktural konsisten dalam endometrium

kehamilan dini luapan atau aksentuasi

sekresi kelenjar aktivitas, edema, dan predecidual

reaction.165 Keunggulan peningkatan pembuluh darah

dianggap sebagai manifestasi dari aliran darah meningkat,

yang dapat menjelaskan edema terkait. Endometrial

biopsi dalam siklus konsepsi menunjukkan bahwa edema stroma

dan kemacetan vaskular adalah morfologi gigih awal

fitur dari endometrium kehamilan.

Dalam minggu-minggu pertama kehamilan, endometrium

mengalami perubahan karakteristik di mana epitel

sel menjadi buncit dengan sitoplasma yang jelas (Gambar

9-10). Banyak dari sel-sel epitel berkembang membesar dan

hyperchromatic inti. Inti diperbesar yang polyploid.

Perubahan ini sering disebut sebagai Arias-Stella

reaction.167, 168 The ultra karakteristik

endometrium konsisten dengan keadaan hipersekresi.

Paralel saluran retikulum endoplasma dan besar mitokondria

berlimpah dalam sel epitel, dan

Kompleks Golgi memiliki saccules ditumpuk banyak.

Reaksi Arias-Stella memiliki distribusi yang tidak teratur

dalam rahim dan hadir di sekitar 50% dari

uteri dari wanita dengan kehamilan ektopik. Ini bisa mencerminkan

perubahan kadar hormon steroid serta langsung

aksi hCG pada endometrium, subjek dibahas

kemudian dalam bab ini. Endometrium pameran signifikan

perubahan komposisi seluler yang tercermin dalam

yang ditandai perubahan dalam sintesis dan sekresi

endometrium protein. Seiring kemajuan kehamilan, endometrium

kelenjar atrofi dan langka di panjang.

Desidua berkembang dengan paparan lanjutan dari

uterus terhadap progesteron, yang disekresi awalnya oleh korpus luteum

dan kemudian oleh trofoblas plasenta. Berdasarkan

penelitian in vitro, faktor-faktor lain (termasuk hCG dan relaksin)

dapat bertindak sinergis dengan progesteron untuk mempromosikan

desidualisasi.

Karena eksogen siklik AMP (cAMP) dalam

kehadiran progesteron merupakan cukup dalam

vitro stimulus untuk menginduksi diferensiasi sel stroma ke

sel desidua, relaksin dan hCG mungkin meningkatkan tingkat

ini utusan kedua. Ekstrapolasi dari studi pada

tikus, termasuk temuan pada hewan KO yang memiliki

telah ditemukan rusak dalam desidualisasi, adalah mungkin

bahwa amphiregulin, HOXA10, HOXA11, IL-11, LIF, dan

prostaglandin memiliki peran dalam respon desidua manusia.

Stroma decidualized merupakan pesawat jaringan

yang bersifat permisif dan sekaligus membatasi

trofoblas invasi dan plasentasi, renovasi adalah

penting untuk morfogenesis dari plasenta dan pembentukan

dari sirkulasi uteroplasenta. Selain itu,

stroma decidualized merupakan arena di mana janin

semiallograft terkena imunologis ibu

kompeten sel. Sementara menciptakan lingkungan yang ramah

untuk invasi trofoblas, desidua juga menetapkan batas

proses ini untuk mencegah penetrasi berlebihan dan jaringan

penghancuran melampaui batas nya.

The, gemuk sel desidua poligonal diatur dalam

konfigurasi batu. The ultra fitur

dari desidua sel-termasuk kompleks Golgi menonjol,

dilatasi retikulum endoplasma kasar, dan padat

membran-terikat sekretori butiran-adalah karakteristik

dari sel sekretori. Para batas sel histologis yang berbeda

sel sekitar desidua mencerminkan akumulasi pericellular

matriks (Gbr. 9-11) .118,119 The desidua berlimpah

sel prolyl hidroksilase, enzim yang terlibat dalam kolagen

sintesis, menunjukkan peran penting dari sel-sel di ekstraseluler

matriks produksi. Ada juga berlimpah

komponen amorf, termasuk high-molecularweight

protein dengan gugus sakarida tebal

(Misalnya, proteoglikan heparin sulfat). Kolagen fibriler adalah

sebagian rusak dan direorganisasi. Tipe V kolagen

epitop yang membuka tabir, kolagen tipe 4 "kaku" kolagen singkat

serat bahwa jembatan lainnya fibriler kolagen, menghilang

dari sebagian besar stroma dan berlangsung hanya dalam hubungan

dengan kapal dan membran basal kelenjar.

Pengendapan matriks membran-jenis basement

mengandung laminin dan kolagen tipe IV sekitar

desidua

sel memberikan kontribusi terhadap pembentukan "looser

stroma "yang berfungsi sebagai substrat untuk menyerang

trofoblast.

Misalnya, entactin, komponen ini

basement

membran-

seperti matriks, mempromosikan trofoblas

adhesi sel dan migrasi. Matriks desidua juga

sumber yang kaya sitokin, inhibitor protease, protease

prekursor, dan faktor lain yang memodulasi perilaku sel.

Ini berasal, setidaknya sebagian, dari sel-sel desidua

yang produknya sekretori juga termasuk IGFBP-1 dan TGF-β,

yang dapat menahan invasi sel trofoblas.

Endometrium dalam memajukan UMUR

Berdasarkan kehamilan oosit donor dicapai pada pascamenopause

reproduksi perempuan yang saluran diprogram

dengan hormon steroid eksogen, penuaan rahim dalam ketiadaan

patologi yang diperoleh tidak menghalangi sukses

implantasi dan kereta kehamilan untuk jangka. Tanpa henti

kemampuan endometrium untuk mengembalikan sendiri mungkin petunjuk

pada umur panjang. Sebuah sumber yang kaya enzim telomerase, 171

endometrium mungkin memiliki kemampuan untuk menunda normal

proses penuaan. Namun, ada perubahan struktural yang

berlangsung di rahim dengan usia lanjut, kehamilan, dan

penghentian fungsi ovarium. Apakah perubahan ini

mempengaruhi "potensi reproduksi" rahim atau berkontribusi

dengan kejadian peningkatan komplikasi kehamilan

terkait dengan usia ibu lanjut tidak diketahui.

Endometrium basal interdigitates dengan miometrium

dengan usia lanjut, mengakibatkan tingkat dangkal

adenomyosis yang merupakan temuan normal dalam rahim di

dekade kelima kehidupan. Endometrium infiltrasi tidak

tidak mengalami perubahan siklik normal. Ini mungkin konsekuensi

dari rahim hosting kehamilan masa lalu.

Setelah menopause, karena tidak adanya penggantian hormon,

atrofi endometrium adalah kegiatan jelas dan mitosis

berhenti. Sel epitel menyusut, dan stroma menjadi

fibrosis. Sebuah materi eosinofilik kompak ditemukan dalam

lumina dari kelenjar endometrium, sesekali engorging

mereka dan menimbulkan pola histologis disebut sebagai

kistik atrofi (Gbr. 9-12).

THE Serviks UTERUS

Fungsi leher rahim sebagai katup biologis yang mengontrol

akses sperma dan mikroorganisme ke dalam rongga rahim.

173 Selama hamil, hal ini membantu untuk mempertahankan janin dan

ekstraembrionik

jaringan dan cairan di dalam rahim sampai waktu

dari kelahiran. Endoserviks dibatasi oleh kolumnar tinggi

bersilia dan nonciliated sekretori sel. Seorang kaya ekstraseluler

matriks yang terdiri dari kolagen dan elastin fibriler dengan

fibroblast tertanam dan sebagian kecil dari sel-sel otot polos (sekitar 10%)

terletak di bawah endoserviks

epitel. Tidak ada kelenjar benar dalam endoserviks,

melainkan sistem yang rumit dari kriptus atau alur.

Sel-sel endoserviks berhenti di sebuah tajam dibatasi

persimpangan dengan epitel skuamosa berlapis yang mencakup

yang portio vaginalis di os eksternal.

Sel-sel sekresi dari lendir endoserviks rumit,

dengan produksi rata-rata 20 sampai 60 mg per hari dalam

wanita usia reproduksi. Pada pertengahan siklus, produksi ini

Tingkat meningkat 10 kali lipat menjadi 20 kali lipat. Lendir adalah

kompleks

campuran air, elektrolit, dan mucins, yang besar

glikoprotein yang sangat sarat dengan O-linked oligosakarida.

Lendir serviks manusia adalah sekitar 92%

menjadi 94% air, tetapi kadar air meningkat menjadi 98% pada

waktu ovulasi. Garam anorganik membentuk sekitar

1% dari lendir berat.

Mucins mewakili 45% dari kandungan protein serviks

mucus.174, 175 Protein inti musin biasanya berisi

domain ulangi tandem diperkaya dalam serin, treonin, dan

prolin residu. Molekul-molekul ini memiliki peran dalam melindungi

saluran reproduksi bagian atas dari kolonisasi bakteri

dengan menjebak mikroorganisme, mereka juga melindungi epitel

permukaan sel, dan sebagai akibat dari hidrasi mereka, membentuk

gel yang membuat kanal serviks terbuka.

Leher rahim mengungkapkan sejumlah gen musin, termasuk

MUCl, M17C4, M17C5AC, M17C5B, MUC6, dan MUC8.

Para mucins periovulatory membentuk hidrogel, mesh besar

yang memfasilitasi penetrasi oleh sperma motil. Kelimpahan

dari mRNA pengkodean serviks utama pembentuk gel

musin, MUC5B, tepat sebelum ovulasi terbesar, sedangkan

jumlah protein MUC5B per protein unit di serviks

lendir mencapai puncak pada ovulasi. Cervical ekspresi

MRNA MUC5B menurun tajam setelah ovulasi.

Komposisi lendir menentukan rheologic nya

properti, termasuk konsistensi, elastisitas aliran, Spinnbarkeit

(Kapasitas cairan akan ditarik ke dalam benang),

thixotropy, dan taktik, serta kemampuannya untuk membentuk sebuah

ferning

Pola ketika dikeringkan sebagai hasil dari kristalisasi garam (natrium

klorida dan kalium klorida) di hadapan

protein. Pada fase praovulasi, lendir yang berlimpah,

tipis, jelas, dan acellular, dengan pH basa. Semikuantitatif

mencetak skema yang menilai kuantitas, sifat rheologic

seperti Spinnbarkeit, ferning, dan penampilan

leher rahim dan leher rahim os telah digunakan untuk menilai

estrogen status perempuan. Progestin-satunya kontrasepsi,

termasuk long-acting injeksi dan progestin disampaikan

dalam implan, menghasilkan lendir serviks kental yang menghambat

sperma penetrasi. Ini efek pada lendir serviks

dan penetrasi sperma dapat dilihat 3 hari setelah penyisipan

implan levonorgestrel-releasing.

Miometrium

Miometrium ini diatur dalam strata: eksternal

hood-seperti lapisan meliputi fundus, jaringan padat

serat di bawahnya, dan lapisan terdalam sekitar

internal yang os dan tuba ostia. Magnetic resonance imaging

(MRI) dari rahim wanita menunjukkan usia reproduksi

dua miometrium zona yang berbeda: zona junctional mendasari

endometrium (yang memiliki intensitas sinyal rendah)

dan miometrium luar (yang memiliki relatif tinggi

intensitas sinyal) 177 (lihat Bab 33). Zona junctional sesuai

ke lapisan hypoechogenic dari miometrium,

halo subendometrial diamati dalam gambar USG. Itu

lebih rendah T2-tertimbang sinyal intensitas zona junctional

adalah karena kadar air yang lebih rendah (sebagian besar konsekuensi

aktivitas kontraktil dari zona ini yang menurunkan darahnya

volume), jumlah yang lebih kecil dari matriks ekstraseluler, dan lebih

erat dikemas sel otot polos. Ini anatomi zonal adalah

tampaknya tergantung pada hormon seks karena tidak

jelas sebelum menarche atau pada wanita postmenopause yang

tidak menerima terapi hormon pengganti. MRI gambar

menunjukkan bahwa zona junctional diubah pada awal kehamilan,

ternyata

sebagai konsekuensi dari embrio yang diturunkan faktor.

Fungsi dari zona junctional dari miometrium

tampaknya terkait dengan peristiwa-peristiwa dalam siklus menstruasi dan

pembentukan awal kehamilan, orang-orang dari luar

miometrium terkait dengan kehamilan dan kelahiran. Itu

zona junctional memiliki beberapa fitur unik yang membedakan

itu biokimia dan fungsional dari miometrium luar.

Meskipun reseptor hormon steroid yang diekspresikan

seluruh miometrium, zona junctional pameran

siklik perubahan dalam ekspresi estrogen dan progesteron

reseptor yang paralel mereka dari endometrium. Ini berbeda

dari miometrium "luar", yang tidak menunjukkan

ditandai perubahan siklik dalam ekspresi reseptor.

Selama gerak peristaltik, siklus menstruasi subendometrial

dapat diamati dengan ultrasonografi dan ultrafast

MRI178-181 (lihat Bab 33). Frekuensi, intensitas, dan

arah kontraksi subendometrial bervariasi selama

siklus menstruasi. Mereka rata-rata dua sampai tiga siklus

per menit dan mengalir dari leher rahim ke fundus pada pertengahan

siklus,

mengurangi

pada fase luteal, dan meningkat lagi selama

menstruasi, tetapi dalam arah fundus-to-serviks.

Perubahan kadar hormon steroid, ekspresi hormon

reseptor, dan prostanoids mengatur aktivitas peristaltik.

Beberapa penulis telah menyarankan bahwa aktivitas kontraktil

dari bentuk zona mengubah junctional rahim dari memanjang

konfigurasi dalam fase folikuler ke Piriform

konfigurasi pada fase luteal, perubahan yang membuat

rahim rongga bola lebih setelah ovulasi.

Di beberapa negara patologis, termasuk endometriosis atau

adenomiosis, kontraksi rahim dystonic telah diamati.

183-185 Apakah pola-pola kontraksi menyimpang

berkontribusi terhadap infertilitas dan gejala lain dari endometriosis

masih harus ditentukan. Hal ini menggoda untuk berspekulasi

bahwa gangguan dalam fundus-to-serviks kontraksi yang normal

saat menstruasi bisa memperburuk sensasi

rahim kram terkait dengan endometriosis dan mungkin

bahkan berkontribusi pada menstruasi retrograde diyakini

mendasari patogenesis gangguan ini.

Kompartemen miometrium berubah secara dramatis selama

kehamilan, terutama sebagai akibat dari hipertrofi otot,

penjabaran dari matriks ekstraseluler, dan peningkatan

limfatik dan pembuluh darah. Berat basah manusia

uterus meningkat 10 kali lipat selama kehamilan, dan yang

membawa peningkatan kapasitas dari 300 mL hingga 4,5 L, sebagian

besar

karena hipertrofi dan hiperplasia miometrium.

Hiperplasia miometrium adalah steroid hormon-dependent

dan mungkin dimediasi oleh faktor-faktor pertumbuhan, khususnya

yang IGFs.68 The miometrium primata mengungkapkan semua komponen

dari sistem sinyal IGF, termasuk, IGF-1 IGF-2, dan tipe 1 reseptor faktor

pertumbuhan, serta IGF-binding

protein (IGFBPs 2, 3, 4, dan 5). Progesteron meningkatkan

ekspresi IGF-1 mRNA dirangsang oleh estrogen. Itu

stimulasi IGF-1 ekspresi disertai dengan peningkatan

jumlah sel Ki-67-positif miometrium, menunjukkan

miometrium proliferasi sel.

Uterine Penerimaan dan Embrio

Penanaman

Waktu konsepsi yang indah disinkronkan

peristiwa ovarium. Dengan ovulasi, progesteron dari

korpus luteum baru lahir mengubah proliferatif

fase endometrium ke dalam struktur sekretori dan

readies untuk sel telur dibuahi baru (Gbr. 9-13A dan

9-13B) .113,205 Dengan lingkungan endokrin yang tepat,

embrio berkembang akan berinteraksi dengan epitel permukaan

dan menyerang stroma yang mendasari, memulai kehamilan

(Gbr. 9-13C). Implantasi dapat dibagi menjadi berbeda

dan tahap terpisah, waktunya tepat dengan steroid-dimediasi

yang sedang berlangsung di endometrium perubahan (Gbr. 9-14) 0,206

Setelah ovulasi, sel telur memasuki tuba falopi,

di mana pembuahan terjadi. Para pembelahan sel awal terjadi

dan embrio memasuki rongga rahim di morula

panggung, sekitar 2 sampai 3 hari setelah dibuahi.

Implantasi dimulai beberapa hari kemudian, sekitar enam

sampai hari ketujuh setelah pembuahan. Lampiran awal

Reaksi (aposisi) mungkin tingkat-membatasi langkah, dan

kegagalan untuk mematuhi dapat menghalangi tahap berikutnya

implantasi.

Studi pada hewan percobaan dan dalam negeri memiliki

menunjukkan bahwa harus ada pengembangan sinkron

embrio dan endometrium untuk implantasi normal dan

pengembangan untuk occur.207-211 Pada hewan laboratorium, ada

adalah "jendela" diskrit waktu untuk implantasi, yang pada

beberapa spesies berlangsung hanya masalah hours.211 Konsep

dari "jendela" untuk implantasi juga telah diusulkan

di dasar ,209,212-214 manusia tetapi molekul untuk

perubahan

pada endometrium manusia yang mengarah ke penerimaan uterin

masih harus tegas dijelaskan.

Penerimaan uterin didefinisikan sebagai periode endometrium

pematangan selama mana trofektoderm dari

blastosit dapat menempel pada sel-sel epitel endometrium dan

kemudian melanjutkan untuk menyerang stroma endometrium.

Transisi dari nonreceptive ke reseptif

negara endometrium diduga ditentukan oleh diatur

ekspresi membran-terikat, larut, atau sekretori

Faktor-faktor yang permisif terhadap lampiran trofoblas

dan selanjutnya migrasi. Faktor diungkapkan selama ini

sementara

Jendela dapat dianggap baik sebagai biomarker

atau mediator fungsional negara reseptif.

Karena blastokista manusia dapat menanamkan di ektopik

situs, mungkin tidak memiliki persyaratan ketat seperti

untuk nidation.

Meskipun embrio manusia mampu

lampiran dan menyebar di berbagai matriks ekstraseluler

komponen

atau sel-sel lainnya, jelaslah bahwa ada

periode tertentu di mana proses tersebut dapat terjadi

in vivo dan dalam rahim. Dalam model tikus, para

permukaan luminal dapat mendefinisikan penghalang untuk implantasi,

seperti

penghapusan memungkinkan untuk implantasi luar ini dibatasi

periode penerimaan.

Waktu implantasi telah diperiksa dengan meningkatnya

pengawasan selama 50 tahun terakhir. Pada tahun 1950, luteal

sampel histerektomi fase dalam mata pelajaran hamil disarankan

bahwa embrio tidak melampirkan sampai hari 20 dari 28-hari cycle.165

Menggunakan oosit donor dibuahi ditransfer ke hormon

penerima siap, Navot dan Bergh kemudian menyarankan bahwa

implantasi terjadi antara hari siklus 20 dan 24,216

Baru-baru ini, dengan memeriksa saat kehamilan pada 221

biasa bersepeda perempuan yang sedang berusaha hamil,

Wilcox dan rekan kerja menunjukkan implantasi yang biasanya

terjadi antara 7 dan 10 hari setelah ovulasi (hari ke 21

24) 0,214 Dalam studi ini, implantasi tertunda dikaitkan

dengan tingkat keguguran yang lebih tinggi, mungkin karena pergeseran

dalam

saat implantasi dan hilangnya seiring sinkroni

antara endometrium dan embrio (Gambar 9-15). Penjelasan ini

dapat memberikan wawasan ke dalam beberapa kasus lain

dijelaskan infertilitas dan keguguran berulang.

Implantasi dapat dilihat sebagai sangat kompleks dan diatur

interaksi antara ibu endometrium

dan baru terbentuk embryo.206, 217 Seperti yang terlihat pada Gambar 9-

16,

faktor larut dan membran-terikat beberapa telah

dijelaskan bahwa memfasilitasi pertumbuhan embrio, diferensiasi,

lampiran, invasi, dan pertahanan terhadap imunologi

penolakan.

Faktor ibu tampaknya bersamaan mengizinkan

intrusi sementara membatasi tingkat invasi embrio

ke dalam jaringan maternal. Banyak sinyal embrio atau

reseptor ligan memiliki pelengkap atau coreceptors pada

permukaan ibu. Meniru antigen ibu oleh

embrio menyerang adalah strategi yang juga digunakan oleh

embrio untuk menembus endometrium, tanpa memicu

tuan pertahanan.

Produk utama Sekretori Uterine

Endometrium menghasilkan sejumlah besar disekresikan

protein yang melayani autokrin, parakrin, dan juxtacrine

peran untuk endometrium berkembang, dan embryo.211 217

Selain protein dan glikoprotein sekretorik, yang

uterus sangat diberkahi dengan anggota adenosin

triphosphate-binding cassette transporter keluarga; ini

protein yang terlibat dalam sekresi atau pengecualian dari beragam

molekul kecil dari sel, termasuk obat, lipid,

dan molekul terkonjugasi.

Protein sekretori The rahim telah paling

diteliti secara mendalam. Beberapa protein masuk

sirkulasi umum dan dapat dideteksi dalam serum,

sedangkan yang lain dilokalisasi dalam lumen

rongga rahim;

ini mungkin berfungsi untuk memelihara atau mengarahkan

pertumbuhan dan diferensiasi awal embrio (lihat

Gambar. 9-16). Sebuah peningkatan yang luar biasa dalam aktivitas

sekretori

dikaitkan dengan fase luteal dan awal kehamilan,

terutama dalam sel epitel kelenjar dan kemudian di

desidua. Banyak dari protein disekresikan diekspresikan

baik secara langsung maupun tidak langsung dalam menanggapi

progesteron.

205.220.221 protein sekresi Beberapa diproduksi oleh

endometrium pantas perhatian khusus karena

mereka relevansi potensial fisiologis

ke endometrium dan

trofoblas

fungsi atau utilitas mereka sebagai penanda endometrium

fungsi.

GLYCODELIN

Glycodelin, salah satu produk yang paling melimpah dari

yg mengeluarkan

kelenjar endometrium fase dan desidua, adalah

dikenal dengan beberapa nama: progesteron terkait endometrium

protein, α-rahim protein, terkait kehamilan

endometrium α2 globulin, protein endometrium 15, chorionic

α2 makroglobulin, dan 14 protein plasenta (yang salah

penunjukan karena glycodelin adalah endometrium / desidua

protein) .221,222 Bentuk dewasa glycodelin mengandung

162 residu asam amino dan karbohidrat 17,5%

berat. Ini memiliki homologi struktural yang luas dengan

β-lactoglobulins dan, pada tingkat lebih rendah, dengan retinolbinding

protein.

Glycodelin ada sebagai isoform, tergantung pada glikosilasi nya

pola. Glycodelin A adalah progesteron-utama

protein diatur disekresi ke dalam lumen uterus.

Namun, fungsinya sehubungan dengan endometrium,

implantasi, dan kehamilan masih belum diketahui.

Glycodelin A adalah inhibitor poten sperma-telur yang mengikat,

dan peneliti telah menduga bahwa hal itu mungkin memainkan peran

sebagai

suatu imunomodulator karena kemampuannya untuk menekan NK

cells.223, 224 Absennya glycodelin A selama waktu

pemupukan dan penampilannya selama saat implantasi

dan plasentasi konsisten dengan usulan

fungsi.

Tingkat Glycodelin di flushings rahim yang berkorelasi erat

dengan tanggal histologis endometrium

(Gbr. 9-17). Hal ini tidak terdeteksi dalam jumlah yang signifikan dalam

flushings rahim selama folikular dan luteal awal

fase. Enam hari setelah ovulasi, bagaimanapun, tingkat meningkat

cepat untuk mencapai konsentrasi 100 kali lebih tinggi dari

kadar plasma. Dalam serum perifer, glycodelin muncul

5 hari setelah ovulasi, mencapai konsentrasi puncak

dalam siklus nonfertile kira-kira pada saat menstruasi;

tingkat mencapai titik nadir selama midfollicular tersebut

fase siklus berikutnya. Dalam siklus pembuahan,

tingkat glycodelin meningkat dengan cepat setelah implantasi,

mencapai maksimum pada 8 sampai 10 minggu kehamilan

dan kemudian menurun dalam pola yang meniru

perubahan hCG.

Pola sumbang dari glycodelin dan progesteron

dalam serum dapat mencerminkan omset lebih lambat dari protein.

Tingkat glycodelin dalam serum tidak meningkat pada wanita yang

menggunakan

Kombinasi-jenis kontrasepsi oral dan pada beberapa pasien

dengan fase luteal defects.226 Ada baik-tetapi tidak

sempurna-

korelasi antara aktivitas progestasional

dari

steroid dan kemampuan mereka untuk merangsang glycodelin

endometrium

sintesis.

Relaxin juga telah terlibat sebagai stimulus untuk

glycodelin expression.225, 227 Beberapa deacetylase histone

inhibitor telah ditunjukkan untuk mempotensiasi aksi progesteron

pada kedua epitel endometrium dan stroma dan

memodulasi glycodelin production.228 The deacetylase histone

inhibitor trichostatin (TSA) menginduksi glycodelin di

Ishikawa sel. Menggunakan model in vitro implantasi,

Uchida et al menunjukkan bahwa induksi glycodelin oleh orang lain

deacetylase histone inhibitor sel plasenta ditingkatkan

(JAR) spheroid lampiran Ishikawa cells.229 ini dan

penelitian lain menunjukkan peran glycodelin di kedua diferensiasi

dan fungsi endometrium reseptif.

Glycodelin telah terbukti akan menurun pada endometrium

wanita dengan infertilitas, termasuk mereka yang

fase luteal defects226 dan PCOS.230 Pada wanita terkena

ke perangkat levonorgestrel-mengandung intrauterin atau

Yuzpe kontrasepsi darurat rejimen, glycodelin ekspresi

tidak terpengaruh atau meningkat

INSULIN-SUKAI PERTUMBUHAN FAKTOR-MENGIKAT

PROTEIN-1

Insulin-like growth factor-mengikat protein-1, juga dikenal

sebagai protein terkait kehamilan α1-protein dan plasenta

12, adalah produk sekretori utama cells.233 desidua Ini

salah satu dari beberapa protein yang mengikat IGF-1 dan IGF-2, yang

mempengaruhi

kemampuan faktor-faktor pertumbuhan untuk berinteraksi dengan

Reseptor IGF. Akibatnya, protein yang mengikat dapat

memiliki peran yang signifikan dalam efek IGF modulasi. Protein

mengalami modifikasi pasca-translasi oleh fosforilasi,

yang meningkatkan afinitas untuk IGF-1 dan

Karena itu kemampuannya untuk menetralisir IGF-1 tindakan.

Insulin-like growth factor-mengikat protein-1 berasal dari

desidua telah diusulkan untuk mengontrol invasi dan

proliferasi sel trofoblas selama implantasi dan

plasentasi oleh IGFs eksekusi. Dalam tikus transgenik

Model, overekspresi IGFBP-1 di desidua mengakibatkan

morfologi plasenta abnormal akibat cacat pada trofoblas

invasi dan differentiation.234 Karena IGFBP-1

berisi Arg-Gly-Asp (RAK) motif diakui oleh sel

permukaan integrin yang mengikat fibronektin, tindakannya mungkin

lebih kompleks daripada penyerapan IGF sederhana ketika disajikan

sel-sel yang mengekspresikan RAK-mengikat integrins.

Stroma sel IGFBP-1 tingkat mRNA diatur oleh

progesteron serta oleh IGFs, insulin, relaxin, dan lainnya

faktor pertumbuhan serta dengan hypoxia.236-238 Kedua IGF dan

insulin desidua penurunan IGFBP-1 rilis, sedangkan relaksin

meningkatkan rilis secara dosis-tergantung. HOXA10

mungkin memiliki efek sederhana pada IGFBP-1 ekspresi, tetapi dalam

Kehadiran faktor transkripsi forkhead / bersayap-helix,

FOXO1, IGFBP-1 adalah nyata stimulated.239 FOXO1,

prolaktin, dan IGFBP1 semua mempromosikan desidualisasi dan

kemungkinan terlibat dalam stroma progesteron-dimediasi

diferensiasi dan pencegahan apoptosis dalam persiapan

untuk nidation.

Studi microdialysis Intrauterine menunjukkan bahwa IGFBP-

1 dilepaskan ke dalam lumen uterus pada akhir sekretori

fase (10 hari setelah ovulasi atau lambat) 240 dan sekresi

meningkat dalam menanggapi hCG.240-1 IGFBP ekspresi

meningkat antara fase midsecretory dan 6 minggu

kehamilan, seperti yang ditunjukkan oleh analisis microarray DNA

pada endometrium ektopik dari IGFBP-1 tingkat pregnancy.241

kemudian menurun pada trimester kedua, hanya untuk bangkit lagi di

akhir kehamilan, juga terakumulasi dalam cairan ketuban. Kehamilan

terminasi dengan mifepristone anti-progestin

menyebabkan penurunan ditandai IGFBP-1 tingkat sebelum penurunan

di tingkat hCG, mengkonfirmasikan ketergantungan progesteron

IGFBP-1 produksi oleh sel desidua.

Perubahan dalam IGFBP-1 ekspresi telah dicatat dalam

kondisi tertentu yang berhubungan dengan infertilitas dan kehamilan

kerugian, termasuk PCOS, dan endometriosis.230 242

Pengamatan tersebut dapat mencerminkan lingkungan endokrin berubah,

lebih tinggi tingkat insulin, atau resistensi progesteron relatif

dalam kondisi ini.

In vitro, menghambat insulin normal

proses diferensiasi stroma endometrium (desidualisasi).

Selain itu, hiperinsulinemia down-mengatur

hepatik IGFBP-1, sehingga peningkatan bebas IGF-I di

sirkulasi. Dengan demikian, peningkatan androgen dan estrogen

terlihat pada PCOS, bersama dengan progesteron menurun dalam

tidak adanya ovulasi, bisa berkontribusi pada endometrium

disfungsi, infertilitas, meningkatnya angka keguguran, endometrium

hiperplasia, dan umum kanker endometrium pada

wanita dengan PCOS.

Osteopontin

Osteopontin adalah anggota dari keluarga SIBLING protein.

243.244 Setiap protein dalam keluarga besar berisi

tiga asam amino urutan Arg-Gly-Asp, dan masing-masing memiliki

khusus untuk dua reseptor permukaan sel utama yang mengikat situs,

αvβ3 dan CD44.243 OPN adalah phosphoprotein 70-kDa glikosilasi

disekresikan oleh kelenjar epitel dan

diekspresikan selama fase midsecretory, diterjemahkan ke

OPN epithelium.245 luminal endometrium diatur oleh

progesterone.245, 246 Sekresi OPN dan selanjutnya

mengikat ke permukaan luminal menunjukkan bahwa interaksi langsung

yang terjadi antara integrin dan molekul ini.

Peran sebagai ligan "sandwich" yang berfungsi sebagai jembatan antara

reseptor pada permukaan endometrium dan embrional

permukaan telah diusulkan. Alternatif peran untuk OPN

dan reseptor ini meliputi pencegahan pelengkap

fiksasi sebagai bagian dari mekanisme perlindungan yang melibatkan

bawaan sistem kekebalan tubuh.

Prolaktin

Prolaktin diproduksi oleh kedua endometrium dan

myometrium.248, 249 tingkat Serum prolaktin tidak berubah

seluruh siklus menstruasi, namun meningkat tajam selama

pertama trimester kehamilan secara paralel dengan desidua

respon, mencapai konsentrasi puncak pada 15 sampai 20 minggu

usia kehamilan. Prolaktin, seperti IGFBP-1, adalah biomarker hilir

dari desidualisasi stroma endometrium manusia

sel. Regulator dari desidualisasi termasuk steroid ovarium,

cAMP, forskolin, dan IL-11. Studi terbaru menunjukkan

bahwa mediator hulu desidualisasi dapat mengatur

ekspresi prolaktin, termasuk berbagai protein menyatakan

selama fase sekretori, seperti ghrelin, IGFBP-terkait

protein-1, leptin, dan oncostatin-M.250-254 proliferasi The

sel endometrium dihambat selama desidualisasi,

mungkin melalui faktor stroma, seperti IL-6 dan

oncostatin-M.250, 255 Peran prolaktin dalam desidualisasi tersebut

Proses masih belum jelas. Reseptor prolaktin

(PRL-R) diekspresikan pada stroma endometrium. Sedangkan

PRL-R tikus KO memiliki cacat pada desidualisasi, yang

fenotipe, termasuk ekspresi mengurangi LIF, amphiregulin,

HB-EGF, COX-1, COX-2, PPARδ, HOXA10, cyclin-

D3, VEGF, dan reseptornya, Flk-1 dan neuropilin-1, bisa

diselamatkan oleh progesteron eksogen. Ini menunjukkan bahwa

ovarium PRL-R stimulasi oleh prolaktin, progesteron menginduksi

sekresi, adalah peristiwa penting daripada apa pun langsung

efek prolaktin bertindak langsung pada stroma decidualizing.

256 Sebuah peran prolaktin rahim dalam mengendalikan sel NK

baru-baru ini telah diusulkan, seperti yang tercantum above.257 Prolaktin

diproduksi oleh desidua selama kehamilan menumpuk di

cairan ketuban, di mana telah mendalilkan untuk mempengaruhi

osmoregulasi dan pengembangan paru-paru janin.

Peran Faktor Pertumbuhan,

Sitokin,

dan Gonadotropin

dalam Membangun Negara reseptif

Berbagai faktor pertumbuhan telah terlibat dalam dramatis

morfologi perubahan yang terjadi pada endometrium

selama siklus menstruasi dan kehamilan. Diantara

faktor pertumbuhan yang ekspresinya telah dibuktikan dalam

endometrium manusia dan desidua yang EGF dan EGFlike

molekul, termasuk TGF-α dan HB-EGF, asam dan

fibroblast dasar faktor pertumbuhan (FGF), IGF-1 dan IGF-2;

IL-1, IL-11, dan IL-6, LIF, macrophage colony-stimulating

Faktor (M-CSF, juga dikenal sebagai CSF-1); granulocyte-

macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF); anggota

dari superfamili TGF-β, platelet-derived growth factor

(PDGF); tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan endothelins

1, 2, dan 3. Banyak dari faktor-faktor ini telah diusulkan

untuk memainkan peran penting dalam fungsi endometrium dan selama

pregnancy.206, 233.258 Endometrium,

desidua, dan embrio /

trofoblas juga telah ditunjukkan untuk mengekspresikan reseptor

untuk banyak faktor, termasuk EGF / TGF-α,

IGF-1 dan IGF-2, IL-1, CSF-1, GM-CSF, PDGF, dan vege.

Dengan beragam faktor pertumbuhan, telah menjadi

sulit untuk menentukan dengan jelas peran masing-masing faktor

pertumbuhan endometrium dan diferensiasi atau kepentingan mereka

dalam proses yang melibatkan interaksi embrio ibu

dan plasenta pembangunan.

Beberapa faktor pertumbuhan telah ditunjukkan untuk mengerahkan

regulasi

efek terhadap ekspresi matriks ekstraseluler

protein, reseptor seluler mereka (integrins, selectins,

cadherins), dan enzim (MMPs) yang juga mempengaruhi sel

pertumbuhan, diferensiasi, dan remodeling.

KELUARGA TGF-β

Keluarga TGF-β, yang mencakup protein multifungsi

yang mengatur pertumbuhan sel dan diferensiasi, meliputi lima

polipeptida dimer dikodekan oleh genes.258 terkait ,263-266

Mereka mengikat tiga protein permukaan sel tipe I yang ditunjuk,

II, dan III reseptor. Jenis I dan tipe II reseptor

diyakini memediasi tindakan TGF-β melalui

Smad sinyal jalur. Ketiga isoform TGF-β

dapat ditemukan dalam endometrium manusia, termasuk TGF-β1,

TGF-β2, dan TGF-β3. Null mutan tikus bantalan mutasi

untuk masing-masing dari tiga gen memiliki fenotipe yang berbeda,

menunjukkan

peran terpisah untuk setiap anggota ini faktor pertumbuhan

family.267 Semua tiga isoform dan jenis reseptor II adalah

diidentifikasi dalam semua jenis sel dari endometrium.268 TGF-β1

dan TGF-β3 ditemukan di kedua sel epitel dan stroma,

sedangkan TGF-β2 ditemukan terutama dalam stroma dan meningkatkan

selama sekresi yang phase.266, 269 TGF-β3 meningkat

pada menstruasi dan tetap tinggi sepanjang proliferatif

fase, sedangkan TGF-β1 maksimal pada menstruasi.

Steroid ovarium sangat menekan

TGF-β2 dan TGF-β3

dalam stroma, tetapi hanya TGF-β2 yang ditekan pada kelenjar

epitel. Meskipun cAMP mencegah ini penghambatan

TGF-β2 oleh progesteron, inhibitor kinase MAP diferensial

menstimulasi TGF-β2 dan TGF-β3. Ini berlawanan Efek

memberikan wawasan ke dalam diskrit dan sangat sementara

dan spasial ekspresi dari sitokin TGF selama

siklus menstruasi.

Selain itu, TGF-β memiliki efek mendalam pada ekstraseluler

matriks, meningkatkan sintesis kolagen sementara

penurunan degradation.124 nya, 270 Pada fase sekretori,

TGF-β merupakan inhibitor poten aktivitas MMP di kedua stroma

(MMP-3) dan epitel (MMP-7) sekaligus

mempromosikan ekspresi TIMP. Sitokin ini diinduksi

oleh progesteron, bertindak dalam konser dengan asam retinoat untuk

mempertahankan kegiatan profibrogenic. Bila

kehamilan, progesteron bertindak melalui TGF-β mempertahankan

integritas dari endometrium selama kehamilan.

Dengan tidak adanya kehamilan, jatuh dalam rilis progesteron

yang hambat faktor MMP, sehingga diprogram

rincian dari matriks ekstraseluler dan selanjutnya

menstruasi.

Anggota lain dari keluarga TGF-β dinyatakan dalam

endometrium.258 EBAF dapat berpartisipasi dalam menstruasi

Proses, bertindak sebagai inhibitor ampuh untuk TGF-β.154 Antagonisme

TGF-β1 oleh overekspresi EBAF Mengurangi

jumlah situs implantasi pada hewan model, 271 konsisten

dengan data manusia menunjukkan tingkat tinggi di EBAF

subur women.157

Activins sangat berlimpah dalam endometrium. Aktivin

β (βA dan βB) ditemukan dalam epitel kelenjar,

dengan ekspresi puncak selama fase sekretori. Aktivin

Sebuah mempromosikan desidualisasi in vivo, sedangkan follistatin

menentang

tindakan activin.272 aktivin A meningkatkan produksi

LIF dan meningkatkan MMP-22 selama desidualisasi.

Kegiatan kedua MMP dan LIF sangat penting untuk desidualisasi

dalam tikus dan primata.

Kedua TGF-β1 dan TGF-β2 telah dilaporkan di

antarmuka antara embrio dan endometrium, dan mereka

kemungkinan memainkan peran ganda dalam lampiran embrio dan

invasion.265, 273 Dalam kehamilan, TGF-β yang paling melimpah di

desidua pada trimester pertama, di mana diyakini untuk menahan

trofoblas invasi dengan mempromosikan diferensiasi trofoblas

jauh dari fenotip invasif. TGF-β adalah

diasingkan di matriks ekstraselular, di tempat yang dapat diaktifkan

oleh embrio yang diturunkan protease. TGF-β-up mengatur

ekspresi fibronektin seluler oleh sel trofoblas

dan menginduksi integrin pada trofoblas yang berinteraksi dengan

matriks ekstraseluler selama invasi, mempromosikan MMP

activity.274, 275 TGF-β juga menginduksi TIMPs dan PAI-1 kegiatan

untuk mengimbangi invasiveness trofoblas.

TGF-β adalah imunosupresan ampuh yang dapat mencegah

ibu kekebalan penolakan allograft janin. -Nya

Tindakan termasuk penindasan chemotaxis dan makrofag

dan T-aktivitas sel. ADAMTS (A disintegrin dan metaloproteinase

dengan mengulangi thrombospondin) diyakini

untuk memainkan peran penting dalam remodeling matriks ekstraseluler

selama implantasi. IL-1 meningkat ADAMTS ekspresi,

sedangkan anti-inflamasi efek TGF-β1 penurunan

expression.276 nya Tindakan menentang mengilustrasikan

keseimbangan antara faktor mendukung invasi embrio dan

ibu upaya untuk mengendalikan serangan ini dan mencerminkan

penting peran TGF-β dalam proses ini.

KELUARGA EGF FAKTOR PERTUMBUHAN

Keluarga EGF faktor pertumbuhan tampak memainkan utama

peran dalam perkembangan rahim dan physiology.206, 233 The

Ligan EGF diproduksi oleh keluarga gen, epidermal

faktor pertumbuhan (EGF), heparin mengikat EGF-like growth

Faktor (HB-EGF), amphiregulin (AMP), betacellulin (BTC),

epiregulin (EPR), faktor pertumbuhan tumor α (TGF-α), dan neuregulin

(NRG). Keluarga ini EGF ligan memiliki kemampuan

untuk mengikat dan mengaktifkan salah satu atau lebih dari empat

homolog ErbB

reseptor melalui asam amino-60 dilestarikan "EGF-seperti" mengikat

domain. Keempat reseptor berbeda dalam kegiatan mereka

dan dimerize satu sama lain untuk memperluas keragaman

keluarga ini faktor pertumbuhan. Berinteraksi dengan mereka

reseptor, anggota keluarga EGF bertindak sebagai autokrin dan

faktor juxtacrine, dan beberapa ada sebagai membran-terikat

bentuk yang dirilis oleh pembelahan proteolitik berfungsi

dengan cara parakrin atau endokrin. Proteolitik yang

pembelahan dilakukan dengan metalloproteases permukaan sel,

mirip dengan mereka yang terlibat dalam L-selectin ligan dan MUC-1

pembelahan, menunjukkan peran penting untuk metalloprotease

aksi di ibu-janin interface.277-279

Reseptor untuk keluarga ligan EGF,, ErbB1 erbB2,

ErbB3, dan ErbB4, secara struktural homolog, dan

spesifisitas pengikatan ligan ditentukan oleh perbedaan

dalam urutan domain ekstraseluler (Gambar 9-18). The ErbB

protein berfungsi sebagai hetero-atau homodimers dan mungkin

juga sebagai tingkat tinggi multimers.280 erbB2 kekurangan ligandbinding

kegiatan dan ErbB3 memiliki tirosin kinase fungsional

aktivitas. Dengan demikian, erbB2 dan ErbB3 fungsi kemungkinan hanya

sebagai heterodimer, dengan protein lain ErbB memasok

hilang fungsi dalam dimer.

Kedua EGF dan TGF-α merangsang proliferasi

endometrium

stroma cells.233 Sintesis fibronektin

dan vitronectin oleh sel epitel ditingkatkan oleh EGF.

EGF juga merangsang diferensiasi sel stroma dan meningkatkan

sintesis laminin dan fibronektin. Ini

Faktor pertumbuhan juga meningkatkan morfologi dan fungsional

diferensiasi sel desidua in vitro. EGF memiliki

belum teridentifikasi dalam sirkulasi bersepeda atau menopause

perempuan, tetapi telah terdeteksi dalam serum

perempuan hamil, dengan konsentrasi puncak terjadi di

awal kehamilan. Studi menunjukkan bahwa mengikat reseptor EGF

puncak pada saat ovulasi (atau segera sesudahnya)

dan penurunan selama fase sekretori, mencapai titik nadir

segera sebelum menstruasi. Situs mengikat hadir

pada kedua sel stroma dan epitel, serta dalam desidua

kehamilan. Studi menggunakan imunohistokimia

menunjukkan desidualisasi yang berhubungan dengan peningkatan

di EGF-R. Abnormal EGF dan EGF-R aktivitas telah

dilaporkan dalam kasus hambatan pertumbuhan dalam kandungan.

Memiliki

telah dihipotesiskan bahwa EGF dan terkait molekul memainkan

peran dalam induksi diferensiasi trofoblas.

Beberapa EGF anggota keluarga tampaknya untuk berpartisipasi

langsung dalam proses implantation.281 HB-EGF ada

sebagai prekursor transmembran-berlabuh (HB-EGF ™)

yang memunculkan bentuk olahan larut. Protein

dapat mengikat dua reseptor EGF yang berbeda, dan HER1/ErbB1

HER4/ErbB4. HB-EGF mRNA ditemukan dalam stroma selama

fase proliferasi, tetapi dalam fase midsecretory,

itu juga terdeteksi di epitel luminal dan kelenjar.

282.283 Pola ekspresi tampaknya didorong

dengan kombinasi progesteron dan estrogen.

HB-EGF adalah dipostulatkan untuk memainkan peran baik dalam adhesi

melalui membran-berlabuh prekursor (yang mengikat

HER4/ErbB4 pada permukaan apikal trofektoderm tersebut)

dan merangsang pertumbuhan embrio. Pada hewan pengerat, HB-EGF

adalah salah satu sitokin pertama yang ditemukan di sekitar menanamkan

embryo.284, 285 Dalam endometrium manusia, HB-EGF

tingkat mRNA meningkat selama fase sekretori, mencapai

puncak pada saat implantation.282 HB-EGF ™ dapat

memediasi perlekatan embrio manusia dalam dalam uji in vitro

dari implantation.286 HB-EGF juga dapat mempromosikan embrio

pembangunan. Bila ditambahkan ke serum bebas menengah,

meningkatkan jumlah embrio mencapai blastosit

panggung dan merangsang menetas. HB-EGF juga dapat berpartisipasi

dalam tindakan parakrin dalam endometrium. Stroma

berasal HB-EGF mempromosikan ekspresi LIF, HOXA10,

αvβ3 integrin, dan DAF oleh sel endometrium in vitro.

Anggota lain dari keluarga EGF mungkin memainkan penting

peran selama awal kehamilan juga.

Sitokin lain BERPARTISIPASI

DALAM PERTUMBUHAN endometrium dan

DIFERENSIASI

Platelet-derived growth factor (PDGF) diproduksi oleh endometrium

stroma sel dan juga dirilis pada endometrium

by diaktifkan platelets.288 PDGF adalah mitogen ampuh

yang bekerja pada reseptor endometrium yang paling berlimpah

dalam fase proliferasi dari siklus.

Para FGFs mencakup keluarga faktor pertumbuhan yang dapat

merangsang pertumbuhan sel-sel endometrium dan otot polos

cells.289, 290 FGFs asam dan dasar mengikat proteoglikan.

Karena protein tidak mengandung urutan secretory sinyal,

mereka mungkin paling penting dalam endometrium selama menstruasi,

ketika mereka bisa dilepaskan dari sel-sel mati. Basic FGF adalah

angiogenik, tetapi juga merangsang

sel stroma proliferasi di hadapan progesteron.

FGF-7, juga dikenal sebagai faktor pertumbuhan keratinosit, merangsang

proliferasi sel epitel. FGF-7 mRNA dinyatakan pada

tingkat tertinggi dalam endometrium fase sekresi akhir

stroma, reseptor yang paling melimpah di glandular

epitel pada fase proliferatif akhir. Temuan

menunjukkan bahwa FGF-7 adalah progesteron-tergantung, sedangkan

yang

reseptor estrogen-sensitif. FGF-8 adalah pertumbuhan rahim

Faktor terisolasi dari rahim sapi, dan FGF-9 baru-baru ini

dijelaskan dalam tahap proliferatif akhir manusia

endometrium.

Sistem IGF faktor pertumbuhan meliputi tidak

hanya IGF-1 dan IGF-2 hormon, tetapi juga dua berbeda

reseptor dan protein yang mengikat beberapa yang memodulasi

IGF activity.234 ,235,291-295 IGF-1 dan IGF-2 yang mitogenik

faktor pertumbuhan yang berbagi kesamaan struktural terhadap insulin

dan hadir dalam rahim tikus dan seluruh

siklus menstruasi pada women.296 Kedua hormon yang hadir

dalam stroma, meskipun reseptor yang hadir di kedua

epitel dan stroma sel. IGF-1 adalah lebih berlimpah dalam

proliferasi fase dan dapat berfungsi dalam proliferasi epitel,

sedangkan IGF-2 dinyatakan dengan cara yang lebih kuat

dalam fase sekresi dan diyakini sebagai mitogen untuk

stroma kehamilan.

Hormon IGF-1 mengikat kedua reseptor tipe 1 IGF

(IGF-1 reseptor), yang secara struktural mirip dengan

reseptor insulin, dan reseptor tipe 2 (IGF-2 reseptor)

dengan afinitas tinggi. IGF-2 mengikat kedua dengan tinggi

afinitas.

IGF-1 mRNA terlokalisir dengan hibridisasi in situ terutama

dalam trofoblas syncytial. IGF-2 mRNA telah

ditemukan dalam fibroblas mesenchymal dari inti vili dan

juga dinyatakan dalam sitotrofoblas trimester pertama dan panjang.

Ekspresi IGFs dalam plasenta tampaknya

di bawah kendali regulasi hormon (insulin, manusia

plasenta lactogen, dan estrogen) serta faktor pertumbuhan,

termasuk PDGF. IGF-1 reseptor telah terdeteksi

dalam plasenta selama periode awal kehamilan, dan

telah dihipotesiskan bahwa IGFs mempromosikan trofoblas

proliferasi.

Faktor pleiotropic TNF-α diberikannya inflamasi, mitogenik,

mitostatic, angiogenik, dan imunomodulator

efek dalam berbagai tissues.298 Ini adalah membran-terikat

14-kDa polipeptida yang diperoleh oleh pembelahan proteolitik

dari prekursor 26-kDa. Ekspresi TNF-α mRNA

dan protein telah ditunjukkan dalam endometrium manusia, desidua,

dan trofoblast; reseptornya juga telah ditemukan

di semua jaringan. TNF-α dalam endometrium manusia

tunduk pada peraturan oleh steroid hormon-yaitu, estrogen

dan progesteron.

Kedua TNF-α dan reseptornya (TNF-R) dinyatakan

oleh trofoblast selama gestation.299 awal dan akhir Ada

diferensial ekspresi dua gen penyandi TNF-R,

memungkinkan beberapa regulasi TNF-α aktivitas. Dalam berbudaya

sel human chorionic, TNF-α mempengaruhi fibronektin seluler

sekresi. Para ilmuwan telah memperkirakan bahwa, bersama dengan

lainnya endometrium dan faktor trofoblas, TNF-α kontrol

trofoblas adhesi dan invasi dan mengubah integrin

Ekspresi pola dalam stroma endometrium.

Colony-stimulating faktor adalah keluarga sitokin

yang awalnya diidentifikasi oleh kemampuan mereka untuk merangsang

sel induk hematopoietik untuk membentuk koloni di semipadat

budaya media. CSF-1 adalah glikosilasi disulfida-linked

homodimer. CSF-1 dan reseptor diekspresikan dalam

endometrium, desidua, dan placenta.233, 302 CSF-1 tingkat

dalam kelenjar endometrium lebih tinggi pada fase sekretori

dibandingkan dengan fase proliferasi, dan desidua

mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CSF-1 mRNA dan protein

daripada

endometrium proliferasi fase. CSF-1 reseptor

(CSF1R) sangat diekspresikan oleh trofoblast ekstravili

dalam kolom sel yang jangkar plasenta ke

Sel-sel endometrium uterus.303, baik dari lokal dan tulang

sumsum asal, di dekat dengan trofoblast penahan,

tampaknya menjadi sumber utama CSF-1 ditemukan di

plasenta-uterus antarmuka. Serum rendah tingkat CSF-1

telah dilaporkan pada wanita dengan spontan berulang

aborsi. Meskipun CSF-1 telah diusulkan untuk mengatur

trofoblas proliferasi dan diferensiasi, peran ini adalah

tidak dikonfirmasi oleh fenotip dari op / op (osteopetrotik)

mouse yang memiliki CSF-1. Mouse ini telah mengurangi

kesuburan dan ukuran sampah kecil, jelas karena cacat dalam

ovulasi, bukan implantasi atau plasentasi.

LEUKEMIA HAMBAT FAKTOR DAN IL-11

IL-6 glikoprotein, LIF, dan IL-11 milik sama

keluarga sitokin yang menggunakan reseptor gp130 sebagai umum

sinyal molecule.304, 305 LIF memperoleh namanya oleh nya

kapasitas untuk menghambat proliferasi dari leukemia tikus

garis sel. LIF dinyatakan secara konstitutif dalam ampullary tersebut

wilayah tuba fallopi dan secara siklik di kedua

epitel dan stroma sel endometrium, dengan

Ekspresi epitel menjadi greater.287 ,306-312 The fungsional

LIF reseptor, sebuah kompleks yang terdiri dari β reseptor LIF (yang

mengikat LIF) dan gp130 (yang menengahi transduksi sinyal)

hadir sepanjang siklus menstruasi di luminal

epitel. Reseptor LIF diekspresikan oleh trofoblas semua

jenis, khususnya sinsitiotrofoblas vili dan sitotrofoblas

dan, pada tingkat lebih rendah, para trofoblas ekstravili

sel.

Sentinel pengamatan di mouse telah jelas menunjukkan

bahwa YLI asal endometrium sangat penting untuk proses

implantasi, khususnya desidualisasi response.307

LIF-kekurangan tikus betina tidak menjadi hamil atau merespon

terhadap rangsangan decidualizing rahim. Namun, mentransfer

embrio mereka untuk semu, wild type betina

mengakibatkan kehamilan yang layak, seperti yang dilakukan infus LIF ke

uteri dari LIF-kekurangan perempuan. Tindakan utama

LIF tampaknya berada di rahim. Namun, pada tikus, selanjutnya

plasentasi terganggu, mungkin karena

peran LIF dalam diferensiasi trofoblas modulasi dan

ekspresi MMPs tidak dapat dieksekusi. Implantasi

LIF reseptor-kekurangan embrio manusia terjadi, tetapi

keturunannya menderita Stüve-Wiedemann/Schwartz-Jampel

ketik 2 sindrom.

MRNA LIF dan protein yang hadir dalam endometrium manusia,

yang paling melimpah di kelenjar dan luminal

epitel dan memuncak pada fase sekretori dari

yang cycle.313-315 Ekspresi siklus-tergantung dari LIF di

endometrium manusia mungkin merupakan fungsi dari faktor

pertumbuhan lain daripada efek langsung dari hormon steroid. Jika

implantasi terjadi, LIF ekspresi oleh endometrium

kelenjar yang turun-diatur dan ada peningkatan seiring

dalam ekspresi LIF oleh sel NK dan T endometrium.

LIF telah ditemukan untuk meningkatkan pembentukan blastokista

manusia

dan untuk memodulasi diferensiasi trofoblas di vitro.306

Tingkat LIF di flushings rahim meningkat 7 hari setelah ovulasi,

mencapai maksimum 5 hari kemudian. LIF tingkat di rahim

flushings dan sekresi LIF dari endometrium berbudaya

diperoleh dari pasien dengan kegagalan implantasi diulang

atau infertilitas dijelaskan mengalami penurunan, 287.316 dan cacat

di LIF telah terlibat dalam beberapa kasus berulang

keguguran.

Mekanisme yang mendasari kegagalan implementasi di

LIF-kekurangan negara termasuk riam protein regulator kunci.

LIF telah terlibat dalam aktivasi STAT-3;

homozigot untuk mutasi pada aktivasi STAT tikus

situs di gp130 memiliki cacat hampir identik dengan yang di

LIF-kekurangan

mice.317 Suppressor dari sinyal sitokin

protein-3 (SOCS-3) dirangsang oleh LIF dan fosforilasi blok

dari gp130 dan statistik. Pada tikus LIF null, stroma

COX-2 dan epitel HB-EGF tidak hadir di tempat implantasi.

318.319 Dua anggota keluarga lainnya EGF, amphiregulin

dan epiregulin, juga berkurang KO LIF

tikus. IL-1 telah terbukti menginduksi COX-2,320-322 prostasiklin,

bertindak melalui Peroksisom proliferator-diaktifkan

γ reseptor, sangat penting untuk decidualizaton.323-324 COX-2

null mice memiliki cacat beberapa ovulasi, pembuahan,

dan implantation.325 Bersama-sama, pengamatan menunjukkan

bahwa stimulasi LIF dari epitel luminal dan blastosis

dapat memicu IL-1 yang memicu perubahan desidua.

Mutasi di urutan pengkodean dari satu salinan LIF

gen yang diidentifikasi dalam sejumlah kecil wanita infertil

(3 dari 74 mata pelajaran nulligravid subur), dan polimorfisme dianggap

ditemukan pada 1 dari 75 subyek kontrol subur dan

ada 131 nonobstetric patients.326 Salah satu mutasi

pada kelompok subur berada di wilayah 5 ¢-peraturan dari

LIF gen, dua lainnya berada di urutan pengkodean dalam

domain diyakini penting bagi LIF mengikat reseptor.

Sayangnya, penulis tidak menentukan apakah

LIF level atau bioaktivitas dalam rahim atau endometrium flushings

biopsi materi yang berkorelasi dengan genotipe. Meskipun

pengamatan ini konsisten dengan peranan penting untuk

YLI dalam implantasi manusia, diferensiasi trofoblas, atau

plasentasi, hubungan definitif antara varian genetik /

mutasi dan infertilitas masih harus dibentuk.

IL-11 adalah anggota lain dari keluarga IL-6 yang

terlibat dalam, desidua response.305 327.328 Seperti

tikus KO LIF, tikus betina yang tidak memiliki IL-11

reseptor alpha rantai tidak subur karena cacat

desidualisasi.

327 Selanjutnya, IL-11 hadir dalam manusia

endometrium dan progesteron-induced desidualisasi kemajuan

dari kultur sel stroma endometrium. Keduanya

relaxin dan prostaglandin E2 peningkatan IL-11 ekspresi. Sebuah

inhibitor IL-11 (W147AIL-11) mengurangi sekresi prolaktin

oleh sel stroma endometrium sebagai respon terhadap relaxin dan

PGE2, menunjukkan bahwa IL-11 adalah faktor penting dalam sinyal ini

cascade.329 Seperti LIF, IL-11 merupakan penggerak dari JAK /

STAT signaling jalur melalui STAT3, yang merangsang

SOCS3, mekanisme umpan balik negatif untuk aktivitas reseptor.

Ovarium steroid dan cAMP diferensial

merangsang

STAT3 dan SOCS3, masing-masing, in vitro, sedangkan IL-11

mengaktifkan baik oleh fosforilasi.

330 The anti-progestin

onapristone meningkatkan SOCS3, menghaluskan IL-11-induced

STAT3. Penyelidikan baru-baru pada wanita menunjukkan bahwa IL-

11 dan STAT3 terfosforilasi secara signifikan lebih rendah di

endometrium subur dibandingkan dengan subyek kontrol,

sedangkan IL-11 reseptor LIF dan tidak berbeda.

Human chorionic gonadotropin

Dalam penelitian in vitro, penambahan follicle-stimulating

hormon hormon, luteinizing (LH), hCG, tiroid-

merangsang

hormon, dan subunit β bebas telah terbukti

untuk mempengaruhi saluran reproduksi manusia jaringan-termasuk

stimulasi produksi prolaktin, peningkatan

desidualisasi, dan miometrium relaxation.332, 333 The

Kehadiran LH / hCG reseptor di tuba fallopi,

miometrium,

dan endometrium juga telah dilaporkan.

Namun, transkrip terdeteksi lebih kecil dibandingkan

pengkodean LH reseptor gonad / hCG, protein yang

juga lebih kecil, terdeteksi sebagai 50 - sampai 60-kDa molekul

dibandingkan

dengan berat molekul reseptor diamati di

gonad jaringan (83-95 kDa). Dengan demikian, extragonadal LH / hCG

reseptor tampak terpotong, jelas kurang ekstraseluler

domain, namun masih mempertahankan kemampuan untuk sinyal

setelah mengikat LH dan hCG. Transduksi sinyal utama

kaskade diprakarsai oleh endometrium dipotong LH /

reseptor hCG mungkin tidak melibatkan cAMP klasik / protein

kinase Sebuah sistem sebagai jalur utama, melainkan mitogen-the

protein kinase diaktifkan jalur atau aktivasi

sintesis prostaglandin.

Meskipun extragonadal LH reseptor / hCG telah

diusulkan untuk memainkan berbagai peran dalam saluran reproduksi,

mereka mungkin paling penting dalam konteks kehamilan,

di mana tingkat tinggi hCG yang hadir. Dengan demikian, hCG

bisa menjadi sinyal embrio penting dalam bidirectional

dialog antara konsepsi dan rahim. Yang terbaik

bukti bahwa extragonadal LH reseptor / hCG memiliki penting

peran dalam reproduksi primata berasal dari

studi babon, di mana administrasi rekombinan

hCG menyebabkan perubahan dalam kedua sel epitel dan stroma.

Studi awal pada wanita menunjukkan bahwa hCG juga dapat

mempengaruhi endometrium manusia in vivo.

Dalam babon, respon terhadap administrasi intrauterin

hCG oleh Minipump osmotik selama 4 hari,

dimulai pada hari ke-6 setelah ovulasi, termasuk pembentukan

dari plak epitel, hipertrofi epitel permukaan,

dan pembulatan dari kelenjar karakteristik

kehamilan dalam ekspresi Glycodelin species.333 di

epitel kelenjar endometrium yang ditingkatkan, dan

α-otot polos aktin sel dinyatakan dalam stroma.

Secara in vitro, hCG menghambat apoptosis sel stroma dan merangsang

desidua perubahan-tercermin dari peningkatan IGFBP-1

Ekspresi serta peningkatan ekspresi COX-2. Sebagai

dicatat sebelumnya, in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa

glikoprotein

subunit α merangsang produksi prolaktin, yang lain

rahim sekretori produk. Aktivasi miometrium

Reseptor LH / hCG in vitro menyebabkan relaksasi miometrium,

yang bisa memfasilitasi nidation di vivo.334 Dengan penggunaan

microdialysis intrauterin pada manusia, itu baru-baru ini

menunjukkan bahwa pemberian hCG secara signifikan mengurangi

IGFBP1 dan M-CSF ekspresi setelah hari postovulatory

10, sedangkan LIF, VEGF, dan MMP-9 itu semua secara dramatis

increased.240, 335 Temuan ini menunjukkan bahwa hCG adalah penting

modulasi faktor selama awal kehamilan. In vitro

penelitian, dengan menggunakan hCG-dilapisi manik-manik, telah

menunjukkan induksi

dari trophinin pada epitel endometrium bila IL-1 adalah

hadir, menyarankan mekanisme untuk peningkatan embrio-

endometrium interaksi pada ibu-janin interface.336

Sebagai faktor endokrin, kemungkinan hCG memiliki efek independen

pada berbagai gen endometrium, independen langsung

trofoblas interaksi.

Prostanoids dan lipid lainnya

Peran prostaglandin dalam proses implantasi memiliki

lama dicurigai karena efek mereka pada pembuluh darah

sistem dan hubungan dengan proses inflamasi. Itu

fakta bahwa kekurangan COX-2 kelainan tampilan pada tikus

implantasi proses-khususnya desidua awal

respon-konsisten dengan Bukti notion.334 sugestif

dari peran prostanoids dalam implantasi manusia mencakup

kehadiran COX-1 dan COX-2 pada manusia

endometrium (terutama epitel kelenjar) selama

implantasi dugaan period.337 Sebuah studi prenatal

penggunaan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs),

obat yang menghambat enzim COX, mengindikasikan peningkatan

risiko keguguran pada pengguna aspirin dan NSAIDs.338 lainnya

Salah satu prostanoids kunci yang terlibat dalam implantasi adalah

diyakini prostasiklin, sebuah ligan untuk Peroksisom

proliferator-diaktifkan reseptor delta (PPARδ), nuklir

reseptor anggota keluarga dinyatakan dalam stroma subluminal

sel dalam hewan pengerat uterus.323 ,339-341 ini faktor transkripsi

yang terlibat dalam proses implantasi juga.

Lain lipid terlibat dalam implantasi adalah arakidonat yang

derivatif yang dikenal sebagai arachidonylethanolamide atau

anandamide, sebuah ligan untuk cannabinoid receptors.342-345

Anandamide, disebut sebagai suatu endocannabinoid, mengikat

cannabinoid

reseptor CB1 dan CB2-R-R, yang dinyatakan

dalam embrio praimplantasi dan dalam reproduksi

saluran. Embrio ini diperkaya di CB1-R, dan blastokista,

ekspresi reseptor ini adalah yang paling melimpah di

trofektoderm tersebut. Uterine anandamide tingkat di mouse

dikurangi pada saat implantasi dan tertinggi di

interimplantation situs. Endocannabinoids pada tingkat rendah

mempercepat

diferensiasi trofoblas, tapi pada tingkat tinggi, mereka

menghambat diferensiasi trofoblas dan menangkap perkembangan

embrio.

Tetrahydrocannabinol dan sintetis agonis

reseptor cannabinoid memiliki efek yang sama. Dengan demikian, ia

memiliki

telah mendalilkan bahwa endocannabinoids memainkan penting

berperan dalam mengendalikan sinkroni perkembangan embrio

untuk implantasi pada hewan pengerat. Anandamide hadir

pada manusia cairan saluran reproduksi, 344 dan anandamide tinggi

tingkat berhubungan dengan kegagalan dalam vitro fertilisasi.

Awal Implantasi Acara

dalam Manusia

Sebelum berinteraksi dengan epitel permukaan, blastosit

harus menetas dari batas-batas zona pelusida.

Zona Bertahap menipis, serta penetasan lengkap

embrio, dapat diamati in vitro. Keberadaan ektopik

implantasi menunjukkan bahwa endometrium tidak wajib

untuk proses ini akan berhasil diselesaikan. Namun demikian,

mungkin ada peraturan yang lebih halus menetas

dalam rongga endometrium. Meskipun degradasi

zona pelusida adalah proses dikendalikan oleh embrio,

inhibitor atau agen yang menginduksi "zona pengerasan" dapat

mempengaruhi

waktu proses.

Bekerja pada subhuman primata menunjukkan bahwa mononuklear

sitotrofoblas dari trofektoderm blastosist

telah menyatu menjadi syncytia sebelum sel-sel melekat pada

endometrium

epithelium.346 histologis deskripsi Hati-hati

sangat awal implantasi situs manusia (seperti yang dipelajari

oleh Hertig dan colleagues165) menunjukkan bahwa syncytial

trofoblas lapisan embrio manusia terdiri dari

menyerang depan selama beberapa hari pertama implantasi.

Dengan demikian, konsensus tampaknya bahwa itu adalah syncytial

trofoblas sel yang awalnya berinteraksi dengan dan mematuhi

ke epitel endometrium, hanya setelah embrio manusia

benar-benar tertanam dalam endometrium melakukan

sitotrofoblast kolom sel mulai streaming keluar dari trofoblas

shell dan selanjutnya menyerang uterus.347, 348 Ini

Proses dimulai sekitar 1 minggu setelah dimulainya

implantasi dan terus baik ke trimester kedua

kehamilan.

Situs implantasi awal manusia yang telah

diperiksa secara histologis menunjukkan bahwa dengan 12 hari setelah

ovulasi,

embrio hampir sepenuhnya tertutup oleh endometrium.

Stroma endometrium sekitar implantasi

situs menampilkan reaksi predecidual dan pembengkakan. Oleh

yang histologis kriteria klasik Noyes dan rekan, 349

endometrium dari situs implantasi tidak jauh berbeda

dari endometrium midsecretory fase hamil.

Kelenjar berdekatan dengan embrio itu sendiri

dibelokkan oleh invasi trofoblast, tapi mempertahankan tortuositas yang

dan penampilan sekresi penuh khas untuk tahap ini

dari siklus menstruasi.

Dalam pengamatan in vitro menggunakan embrio manusia atau manusia

trofoblast telah berusaha untuk mengkarakterisasi beberapa morfologi

fitur dari peristiwa awal trofoblas-

endometrium interactions.350-354 Ada tumbuh konsensus

bahwa aposisi awal dan lampiran merupakan berlalu dr ingatan

dan tingkat-membatasi langkah dalam inisiasi implantasi. A

reseptor-

dimediasi paradigma untuk lampiran embrio dan invasi

telah lama postulated.355 endometrium Banyak

dan trofoblas molekul adhesi sel dan terkait

gugus telah diusulkan sebagai calon untuk melayani sebagai lampiran

receptors.286 ,356-359 Secara historis, modifikasi permukaan

dari glycocalyx adalah topik yang menarik banyak ,360-362

tetapi baru-baru, molekul yang mengisi lumen

permukaan telah datang di bawah pengawasan. Seperti ditunjukkan

dalam Gambar 9-19,

sejumlah adhesi / lampiran komponen memiliki

telah disarankan untuk memainkan peran kunci. MUC1 adalah glikoprotein

besar

yang turun-diatur pada permukaan endometrium di

sebagian besar spesies pada saat implantasi, 363 tetapi menyatakan

sepanjang siklus menstruasi humans.359 Namun demikian,

Perdebatan mengenai hal ini terus glikoprotein besar sebagai

lampiran kemungkinan reseptor untuk embrio manusia. Lain

molekul yang lebih kecil hadir dan dapat melayani tujuan

lampiran-termasuk awal trophinin, integrin, CD44,

L-selectins, dan HB-EGF ™ .

Kaskade kejadian yang menyebabkan implantasi sukses

mungkin membutuhkan protein kritis dengan berbagai

kontribusi fungsional. Sebuah novel sel permukaan protein

trophinin disebut telah disarankan sebagai homolog

pasangan kemitraan antara trofoblas dan endometrium

selama implantation.357 The αvβ3 integrin dan ligan

OPN disajikan pada saat implantasi pada luminal

permukaan endometrium reseptif. Disekresikan OPN

mengikat integrin ini melalui, RAK sequence.245 366

Karena OPN juga dapat mengikat reseptor CD44 hyaluronate

melalui non-RAK situs mengikat, disarankan

bahwa melayani dalam "sandwich"-pasangan mekanisme di

titik interface.367, 368 Di permukaan, manusia epitel

sel pada kedua embrio dan mengungkapkan endometrium

baik integrin αvβ3 dan CD44.369 Ada juga banyak

bukti bahwa mengikat RAK sangat penting untuk proses implantasi.

370.371 Peptida mengandung urutan ini mengurangi

implantasi efisiensi dalam model binatang, termasuk

kelinci dan mouse.372, 373 Dengan demikian, integrin-mediated adhesi

entah bagaimana mungkin memainkan peran dalam keberhasilan

implantasi. Lebih

Baru-baru ini, telah menyarankan bahwa OPN, αvβ3 integrin,

dan CD44 mengikat berfungsi untuk menekan kekebalan bawaan

sistem melalui faktor peluruhan mempercepat-(DAF) - dimediasi

gangguan pelengkap subunit C3, 243.247 peran

yang bisa menjadi penting untuk perlindungan embrio pada

saat lampiran awal dan invasi.

Bentuk transmembran dari HB-EGF ™ dan reseptornya

ErbB-4 yang diekspresikan pada permukaan endometrium

dan pada sel-sel luar embrio, masing-masing.

Bukti di kedua tikus dan manusia menunjukkan bahwa

molekul bisa berfungsi sebagai lampiran reseptor-ligan

pasangan selama implantation.284, 286 HB-EGF larut mengganggu

dengan proses ini, mungkin melalui penghambatan kompetitif.

HB-EGF ™ juga bisa memainkan peran parakrin, terutama jika

dibelah dari lokasi transmembran ketika embrio

memasuki rongga rahim.

Mungkin mekanisme yang paling menjanjikan melibatkan bahwa

sebelumnya dijelaskan untuk leukosit-endotel interaksi.

L-selectin dan ligan oligosakarida diekspresikan

pada permukaan blastokista dan endometrium pada manusia,

respectively.358 ini jenis reaksi adhesi antara

embrio dan endometrium pada saat implantasi adalah

cukup menarik dan kemungkinan melibatkan mekanisme integrin

untuk invasi embrio, mirip dengan interkalasi leukosit pada

situs peradangan.

Bukti dari manusia menunjukkan temporal dan spasial

regulasi L-selectin ekspresi ligan pada luminal

dan kelenjar epithelium.374 Demikian juga, mekanisme masing-masing

bisa terganggu pada wanita subur, menyebabkan kegagalan

dari implantation.375

Perubahan struktural menemani biokimia

Perubahan mencatat pada epitel permukaan. Scanning elektron

pemeriksaan mikroskopis menunjukkan bahwa endometrium manusia

epitel terdiri dari sekretori dan bersilia

sel (Gbr. 9-20). Rasio nonciliated ke sel bersilia

perubahan selama siklus menstruasi, penurunan di akhir

proliferasi dan meningkatkan fase dalam fase sekresi.

Secara umum, tingkat estradiol berkorelasi langsung dengan

kehadiran sel bersilia, dan penarikan estrogen adalah

terkait dengan hilangnya silia. Sel-sel bersilia tidak mengalami

permukaan morfologi perubahan selama menstruasi

siklus, sedangkan sel-sel sekretori menunjukkan siklus-signifikan

tergantung

permukaan modifikasi.

Transient permukaan spesialisasi dari sel-sel sekretori

disebut pinopodes, juga dikenal sebagai pinopods atau uterodomes,

telah menjadi fokus penelitian karena pola temporal

ekspresi tampaknya bertepatan dengan waktu

maksimal rahim receptivity.376 ini struktur permukaan

pertama kali diidentifikasi pada epitel luminal hewan pengerat

endometrium selama periode terbatas (sekitar

12 jam) ketika rahim yang menerima implantasi;

mereka terbukti terlibat dalam pinocytosis-maka,

sebutan pinopode (dari bahasa Yunani yang berarti

"Minum kaki") 0,377 struktur serupa, meskipun dengan berbagai

fitur morfologi, yang kemudian ditemukan

dalam banyak spesies, termasuk manusia; penampilan mereka

lagi biasanya berkorelasi dengan saat implantasi.

Meskipun dapat dipastikan bahwa pinopodes terlibat dalam

pinocytosis dalam rahim tikus, dalam studi in vitro tidak

menunjukkan bahwa mereka melayani fungsi ini pada wanita-maka,

saran bahwa struktur harus ditunjuk

"Uterodomes" sebagai lawan "pinopodes.

Mekanisme

mendasari pembentukan pinopodes

dalam endometrium manusia belum dijelaskan.

Mereka mungkin terbentuk dari akumulasi membran

komponen, sebagai konsekuensi dari aktivitas yang keluar, atau

dari reorganisasi sitoskeleton sel. Beberapa peneliti

telah menyarankan bahwa mereka melayani untuk mengangkat

endometrium di atas sel-sel bersilia, menyediakan platform

dengan pelengkap yang diperlukan adhesi permukaan

reseptor.

Peran pinopodes dalam implantasi embrio manusia

(Di luar hubungan temporal antara penampilan mereka

dan perkiraan waktu nidation) didukung oleh

dalam studi in vitro menunjukkan bahwa implan blastokista manusia

pada manusia sel epitel endometrium hanya di daerah bantalan

pinopodes (Gbr. 9-21). Penelitian lain menunjukkan

bahwa biomarker permukaan yang hadir pada pinopodes.

HB-EGF ™, sebuah molekul terlibat sebagai membran-terikat

ligan dan faktor juxtacrine / parakrin penting dalam sinyal

ke embrio, adalah pada permukaan pinopodes di

waktu yang diharapkan dari implantation.380 The integrin αvβ3

dan ligan juga baik hadir pada tonjolan apikal

selama jendela implantasi (Gambar 9-20 dan

9-22) 0,381 MUC-1 dan OPN tampak pada sel yang berbeda

jenis permukaan luminal, berdasarkan temuan dengan elektron

imunohistokimia, MUC-1 hadir semata-mata pada

sel-sel bersilia, sedangkan OPN hadir pada sekresi yang

atau pinopode-bantalan sel.

Pembentukan pinopodes tampaknya tergantung

pada progesteron, sedangkan estrogen menyebabkan mereka mundur.

Penampilan sebelumnya pinopodes di ovarium terkontrol

siklus stimulasi berkorelasi dengan kenaikan praovulasi

progesteron plasma. Administrasi dosis rendah

reseptor progesteron antagonis mifepristone pada siklus

hari 14 dan 15 formasi penundaan pinopode. Studi di

tikus menunjukkan bahwa HOXA10, gen progesteron-diatur,

diperlukan untuk pembentukan pinopode, 382 meskipun pinopodes

telah dijelaskan di kedua LIF dan HOXA10 tikus null.

Distribusi temporal yang sebenarnya pinopodes

telah

dipertanyakan dalam beberapa tahun terakhir, dengan beberapa

penelitian yang menunjukkan korelasi yang kecil dengan jendela yang

sebenarnya

dari implantation.384-386 Meskipun pinopodes bisa terlibat

dalam embrio-endometrium interaksi, utilitas

struktur ini sebagai penanda penerimaan uterin muncul

terbatas.

Evaluasi Klinis

dari Endometrium yang

Biopsi endometrium

Endometrium biopsi digunakan untuk menilai histologi endometrium.

Meskipun teknik ini digunakan secara luas di

pengaturan perdarahan abnormal sebagai alat diagnostik untuk

endometrium kanker atau hiperplasia, peran utamanya dalam

evaluasi dari pasangan subur telah penilaian

fase luteal. Namun, seperti yang dijelaskan kemudian,

utilitas klinis biopsi endometrium sebagai uji rutin

dipertanyakan. Literatur mencerminkan berbagai pendapat

mengenai penggunaan tes ini ,404-407 termasuk ketika

untuk melakukan biopsi, jumlah jeda waktu hari 'yang

harus diminta untuk mempertimbangkan sampel yang abnormal, dan

utilitas modalitas lain untuk mengevaluasi phase.408 luteal

Ketat standarisasi biopsi endometrium untuk mengevaluasi

Kriteria histologis

belum pernah dibentuk, meskipun

lebih dari 50 tahun use.404, 409 Referensi kronologis

titik, penting untuk interpretasi hasil, telah bergeser

dari retrospektif untuk penentuan calon selama

bahwa time.410 Variasi dalam penggunaan endometrium

"Kencan" mungkin menjelaskan, sebagian, keanekaragaman pendapat

dalam literatur mengenai kejadian dan klinis

pentingnya defisiensi fase luteal (LPD).

Kekurangan fase luteal adalah jarang dan mungkin

menyumbang tidak lebih dari 3% sampai 5% dari infertilitas pada

populasi. Tingginya prevalensi LPD dalam beberapa laporan

dimengerti, mengingat variabilitas histologi endometrium

antara perempuan dan bahkan pada wanita yang sama di

berikutnya siklus. Tambahkan ke bahwa variasi dalam waktu

variasi biopsi dan antar-dan intraobserver dalam mengevaluasi

yang histologis temuan, dan arti penting dari

fase luteal biopsi dapat menjadi kepentingan sejarah saja.

Yang histologis perubahan yang berfungsi sebagai dasar untuk

Teknik yang dijelaskan pada tahun 1950 di koran sekarang klasik

oleh Noyes dan associates.349 Sayangnya, kriteria

hanya perkiraan efek kumulatif dari progesteron

pada endometrium. Siklus-siklus ke-variabilitas

dan variasi antar dan intra-pengamat tinggi juga mengurangi

keandalan keseluruhan kriteria kencan. The original

indeks, sebagaimana didefinisikan, hanya diperoleh dalam populasi yang

subur,

sehingga agak sulit untuk mengetahui apakah

Perubahan histologis yang sama terjadi pada wanita subur normal.

Memang, baru-baru ini studi di subyek kontrol yang normal subur

tidak mendukung teknik ini endometrium kencan sebagai

metode yang tepat atau direproduksi penilaian endometrium.

404 Saat ini, metode terbaik untuk mendiagnosis luteal

cacat fase mungkin kehadiran luteal dipersingkat

fase, seperti yang ditunjukkan oleh metode seperti suhu tubuh basal

charting (Gbr. 9-24). Meskipun fase luteal yang normal

harus sekitar 12 sampai 14 hari yang panjang, dini

luteolysis berpotensi membahayakan pendirian

kehamilan. Charting tersebut juga dapat menunjukkan anovulasi

siklus.

Beberapa pengamatan tentang fungsi luteal mungkin

memiliki dasar yang layak untuk dipertimbangkan lebih lanjut. Dengan

penyelesaian proyek genom manusia dan ketersediaan

tinggi-throughput analisis microarray DNA, itu

tampak bahwa resistensi progesteron tidak terjadi, berdasarkan

pola ekspresi gen pada wanita dengan endometriosis

dibandingkan dengan kontrol subject.113 subur Apakah ini mendahului

atau hasil patologi endometrium belum

menetap. Meskipun endometriosis tampaknya menjadi primary

contoh fenomena ini, juga tampaknya umum

ovulasi pada wanita dengan PCOS.35, 411 perubahan tersebut

dapat menjelaskan hilangnya infertilitas atau kehamilan terkait

dengan kondisi ini. Cacat pada reseptor progesteron atau

progesteron-dimediasi regulator pertumbuhan sel atau diferensiasi

semuanya telah terlibat dalam perlawanan progesteron,

termasuk perubahan dalam gen Hoxa, integrin, Mig-6,

FKBP52, PRB, atau DKK-1,12, 43,58,112,412,413 Temuan

memberikan informasi baru untuk membantu dalam pemahaman

dari

halus cacat dalam progesteron

tanggap

dan membantu

untuk tetap fokus pada LPD, bahkan 60 tahun setelah nya

original deskripsi.

ULTRASONOGRAFI

Kelainan struktur rahim sebagai akibat dari

cacat bawaan, neoplasia, atau sinekia dapat merusak kesuburan.

Metode pencitraan diagnostik memainkan peran penting dalam

penilaian tersebut defects414 rahim (lihat Bab 33).

Transvaginal sonografi (TVS) telah menjadi diterima secara luas

sebagai alat untuk pencitraan resolusi tinggi dari perempuan

internal yang reproduksi organs.415 ini noninvasif, nyaman,

dan teknologi yang aman memberikan diagnosa yang cepat dengan

tinggi korelasi dengan patologi. TVS digunakan terutama untuk

memantau perkembangan folikel dan ketebalan endometrium

selama perawatan hormon eksogen pasien subur.

Metode ini mungkin menawarkan keuntungan yang signifikan untuk

digunakan sebagai

alat bantu diagnostik dalam berbagai kondisi endometrium lainnya,

seperti polip endometrium, dan submukosa intramural

leiomyomata, hiperplasia endometrium, dan karsinoma.

TVS telah pasti menemukan penggunaannya dalam penilaian awal

kehamilan.

Pertumbuhan endometrium dapat dengan mudah diukur

menggunakan ultrasound. Endometrial ketebalan dan tekstur

biasanya dinilai, terutama ketika perempuan secara berurutan

dipantau sebagai bagian dari pengobatan dengan manusia

menopause gonadotropin. Endometrium pada awal

fase proliferasi segera setelah menstruasi biasanya

tipis, dalam menanggapi estrogen, endometrium menebal

dan menjadi trilaminar dalam penampilan, tumbuh antara

0,1 dan 0,5 mm sehari-hari. Setelah ovulasi, endometrium

menjadi hyperechoic sebagai perubahan sekresi terjadi. Berbagai

upaya telah dilakukan untuk mengklasifikasikan pola-pola pada

dasar ketebalan dan tekstur. Sebagian besar penulis menunjukkan bahwa

ketebalan 8 mm atau lebih besar dengan penampilan trilaminar

memadai untuk implantasi di dalam siklus fertilisasi in vitro.

416-420 Di luar batas tertentu, bagaimanapun, tidak ada

korelasi antara tingkat implantasi dan endometrium

ketebalan.

The endometrium perubahan siklik yang disebabkan oleh berbagai

estrogen dan progesteron hasil tingkat di sonografi diprediksi

perubahan, terutama dalam aliran darah dan pembuluh

density. Kedua ketebalan endometrium dan pola echogenic

telah dipelajari sebagai penanda potensi penerimaan uterin

dan prediktor implantasi embrio sukses.

Transvaginal berdenyut USG Doppler mengukur rahim

aliran darah arteri (atau impedansi mengalir) dan dinyatakan

sebagai indeks menggunakan indikator (PI). PI bervariasi

siklus menstruasi dan mungkin indeks tambahan untuk memprediksi

implantasi setelah teknik reproduksi dibantu.

Selain ketebalan endometrium, morfologi, darah

aliran, dan menggunakan indikator arteri rahim semuanya telah diperiksa

sebagai penanda kemungkinan dari endometrium reseptif. Peningkatan

PI telah dikaitkan dengan peningkatan penanda kehamilan

kerugian, termasuk anticardiolipin antibodies.421, 422 Studi di

kehamilan dengan menggunakan USG Doppler aliran dan kehamilan

Harga telah meyakinkan.

SONOHYSTEROGRAPHY DAN

TIGA DIMENSI-USG

Identifikasi fibroid rahim, endometrioma, dan uterus

septa sekarang cukup rutin (lihat Bab 33). Lesi

demikian

sebagai polip dalam rongga rahim dapat disalahartikan sebagai

endometrium menebal dan karenanya tidak terdiagnosis.

Berangsur-angsur dari garam steril ke dalam rongga rahim sebagai bagian

dari

sonohysterography menyediakan pandangan yang disempurnakan dari

rahim

rongga dan dapat mendeteksi bahkan lesi kecil.

Pendekatan ini

berharga dalam menilai efek selektif

estrogen reseptor

modulator, seperti tamoxifen, pada endometrium.424 A

sonohysterogram dalam rahim normal menunjukkan kontur halus

(Gbr. 9-25A). Dalam beberapa kasus, kelainan dapat lebih

jelas terlihat dengan pemasangan larutan garam steril (Gambar

9-25B). Tiga-dimensi sonohysterograms dapat memberikan

dramatis tiga-dimensi rendering dari rongga rahim,

memberikan apresiasi yang lebih baik secara keseluruhan lesi tersebut,

dan

lebih baik dapat menentukan lokasi dan titik attachment

(Gbr. 9-25C) 0,425 ini teknologi berkembang lebih lanjut dapat

meningkatkan

sensitivitas dan spesifisitas teknik yang digunakan

untuk mendeteksi polip kecil atau fibroid. Dengan munculnya tiga dimensi

USG diagnosa diferensial, antara

septate versus rahim Bicornuate juga bisa lebih mudah ditentukan,

menghindari kebutuhan untuk modalitas lebih mahal,

seperti MRI. Penggunaan tiga-dimensi USG

untuk penilaian penerimaan uterin juga berkembang.

Histeroskopi

Histeroskopi adalah alat yang sangat berguna untuk mengidentifikasi dan

memperbaiki

lesi diidentifikasi oleh hysterosalpingography atau sonohysterography

(Gbr. 9-25d) .427,428 Visualisasi endometrium

rongga telah terbukti berguna untuk pemeriksaan

rahim rongga pada wanita dengan perdarahan abnormal, infertilitas,

dan kehilangan kehamilan berulang. Visualisasi langsung memungkinkan

operator untuk reseksi lesi atau memperoleh spesimen biopsi, sekali

lesi diidentifikasi. Reseksi uterus septa di mullerian

cacat fusi umumnya dilakukan. Baru-baru ini,

teknik sterilisasi histeroskopi telah disempurnakan untuk

titik yang menantang teknik lain, dan metode ini

tersedia di pusat-pusat di seluruh dunia.

MAGNETIC RESONANSI IMAGING

Kadang-kadang, MRI mungkin berguna untuk diagnosis miometrium

lesi, termasuk fibroid dan adenomiosis (lihat

Bab 33). T2-tertimbang gambar dapat memberikan bukti

lesi endometriotik luar fundus uteri dan

bantuan dalam diagnosis kelainan rahim bawaan sebelum

bedah koreksi.

Endometrial Neoplasia

Korelasi klinikopatologi sangat menunjukkan bahwa ada

dua jenis utama kanker endometrium, tipe 1 (paling

endometrioid dan adenocarcinoma mucinous) dan tipe 2

(Adenokarsinoma sel sebagian besar serosa dan jelas), yang memiliki

molekul yang berbeda dan karakteristik biologis dan diyakini

muncul secara pathogenetic, berbeda mechanisms.430 431

Tipe 1 tumor yang berhubungan dengan estrogen, sedangkan tipe

2 kanker yang berhubungan dengan estrogen. Endometrioid kanker,

kanker yang paling umum, akuntansi selama lebih dari

80% dari kanker endometrium, hampir selalu ketik 1 tumor,

sedangkan karsinoma serosa jarang dan lebih agresif

terutama tipe 2 kanker. Tumor kelas, dinilai

oleh morfologi komponen kelenjar tumor,

umumnya tinggi dalam tipe 2 kanker.

Faktor risiko untuk kanker tipe 1 sebagian besar berhubungan dengan

kuantitas atau durasi paparan estrogen.432 Mereka termasuk

estrogen dan terapi tamoxifen, estrogen penghasil

tumor, dan PCOS. Nulliparity, menarche dini, dan akhir

menopause, semua berhubungan dengan durasi lebih dari paparan

estrogen

dan durasi, dalam kasus nulliparity, lebih pendek dari

progesteron dominasi, juga faktor risiko.

Obesitas telah lama diidentifikasi sebagai faktor risiko. Ini berpotensi

memberikan kontribusi untuk kelebihan estrogen sebagai akibat dari

extraglandular

aromatisasi prekursor androgen dan

penyimpanan ester asam lemak dari estrogen di jaringan adiposa.

Hormon seks-globulin mengikat tingkat juga berkurang,

menghasilkan lebih banyak estrogen dan androgen untuk bioavailable

aromatisasi. Wanita gemuk juga telah ditemukan memiliki

perubahan dalam katabolisme estrogen yang mendukung pembentukan

dari estriol dan epiestriol, sebagai lawan katekol kurang estrogenik

estrogen.

Diabetes merupakan faktor risiko diakui, mungkin karena

kadar hormon seks berkurang-binding globulin

terkait dengan resistensi insulin. The hiperinsulinemia kompensasi

mungkin juga menjadi faktor, serta berkurangnya

IGF-binding ekspresi protein yang menghasilkan lebih

bioavailable IGF-1. Risiko relatif yang terkait dengan tipe 1 diabetes tipe 2

dibandingkan belum diketahui karena hanya satu

studi telah membahas masalah ini (menemukan rasio odds yang lebih

besar

untuk tipe 1 diabetes). Kehamilan, penggunaan combinationtype

kontrasepsi oral dan intrauterine device, dan diet

kaya isoflavon tampaknya untuk melindungi terhadap tipe 1 endometrium

kanker. Faktor risiko hanya dikenal untuk tipe 2 kanker,

yang biasanya terjadi pada wanita yang lebih tua dari 60 tahun,

adalah usia. Tidak seperti tipe 1 tumor, progestin tidak menghambat

pertumbuhan kanker tipe 2.

Hiperplasia endometrium diyakini mewakili histologis

dan kontinum biologis membentang dari berlebihan

proliferasi endometrium normal untuk endometrioid

karsinoma. Sebaliknya, ketik 2 tumor, seperti serosa

karsinoma, biasanya berkembang dalam endometrium atrofik.

Hiperplasia endometrium secara langsung berhubungan dengan dosis

dan

durasi paparan estrogen, 20% dari perempuan yang menerima

estrogen terapi hormon pengganti memiliki terlindung

endometrium hiperplasia setelah 1 year.329 literatur Substansial

menunjukkan bahwa hiperplasia endometrium terkait

dengan atypia nuklir, ditandai dengan inti bulat besar

dengan nukleolus menonjol dan crowding kelenjar yang kompleks,

adalah prekursor endometrioid cancers.432 Kemajuan

hiperplasia endometrium dengan sitologi atypia

untuk karsinoma endometrioid mengesankan; endometrioid

Kanker dikembangkan dalam 24% sampai 57% dari pasien secara

berurutan

dimonitor dari waktu ke waktu setelah hiperplasia endometrium atipikal

diidentifikasi dan diobati.

Sebaliknya, ada kemungkinan relatif rendah perkembangan

hiperplasia sederhana atau kompleks tanpa atypia

kanker. Dalam satu studi besar, kurang dari 2% dari wanita dengan

hiperplasia endometrium tanpa atypia kemudian harus

kanker lebih dari 1 tahun setelah diagnosis hiperplasia

dibuat. Sebaliknya, kanker berkembang di 23% dari subyek

dengan hiperplasia dan seluler atypia.432 Ada, Namun,

yang berkaitan dengan usia biologis jelas perbedaan hiperplasia atipikal;

ini lesi pada wanita premenopause yang efektif

terbalik dengan pengobatan progesteron, sementara itu

kurang responsif pada subyek pascamenopause.

Konsep bahwa hiperplasia endometrium atipikal adalah

prekursor untuk kanker endometrioid juga sejalan dengan

beberapa lainnya pengamatan: koeksistensi sering adenokarsinoma

dan hiperplasia, penampilan serupa

atipikal hiperplasia endometrium dan kelas rendah endometrioid

karsinoma, dan berbagi fenotipe molekul.

Selanjutnya, tidak seperti hiperplasia jinak, hiperplasia atipikal adalah

biasanya lesi klonal dan hidup bersama karsinoma endometrioid

berasal dari klon yang sama. Memang, histopatologi

diagnosis hiperplasia endometrium dan

baik dibedakan karsinoma endometrioid bermasalah

dengan tidak adanya invasi jujur.

Endometrium hiperplasia dengan atypia dan endometrioid

kanker biasanya mengandung estrogen dan progesteron

reseptor, sedangkan kanker endometrium serosa tidak. Meskipun

endometrium normal tidak mengungkapkan aromatase,

stroma kanker endometrioid tidak mengekspresikan enzim,

menyediakan sumber lokal estrogen tumor BBM

proliferasi. Endometrial hiperplasia dan endometrioid

kanker juga mengekspresikan reseptor progesteron. Progestin

menghambat proliferasi sel epitel endometrium sebagian oleh

sel memblokir siklus protein aktivasi dan translokasi nuklir,

sehingga mengurangi reseptor estrogen endometrium

isi dengan meningkatkan omset reseptor dan penurunan

reseptor sintesis. Progestin juga menginduksi ekspresi

jenis dehidrogenase 2 17β-hidroksisteroid (yang mengubah

estradiol menjadi estrone) dan sulfotransferase (yang

mengkonversi estrogen ke sulfonat tidak aktif). Progesteron

exerts beberapa efek melalui progesteron stroma

reseptor.

Peningkatan risiko hiperplasia endometrium dan kanker

telah dikaitkan dengan PCOS.433, 434 Meskipun jarang terjadi

ovulasi dan kontak yang terlalu lama terlindung

estrogen diragukan lagi memainkan peran, ada tampaknya intrinsik

perbedaan

di endometrium wanita dengan ini

gangguan. Peningkatan steroid reseptor dan reseptor coactivators

telah dijelaskan dalam PCOS endometrium.35, 72

Peningkatan ekspresi protein estrogen-responsif,

Cyr61, cFos, dan penanda proliferasi sel menyediakan

lanjut bukti kegiatan estrogen meningkat sepanjang

Rugi phase.435 luteal Mig-6, modulator negatif

dari reseptor EGF, juga telah diidentifikasi dalam PCOS

endometrium, menyarankan mekanisme fundamental untuk

risiko tinggi hiperplasia dan kanker pada wanita

dengan kondisi ini.

411 Tidak adanya reseptor EGF ini

inhibitor dikaitkan dengan hiperplasia di Mig-6 KO

tikus.

Pengaruh progestogen pada endometrium manusia

respon terhadap estrogen eksogen telah didokumentasikan dengan baik.

431.432.437 Kejadian hiperplasia endometrium

berkisar antara 16% sampai 32% pada wanita yang diobati dengan siklik

estrogen, tetapi pengobatan progestogen selama 7 hari masing-masing

Bulan mengurangi kejadian hiperplasia ke antara

3% dan 4%. Memperluas pengobatan progestogen sampai 10 hari

mengurangi insiden lebih jauh (2%), dan pengobatan

selama 13 hari setiap bulan mengurangi insiden ke nol. Itu

risiko kanker endometrium mencerminkan temuan ini, dengan

odds rasio lebih dari 6,0 untuk wanita yang menggunakan estrogen

tanpa progestin selama 5 tahun atau lebih yang direduksi untuk

1,6 saat progestin yang diberikan siklis atau terus menerus.

Namun, dalam kohort perempuan menggunakan siklus

progestin terapi selama kurang lebih 10 hari per siklus, yang

odds ratio sedikit lebih tinggi, sebesar 2,5.

Penting untuk dicatat bahwa dosis progestin yang dibutuhkan

untuk mencegah hiperplasia endometrium tergantung pada dosis

estrogen, progestin dengan dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk

melindungi

endometrium ketika dosis tinggi estrogen yang diberikan.

Tissue respon terhadap progesteron juga dapat mempengaruhi

pengembangan menjadi neoplasia, sebuah polimorfisme fungsional

dalam promotor reseptor progesteron yang mendukung transkripsi

dari PRB telah dikaitkan dengan peningkatan risiko

dari cancer.438 endometrium Temuan ini konsisten dengan

pengamatan bahwa sangat ganas kanker endometrium

overexpress PRB.

Endometrial hiperplasia dan kanker endometrioid

menampilkan ketidakstabilan mikrosatelit di sekitar

20% dari lesions.438 Perubahan ini di panjang berulang

urutan mencerminkan cacat dalam perbaikan DNA mismatch

mekanisme yang mengakibatkan ketidakstabilan genom. Epigenetik

inaktivasi, bukan mutasi, tampaknya menjelaskan

untuk kegiatan berubah dari gen perbaikan mismatch utama

(HMLH1 dan hMSH2) pada kanker endometrium. Genomic ketidakstabilan

juga tercermin dalam hilangnya heterozigositas di tertentu

kromosom lokasi (mengindikasikan adanya tumor

gen supresor), dengan frekuensi terbesar dilaporkan

untuk kanker endometrium pada l0q kromosom.

The penekan tumor gen PTEN, terletak di 10q23-

Q26, bertindak sebagai fosfatase terlibat dalam kontrol kelangsungan

hidup sel,

sebagian melalui antagonisme Akt / protein kinase B,

yang memberikan sinyal yang melindungi sel dari apoptosis.

Mutasi pada gen ini ditemukan di hiperplasia atipikal

dan endometrioid kanker, terutama ketika ada mikrosatelit

instability.439, 440 Semua perempuan tikus yang tidak memiliki salah satu

salinan gen PTEN memiliki endometrium atipikal kompleks

hiperplasia, dan hampir seperempat dari hewan-hewan ini, hal ini

lesi berkembang menjadi endometrium carcinoma.441 perbaikan DNA

Kekurangan ketidakcocokan mempercepat pembentukan endometrium

tumor pada tikus heterozigot PTEN.

Kehadiran mutasi PTEN di hiperplasia endometrium,

bahkan tanpa atypia, menunjukkan bahwa mutasi

gen ini merupakan acara awal dalam jalur tipe 1 endometrium

karsinogenesis. Peningkatan Akt / protein kinase B aktivitas

adalah fitur karakteristik inaktivasi PTEN dan

menghasilkan tingkat penurunan apoptosis. PTEN biasanya

diekspresikan secara siklik dalam endometrium, dengan nya

tertinggi ekspresi dalam fase sekretori, progesteron menunjukkan

regulasi dan adanya mekanisme lain

dimana progestin dapat membalikkan hyperplasia.336 Dalam

Selain PTEN, lainnya putatif gen penekan tumor

pada l0q telah terlibat dalam kanker endometrium, seperti

telah menonaktifkan mutasi pada ras oncogene.431 mikrosatelit

ketidakstabilan dan mutasi PTEN dan ras

jarang ditemukan pada kanker serosa, yang biasanya menunjukkan

pewarnaan histokimia untuk p53, yang berkorelasi dengan

adanya mutasi p53 menyebabkan overekspresi

protein.

Peneliti awal menunjukkan bahwa estrone lebih

mungkin dibandingkan estradiol atau estriol untuk mempromosikan

karsinoma endometrium.

Kesimpulan ini dicapai atas dasar retrospektif

studi epidemiologi menunjukkan hubungan

antara estrogen eksogen dan endometrium ganas

neoplasia, di mana sebagian besar wanita telah menerima terkonjugasi

estrogen yang terdiri dari sekitar 65% estrone sulfat.

Namun, setara dosis estrogen terkonjugasi dan estradiol

jelas menghasilkan derajat yang sama endometrium

stimulasi dan kejadian yang sama dari hyperplasia.432 Bahkan

ketika rejimen memperhitungkan penyerapan cepat akun estriol ini

dan metabolisme clearance, hiperplasia endometrium

masih telah ditemukan untuk mengembangkan. Selain itu, tidak ada yang

signifikan

perbedaan efek estradiol pada endometrium

ditemukan bila diberikan dengan atau tanpa estriol,

menghilangkan gagasan bahwa estriol melindungi terhadap

estradiolinduced

endometrium stimulasi.

Sebuah jalur model untuk pengembangan tipe 1 endometrium

kanker telah disarankan oleh Sherman.431 Hal ini

mengusulkan bahwa estrogen, mungkin bertindak pada endometrium

stroma, mempromosikan produksi faktor pertumbuhan

yang merangsang proliferasi epitel. Dalam ketiadaan

dari progestogenic yang memadai "rem," proliferasi epitel

berkembang menjadi hiperplasia tanpa atypia. Mutasi

diperoleh dalam ras dan gen PTEN menyebabkan perluasan

clone dari sel dengan atypia, dan selanjutnya DNA mismatch

perbaikan cacat hasil dalam perkembangan lebih lanjut dari atipikal

hiperplasia untuk karsinoma endometrioid.

Para karsinoma serosa yang diusulkan untuk mengembangkan dari

endometrium intraepitel karsinoma, yang khas

histopatologi

lesi ditandai dengan penggantian

permukaan jinak endometrium dan kelenjar yang mendasari mengandung

sel dengan inti anaplastik. Endometrial intraepitel

karsinoma diyakini timbul sebagai akibat dari genotoksik

stres, dengan ketidakstabilan genomik yang mengarah ke perkembangan

yang karsinoma serosa invasif.