DRUGS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS

Dr. dr. Eti Nurwening S, M. Kes

Ado Pranawalingga

Haloooo . . Sudah minggu kedua nih di blok 3.3. Semangat yaaa . . Gak kerasa uda mau

semester 6, habis itu semester 7, habis itu? Hahahaa . . . Ya kalo kata mbak Avril , keep holding

on aja. Oke, jadi lecture yang akan kita pelajari kali ini adalah tentang obat-obatan yang

digunakan untuk gangguan dalam pencernaan. Oya, banyak gambar yang saya ambil bukan

dari slide, tapi dari referensi lain. Soalnya menurut saya slidenya agak membingungkan. Jadi,

tetap semangat PD 2010!

Sebelum lebih jauh, sebagai gambaran besar, dalam lecture kali ini kita akan mempelajari obat

yang digunakan untuk 4 gangguan gastrointestinal termasuk kelainan hepatobiliary (walaupun

judulnya cuma gastrointestinal disorder, dosennya juga ngasih 1 contoh jenis obat yang

digunakan dalam kasus gangguan hepatobiliary). Sebenarnya selain 4 kelainan ini masih

banyak kelainan lain, silahkan yang lain dicari yaa di buku-buku farmakologi terapi untuk

memperkaya ilmu kita. Jadi, 4 gangguan tersebut adalah :

1. Acid Peptic Disorders

2. Emesis

3. Motility Disorder

4. Cholesterol Cholitiasis

Sekarang, mari kita bahas satu-satu ya . . Siapkan diri ya untuk menghapal nama-nama obat :D

ACID PEPTIC DISORDERS

Acid Peptic Disorder merupakan hasil dari mekanisme patogenik yang ujung-ujungnya

mengarah kepada kejadian : kelebihan sekresi asam atau berkurangnya pertahanan mukosa.

A. FISIOLOGI

Gaster memiliki fungsi yang banyak. Yang akan kita bahas di sini adalah sekresi asam. Peran

asam sebenarnya adalah untuk membantu pencernaan protein (dengan mengaktifkan prekusor

enzim pepsinogen menjadi pepsin), mematikan organisme yang masuk dan membantu absorbsi

zat besi dan vitamin B12.

Bagaimana sih cara asam dihasilkan?

Coba liat gambar sebelah. Gambar

sebelah adalah kantung lambung

(gastric pits) yaitu invaginasi

permukaan luminal gaster yang

terdapat di bagian fundus dan

corpus gaster. Di sini terdapat

banyak sel kelenjar mukosa. Nah,

yang menghasilkan asam (HCl)

adalah sel parietal yang juga

menghasilkan faktor intrinsik. Nah sekarang mari kita tilik lebih dalam sel parietal yuk :3

Semoga gambarnya keliatan jelas yaaa . . Jadi sebenarnya gambar di atas terbagi jadi 2 sisi. Sisi

kiri dan kanan (dilihat dari sisi kita). Di gambar sisi kiri terdapat gambar sel G dan sel D yang

terletak pada permukaan mukosa di bagian antrum lambung (inget kan? Pars antrum adalah

salah satu bagian dari pars pyloric gaster) sedangkan sisi kanan ada sel parietal dan sel ECL

(Enterochromaffin-like cells) yang terletak di gastric pits di bagian mukosa oksintik (melapisi

corpus dan fundus). O ya, gambar di atas merupakan gambar skematik yaa . . Yang aslinya gak

kayak gini, ini cuma membantu pemahaman aja.

Nah, sekarang mari kita bahas gambar sisi kanan terlebih dahulu. Sel parietal distimulasi untuk

menghasilkan ion H+ (asam) ke dalam lumen gaster. Hal ini disebabkan karena sel parietal

distimulus oleh gastrin (reseptor : G(astrin) receptor/CCk-B receptor), asetilkolin (ACh)

(reseptor : M3 receptor/muskarinik) dan histamine (reseptor : H2-R). Acid disekresi melalui

membrane canalicular (saluran-saluran halus) menuju lumen gaster dengan bantuan H+/K+,

ATP-ase proton pump.

Sekarang mari bahas gastrin. Gastrin dihasilkan oleh sel G (lihat gambar sisi kiri) yang terletak

pada mukosa antrum pyloricum gaster dan masuk ke aliran darah sebagai respon dari makanan

di dalam gaster yang mengandung protein (dietary peptides). Gastrin tadi akan dibawa ke

pembuluh darah ke submukosa oksintik (bagian fundus dan corpus gaster) dan akan

menstimulus G receptor/CCk-B receptor pada sel parietal dan sel ECL.

Sekarang mari bahas nervus vagus (lihat gambar sisi kanan). Nervus vagus akan menstimulasi

neuron postganglionic (lihat ada sinaps di atas sel parietal paling kiri) untuk menghasilkan

neurotransmitter asetilkolin (ACh) yang akan menstimulus reseptornya di sel parietal dan sel

ECL. Sel ECL yang distimulus oleh ACh dan gastrin akan mengeluarkan histamine. Histamine ini

akan berikatan dengan reseptornya di sel parietal. Nah sekarang lihat gambar sisi kiri. Nervus

vagus juga akan menstimulasi neuron postganglionic dan akan menstimulus pengeluaran ACh.

ACh ini akan berikatan dengan reseptornya di sel G dan sel D. Pada sel G dia akan berikatan

dengan GRP-R (Gastrin Releasing Peptides Receptor) dan menstimulus pengeluaran gastrin.

Sementara itu, pada sel D, ACh akan berikatan dengan ACh-R (Asetilkolin Receptor) dan akan

menginhibisi keluarnya somatostatin. Somatostatin berfungsi untuk menghambat pelepasan

gastrin dari sel G. Jadi, kalau dihambat, somatostatinnya gak keluar dan gastrin tetap dihasilkan.

Nah! Tapi tentu saja hal ini tidak berlangsung terus menerus. Tubuh juga memiliki respon untuk

menghentikan lingkaran penghasil asam ini. Dengan cara apa? Dengan cara pelepasan

somatostatin yang distimulus oleh peningkatan ion H+ dalam lumen (tampak pada gambar) dan

oleh CCK (cholecystokinin) yang dibawa dalam aliran darah, yang berasal dari sel di duodenal

yang terangsang akibat terdapatnya protein dan lemak di dalam lumen duodenum (tidak

tampak dalam gambar). Somatostatin yang berikatan dengan reseptornya di sel G yang

berdekatan akan menginhibisi keluarnya gastrin.

Jadi, cerita di atas adalah mekanisme kontrol dari sekresi asam yaaa :3 Kalo masih bingung

dicoba baca pelan-pelan. O ya! Kenapa di gambar, gastrin menstimulus reseptornya di sel

parietal dengan garis yang putus-putus?

Karena dipercaya pada manusia, efek utama terstimulusnya sel parietal adalah oleh histamine

yang dikeluarkan sel ECL dibandingkan efek langsung dari gastrin yang berikatan ke sel parietal.

Berbeda dengan gastrin, ikatan ACh ke reseptornya di sel parietal sangat poten terhadap

terstimulusnya sel parietal untuk mengeluarkan asam.

B. PATOLOGIS

Nah, tadi setelah mengetahui proses mekanisme pengeluaran asam, gimana sih timbulnya Petic

Ulcer Disease? Jadi Peptic Ulcer Disease timbul karena ketidakseimbangan dari faktor agresif

dan faktor pertahanan di permukaan gaster. Emang faktornya apa aja sih? Jadi faktornya itu

bisa liat di gambar di atas yaaa . . .

Faktor pertahanan itu bertujuan melindungi gaster dan duodenum dari kerusakan yang

disebabkan oleh faktor agresif, seperti :

Mucus layerIonic gradient

Bicarbonate layer

Prostaglandins

Surface epithelialcells

Mucosal bloodsupply

NSAIDsH. pyloriPepsinGastric

acid

Acidicenvironment

Neutral environment

Bile

AGGRESSIVE FACTORS

PROTECTIVE FACTORS Imbalanced between aggressive

factors and protective factors

Mucus : disekresi secara continuous oleh sel epitel superficial, memiliki protective

effect.

Bicarbonate : disekresi dari sel epitel superficial, memiliki efek menetralkan ion

hydrogen (asam).

Aliran darah (bloodflow) : Ingat bahwa aliran darah memberikan nutrisi sehingga aliran

darah yang baik dan lancer menjaga integritas mukosa. Aliran darah yang tidak bagus

juga dapat menimbulkan kelainan patologis.

Prostaglandins : menstimulus sekresi bikarbonat dan mucus dan juga membantu proses

kelancaran aliran darah. Selain itu prostaglandin juga memiliki efek supresi asam

lambung.

Lalu apa aja si faktor agresifnya?

Helicobacter pylori : merupakan bakteri gram negative, dapat hidup di gaster dan

duodenum. Dapat merusak lapisan mucus dan menimbulkan efek respon inflamasi yang

akan mengganggu faktor pertahanan. Bakteri ini juga menghasilkan urease yang dapat

membentuk CO2 dan ammonia yang bersifat toksik terhadap mukosa.

NSAIDs : ingat bahwa ada NSAIDs yang bersifat menghambat prostaglandin. Padahal

fungsi prostaglandin keren bangeet. Uda dijelasin di atas ya.

Penurunan aliran darah, penurunan produksi mucus dan sintesis bikarbonat promote

sekresi asam lambung.

Asam lambung (gastric acid) : dapat mengaktivasi pepsin dan merusak mukosa. Selain

itu terbentuknya ulcer juga membutuhkan kehadiran dari asam lambung.

Pepsin.

Smoking.

C. TERAPETIK

Terapi untuk acid peptic disorder yang akan kita bahas disini sebenanya dapat dibagi menjadi

2 jenis. Yaitu inhibitor gastric acid dan mucosal protective agents.

Inhibitor of Gastric Acid

a. Antasida

Antasida sudah digunakan berabad-abad lamanya (agak lebaai . . Tapi bener kok. Di

sumber yang saya baca, dikatakan antasida sudah digunakan selama 2000 tahun) untuk

mengobati pasien dyspepsia dan acid-peptic disorder. Namun, akhirnya masa kejayaan

antasida berakhir karena sudah ditemukan obat jenis lain yaitu H2-Receptor Antagonist

(H2RA)dan Proton Pump Inhibitors (PPI). Walaupun begitu, antasida tetap digunakan

sebagian besar pasien sebagai nonprescription remedies untuk mengobati intermittent

heartburn dan dyspepsia. Mekanisme primer dari antasida adalah dengan netralisasi pH di

dalam gaster. Antasida bekerja cepat dan efektif untuk menghilangkan nyeri terkait asam.

Sebenernya hilangnya nyeri ini ga harus pHnya berubah jadi netral atau basa, peningkatan

pH dari 1,3 menjadi 3,5 saja sudah dapat redakan symptom. Nah jenis-jenis antasida

adalah sebagai berikut :

1. Al(OH)3 (Aluminum hydroxide)

Meningkatkan pH gastric juice menjadi sekitar 4 dan mampu menyerap pepsin. Al(OH)3

akan bereaksi dengan HCl menghasilkan aluminium chloride dengan air. Karena tidak

ada gas yang terbentuk, tidak ada belching (sendawa).

Efek samping : konstipasi, hipophospatemia. Alkalosis metabolik jarang terjadi karena

reaksi penetralannya berjalan efisien. Garam aluminium yang tidak diabsorbsi dapat

menyebabkan konstipasi.

2. Mg(OH)2 (Magnesium hydroxide)

Efek samping : diare, hipermagnesaemia (pada insufisiensi renal). Alkalosis metabolik

jarang terjadi. Garam magnesium dapat menyebabkan diare osmotic.

3. NaHCO3 (Sodium bicarbonate)

Meningkatkan pH gastric juice menjadi 7.4

Efek samping: alkalosis metabolik, retensi cairan. Kenapa bisa? Karena NaHCO3 akan

langsung bereaksi dengan HCl menghasilkan CO2 dan NaCl. Pembentukan CO2

mengakibatkan distensi gaster (gastric distention) dan belching (sendawa). Alkali yang

tidak bereaksi (sisa NaHCO3 + HCl CO2 + NaCl) yang berupa basa, akan diabsorbsi

kembali. Hal ini dapat mengakibatkan alkalosis metabolik apabila diberikan dalam dosis

yang tinggi dan pada pasien dengan renal insufficiency. Selain itu, NaCl yang terbentuk

akan direabsorbsi kembali, mengakibatkan retensi cairan dan akan memperburuk

keadaan pasien yang memiliki heart failure, hipertensi dan renal insufficiency. Maka

dari itu, NaHCO3 tidak diresepkan untuk treatment jangka panjang maupun diberikan

pada pasien yang sedang diet sodium-restricted.

Nah, setelah membaca sedikit tentang antasida, ada info tambahan ini. Masi inget kan

Al(OH)3 mengakibatkan konstipasi sedangkan Mg(OH)2 mengakibatkan diare? Maka dari

itu, untuk mengurangi efek yang tidak baik ini, maka kedua jenis obat ini sering

diberikan bersama-sama. Formulasi gabungannya contohnya Gelusil, Maalox, Mylanta.

O ya, sebenarnya selain ketiga jenis dari antasida di atas, masih ada juga jenis lain yaitu

calcium carbonate. Calcium carbonate mirip dengan sodium bikarbonat. Karena tidak

ada di slide, jadi tidak usah dibahas yaa :3

b. H2-Receptor Antagonist (H2RA)

Ketika pertama kali diperkenalkan pada tahun 1970an hingga awal 1990an, H2RA adalah

obat yang paling banyak diresepkan di seluruh dunia. Akan tetapi, dengan dibuktikannya

bahwa ada keterlibatan H. pylori pada ulcer disease (yang dapat disembuhkan dengan

antibiotik) dan ditemukannya antasida jenis proton pump inhibitors (PPI), terjadi

penurunan pemakaian H2RA.

Jenis dan Dosis H2RA

Clinical Comparisons of H2-Receptor Blockers.

Drug Relative

Potency

Dose to

Achieve > 50%

Acid Inhibition

for 10 Hours

Usual Dose

for Acute

Duodenal or

Gastric Ulcer

Usual Dose for

Gastroesophageal

Reflux Disease

Usual Dose for

Prevention of

Stress-Related

Bleeding

Cimetidine 1 400–800 mg 800 mg HS or

400 mg bid

800 mg bid 50 mg/h

continuous

infusion

Ranitidine 4–10 150 mg 300 mg HS or

150 mg bid

150 mg bid 6.25 mg/h

continuous

infusion or 50

mg IV every 6–8

h

Nizatidine 4–10 150 mg 300 mg HS or

150 mg bid

150 mg bid Not available

Famotidine 20–50 20 mg 40 mg HS or

20 mg bid

20 mg bid 20 mg IV every

12 h

Keterangan : BID = twice daily , HS = bedtime

Gimana sih mekanisme aksi H2RA?

Jadi H2RA memiliki 2 aksi, yaitu mengurangi sekresi asam lambung dengan jalan mencegah

pengikatan histamine yang keluar dari sel ECL dengan reseptornya di sel parietal dan

dengan aksi langsung, yaitu menstimulus sel parietal agar ketika gastrin dan ACh berikatan

dengan sel parietal mengalami penurunan efek.

H2RA digunakan untuk apa?

GERD : pasien dengan heartburn dan dyspepsia yang jarang (<3x dalam seminggu)

biasanya diberikan antasida atau H2RA. Antasida memang bekerja mengurangi symptom

lebih cepat dibanding H2RA, akan tetapi efek antasida lebih cepat hilang (1-2 jam)

dibanding H2RA (6-10 jam). Selain itu H2RA dapat digunakan sebagai profilaksis yang

diminum sebelum makan. Walaupun begitu PPI lebih banyak digunakan.

Peptic Ulcer Disease : Sebenarnya Peptic Ulcer Disease akut banyak diobati dengan PPI.

H2RA biasanya diberikan pada uncomplicated Peptic Ulcer Disease. Penyembuhan ulcer

dapat berlangsung selama 12 minggu. Untuk pasien dengan ulcer yang disebabkan oleh

NSAID atupun aspirin, pemakaian NSAID ataupun aspirinnya harus dihentikan terlebih

dahulu. Kalau memang pasien harus benar-benar mengonsumsi NSAID, maka pengobatan

ulcer lebih baik menggunakan PPI dibanding dengan H2RA. Sedangkan untuk pasien

dengan acute peptic ulcer yang disebabkan oleh H. pylori, maka pengobatan

menggunakan PPI dan 2 antibiotik (akan dijelaskan di bawah) dan tidak menggunakan

H2RA.

Selain GERD dan Peptic Ulcer Disease, H2RA juga digunakan pada pasien Zollinger-Ellison

Syndrome, aspiration pneumonitis dan indigestion (dyspepsia).

Apa sih efek sampingnya?

H2RA adalah obat yang tidak berbahaya. Efek samping muncul kurang dari 3% pasien

seperti diare, headache, myalgia (nyei otot) dan konstipasi. Ada studi juga yang bilang

H2RA (dan juga PPI) meningkatkan resiko terkena nosokomial pneumonia pada pasien

yang sakit kritis.

Buat pasien eldery atau pasien dengan renal atau hepatic dysfunction, kadang-kadang bisa

muncul perubahan status mental (confusion, hallucination, agitation/gelisah) karena

administrasi H2RA secara IV di Intensive Care Unit (ICU).

Cimetidine menginhibisi ikatan dihidrotestoteron dengan reseptor androgen, menginhibisi

metabolisme estradiol dan mampu meningkatkan prolaktin dalam serum. Apabila

dikonsumsi terlalu lama ataupun dengan dosis yang tinggi, dapat menyebabkan

ginekomastia dan impotensi pada pria, sedangkan pada wanita bisa galaktorea. Tapi ini

cuma cimetidine aja looo. H2RA yang lain enggak punya efek samping ini.

c. Proton Pump Inhibitors (PPI)

Jenis dan Dosis PPI

Pharmacokinetics of Proton Pump Inhibitors.

Drug pKa Bioavailability (%)

t1/2 (h) Tmax (h) Usual Dosage for Peptic Ulcer or GERD

Omeprazole 4 40–65 0.5–1.5 1–3.5 20–40 mg qd

Esomeprazole 4 > 80 1.2–1.5 1.6 20–40 mg qd

Lansoprazole 4 > 80 1.5 1.7 30 mg qd

Pantoprazole 3.9 77 1.0–1.9 2.5–4.0 40 mg qd

Rabeprazole 5 52 1.0–2.0 2.0–5.0 20 mg qd

Gimana si mekanisme aksi PPI?

PPI bekerja sebagai prodrug. Apakah prodrug itu? Prodrug itu, pengertian intinya adalah

metabolitnyalah yang merupakan bahan aktif. Jadi, obat harus dimetabolisme terlebih

dahulu untuk menghasilkan metabolit. Nah, metabolitnya ini yang aktif bekerja. PPI adalah

lipophilic weak bases (basa lemah lipofilik) yang akan diserap pada usus dan akan

menembus dinding sel parietal dan akan bekerja menginaktifkan secara ireversibel pompa

H+ K+ ATP-ase.

Rabeprazole dan immediate-release omeprazole lebih cepat bekerja dibanding formula

PPI yang lain. O ya! Bioavaibilitas PPI berkurang 50% apabila terdapat makanan, makanya

PPI dikonsumsi ketika perutnya kosong :3 Selain itu PPI dikonsumsi 1 jam sebelum makan.

Kenapa? Soalnya, dalam 1 jam PPI akan mencapai kadar tertinggi dalam serum dan akan

bertepatan dengan aktivitas maksimal dari pompa proton saat sedang makan. Waktu

paruh PPI sebenernya cepet, sekitar 1,5 jam, namun dia dapat menginhibisi keluarnya

asam dengan menginaktifkan ireversibel pompa proton selama 24 jam (tubuh

memerlukan waktu 18 jam untuk menghasilkan pompa proton lagi)!

PPI digunakan untuk apa?

GERD : PPI sangat efektif di dalam mengobati GERD, baik yang menimbulkan erosi ataupun

tidak pada esophagus ataupun pada komplikasi dari GERD (Barretts Oesophagus, peptic

stricture). Pokoknya PPI oye banget lah ya! Dosis once daily sudah dapat meredakan

symptom pada 85-95% pasien sedangkan sisanya butuh dosis twice daily. Selain itu,

sebagai perbandingan, symptom pasien hilang dengan konsumsi PPI pada 70-80% pasien,

sedangkan symptom hilang pada 50-60% pasien yang mengonsumsi H2RA.

Peptic Ulce Disease : Dibanding H2RA, PPI dapat menghilangkan symptom lebih cepat dan

ulcernya lebih cepat sembuh :3 . . 90% Duodenal ulcer sembuh dalam waktu 4 minggu,

sedangkan gastric ulcer selama 6-8 minggu. O ya, udah dijelaskan di atas ya kalo PPI

menjadi pilihan yang tepat pada pasien dengan ulcer yang terkait NSAID. Selain itu PPI

juga dapat diberikan pada pasien Zollinger Ellison Syndrome.

Nah, selain itu semua, ternyata PPI juga sangat penting terhadap pengobatan ulcer yang

terkait dengan infeksi H. pylori. Tujuan dari pengobatan ulcer dengan infeksi H. pylori ada

2 : menyembuhkan ulcer dan mengeradikasi H. pylori. Kalo antibiotic sudah jelas ya,

berfungsi untuk membunuh H. pylori. Apa saja antibiotiknya?

ANTIBIOTIK MEKANISME

Bismuth chelate (Colloidal Bismuth subcitrate, tripotassium dicitratobismuthate)

Coating & protecting it from acid &pepsin• inhibition of pepsin activity• stimulation of mucus production• increase prostaglandin synthesis• have some antimicrobial activity againstH. Pylori (mainly when combined withmetronidazole & tetracycline)

Clarithromycin inhibits protein synthesis

Amoxicillin disrupts cell wall, good when given with omeprazole

Tetracyclin inhibits protein synthesis

Metronidazole

Nah, lalu kenapa antibiotik ini harus diberikan dengan PPI? Kenapa enggak antibiotiknya

aja? Karena PPI, selain tenyata memiliki antimicrobial properties (minor) dia juga berperan

meningkatkan pH dalam gaster, sehingga efek jelek asam terhadap antibiotic berkurang.

Dan jangan lupa PPI juga berperan dalam menyembuhkan ulcer. Lalu, berapa dosisnya ?

Keliatan kan gambarnya?

Kombinasi lain :

Omeprazole-amoxicillin-metronidazole

Tetraccyclin-metronidazole-bismuth chelates

Dari gambar sudah jelas ya, eradikasi H. pylori dapat dilakukan dengan pemberian

kombinasi antibiotic dan PPI selama 7 hari. Namun, dari referensi yang saya baca,

pemberian konsumsi selama 14 hari lebih efektif 7-9% dibanding pemberian selama 7 hari,

maka dari itu American College of Gastroenterology merekomendasikan pemberian

kombinasi ini selama 14 hari :

Triple therapy × 14 days

Proton pump inhibitor

twice a day

Clarithromycin 500mg

Metronidazole 500mg ATAU amoxicillin 1g

(Tetracycline 500 mg dapat menggantikan

amoxicillin atau metronidazole)

Quadruple therapy × 14 days

Proton pump inhibitor twice a day

Metronidazole 500 mg three times daily

Bismuth subsalicylate 525 mgfour times daily

Tetracycline 500 mg

ATAU

H2 receptor antagonist twice a day

Bismuth subsalicylate 525 mg

four times dailyMetronidazole 250 mg

Tetracycline 500 mg

Uda jelas kan ya table di atas? Naah, dari table tadi kan belum dijelasin PPI sama H 2RA. Ini

nih dosisnyaa . .

Proton pump inhibitors H2 receptor antagonists

Omeprazole: 20 mgLansoprazole: 30 mg Rabeprazole: 20 mg Pantoprazole: 40 mg

Cimetidine: 400 mgFamotidine: 20 mgNizatidine: 150 mgRanitidine: 150 mg

Mucosal Protective Agents

a. Sucralfate

Sucralfate adalah kompleks gabungan dari aluminium hydroxide dan sulfated sucrose.

Gimana sih mekanisme aksinya?

Jadi, di dalam suasana asam gaster, aluminium hydroxide berdisosiasi dan menimbulkan

efek seperti antasida (walaupun dampaknya kecil) dan sebagian aluminium diabsorbsi

nanti di intestinal. Sedangkan ion sulfat akan berikatan dengan protein pada jaringan

gaster yang terluka (ulcer) dan diperkirakan menstimulasi angiogenesis, merangsang

keluarnya growth factor, merangsang prostaglandin endogen dan pembentukan jaringan

granul.

Nah . . Dari gambar

keliatan kan kalo efek

sucralfate adalah

membentuk lapisan

sticky gel pelindung

pada ulcer dan

melindunginya dari pengaruh efek asam lambung, pepsin ataupun empedu.

Sucralfate digunakan untuk apa?

Sucralfate efektif untuk menyembuhkan duodenal ulcer.

Dosisnya berapa?

Untuk duodenal ulcer diberikan dengan dosis 1g 4x sehari pada perut kosong (setidaknya

1 jam sebelum makan). Sucralfate tidak boleh dibarengi pemberian antasida, H2RA dan

PPI.

Apa sih efek sampingnya?

Efek sampingnya dikatakan sangat sedikit karena minimal systemic absorption.

b. Prostaglandin Analogues

Prostaglandin yang dibahas disini adalah Misprostol (analog dengan PGE 1).

Gimana sih mekanisme aksinya?

Misoprostol memiliki efek inhibitorik asam dan memiliki mucosal protective properties.

Dipercaya misoprostol dapat menstimulasi keluarnya mucus dan bikarbonat dan juga

meningkatkan aliran darah lapisan mukosa. Yang penting adalah prostaglandin akan

berikatan langsung dengan sel parietal dan akan menginhibisi keluarnya asam (baik itu

dalam keadaan biasa / basal ataupun keadaan yang distimulasi oleh makanan, histamine,

pentagastrine (hormone yang merangsang keluarnya faktor intrinsic), caffeine dll).

Mekanismenya dia mengurangi sekresi asam yaitu dengan mengurangi cAMP (molekul

tranduksi 2nd messenger) yang diinduksi oleh histamin. Jadi, walaupun sel parietal

dirangsang oleh histamine, kalo ga ada cAMPnya sama aja kan yaaa . . Hahahahaaa. Ada

gambarnyaaa nih (tapi gak diperlihatkan efek prostaglandin terhadap cAMP),

Selain itu misoprostol juga memiliki efek sekresi cairan dan elektrolit pada intestinal,

merangsang motilitas intestinal dan juga merangsang kontraksi uterus.

Apa sih efek sampinya?

Diare dan cramping abdominal pain muncul pada 10-20% pasien. Selain itu jangan dikasi

ke ibu hamil ya, soalnya misoprostol dapat merangsang uterus. Jadi kalo mau konsumsi

obat ini, sebelumnya harus memiliki tes – (negative) untuk kehamilan dan berjanji akan

menggunakan kontrasepsi rutin.

Naaah, istirahat dulu yaaaa . . . kita ini masih bahas tentang Peptic Acid Disorder loo . .

Masih ada 3 kasus lagi. Tapi kasus-kasus ini ga banyak dibahas kok. Sambil istirahat,

ngobrol yug. Daritadi kita banyak mendengar tentang Zollinger Ellison Syndrome.

Sebenernya apa sih itu? Naah, sambil istirahat ini dibaca aja yaa gambaran tentang

Zollinger Ellison Syndrome.

Namanya emang cantik sih, tapi ternyata Zollinger Ellison ini juga cukup bahaya

(dangerous beauty). Tapi apabila anda (yang baca HSC ini) lelaki. . . anda tertipu! Ternyata

Zollinger Ellison itu nama cowoook :( . . . Diabadikan dari dua orang ahli bedah Amerika,

Robert M. Zollinger (1903-1992) dan Edwin H. Ellison (1918-1970). Zollinger Ellison

Syndrome ini adalah penyakit langka yang disebabkan oleh tumor yang muncul paling

sering pada caput pancreas (walaupun bisa saja muncul di intestinal bagian proksimal

ataupun gaster). Tumor ini dapat mensekresi gastrin, makanya disebut dengan

gastrinoma. Nah, tau kan efeknya apa? Terjadi peningkatan sekresi asam yang hebat yang

dapat menimbulkan ulcer. Pilhan obatnya adalah PPI dengan dosis rutin untuk peptic ulcer

yang diberikan 2 x (twice). Therapeutic goalnya adalah mengurangi sekresi asam hingga 1-

10 mmol/h.

Yeaaah . . Udaah ya istirahatnya . . . Mari kita lanjuuutkan . . . ..

EMESIS

A. FISIOLOGI

Nausea dan vomiting dapat merupakan manifestasi dari berbagai macam kondisi seperti efek

samping medikasi, systemic disorder atau infection, pregnancy, disfungsi vestibular, infeksi

ataupun peningkatan tekanan Sistem Saraf Pusat, peritonitis, kelainan hepatobilier, radiasti

atau kemoterapi dan infeksi atau obstruksi atau dismotilitas dari gastrointestinal.

Pusat muntah terletak pada brain stem. Tepatnya terletak pada formation reticular medullary

lateral yang mengoordinasikan kompleks mekanisme muntah melalui interaksi dengan saraf

cranial VIII dan X dan jaringan neural pada nucleus traktus solitarius yang mengontrol respirasi,

saliva dan pusat vasomotor. Pada pusat muntah ini ditemukan banyak reseptor seperti

muscarinic M1, neurokinin 1 (NK1) dan serotonin5-HT3(lihat gambar).

Ada 4 sumber penting afferent input yang menuju pusat muntah :

1. "Chemoreceptor trigger zone" (CTZ) atau area postrema, yang terletak di kaudal dari 4th

ventriculus. Zona ini terletak di luar Blood Brain Barrier (BBB) tetapi dapat menerima

stimuli emetogenic (stimulus yang merangsang emesis/muntah) di darah ataupun cairan

serebrospinal. Area postrema ini sangat kaya akan reseptor dopamine D2 dan reseptor

opioid. Selain itu juga reseptor serotonin5-HT3 dan reseptor NK1.

2. Sistem Vestibular penting dalam mekanisme motion sickness (di Indonesia dikenal

sebagai mabuk perjalanan) melalui saraf cranial VIII. Sistem vestibular ini kaya akan

reseptor muscarinic M1 dan reseptro histamine H1.

3. Vagal dan spinal afferent nerves yang berasal dari GI Tract kaya akan reseptor 5-HT3.

Iritasi mukosa gastrointestinal (GI) akibat kemoterapi, terapi radiasi, distensi atau infeksi

akut gastroenteritis dapat dapat menyebabkan pelepasan mucosal serotonin dan

mengaktivasi reseptor serotonin yang akan menstimulus vagal afferent input ke pusat

muntah dan chemoreceptor trigger zone (CTZ). (ingat! Zona ini dapat menerima

stimulus emetogenic yang dibawa darah).

4. Sistem saraf pusat memainkan peran dalam kejadian muntah yang berhubungan dengan

psychiatric disorder, stress dll.

B. TERAPETIK

Terapinya saya menulisnya berdasarkan orientasi pada slide yaa . . Buat lebih lengkap

mengenai efek sampingnya, pengaruh obat lain dapat dilihat pada referensi yang saya

tuliskan di akhir HSC ini.

JENIS ANTI EMETIC KETERANGAN

Antagonist at H1(meclizine, cinnarizine,

cyclizine, dimenhydrinate, promethazine,

diphenhydramine)

Mengatasi Motion sickness dan Vomiting yang disebabkan iritasi pada gaster

Efeknya kecil terhadap substansi yang merangsang chemoreceptor trigger zone (CTZ).

Muscarinic receptor antagonists (hyoscine) Motion sickness

Selective 5-HT3-receptor antagonists

(ondansetron, granisetron, tropisetron,

dolasetron)

Mencegah dan menyembuhkan vomiting yang disebabkan radiasi dan obat cytotoxic.

Phenotiazin (prochlorperazine, prometazine) Blokade dopamine pada CTZ.

Metochlopramide & Domperidone Antagonis dopamine pada CTZ.

MOTILITY DISORDER

Kelainan motilitas tidak dijelaskan dalam slide maupun lecture ibunya. Dari referensi, contoh

kelainan motilitas adalah Gastroparesis dan Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction. Selain itu

kelainan motilitas yang lain adalah Dumpuing Syndrome dan Accelerated Gastric Emptying.

Nah, lalu apa aja managemennya?

A. PURGATIVE

Laxative

Kebanyakan orang sebenarnya tidak perlu pencahar. Sebagian besar orang mengatasi

konstipasi dengan diet serat, asupan air yang cukup dan olahraga teratur. Pasien yang tidak

berespon terhadap upaya ini harus dievaluasi medis dulu sebelum ditreatment

menggunakan pencahar. Mekanisme laxatives dapat diklasifikasikan berdasarkan

mekanisme aksinya, walaupun banyak yang mekanisme aksinya overlapping.

a. Bulk-Forming Laxatives

Bulk-Forming Laxatives tidak dapat dicerna, hydrofilik koloid yang dapat mengabsorbsi

air membentuk bulky, gel emollient yang dapat mendistensi kolon dan memicu gerak

peristaltic. Contoh dari bulk-forming laxatives adalah produk alami tanaman (psyllium),

selulosa semisintetik (methylcellulose) dan sintetik fiber (polycarbophil). Psyllium

karena terbuat dari produk alami tanaman dapat didegradasi oleh bakteri dan dapat

menimbulkan bloating (kembung) dan flatus.

b. Osmotic Laxatives

Osmotic laxatives bisa larut tetapi tidak dapat diabsorbsi di usus, dan akhirnya masuklah

dia ke kolon. Di kolon, hal ini mengakibatkan feses di colon lebih pekat dan terjadilah

osmosis (perpindahan cairan dari bagian encer ke bagian yang lebih pekat melalui

membrane semipermeabel). Kenapa sebelum diberi osmotic laxtasive tidak ada osmosis

yang terjadi? Karena saat itu keadaan feses di dalam colon isoosmotik. Cairan yang

masuk ke lumen colon ini akan mempermudah jalannya feses.

Contoh osmotic laxatives adalah laktulosa, polyethylene glycol, sugar alcohols dll.

c. Stimulant Laxatives

Stimulant laxatives menginduksi bowel movement melalui sejumlah mekanisme yang

sebenarnya masih belum jelas. Stimulant laxatives akan menstimulasi enteric nervous

system (maaf. Enteric nervous system tidak akan saya jelaskan di sini, karena di lecture,

slide juga tidak dijelaskan. Apabila ingin mengetahuinya dapat membuka Katzung) dan

sekresi cairan dan elekrolit di kolon. Di referensi yang saya baca, pernah ada penelitian

yang mengatakan efek penggunaan jangka panjang stimulant laxatives adalah rusaknya

sel-sel saraf myenterikus. Penelitian lain ada juga yang mengatakan stimulant laxatives

aman di sebagian orang. Walaupun begitu stimulant laxatives jangka panjang

dibutuhkan pada pasien yang mengalami kerusakan saraf dan pasien yang tidak bisa

bergerak (bed-bound) di rumah sakit dalam jangka waktu yang lama. (Maaf. Saya juga

tidak tahu kenapa :(). Contoh dari stimulant laxatives adalah bisacodyl, senna (nama

lengkapnya adalah cascara sagrada senna) dan castor oil.

d. Faecal Softener

Agen ini akan melembutkan feses, membiarkan air dan lipid untuk berpenetrasi. Faecal

softener dapat diberikan melalui oral ataupun rectal. Yang paling sering diberikan

adalah docusate sodium (dapat diberikan secara oral ataupun enema/prosedur

pemasukan cairan ke dalam kolon melalui anus) dan gliserin suppository (dari namanya

uda jelas ya, supositorium, jadi ya lewat dubur).

B. INCREASE MOTILITY WITHOUT PURGATION

Metoclopromide memiliki aksi prokinetik pada usus proksimal dan pusat aktivitas

antiemetic. Efek antiemetic dihasilkan dari pengaruh antagonist dopamine (reseptor : D2)

dan serotonin (reseptor : 5-HT3) pada pusat muntah. Sedangkan efek prokinetiknya

disebabkan karena obat ini membantu pelepasan asetilkolin (ACh) dari neuron enteric

cholinergic (reseptor : 5-HT4) atau antagomist dopamine (reseptor : D2) pada pleksus

myenterikus dan aksi secara langsung pada kontraksi otot polos via sensitisasi reseptor

muscarinik. Contoh lain adalah domperidone yang memiliki mekanisme aksi yang sama

dengan metoclopromide. Jadi, jelas ya kedua obat ini dapat meningkatkan motilitas pada

usus, memiliki efek antiemetic dan tidak berhubungan dengan purgation, kayaknya sih

karena dia tidak berhubungan langsung dengan feses :3

C. ANTIDIARRHEAL AGENTS

Antidiarrheal Agents diberikan pada pasien dengan diare akut ringan – moderate.

Antidiarrheal Agents ini jangan diberikan pada pasien dengan diare berdarah, demam tinggi

atau systemic toxicity karena dapat memperparah underlying conditionnya. Antidiare ini

juga diberikan untuk mengontrol diare kronik yang disebabkan kondisi IBS ataupun IBD.

a. Opioid Agonist

Opioid memiliki efek konstipasi. Dia meningkatkan aktivitas colonic phasic segmenting

melalui inhibisi presynaptic cholinergic nerves di submukosa dan pleksus myenterikus

yang berujung pada peningkatan colonic transit time dan absorbs fecal water. Opioid

agonist juga mengurangi gerakan massa di kolon dan mengurangi reflek gastrokolik.

Contoh obatnya adalah loperamide dan diphenoxylate. Loperamide adalah opioid

agonist obat nonprescription yang tidak melewati Blood Brain Barrier dan tidak memiliki

kandungan analgesic ataupun potensi untuk adiksi. Dosisnya 2 mg 1-4x dalam sehari.

Sedangkan diphenoxylate adalah opioid agonist prescription yang tidak memiliki

kandungan analgesic pada dosis standar, tetapi, dosis yang lebih tinggi memiliki efek

pada sistem saraf pusat dan konsumsi yang lama dapat menimbulkan ketergantungan.

b. Kaolin dan Pectin

Kaolin dan pectin bekerja sebagai antidaiare dengan mengabsorbsi bacterial toxins dan

cairan mengurangi jumlah dan cairan feses. Sangat berguna pada diare akut, tapi

jarang digunakan pada diare kronis.

D. ANTISPASMODICS (Anticholinergics)

Antispasmodics memiliki cara kerja melalui aktivitas antikolinergik. Obat-obat jenis ini akan

menghambat reseptor kolinergik muskarinik di enteric plexus dan otot polos. Selain

mengurangi aktivitas gerakan bowel, dia juga mengurangi nyeri yang berhubungan dengan

bowel movement. Antispasmodik yang baru dikembangkan untuk khusus memiliki target

reseptor muskarinik tipe 3 (M3) pada otot polos untuk mengurangi efek samping

antikolinergik yang nonspesifik, seperti mulut kering atau peningkatan denyut jantung.

Contoh obat ini adalah atropine, scopolamine, propantheline dan pirenzepine.

O ya, ada tambahan obat ni. Yaitu antiflatulence. Tau kan flatulen itu apa? Haaa . . Haha. Jadi

memang pembentukan gas itu seing terjadi pada kasus GI yang tidak saja ditunjukan dengan

flatulensi dan sendawa, tetapi juga kembung (bloating) dan rasa penuh di perut (fullness). Nah,

obat buat mengatasi ini, yang popular dan merupakan obat over-the-counter (obat yang dijual

bebas) adalah simethicone, yang merupakan campuran dari siloxane.

CHOLESTEROL CHOLITHIASIS

Obat-obat yang mengatasi masalah ini bekerja dengan membantu pelarutan cholesterol

gallstone yang tidak terkalsifikasi. Tapi ingat! Management yang paling oke adalah dengan

pembedahan. Obat ini digunakan pada pasien yang memiliki kontraindikasi pembedahan

ataupun yang tidak mau dibedah. Kenapa? Karena penggunaan obat ini sangaaaaaat lamaaa

(bisa bertahun-tahun gallstonenya baru laruut) dan diindikasikan untuk kasus tertentu. Tidak

semua kasus cholithiasis bisa menggunakan obat ini.

Obat ini adalah suatu asam empedu yang disebut ursodeoxycholic acid atau ursodiol.

Sebenarnya asam empedu adalah salah satu dari pembersih yang dikeluarkan oleh hati kedalam

empedu untuk melarutkan kolesterol. Pasti kita ngiranya obat ini akan meningkatkan sekresi

asam empedu dan melarutkan kolesterol gallstonenya kan? Salah saudara-saudara! mekanisme

dari aksi ursodiol sebenarnya adalah berbeda. Ursodiol mengurangi jumlah kolesterol yang

dikeluarkan dalam empedu, sehingga kolesterolnya sedikit kan, jadinya lebih mudah untuk

dilarutkan oleh asam empedu yang dihasilkan oleh hepar.

Ada keterbatasan-keterbatasan yang penting pada penggunaan ursodiol:

Iahanya efektif untuk batu-batu empedu kolesterol dan tidak untuk batu-batu empedu

yang lain.

bekerja hanya untuk batu-batu empedu yang kecil, diameter kurang dari 1-1.5 cm.

memakan waktu bertahun-tahun (satu sampai dua tahun), dan banyak batu-batu

empedu terbentuk kembali setelah peghentian perawatan.

Nah, selain ursodiol juga ada jenis lain seperti chenodeoxycholic.

Akhirnya selesaaai jugaa :) Referensi yang saya pakai adalah : slide ibunya, Katzung, Waldman-

Terzic, Color-Atlas dan Medscape. Tulisan ini saya persembahkan buat temen2 tutorial saya,

kelompok 12-sahabat-GELONGGONG yang mengharapkan HSC tidak telat dan minta ditulis

namanya di sini. Keked ugeduged jaman kadal garuk aspal, Rhama yg selalu lomba terus bikin

telat tutorial, Galih idola cilig yang selalu ngecharge terus sama kelompok 11 (baca : Arsyi),

Guntur si gembel ngapak (Jomblo congenital 1), Rini si GELONGGONG (jomblo congenital 2),

Ana si bulu mata lentik ketua hijaberz yang seharusnya sudah mencari kelompok tutorial lain,

Rani si pembohong-ibu-hamil dan mbak Dilla, si peneliti yang suka merokok dan berpacar

preman.