Download - Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Transcript
Page 1: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Isnatin MiladiyahFarmakologi FK UII

Page 2: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Tujuan Belajar

1. Menjelaskan prinsip imunomodulator2. Mengetahui aplikasi penggunaan imunomodulator3. Memilih jenis imunomodulator yang sesuai untuk

berbagai kelainan imunologi

Page 3: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Pendahuluan

Istilah terkait imunomodulasi :• Imunosupresi : penurunan sistem imun• Imunogenisitas : kemampuan suatu substansi untuk

menimbulkan imun• Hipersensitivitas : sensitisasi sistem imun• Autoimun : reaksi imun terhadap self-antigen• Imunostimulasi : aktivasi mekanisme efektor sistem

imun

Page 4: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Imunomodulator

• Ada 2 jenis :– Imunostimulan mengaktivasi sistem imun– Imunosupresan/obat imunosupresif menekan sistem

imun

Page 5: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

IMUNOSUPRESAN

• Penggunaan Klinik :– cegah reaksi penolakan pada transplantasi organ– terapi pada penyakit autoimun

• Klasifikasi :– glukokortikoid– inhibitor calcineurin– antiproliferatif/antimetabolit– antibodi

Page 6: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Glukokortikoid

• Berdifusi secara mudah melalui membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitoplasma

kompleks steroid-reseptor translokasi ke nukleus

berikatan dengan elemen dalam DNA

mengganggu elemen regulatorik dalam DNA (transkripsi)

hambat ekspresi gen untuk respon imun dan inflamasi

Page 7: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Glukokortikoid

• Contoh : prednison, prednisolon, metilprednisolon• Merupakan imunosupresan dan antiinflamasi• Mekanisme kerja :

– Sel limfoid : kurangi jumlah, distribusi, dan fungsi semua jenis lekosit (limfosit T dan B, granulosit, makrofag, monosit)

– Sel non limfoid : penurunan produksi faktor kemotaktik dan enzim proteolitik dan lipolitik, pelepasan lipokortin (penghambat fosfolipase A2)

Page 8: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Glukokortikoid

Sel limfoid • hambat sel T sitotoksik• cegah proliferasi sel T • hambat pembentukan IL-2

dari sel T• kurangi pembentukan IL-1

dan IL-6

Sel non limfoid • adhesi netrofil ke sel endotel

dihambat• fungsi endotel dihambat• diferensiasi makrofag

dihambat• produksi PG dan LT

dihambat• hambatan Growth Factor

Page 9: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Glukokortikoid

• biasanya digunakan kombinasi dengan imunosupresan lain cegah efek samping

• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ

• autoimun : artritis rematoid, dermatomiositis sistemik,

SLE, asma dan reaksi alergi lain, gangguan autoimun hematologik

Page 10: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

• Jaringan tubuh sangat kaya reseptor steroid• Toksisitas :

retardasi pertumbuhan hambatan thd. GF nekrosis tulang avaskuler osteopenia risiko infeksi tinggi gangguan imun penyembuhan luka terhambat gangg. endotel hiperglikemia hipertensi

Glukokortikoid

Page 11: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

• Pencegahan toksisitas dan efek samping :• dosis dikurangi kombinasi dengan obat lain• tappering dose pengurangan dosis

perlahan-lahan, sampai obat dihentikan

Glukokortikoid

Page 12: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Inhibitor Calcineurin

• Contoh : siklosporin dan tacrolimus• Hambat transduksi sinyal sel T normal

• target kerja jalur signalling intraseluler cegah aktivasi reseptor sel T (melalui nuclear factor of activated T lymphocyte/NFAT sitosol)

• NFAT harus masuk ke dalam nukleus

NFAT untuk induksi gen pembentuk sitokin, termasuk IL-2 (prototipe faktor diferensiasi dan pertumbuhan sel T)

Syarat : NFAT harus terdefosforilasi (oleh calcineurin)

Page 13: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Siklosporin (CSA)

• terutama efektif terhadap sistem imun terkait sel T (reaksi transplantasi dan autoimun), meski dapat bekerja terhadap sel imun humoral

• cegah transduksi signal dalam limfosit T limfosit T tidak teraktivasi

• hambat ekspresi limfokin (termasuk IL-2)• hambat ekspresi protein antiapoptotik

Page 14: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Siklosporin (CSA)Mekanisme Kerja

Membentuk kompleks dengan cyclophilin (protein reseptor sitoplasma di sel target)

Kompleks berikatan dengan calcineurin (fosfatase, katalisator defosforilasi NFAT)

hambat defosforilasi komponen NFAT sitosol

NFAT tidak dapat masuk nukleus transkripsi gen terhambat limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik

Page 15: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Tacrolimus (TAC)

Antibiotika dari Streptomyces tsukubaensis

Tacrolimus berikatan dengan protein intraseluler, FK506-binding protein-12 (FKBP-12)

Terbentuk kompleks tacrolimus-FKBP-12, kalsium, kalmodulin, calcineurin hambat aktivitas fosfatase/calcineurin hambat defosforilasi NFAT

NFAT tidak masuk nukleus transkripsi gen terhambat Limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik

Page 16: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Tacrolimus (TAC)

• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ

• Toksisitas : nefrotoksik, neurotoksik (tremor, nyeri kepala,

gangguan motorik, kejang), keluhan gastrointestinal, hipertensi, hiperkalemia, diabetes

perlu monitoring kadar obat dalam plasma (therapeutic drug monitoring/TDM)

Page 17: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Antiproliferatif dan Antimetabolit

• Contoh : azatioprin, sirolimus, mycophenolate mofetil

Page 18: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Azatioprin (AZA)

merupakan prodrug 6-merkaptopurin (oleh esterase plasma atau glutation) konversi lagi menjadi tio-inosin-

monofosfat (metabolit aktif)

dikonversi menjadi analog purin diinkorporasi dalam DNA hambat sintesis DNA

hambat proliferasi limfosit T dan B

Page 19: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Azatioprin (AZA)

• Penggunaan Klinik :• biasanya kombinasi dengan steroid dan inhibitor

calcineurin• Efek samping :

• mielosupresi (supresi sumsum ulang) lekopenia, anemia, trombositopenia dose-dependent, biasanya pulih dalam 7-10 hari (setelah dosis dikurangi)

• pankreatitis, hepatitis, gangguan vena jarang

Page 20: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Mycophenolate mofetil (MMF)

merupakan prodrug konversi asam mikofenolat (inhibitor nonkompetitif inosine-monophosphate-DH

(IMPDH), enzim penting untuk jalur sintesis guanin) penting untuk proliferasi limfosit T dan B

hambat proliferasi limfosit T dan B

hambat pembentukan Ab, adhesi dan migrasi sel

Page 21: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Mycophenolate mofetil (MMF)

• Efek samping : ditoleransi baik efikasi sebanding dengan AZA, efek mielosupresi

lebih kecil efek samping utama : nausea, vomitus, diare (dose-

dependent) toksisitas terutama diperankan oleh kadar dalam darah Therapetic Drug Monitoring

risiko infeksi oportunistik > AZA

Page 22: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Sirolimus (rapamycin)

berinteraksi dengan FKBP-12

berikatan dan hambat aktivitas kinase mamaliatarget of rapamycin (mTOR) enzim kunci untuk siklus sel

perkembangan G1 S terganggu

aktivasi dan proliferasi limfosit T ke arah IL-2 terhambat

Page 23: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Antiproliferatif lain

• Obat-obat sitotoksik dan antimetabolit kemoterapi kanker (ada efek ke limfosit)

• Contoh :• metotreksat reaksi graft-versus-host, artritis

rematoid, psoriasis• siklofosfamid sindroma nefrotik (anak), SLE• talidomid • klorambusil

Page 24: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Antibodi

• Ab monoklonal dan poliklonal• Mekanisme kerja :

• berikatan dengan berbagai CD (CD2, CD3, dsb), molekul MHC kelas I dan II pada permukaan sel T

• menekan limfosit dalam sirkulasi melalui mekanisme sitotoksik jalur komplemen (humoral) atau seluler

Penggunaan Klinik :Induksi imunosupresi sebelum transplantasi organ

Page 25: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

IMUNOSTIMULAN

• Penggunaan Klinik :– Infeksi (terutama virus)– Imunodefisiensi/imunosupresi– kanker

• Melalui 2 cara :– obat imunostimulan– imunisasi

Page 26: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

IMUNOSUPRESI

• Imunosupresi : – Gangguan komponen (apa pun) dalam sistem imun

penurunan fungsi sistem imun• Implikasi :

– mielosupresi : pansitopenia, lekopenia, limfopenia– perubahan organ sistem imun : timus, lien/spleen, limfonodi,

sumsum tulang (hiposeluler)– kadar globulin serum turun– kejadian infeksi naik– kejadian tumor naik

Page 27: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Imunostimulan

• Levamisol mula-mula sebagai antihelmintik dikembangkan

untuk mengembalikan fungsi imun yang terganggu (sel B, sel T, monosit, makrofag)

• Talidomid meningkatkan TNF-alfa pada pasien seropositif HIV

• Sitokin rekombinan Interferon, interleukin

Page 28: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Interferon (, , )

berikatan dengan reseptor permukaan sel spesifik

induksi enzim tertentu

aktivitas sistem imun

fagositosis makrofag

inhibisi proliferasi sel

aktivitas sitotoksik sel T

Page 29: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Interleukin-2 (IL-2)

• Aktivitas Biologis : proliferasi limfosit pertumbuhan cell line tergantung IL-2 efek sitotoksik limfosit aktivitas sel NK• induksi aktivitas IF-

Page 30: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Imunisasi

Aktif• diberi Ag individu

immunocompetent• vaksinasi

Pasif• Individu

immunocompromised• pemberian Ab (IgG)• contoh : immune globulin

Page 31: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

Bacaan Lanjutan

• Krensky, A.M, Strom, T.B., and Bluestone, J.A. Immunomodulators: Immunosuppressive agents, Tolerogens, and Immunostimulants. In Gilman, A.G, Hardman, J.G., and Limbird, L.E (eds), 2001. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. McGraw-Hill, New York, pp : 1463-1480.

• Lindenfield, J.A, et al. Drug Therapy in the Heart Transplant Recipient. Circulation 2004; 110: 3858-3865