Aspek Klinis dan Aspek Biologis Toll-Like Receptor (TLRs)Diposting pada Maret 4, 2012 oleh Indonesia Medicine Tinggalkan komentar Toll-like receptor(TLRs) adalahproteinyangmemainkanperankunci dalamsistemkekebalan bawaan. TLR adalah tunggal membran-spanning non-katalitik reseptor yangmengenali molekul struktural berasal dari mikroba.!etelahmikrobamenghaancurkandan memasuki pertahanan "isik seperti kulit atau mukosa saluran usus TLRsmengakti"kanresponsel kekebalantubuh.TLRdiberi namaberdasarkankarakteristikprotein yang dikodekan oleh gen Tol diidenti"ikasi pada #rosophila pada tahun $%&' oleh(hristiane)*sslein-+olhar. ,entersebut ketikabermutasi membuat lalat #rosophilaterlihat tidak biasa.TLRs adalah jenis pattern recognition receptor (PRR dan mengenali molek!l "ang l!as dimilikiolehpatogentetapi di#edakandari molek!l host "angdise#!t se#agai pathogen$associatedmolec!lar patterns (P%MPs& TLRs #ersama dengan Interle!kin$1 reseptor mem#ent!ks!per'amili reseptor, "ang dikenal se#agai (Interle!kin$1 Receptor)Toll$Like Receptor*!per'amil"+& *em!aanggotakel!argainimemilikikesamaandengan TIR"angdise#!t TIR(Toll$IL$1receptor domain& Tiga s!#kelompokTIR(Toll$IL$1receptor domain& Proteindengan s!#kelompok 1 TIR (Toll$IL$1 receptor domain adalah reseptor !nt!k interle!kin "angdiprod!ksi oleh makro'ag, monosit, dan sel dendritik dan sem!a memiliki ekstrasel!lerIm!noglo#!lin (Ig domain&Protein dengan s!# kelompok 2 TIR (Toll$IL$1 receptor domainadalah TLRs klasik, dan mengikat secara langs!ng ata! tidak langs!ng dengan molek!l #erasaldari mikro#a& *e#!ah s!#kelompok ketiga TIR (Toll$IL$1 receptor domain terdiri dari proteinadaptor "ang ekskl!si' sitosol dan memediasi sin"al dari protein dari s!# kelompok 1 dan 2&TLRs hadir dalam ,erte#rata, ma!p!n a,erte#rata& -lok #ang!nan molek!l dari TLRs di.akilipada #akteri dan tanaman, dan reseptor pola tanampengak!an dikenal diperl!kan !nt!kpertahananhost terhadapin'eksi& ParaTLRsadalahsalahsat!komponen"angpalingk!nodalam sistem keke#alan t!#!h& Dalam #e#erapa tah!n terakhir TLRs diidenti'ikasi j!ga dalamsistem sara' mamalia& %nggota kel!arga TLR terdeteksi pada glia, ne!ron dan sel$sel progenitorsara' di mana mereka mengat!r sel&Toll$like receptor (TLR "ang telah teridenti'ikasi terdiri dari 1/ reseptor, nomor dari 1 sampai1/& 0!ngsi !m!m TLR adalah !nt!k mendeteksi sin"al "ang men!nj!kkan adn"a in'eksi& TLRsdig!nakan oleh sel$sel keke#alan pend!d!k ter!tama di mem#ran k!lit dan lendir, sit!s alamidari mas!kn"a patogen& 1nt!k menghadapi ancaman organisme men!lar "ang sangat #er,ariasi,TLR "ang men"ajikan sej!mlah #esar str!kt!r di lokasi "ang #er#eda& *etelah dirangsang olehsin"al dari mikro#a reseptor mengirimkan sin"al melal!i jal!r "ang #er#eda dengan inti sel dimana mereka mengakti'kan respon im!n, men"e#a#kan peradangan&TLR telah mem#erikan kontri#!si !nt!k identi'ikasi sin"al , asal ,ir!s ata! #akteri dan peranmerekadalamperlind!nganterhadappen"akit "ang#er#eda&%spek#iologi danaspekklinisTLRs dengan implikasin"a dalam pen"akit a!toim!n dan mekanisme im!nopatagonesisa dalamproses peradangan dalam sistem im!n m!lai #an"ak di!ngkapkanTLR #erpartisipasi dalam pertahanan pertama terhadap serangan patogen dan memainkan peranpenting dalam in'lamasi, reg!lasi sel im!n, kelangs!ngan hid!p)s!r,i,al, dan proli'erasi& *ampaisaat ini, dikenal 1/anggotadari kel!argaTLR"angtelahdiidenti'ikasi, "ait!TLR1,TLR2,TLR4, TLR2, danTLR3terletakpadaperm!kaansel, danTLR/, TLR4, TLR5, danTLR6terlokalisasi ke kompartemen endosomal)lisosomal&Pada pen"akit a!toim!n, sistem keke#alan t!#!h #ereaksi terhadap organisme "ang sehar!sn"a!nt!k melind!ngi, se#alikn"a komponen diri "ang a#normal diidenti'ikasi se#agai #enda asingolehsistemkeke#alant!#!hmelak!kanserangansel$selsistemkeke#alant!#!hnormal dariindi,id!& %!toanti#odies ditem!kan dalamdarah pasien, tanda tangan ini mer!sak dirireakti,itas&*t!di ter#ar! men!nj!kkan peran dari akti,asi TLRs dalam genesis #e#erapa pen"akit a!toim!n,termas!k l!p!s eritematos!s sistemik (*L7& *L7 adalah pen"akit a!toim!n kronis "ang ditandaidengan prod!ksi a!toanti#odi #esar diarahkan terhadap komponen inti sel, men"e#a#kangangg!an k!lit, dan sendi dan pem#!l!h darah ,iseral dalam #ent!k ter#!r!kn"a&1nt!k#ergerakdi sekitar lingk!nganmereka, #akteri mengg!nakanstr!kt!r seperti 'lagelacam#!k #ernama, ter!tama terdiri dari 'lagellin monomer& Pengenalan 'lagellin oleh TLR2 sin"aladan"a #akteri patogendanpada gilirann"a memic! responim!n"angmelind!ngi t!#!hterhadap in'eksi #akteri "ang seri!s&Pada penelitian, tik!s "ang tidak memiliki TLR2 tidak terlal! rentan terhadap in'eksi, kec!alimereka j!ga kek!rangan TLR4, "ang mengak!i sen"a.a #akteri "ang #er#eda& Dengandemikian, kerjasamaantaraTLRs#er#edakadang$kadangpenting!nt!kperlind!ngan"angoptimal terhadap in'eksi&D!a pendekatan "ang #er#eda !nt!k mempelajari #iologi TLRs menggam#arkan kompleksitasdari sistem #a.aan perlind!ngan terhadap in'eksi8 7'ek$e'ek e'ek terkait dengan hilangn"a kontrol dari akti,itasn"a& 9emamp!an !nt!kmengintegrasikan#er#agaisin"al diterima secara#ersamaan!nt!kmenghasilkan respon im!n "ang optimal&TLRs di"akini #er'!ngsi se#agai dimer& Meskip!n TLRs tampak #er'!ngsi se#agai homodimers,TLR2 #ent!k heterodimer dengan TLR1 ata! TLR3, masing$masing dimer memiliki spesi'isitasligan "ang #er#eda& TLRs tergant!ng pada co$reseptor lainn"a !nt!k sensiti,itas ligan pen!h,seperti dalam kas!s pengak!an TLR4 tentang LP*, "ang mem#!t!hkan MD$2& :D14 dan LP*$-inding Protein (L-P "ang diketah!i !nt!k mem!dahkan pen"ajian LP* !nt!k MD$2& Proteinadaptordankinase"angmenengahi TLRsin"al "angtelahditargetkan& *elainit!, germlinem!tagenesis acakdengan7;1telahdig!nakan!nt!kmeng!raikanjal!r TLRsin"al& !nmeth"lated dalamD;%#akteri !nt!k me$mo!nt respon im!n #a.aan& TLR6mengenali !r!tan :p> !nmeth"lated dalam molek!l D;%& *it!s :p> relati' jarang (E1F pada genom ,erte#rata di#andingkan dengan genom #akteri ata! D;% ,ir!s& TLR6diekspresikanolehsel #an"akdari sistemkeke#alant!#!hseperti sel$sel dendritik,lim'osit -, monosit dan alami pem#!n!h (;9 sel& TLR6 intrasel, dalam kompartemenendosomal dan '!ngsi !nt!k mengingatkan sistem keke#alan t!#!h dari in'eksi ,ir!s dan#akteri dengan mengikat D;% ka"a moti' :p>& *in"al TLR6 men"e#a#kan akti,asi selmem!lai pro$in'lamasi reaksi "ang menghasilkan prod!ksi sitokin seperti t"pe$Iinter'eron dan IL$12& TLR 10& Toll$like receptor 10 (TLR10 adalah protein "ang pada man!sia dikodekan olehgeneTLR10& TLR10j!gatelahditetapkanse#agai :D260(cl!ster di'erensiasi 260&Protein "ang dikode oleh gen ini adalah anggota dari kel!arga Toll$like receptor "angmemainkan peranan penting dalam pengak!an patogen dan akti,asi keke#alan #a.aan&TLRs di.ar!iskan dari Drosophila kepada man!sia dan #er#agi kesamaan str!kt!ral dan'!ngsional& Merekamengenali pathogen$associatedmolec!larpatterns(P%MPs"angdisajikanpadaagenin'eksi, danmemediasi prod!ksi sitokin"angdiperl!kan!nt!kpengem#angan im!nitas "ang e'ekti'& -er#agai TLRs #men!nj!kkan pola "ang #er#edaekspresi& >en ini paling sangat disajikan dalam jaringan lim'oid seperti limpa, kelenjargetah#ening, tim!s, danamandel& 0!ngsi pastin"a tidakdiketah!i& Gariantranskrip#e#erapa alternati' disam#!ng pengkodean protein "ang sama telah ditem!kan gen ini TLR 11& Toll$like receptor 11 (TLR11 adalah protein "ang dikodekan oleh gen TLR11&TLR11termas!kkel!argaToll$likereceptor dantheInterle!kin$1receptor)Toll$likereceptor s!per'amil"& Dengan mengenali pola molek!l hadir pada mikro#a, hal inimem#ant!men"e#arkanresponkeke#alanhost& TLR11menjadi peranpenting#aikdalamresponim!n#a.aandanadapti', melal!i akti,asiT!mornecrosis'actor$alpha,Interle!kin12(IL$12 respon, danInter'eron$gamma(I0;$gamma sekresi & TLR11kh!s!s mo!nt s!at! respon keke#alan terhadap d!a mikro#a "ang #er#eda8 ToHoplasmagondii (T& gondii dan 7scherichia coli !ropathogenic (7& coli& TLR 12& TLR12 asam amino 611$623 dari tik!s& Toll$like receptor pada mamalia terdiridari kel!arga protein transmem#ran ditandai dengan #e#erapa salinan meng!langi le!sinka"a di ekstrasel!ler domain dan IL$1 dalam domain sitoplasmik& *in"al TLRs melal!imolek!l adaptor & 9el!arga TLR adalah mediator 'ilogenetis dilestarikan dari keke#alan#a.aan "ang sangat penting #agi pengenalan mikro#a& *e#agian #esar spesies mamaliamemiliki antara sep!l!h dan lima #elas jenis TLRs& TLRs '!ngsional 10(TLR1$10 telahdiidenti'ikasi pada man!sia& Man!sia j!ga men"andikan gen TLR11 mengand!ng#e#erapa kodon dan protein "ang tidak disajikan& ;am!n, tik!s dan tik!s TLR11 "ang'!ngsional, dan TLR11'!ngsi h!man hilang selama e,ol!si& *ejarah men!nj!kkanekspresi TLRtelahpalingekstensi' dipelajari dalamsistemkeke#alant!#!h& *ecarakesel!r!han, TLRs "ang disajikan dalamsel kompeten keke#alan t!#!h, termas!kmakro'ag, sel dendritik, ne!tro'il, sel epitel m!kosadansel endotel dermal& ;am!n,TLRsj!gatelahdiidenti'ikasidi#an"akjenissel laindanlokasianatomi jaringandimana mereka din"atakan #aik konstit!ti' ata! diind!ksi selama in'eksi& TLR12menampilkan pola "ang #er#eda ekspresi dalam makro'ag, hati, ginjal, kand!ng kemihdan sel epitel& TLR12 tidak merespon ligan TLR "ang diketah!i& TLR1/& Toll$like receptor 11(TLR11 adalah anggota #ar! dari 'amili Toll$likereceptor & 1nt!kmenjelaskandasar ekspresi genmolek!l m!rin TLR1/, akti,itasTLR1/ gene promoter "ang dikenalii& Laporan analisan gen gen dan 7M*%men!nj!kkan#ah.atranskripsi genTLR1/ diat!r melal!i threecis$actingelements"ang #erinteraksi dengan 7ts2, *p1, dan P1&1 'aktor transkripsi& *elanj!tn"a, pekerjaankami men!nj!kkan #ah.a 'aktor$'aktor transkripsi dapat #ekerja sama #erp!ncak padatranskripsi maksimal dari gen TLR1/& *e#alikn"a, ;0$k- tampakn"a #ertindak se#agaipengham#at TLR1/transkripsi& C,er$ekspresi 7ts2men"e#a#kanpeningkatantajamdalamakti,itas transkripsional TLR1/ promotor, nam!n, le#ih$ekspresi ;0$k-p32secara dramatis mengham#atn"a& *elain it!, I;0$I mamp! #ertindak se#agai transkripsiTLR1/, tetapi sin"al diakti'kandari LP*)TLR4danP>;)TLR2sangat mengham#atpromotor gen TLR1/& Dengan demikian, tem!an ini meng!ngkapkan mekanisme reg!lasigenTLR1/ , sehingga mem#erikan in'ormasi tentang '!ngsi TLR1/ dalamresponkeke#alan terhadap patogen&$- .enis Toll-Like Receptor yang telah teridenti"ikasiReceptor Ligand(s LigandlocationAdapter(s) Location(ell typesTLR $ multiple triacyl lipopeptidesBacteria 3y#&&43AL cell sur"ace monocytes4macrophages a subset o" dendritic cells B lymphocytesTLR / multiple glycolipids Bacteria 3y#&&43AL cell sur"ace monocytes4macrophages 3yeloid dendritic cells5/06 3ast cellsmultiple lipopeptides Bacteriamultiple lipoproteins Bacterialipoteichoic acid Bacteria7!829 7ost cells:ymosan (Beta-glucan);ungi)umerous othersTLR - double-stranded R)A poly iruses TRe bacteria3y#&&43AL4TR