BAB I

PENDAHULUAN

Estimasi terkini mengenai prevalensi fibrilasi atrial (FA) di negara berkembang

adalah sekitar 1,5-2% dari keseluruhan populasi, dengan rerata usia pasien dengan kondisi ini

terus meningkat, saat ini antara 75-85 tahun. Aritmia berhubungan dengan peningkatan risiko

stroke lima-kali lipat dan insidens gagal jantung kongestif tiga-kali lipat, dan mortalitas lebih

tinggi. Perawatan di rumah sakit terhadap pasien FA juga sangat kerap. Aritmia ini

merupakan tantangan kardiovaskuler utama pada masyarakat modern dimana aspek medis,

sosial dan ekonomik bisa lebih buruk pada dekade-dekade berikutnya. Untunglah sejumlah

terapi bermanfaat telah ditemukan di tahun-tahun belakangan sehingga bisa memberikan

solusi terhadap masalah ini.1

Pada tahun 2010, ketika panduan European Society of Cardiology (ESC) untuk

tatalaksana fibrilasi atrial dikemukakan pertama kali, telah disadari bahwa suatu pembaruan

akan diperlukan pada tahun 2012 karena, misalnya persetujuan regulasi Eropa terhadap

sejumlah obat baru sedang dinantikan, seperti vemakalant dan dabigatran. Sebagai tambahan,

laporan dari penelitian klinis besar mengenai antikoagulan oral baru, seperti AVERROES

(Apixaban VErsus acetylsalicylic acid (ASA) to Reduce the Rate Of Embolic Stroke in atrial

fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment),

ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with

vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), and

ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in

atrial fibrillation) sedang ditunggu, membuka jalan kepada potensi regulasi persetujuan.1

American College of Cardiology Foundation (ACCF), American Heart Association

(AHA), dan Heart Rhytm Society (HRS) telah bersama-sama menerbitkan dua pembaharuan

besar, satu mengenai dronedarone dan ablasi atrium kiri dan yang lainnya fokus pada

dabigatran. Di awal 2012, American College of Chest Physicians (ACCP) menerbitkan versi

ke 9 mengenai terapi antitrombotik pada fibrilasi atrial dan penulis Canadian Cardiovascular

Society guideline telah mengeluarkan pembaruan terfokus pada panduan FA. Juga, United

Kingdom’s National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), ACCF, AHA dan

HRS bermaksud menulis ulang secara lengkap panduannya pada FA dalam waktu dekat.

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

RIVED FROM MULTIPLE RANDOMIZEDCLINICAL TRILYSes.

Fibrilasi Atrial

Epidemiologi

Fibrilasi atrial merupakan takiaritmia supraventrikuler menetap yang paling sering

terjadi. Diestimasi bahwa sekitar 2,3 juta orang mengalami FA di Amerika Serikat, sehingga

merupakan suatu epidemi kardivaskuler. Prevalensi FA adalah sekitar 1% pada populasi

dibawah umur 65 tahun, puncaknya 8,8% terjadi pada usia di atas 80 tahun, dan merupakan

aritmia jantung paling sering pada usia lanjut. Lebih dari 160.000 kasus baru per tahun

dilaporkan. Angka mortalitas total meningkat 2x pada pasien FA dibandingkan orang dengan

irama sinus dan berhubungan dengan derajat penyakit jantung yang mendasari. FA

berhubungan dengan risiko morbiditas dan mortalitas signifikan, oleh karena itu,

epidemiologi, faktor-faktor risiko, klasifikasi, dan uraian mekanismenya menjadi penting

dalam tatalaksana pasien.5

Faktor Risiko

1.Faktor risiko independen

- jenis kelamin laki-laki

- usia

- diabetes

- hipertensi

- gagal jantung kongestif

- penyakit katup jantung (rematik khususnya katup mitral)

- infark miokard

2.Kondisi predisposisi lain

- penyakit katup non rematik

- kardiomiopati

- penyakit jantung kongenital

- sick sinus syndrome/degenerasi sistem konduksi

- Wolff-Parkinson-White syndrome

- Perikarditis

2

- Emboli pulmonal

- Tirotoksikosis

- Penyakit paru kronis

- Diabetes

- Jantung dengan struktur normal dipengaruhi oleh status adrenergik tinggi seperti

alkohol (holiday heart), stres, obat-obatan (simpatomimetik), kelebihan kafein,

hipoksia, hipokalemia, hipoglisemia, atau infeksi sistemik.

Klasifikasi5

Klasifikasi yang sering digunakan adalah:

- FA yang baru dideteksi

- Paroksismal: FA berhenti sendiri dalam 7 hari sejak onset ditemukan. Kebanyakan

episode berlangsung kurang dari 24 jam

- Persisten: FA tidak berhenti sendiri dalam 7 hari atau berhenti karena pengaruh listrik

atau obat-obatan

- Permanen: kardioversi gagal atau tidak dicoba

- Rekuren: bila pasien mengalami dua atau lebih episode

Klasifikasi lain yang lazim digunakan adalah membagi FA menjadi kasus yang dijelaskan

sebagai “valvular atau “non-valvular”. Tidak terdapat definisi yang memuaskan atau seragam

mengenai terminologi-terminologi ini. Pada beberapa panduan, istilah valvular AF digunakan

untuk menerangkan bahwa FA berhubungan dengan penyakit katup rematik (terutama

stenosis mitral) atau katup jantung prostetik.

Patogenesis

Mekanisme FA belum sepenuhnya bisa dijelaskan dan cenderung bersifat multi-

faktorial. Teori yang paling populer yaitu aktivasi fokal menyatakan bahwa FA dipicu oleh

aktivitas elektrik spontan yang berasal dari vena pulmonalis (90%), superior vena cava /SVC

(4%), ligamen Marshal, inferior vena cava (IVC), dan sinus koroner (CS), dan dijaga oleh

substrat yang mempertahankan kelangsungan aritmia. Telah diamati bahwa dilatasi atrial,

skar, jaringan fibrous, dan remodelling elektrik miokard, semuanya menunjukkan substrat

seperti pada FA. Pada beberapa situasi, mekanisme pemicu juga merupakan yang

mempertahankan FA. Stimulasi simpatis dan vagal juga berperan dalam inisiasi dan

mempertahankan FA.

3

Teori lain yaitu multiple wavelet Reentry menyatakan bahwa timbulnya gelombang

yang menetap dari depolarisasi atrial atau wavelets yang dipicu depolarisasi atrial prematur

atau aktivitas aritmogenik dari fokus yang tercetus secara cepat.

Gambar 1. Lokasi paling sering abnormalitas arterial dan jantung yang menyebabkan stroke iskemik.

Manifestasi Klinis

Pasien FA mengalami palpitasi, fatigue, dizziness, presinkop, dipsnea, dan yang lebih

jarang nyeri dada dan pingsan. Beberapa pasien FA, khususnya yang permanen, tidak

melaporkan gejala apapun. Gejala pasien juga tergantung pada pola munculnya FA, durasi

episode FA, respon ventrikuler (denyut jantung) hingga indeks serangan FA, dan keparahan

penyakit jantung yang mendasari. Pemeriksaan klinis menunjukkan denyut jantung ireguler,

nadi berkurang, dan bunyi jantung pertama dengan intensitas bervariasi terdengar selama

episode FA. Evaluasi sistemik dibutuhkan pada pasien dengan dugaan atau sudah terbukti FA

untuk mengenali pola aritmia, menentukan kausanya, menjelaskan faktor-faktor kardiak dan

ekstrakardiak dan merencanakan terapi.5

Gambar 2. EKG pasien dengan fibrilasi atrial

4

Tabel 1.Evaluasi klinis minimal dan tambahan pada FA

Fibrilasi atrial sebagai faktor risiko stroke

FA persisten dan paroksismal merupakan faktor risiko mayor independen yang kuat

terhadap stroke emboli atau TIA. Pada studi stroke Framingham, ditemukan14% stroke

terjadi karena FA. Risiko absolut stroke pada pasien FA bervariasi dari 6 hingga 20 kali lipat

sesuai usia dan adanya faktor risiko vaskular lainnya seperti penyakit valvular rematik.2,3

Terdapat juga bukti, bahwa stroke bisa mempresipitasi terjadinya FA karena pengaruh

hemodinamik dan otonom. Sekitar setengah pasien lanjut usia yang mengalami FA memiliki

hipertensi sebagai faktor risiko mayor terhadap stroke. Hipertensi merupakan prediktor

independen yang kuat terhadap stroke pada FA dan merupakan faktor risiko penting untuk

terjadinya FA. Hubungan yang kuat antara FA, hipertensi, dan stroke bisa tergantung pada

penurunan kapasitas aorta, hipertrofi LV, disfungsi diastolik, dan dilatasi atrial kiri, yang

meningkatkan stasis dan pembentukan trombus.

5

FA terjadi pada sekitar 45% dari semua stroke emboli. Emboli-emboli ini seringkali

berasal dari suatu trombus mural, biasanya dimiliki atrium yang mengalami fibrilasi, dan

lebih khusus lagi oleh atrial appendage, karena potensi wilayahnya mengalami stagnasi

aliran darah. Antikoagulasi dengan warfarin telah menunjukkan penurunan risiko stroke pada

pasien FA, dengan rasio penurunan risiko 68% (95% CI 50-79) dan reduksi absolut

berdasarkan beberapa studi mengenai angka stroke tahunan dari 4,5% pada pasien kontrol ke

1,4% pada pasien yang diterapi dengan warfarin dengan dosis yang disesuaikan. Risiko

warfarin yang berhubungan dengan perdarahan mayor, terutama intrakranial, adalah sekitar

0,5% per tahun. Namun, stroke hemorhagik, masih bisa terjadi dengan waktu protrombin

yang terkontrol baik.2

Risiko stroke pada pasien yang diterapi dengan plasebo pada penelitian warfarin

random dilaporkan sebanyak 4,5% pertahun. Suatu analisis kollaboratif dari lima penelitian

random oleh peneliti fibrilasi atrial mengidentifikasi lima faktor risiko mayor terhadap stroke

pada pasien yang mengalami FA, yaitu, riwayat stroke atau TIA, riwayat hipertensi, usia

lanjut, riwayat gagal jantung, dan diabetes. Risiko stroke meningkat setidaknya lima kali lipat

pada pasien yang memiliki faktor risiko klinis, dan hal ini jelas berkebalikan dengan risiko

rendah pada pasien usia muda yang tidak memiliki faktor risiko klinis. Faktor lain, seperti

jenis kelamin perempuan, tekanan darah sistolik diatas 160 mmHg, disfungsi LV,

berhubungan secara bervariasi terhadap stroke.

Pada pasien usia 80-89 tahun, 36% stroke terjadi pada pasien yang memiliki FA.

Risiko tahunan stroke pada octogenarian yang mengalami FA berkisar dari 3% hingga 8%

per tahun, tergantung pada faktor-faktor risiko stroke yang berhubungan.

Tabel 2. Faktor risiko stroke iskemik dan emboli sistemik

pada pasien yang mengalami fibrilasi atrial nonvalvular

Penilaian Risiko Stroke dan Perdarahan

6

Sejak publikasi panduan ESC tahun 2010, bukti tambahan telah memperkuat

pendekatan berdasarkan faktor risiko pada stratifikasi risiko stroke yang disusun pada

panduan tersebut, dengan fokus pada identifikasi pasien“truly low-risk” yang tidak

membutuh terapi antitrombotik, dan lebih banyak bukti pada penggunaan obat antikoagulan

baru (novel oral anticoagulant drugs=NOACs) sebagai alternatif terhadap terapi antagonis

vitamin K (vitamin K antagonist=VKA) [misalnya warfarin, international normalized ratio

(INR) 2,0-3,0]. Risiko stroke adalah suatu rangkaian kesatuan dan nilai prediktif strata

kategorisasi pasien FA menjadi risiko rendah, moderat, dan tinggi hanya menuju ke nilai

prediktif pasien kategori “high risk” yang berikutnya akan mengalami stroke. Sampai saat-

saat belakangan ini, antikoagulan oral (oral anticoagulant =OAC) yang tersedia hanya

golongan obat VKA (misalnya warfarin) dan, meskipun memiliki keterbatasan-keterbatasan,

banyak dokter masih meresepkan terapi VKA dengan proporsi yang sama besarnya, tanpa

memperhatikan kategori strata risiko rendah/moderat/tinggi ; jika VKA tidak digunakan,

aspirin sering diresepkan sebagai gantinya.1

Bukti prevensi stroke dengan aspirin pada FA adalah lemah, dengan suatu potensi

bahaya seperti data yang menunjukkan bahwa risiko perdarahan mayor atau perdarahan

intrakranial dengan aspirin tidak berbeda signifikan dengan OAC, khususnya pada usia

lanjut. Karena availabilitas NOACs, penggunaan terapi antiplatelet (seperti terapi kombinasi

aspirin-klopidogrel, atau-yang kurang efektif-monoterapi aspirin) sebagai prevensi stroke

pada FA sebaiknya terbatas hanya pada pasien yang menolak bentuk OAC apapun. Terapi

kombinasi aspirin-klopidogrel memiliki efikasi tambahan, dibandingkan monoterapi aspirin,

tetapi memiliki risiko tambahan perdarahan mayor.

Oleh karena itu, panduan ESC sangat merekomendasikan pergeseran praktek kearah

fokus yang lebih besar pada identifikasi pasien FA dengan“truly low risk” (misalnya usia 65,

dan FA tunggal, yang tidak membutuhkan terapi antitrombotik), daripada mencoba fokus

pada identifikasi pasien “high risk”. Untuk mencapai hal ini, adalah penting menjadi lebih

inklusif (dibanding ekslusif) pada penilaian risiko stroke secara komprehensif. Tentu saja,

pasien-pasien FA yang memiliki faktor risiko stroke ≥ 1 direkomendasikan mendapatkan

terapi prevensi stroke efektif, yaitu OAC baik dengan terapi VKA yang terkontrol baik [INR

2-3, dengan persentasi waktu dalam kisaran terapeutik tinggi, misalnya 70%, atau

menggunakan salah satu NOACs.

Karena skor CHADS2 [Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75, Diabetes,

Stroke (doubled)] sederhana, kini, banyak yang setuju bahwa skor ini tidak melibatkan

banyak faktor risiko stroke umum dan keterbatasannya telah ditandai. Skor CHADS2 juga

7

berasal dari faktor-faktor risiko yang diidentifikasi pada set data pasien yang diterapi dengan

non-VKA pada penelitian bersejarah mengenai prevensi stroke pada FA yang dilakukan dua

dekade yang lalu. Pada penelitian ini, kurang dari 10% pasien yang diskrining disertakan, dan

banyak faktor risiko stroke tidak konsisten dijelaskan atau tidak sistematik direkam. Sebagai

contoh, penyakit vaskuler (tidak termasuk skor CHADS2) adalah faktor risiko stroke

independen pada FA dan secara signifikan memperbaiki kemampuan prediktif CHADS2.

Risiko stroke juga meningkat dari usia ≥ 6 tahun, dengan risiko jauh lebih besar pada usia 75

tahun atau lebih tua. Banyak pasien yang diklasifikasikan sebagai “low risk” menggunakan

skor CHADS2.(skor 0) memiliki angka stroke 1,5% per tahun dan skor CHADS2 0 tidak dapat

dipercaya sebagai identifikasi pasien FA yang “truly low risk”.

Panduan ESC tahun 2010 mengurangi penggunaan strata risiko rendah-moderat, dan

tinggi dan merekomendasikan pendekatan berdasarkan faktor risiko yang disebut ‘mayor’ dan

‘secara klinis non mayor’, yang diekspresikan sebagai suatu akronim CHA2DS2-VASc

(Congestive heart failure/left ventricular dysfunction, Hypertension, Age ≥ 75 [double],

Diabetes, Stroke [double]- Vascular disease, Age 65-74, dan Sex category [female]). Skor ini

dinilai cukup baik dalam identifikasi pasien FA “ truly low risk”.1

Pengambilan keputusan pemberian tromoprofilaksis memerlukan pertimbangan antara

risiko stroke dan risiko perdarahan mayor, khususnya ICH yang merupakan komplikasi

antikoagulan paling ditakuti dan menyebabkan risiko kematian dan disabilitas. Dari beberapa

skor risiko perdarahan yang tersedia, hanya tiga yang berasal dan sudah divalidasi pada

populasi FA. HEMORR2HAGES [Hepatic or renal disease, Ethanol abuse, Malignancy,

Older (age≥75 tahun), Reduced platelet count of function, Rebleeding risk, Hipertension

(uncontrolled), Anaemia, Genetic factors, Excessive fall risk, and Stroke), HAS-BLED

[Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition,

Labile INR, Elderly (e.g, age>65, frailty, etc), Drug/alcohol concomitantly], dan ATRIA

(AnTicoagulation and Risk factors in Atrial fibrillation). Panduan ESC tahun 2010,

Canadian Cardiovascular Guidelines, European Heart Rhytm Association (EHRA)

semuanya merekomendasikan penggunaan HAS-BLED dalam penilaian risiko perdarahan

dibanding skor HEMORR2HAGES yang rumit atau ATRIA yang kurang praktis.1

Tatalaksana FA

8

Manajemen FA meliputi: (i) kontrol denyut, (ii) kontrol irama, dan (iii) antikoagulasi. Yang

akan banyak dibahas pada referat ini adalah terapi antikoagulan pada FA.

Prevensi Tromboembolisme

Panduan terapi antitrombotik pada FA adalah sebagai berikut:5

Antikoagulan direkomendasikan jika FA menetap lebih dari 48 jam, terutama jika

kardioversi diantisipasi setelah waktu ini atau FA tetap berulang setelah kardioversi.

Antikoagulasi dengan warfarin (target INR 2,5; kisaran 2,0-3,0 untuk FA) sebaiknya

direkomendasikan untuk semua pasien usia di atas 75 tahun yang dapat menerima

antikoagulan, juga pasien dibawah 75 tahun yang memiliki faktor-faktor risiko

tromboembolisme berikut ini:

o Riwayat TIA, embolus sistemik atau stroke

o Hipertensi

o Fungsi ventrikel kiri buruk

o Penyakit katup mitral rematik

o Katup jantung prostetik

Pasien usia 65-75 tahun tanpa faktor risiko bisa diterapi dengan aspirin atau warfarin.

Aspirin direkomendasikan untuk pasien < 65 tahun yang tidak memiliki faktor risiko.

Terapi antikoagulan dengan warfarin bisa merupakan kontraindikasi untuk pasien

yang memiliki satu dari faktor-faktor risiko komplikasi perdarahan berikut:

o Usia lanjut > 80 tahun

o Hipertensi tidak terkontrol, terutama bila sistolik > 160 mmHg

o Riwayat penyakit serebrovaskuler sebelumnya

o Riwayat hematoma subdural sebelumnya

Rekomendasi ini berlaku pada FA paroksismal, persisten dan permanen.

Antikoagulan Baru

9

Antikoagulan baru (novel anticoagulants=NOACs) sebagai prevensi stroke pada FA

terdiri dari dua golongan: inhbitor trombin direk oral (misalnya dabigatran) dan inhibitor

faktor Xa direk oral (misalnya rivaroxaban, apixaban, dll). Berlawanan dengan VKAs, yang

memblok pembentukan berbagai faktor koagulasi aktif yang tergantung vitamin K (faktor II,

VII, IX, dan X), obat-obatan ini memblok aktivitas langkah tunggal pada koagulasi. Inhibitor

faktor Xa oral lainnya yang masih dalam penelitian fase III adalah edoxaban; mungkin akan

dilaporkan pada tahun 2013.1

Dabigatran etexilate1,6,7,8

Penelitian RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY with

dabigatran etexilate) adalah penelitian fase III, open-label, random, prospektif yang

membandingkan dua dosis membuta dabigatran etexilate [110 mg dua kali sehari (D110) atau

150 mg dua kali sehari (D150) dengan warfarin dosis disesuaikan,( dengan INR target 2,0-

3,0). Pada titik akhir efikasi primer stroke dan emboli sistemik, D150 superior terhadap

warfarin, tanpa perbedaan signifikan pada titik akhir keamanan primer berupa perdarahan

mayor. D110 noninferior terhadap warfarin, dengan perdarahan mayor 20% lebih sedikit.

Angka stroke hemorhagik dan ICH lebih rendah pada kedua dosis dabigatran, tetapi

perdarahan gastrointestinal meningkat signifikan dengan D150. Terdapat peningkatan

nonsignifikan (sebanyak 28%) pada infark miokard dengan kedua dosis dabigatran. Terdapat

reduksi signifikan pada stroke iskemik, juga reduksi borderline pada mortalitas oleh semua

kausa dengan D150 (P1/4 0,051) dan reduksi signifikan pada mortalitas vaskuler (P1/4 0,04).

Jumlah penghentian terapi lebih tinggi dengan D150 (20,7%) dan D110 (21,2%)

dibandingkan dengan 16,6% dengan warfarin setelah 2 tahun. Analisis post-hoc telah

melaporkan interaksi usia yang signifikan, dimana pasien usia 75 tahun memiliki angka

perdarahan mayor mirip dengan warfarin pada D110, dengan kecenderungan perdarahan

lebih banyak pada D150; namun, ICH lebih rendah pada kedua dosis dabigatran. Efikasi dan

keamanan dabigatran sesuai terhadap semua strata risiko CHADS2. Riwayat paparan VKA

tidak mempengaruhi manfaat dabigatran pada dosis manapun, dibandingkan dengan warfarin.

Perhatian mengenai peningkatan kecil infark miokard dengan dabigatran telah

mendorong analisis terperinci dimana tidak terdapat perawatan rumah sakit terhadap angina

baru yang berlebihan atau revaskularisasi pada pasien yang diterapi dengan dabigatran,

dengan mortalitas vaskuler dan manfaat klinis bersih yang disukai pada dabigatran. Suatu

metaanalisis dari tujuh penelitian dabigatran (FA, tromboembolisme vena, dll) pada 30.000

pasien menunjukkan peningkatan 33% signifikan pada MI, tetapi reduksi 11% pada

10

mortalitas pada kausa apapun, ketika dabigatran dibandingkan terhadap warfarin. Namun, hal

ini menunjukkan efek protektif warfarin yang lebih baik terhadap MI.1,11

Berdasarkan hasil RE-LY, dabigatran etexilate telah disetujui oleh Food and Drug

Administration (FDA) dan European Medicine Agency (EMA), juga di banyak negara di

seluruh dunia, sebagai prevensi stroke dan emboli sistemik. Indikasi EMA adalah pada pasien

FA non-valvular dengan setidaknya satu faktor risiko berikut: riwayat stroke, TIA atau

emboli sistemik; LVEF 40%; gagal jantung simptomatik; usia ≥ 75 tahun atau ≥ 65 tahun

dengan satu dari berikut: diabetes, penyakit arteri koroner atau hipertensi. FDA menyetujui

dosis 150 mg dua kali sehari dan 75 mg dua kali sehari pada gangguan ginjal berat, sementara

EMA menyetujui kedua dosis 110 mg dua kali sehari dan 150 mg dua kali sehari.

Rivaroxaban1,6,7,8,9,10,11

Penelitian ROCKET-AF membuta-ganda secara acak melibatkan 14.264 pasien FA

risiko tinggi untuk mendapatkan (i)terapi dengan rivaroxaban 20 mg sekali sehari [15 mg

setiap hari bagi yang memiliki bersihan kreatinin (CrCl) 30-49 mL/menit] atau (ii) warfarin.

Populasinya adalah yang berada pada risiko stroke lebih tinggi dibanding penelitian NOAC-

FA lainnya, dan rerata Time Therapeutic Time (TTR) adalah 55% (median 58%), yang lebih

rendah dibanding studi acak lainnya. Rivaroxaban noninferior terhadap warfarin pada titik

akhir primer stroke dan emboli sistemik, dan analisis per-protocol on-treatment mencapai

superioritas statistikal [relative risk reduction (RRR) 21%, P1/4 0,015] tetapi menggunakan

analisis intention-to-treat yang lebih konvensional, rivaroxaban tidak superior (P1/4 0,12).

Tidak terdapat reduksi angka mortalitas atau stroke iskemik, tetapi reduksi signifikan pada

stroke hemorhagik dan perdarahan intrakranial. Titik akhir keamanan primer adalah

gabungan dari perdarahan mayor-dan secara klinis non mayor, yang tidak berbeda signifikan

diantara rivaroxaban dan warfarin tetapi, dengan rivaroxaban, terjadi reduksi signifikan

perdarahan fatal, juga peningkatan perdarahan gastrointestinal dan perdarahan yang

membutuhkan transfusi. Penghentian terapi prematur lebih sering pada rivaroxaban (23,9%)

dibandingkan warfarin (22,4%).

Rivaroxaban telah disetujui sebagai prevensi stroke pada FA nonvalvular oleh FDA

dan EMA, dan banyak negari di seluruh dunia.

Tabel 3.Primary end point stroke dan emboli sistemik.

11

Gambar 3(A,B).Angka kumulatif titik akhir primer (stroke atau emboli sistemik)

pada populasi per protocol dan intention-to-treat.

Apixaban1,6,8,12,13,14

12

Penelitian AVERROES secara random melibatkan 5599 pasien FA, yang tidak cocok-

atau tidak bersedia menerima- terapi VKA, kepada terapi model ganda, membuta, baik

dengan apixaban [5 mg dua kali sehari dengan penyesuaian dosis ke 2,5 mg dua kali sehari

pada pasien usia ≥ 80 tahun, berat ≤ 60 kg atau dengan kreatinin serum ≥ 1,5 mg/dL (133

mmol/L) atau aspirin (81-324 mg/hari, dengan 91% mendapatkan ≤ 162 mg/hari). Setelah

rerata waktu follow-up 1,1 tahun, penelitian dihentikan lebih cepat, karena signifikan reduksi

55% pada titik akhir stroke atau emboli sistemik dengan apixaban dibandingkan dengan

aspirin, tanpa perbedaan signifikan pada angka perdarahan mayor atau ICH antara apixaban

dan aspirin. Apixaban ditoleransi sedikit lebih baik, dengan angka penghentian studi

permanen adalah 20,5% per tahun pada kelompok aspirin, vs 17,9% per tahun pada kelompok

apixaban pada 2 tahun (P1/4 0,03).

Tabel 4. Angka Keluaran Penelitian pada kedua Kelompok Perlakuan

13

Gambar 4. Tingkat hazard kumulatif untuk keluaran efikasi dan keamanan pada studi AVERROES

Penelitian ARISTOTLE adalah studi acak, membuta, model-ganda, fase III yang

membandingkan apixaban [5 mg dua kali sehari dengan penyesuaian dosis ke 2,5 mg dua kali

sehari pada pasien usia ≥ 80 tahun, berat ≤ 60 tahun atau kreatinin serum ≥ 1,5 mg/dL (133

mmol/L) dengan warfarin dosis disesuaikan dengan target INR 2,0-3,0 pada 18.201 pasien

dengan FA nonvalvular. Terdapat reduksi signifikan pada keluaran efikasi primer stroke atau

emboli sistemik sebanyak 21% dengan apixaban dibandingkan dengan warfarin, dengan

reduksi 31% pada perdarahan mayor dan reduksi 11% mortalitas dengan kausa apapun (tetapi

bukan mortalitas kardiovaskuler). Angka stroke hemorhagik dan ICH-tetapi bukan stroke

iskemik-lebih rendah signifikan pada pasien yang diterapi dengan apixaban dibanding

warfarin. Perdarahan gastrointenstinal mirip antar kelompok terapi. Apixaban ditoleransi

lebih baik daripada warfarin, dengan penghentian dini sedikit lebih ringan (25,3% vs 27,5%).

Apixaban belum memperoleh persetujuan regulasi dari EMA atau FDA. Obat ini

disertakan dalam panduan terapi karena sepertinya akan segera disetujui setelah publikasi.

Tabel 5. Efikasi Keluaran

14

Gambar 5. Kurva Kaplan-Meier untuk efikasi dan keamanan primer pada ARISTOTLE

Tabel 6. Ringkasan penelitian klinis yang melibatkan antikoagulan

15

baru vs warfarin sebagai prevensi stroke pada FA non-valvular.

16

Gambar 6. (a). Pilihan antikoagulan, (b).Manajemen perdarahan pada pasien yang

mendapatkan antikoagulan oral baru.

17

BAB III

KESIMPULAN

1. Efikasi prevensi stroke dengan aspirin adalah lemah, disertai potensi bahaya, karena

risiko perdarahan mayor (dan ICH) dengan aspirin tidak berbeda signifikan dengan

OAC khususnya pada usia lanjut.

2. Penggunaan terapi antiplatelet (seperti terapi kombinasi aspirin-klopidogrel; atau-

yang kurang efektif-monoterapi aspirin bagi yang tidak mentoleransi kombinasi

aspirin-klopidogrel) sebagai prevensi stroke pada FA sebaiknya dibatasi hanya pada

yang menolak formula OAC.

3. Skor CHA2DS2-VASc lebih baik dalam identifikasi pasien “truly low-risk” dan sama

baiknya-dan mungkin lebih baik dari skor CHADS2 dalam identifikasi pasien yang

mengalami stroke dan tromboembolisme.

4. Skor HAS-BLED memungkinkan klinisi membuat penilaian risiko perdarahan dan

yang penting, memikirkan faktor-faktor risiko perdarahan yang dapat dikoreksi. Pada

pasien dengan skor HAS-BLED ≥ 3, perhatian dan ulasan reguler dianjurkan, juga

usaha untuk memperbaiki faktor risiko perdarahan yang potensial reversibel. Skor

HAS-BLED tinggi sebaiknya tidak digunakan untuk mengekslusi pasien dari terapi

OAC.

5. NOACs menawarkan efikasi, keamanan, dan kenyamanan yang lebih baik

dibandingkan OAC dengan VKAs. Oleh karena itu, ketika OAC direkomendasikan,

salah satu NOACs-baik inhibitor trombin direk (dabigatran) atau inhibitor faktor Xa

oral (misalnya rivaroxaban, apixaban)-sebaiknya dipertimbangkan sebagai ganti VKA

dengan dosis disesuaikan (INR 2-3) bagi kebanyakan pasien FA.

6. Data yang tersedia masih insufisien untuk merekomendasikan satu NOAC di atas

yang lainnya, meskipun beberapa karakteristik pasien, compliance obat, dan

tolerabilitas serta biaya merupakan pertimbangan penting dalam pemilihan obat.

18

DAFTAR PUSTAKA

1. Camm AJ, Lip GYH, Caterina RD, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012

focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.

European Heart Journal. 2012; 33: 2719-2747.

2. Gonzales RG, Hirsch JA, Lev MA, Schaefer PW, Scwhamm LH. Acute Ischemic

Stroke. Imaging and Investigation. 2nd ed. New York: Springer; 2011: 25,32.

3. Ropper AH, Samuels MA. Adams and Victor’s Principles of Neurology. 9th ed. New

York: McGraw-Hill Companies; 2009.

4. Thakur RK, Natale A. Atrial Fibrillation. Medical Clinic North Amerika 2008 (92):

3,17.

5. Natale A, Wazni O. Handbook of Electrophisiology. London: Informa Health Care;

2007.

6. Mega JL. A New Era for Anticoagulation in Atrial Fibrillation. New Engl J

Med.2011;365:1052-3.

7. Zoppo GJ, Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. New

Engl J Med. 2011; 365: 952-3.

8. Schneeweiss S, Gagne JJ, Patrick AR, Choudry NK, Avron J. Comparative Efficacy

and safety of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Adv Ther.

2012; 29(6): 491-507.

9. Fleming TR, Emerson SS. Evaluating Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial

Fibrillation-Regulatory Condiserations. New Engl J Med. 2011; 365: 1557-59.

10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, et al.

Rivaroxaban versus warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. New Engl J Med.

2011; 365: 883-91.

11. The Einstein-PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic

Pulmonary Embolism. New Engl J Med. 2012; 366:1287-97.

12. Potpara TS, Polovina MM, Licina MM, Stojanovic RM, Prostan MS, Lip GY. Novel

Oral Anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: focus on apixaban. Circ

Cardiovasc Qual Outcomes. 2012; 5: 480

13. Connoly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S. Apixaban in

Patients with Atrial Fibrillation. New Engl J Med. 2011; 364: 806-17.

19

14. Granger CB, Alexander JH, McCurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M.

Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New Engl J Med. 2011;

365: 981-92.

15. Healy JS, Connolly SJ, Gold MR, Israel CW, Gelder ICV, Capucci A, et al.

Subclinical Atrial Fibrillation and the Risk of Stroke. New Engl J Med. 2012; 366:

120-29.

16. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, Ameriso SF, Dalby JA, Fish MP, et all.

Vaxopar in the Secondary Prevention of Atherotrombotic Events. New Engl J Med.

2012; 366: 1404-13.

20