Étude de faisabilité, transposition d'échelle et ... - DUMAS

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Étude de faisabilité, transposition d’échelle et transfertde technologie du procédé de granulation humide duproduit X à Crawley (UK) et à Cidra (Porto-Rico)

Gilles Devillers

To cite this version:Gilles Devillers. Étude de faisabilité, transposition d’échelle et transfert de technologie du procédé degranulation humide du produit X à Crawley (UK) et à Cidra (Porto-Rico). Sciences pharmaceutiques.1998. �dumas-01708540�

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Année: 1998

UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE

N° D'ordre:

ETUDE DE FAISABILITE, TRANSPOSITION D'ECHELLE ET TRANSFERT DE TECHNOLOGIE DU PROCEDE DE

GRANULATION HUMIDE DU PRODUIT X A CRAWLEY (UK) ET A CIDRA (PORTO-RICO)

THESE PRESENTEE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN PHARMACIE

DIPLOME D'ETAT

DEVILLERS GILLES

THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 16 DECEMBRE 1998 A 9 HEURE

DEVANT LE JURY COMPOSE DE:

Monsieur le Professeur A. BAKRI Président de jury Madame le Docteur RIONDEL Monsieur le Docteur SEBERT

[Données à caractère personnel]

1. PARTIE THEORIQUE : LA GRANULATION HUMIDE EN PHARMACIE: 2

1.1. INTRODUCTION

1.2. DIFFERENTS TYPES DE GRANULATEUR 1.2.1. AGITATION MECANIQUE 1.2.2. SUSPENSION DANS DE L'AIR EN MOUVEMENT (32) 1.2.3. EQUIPEMENTS ACCESSOIRES (32) 1.2.4. DIVERS (32)

1.3. CHOIX DU GRANULATEUR 1.3.1. CHOIX DU PROCEDE DE GRANULATION 1.3.2. EVALUATION DES EQUIPEMENTS (32) 1.3.3. CONTROLE DES PARAMETRES DE GRANULATION

1.4. CONCLUSION

3

5 5

25 28 30

32 32 38 43

60 2. ETUDE DE FAISABILITE, TRANSPOSITION D'ECHELLE ET TRANSFERT DE TECHNOLOGIE DU PROCEDE DE GRANULATION HUMIDE DU PRODUIT X A CRAWLEY (UK) ET A CIDRA (PORTO-RICO) 61

2.1. INTRODUCTION

2.2. OBJECTIFS

2.3. HISTORIQUE

2.4. MATERIEL ET METHODE 2.4.1. MATERIEL 2.4.2 METHODES 2.4.2.9. PROCEDURE DE V ALIDA TION DE NETTOYAGE

2.5. RESULTATS

62

63

63

65 65 72 82

87 2.5.1. PROPRIETES PHYSIQUES DES GRANULES INTERMEDIAIRES ET DES MELANGES POUR COMPRESSION FABRIQUES DURANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY 87 2.5.2. UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF 117 2.5.3. CARACTERISTIQUES PHYSIQUES DES COMPRIMES 128

2.6. DISCUSSION 143

2.7. CONCLUSION 147 3. LISTE DES FOURNISSEURS (32) 148 4. BIBLIOGRAPHIE 150

1. PARTIE THEORIQUE: LA GRANULATION HUMIDE EN PHARMACIE:

EVALUATION DES PROCEDES ET DES EQUIPEMENTS

CONTROLE DES PARAMETRES DE GRANULATION

2

1.1. INTRODUCTION

Les techniques de granulation sont employées dans de nombreuses industries avec des équipements de conception voisine. Beaucoup de matériels ont d'ailleurs leurs origines dans d'autres branches industrielles. Cependant la spécificité de l'industrie pharmaceutique a conduit les constructeurs à proposer des équipements spécifiques. Les méthodes de granulation sont de deux grands types : par voie sèche et par voie humide. La granulation par voie humide est ici développée.

La granulation humide est un procédé qui a pour objet la formation d'agglomérats à partir de particules de petite taille qui se rassemblent sous l'effet de l'agitation de la poudre humide et dans lesquels la(les) particule(s) originel(s) peut (peuvent) être densifiée(s). Dans l'industrie pharmaceutique, le terme de granulation désigne plus couramment le procédé qui consiste à agglomérer des particules de taille allant de 0,1 à 2,0 mm par agitation de la poudre humide.

La granulation humide permet d'améliorer un ou plusieurs des paramètres suivants: l'écoulement et le transfert, la densité, la formation de poussière, l'apparence, la solubilité et la résistance à l'effritement. La granulation sert essentiellement à préparer le mélange de poudre à une compression mais elle peut aussi avoir pour objet : l'obtention de granules comme forme pharmaceutique propre, de faciliter l'encapsulation ou de diminuer les nsques d'intoxication pour le personnel quand le principe actif est particulièrement toxique.

De nos jours, l'augmentation de taille des lots, la nécessité de cadences de plus en plus rapides, les Bonnes Pratiques de Fabrication et les validations entraînent le développement d'une granulation humide contrôlée, maîtrisée, avec un nombre d'étapes le plus réduit possible

pour le procédé (de préférence en circuit fermé) (2)(52). Ces progrès ont pu être réalisés grâce à l'apparition du lit fluidisé dans les années 60 et du mixer/granulateur à haut degré de cisaillement dans les années 70. La granulation par atomisation est aussi une technique utilisable mais les deux techniques précédemment citées peuvent être utilisées à plus grande échelle. De plus, il n'y a pas de doute quant à l'avenir de procédés de granulation en continu.

De nombreuses recherches ont montré que des variations de formule et de procédé influencent les caractéristiques du produit final (12). De plus, le besoin de procédés robustes et rapides a entraîné des méthodes instrumentales de contrôle de la granulation (spécialement le point final de granulation).

La phase humide utilisée dans la granulation pharmaceutique a été étudiée entre autres par

3

Record (50) qui s'est attaché à l'étude des équipements généralement utilisés. Aulton et Banks (3) ont eux passé en revue les lits fluidisés. Anderson (2) a décrit les améliorations de la production de comprimés y compris l'utilisation d'équipements pour granulation humide. La caractérisation des granules et ! 'interaction entre les caractéristiques des granules et des comprimés sont étudiées par F onner (3).

Le but de ce travail est de passer en revue les développements récents de la granulation humide dans le monde pharmaceutique. Un accent est porté sur le mixer/granulateur à haut degré de cisaillement car cet équipement est utilisé dans la partie pratique de ce document et qu'avec le lit fluidisé, c'est la technique la plus répandue dans le monde industriel pharmaceutique.

4

1.2. DIFFERENTS TYPES DE GRANULATEUR

1.2.1. AGITATION MECANIQUE

La classification ici utilisée est arbitraire (32). Elle est faite en tenant compte des énergies mécaniques mises en jeu. La classification correspond plus ou moins à l'apparition des matériels sur le marché. Certains ne se fabriquent plus mais sont toujours utilisés.

1.2.1.1. MELANGEURS

Ce sont plus des mélangeurs pour produits secs. Le mélange est assuré par la rotation de la cuve. Des chicanes parfois fixées aux parois facilitent le mélange. L'agent liant est introduit à l'arrêt quand il est très visqueux ou quelques fois par des buses d'aspersion. Il n'y a pas toujours d'outils coupants (démotteurs). Peu d'énergie est apportée dans cette technique qui ne convient que pour obtenir des grains peu densifiés.

5

J.2.J.J.J. MELANGEURS EN V

Ils peuvent soit tourner dans l'axe du plan du" V" soit dans un axe perpendiculaire à ce plan. Des outils coupants tournant à grande vitesse cassent les mottes.

MORITZ® (Société Guérin)

PATERSON-KEYLLY® (Etats-Unis)

Schéma 1

6

1.2.1.1.2. MELANGEURS BICONES

APEX® (jusqu'à 2000 litres de capacité)

Schéma2

7

1.2.1.2. MALAXEURS VITESSE LENTE

La vitesse est inférieure à 25 tours par minute. La cuve est fixe. Des outils assurent le mélange puis l'empâtage. La vitesse est lente mais l'énergie apportée par les moteurs est très importante. Le grain obtenu peut être dense. On obtient une pâte qu'il faut ensuite extruder pour faciliter le séchage.

1.2.1.2.1. MALAXEURS ENZ

Deux axes horizontaux en "Z" tournent en sens inverse. La rotation des bras peut être tangentielle ou se recouvrir. Le mouillage se fait par une rampe d'aspersion. La vidange se fait par retournement de la cuve. La pâte obtenue est très compacte. Elle doit être, soit extrudée en la forçant à passer à travers une tôle perforée, soit brisée en morceaux plus petits en la poussant à travers une grille.

DIETER WERNER® GUITAR® VIAN!® AMK® MORTON® BAKER PERKINS®

Schéma3

8

1.2.1.2.2. MELANGEURS A RUBANS

Cet appareil est voisin des précédents équipés d'un ou deux axes horizontaux entourés d'un outil plat en spirale. L'appareil peut être équipé, en plus des axes en ruban, de couteaux rotatifs. Comme pour les mélangeurs à sec, la vidange se fait gravitairement en inversant le sens de rotation des rubans.

ZANCHETTA® DAY MIXER® GARDNER®

Schéma4

9

1.2.1.3. MELANGEURS VITESSE MOYENNE

La vitesse est comprise entre 20 et 50 tours par minute.

1.2.1.3.1. MALAXEURS CONIQUES

Un bras tournant équipé d'une vis sans fin malaxe le produit en l'écrasant sur la paroi conique du mélangeur. Le remplissage s'effectue par le haut et la vidange est gravitaire.

HOSOKAWA NAUTA-VRIECO® (de 1000 à 6000L)

GERICKE®

1.2.1.3.2. MALAXEURS CYLINDRES/ MALAXEURS PLANETAIRES

Tous ces équipements sont des péi.rim~La_cuve peut tourner ou non sur elle-même. Si elle ne tourne pas, l'outil de mélange est planétaire; si elle tourne, l'axe de rotation de l'outil de mélange est fixe.

Dans certains mélangeurs planétaires, un outil raclant décolle le produit qui adhère aux parois.

L'homogénéisation est plus efficace que dans les équipements du paragraphe précédent. La quantité nécessaire de mouillant est plus faible. La vidange se fait par basculement de la cuve ou à la pelle.

La pâte obtenue est très compacte. Elle doit être, soit extrudée en la forçant à passer à travers une tôle perforée, soit brisée en morceaux plus petits en la poussant à travers une grille.

10

Cuve non pivotante équipée d'un planétaire:

HOBART® (comme chez le boulanger) COLETTE®

· Cuve pivotante sur un axe

SPANGENBERG® ARTOFEX®

Schéma 5

UNIMIX®-type KU : la cuve est mobile et tourne sur un axe central. L'outil de mélange excentré est solidaire du couvercle. L'ensemble outil/couvercle basculant assure l'étanchéité. Il n'y a pas ici de système de vidange.

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Schéma 6

11

1.2.1.4. GRANULATEURS VITESSE RAPIDE

La vitesse de granulation est ici de 50 à 400 tours par minute. Tous les granulateurs vitesse rapide possèdent :

- une pale de mélange tournant entre 60 et 200 tours par minute, sur les équipements de taille industrielle. La plupart des constructeurs possèdent une gamme d'appareils dans leur catalogue, du modèle pilote au gros appareil industriel

- généralement la même vitesse en bout de pale (vitesse angulaire) est conservée sur l'ensemble de la gamme d'un fournisseur

- un outil de granulation de forme variable, tournant entre 1500 et 3000 tours par minute, sert à casser les mottes en formation et participe à la bonne homogénéisation du mélange. Suivant sa forme et suivant les qualités du mélange humide, son fonctionnement peut interférer avec le mélange principal et densifier le produit

- une trappe de vidange.

La géométrie de la cuve participe, avec la forme de la pale de mélange, à la quantité du mélange. Dans certains cas, une double enveloppe permet soit de chauffer soit de refroidir le produit pendant la granulation. Certains matériels fonctionnent sous vide. Ceci est utile pour les opérations de chargement, pour limiter les émissions de produit ou de solvant dans les locaux.

Certains appareils fonctionnent sous azote: ils sont utilisés quand les principes actifs sont sensibles. Ils permettent l'inertisation de l'enceinte s'il existe des risques d'explosion.

Entre les équipements il existe des variations de vitesses, de vidange. Les problèmes de nettoyage peuvent être atténués par un nettoyage en place généralement proposé.

Le granulé produit ne nécessite généralement pas de traitement ultérieur: pas d'extrusion ou de calibrage humide. Cependant tout dépend de l'équipement de séchage. Un séchage en étuve peut nécessiter un calibrage humide pour permettre une meilleure homogénéité de séchage.

12

Il est possible de connecter directement ces équipements à un lit fluidisé et de transférer le produit soit par gravité soit par aspiration.

L'orientation des axes est peu importante pour les opérations de granulation. Cette orientation aura surtout des conséquences sur les solutions techniques choisies pour les joints qui assurent l'étanchéité des arbres:

- ils doivent avoir une bonne résistance mécanique (pour des vitesses élevées)

- ils ne doivent pas laisser passer de lubrifiant dans un sens et de poudre dans l'autre

- ils doivent résister aux solvants

- ils doivent être de qualité alimentaire.

Suivant leur place, ils sont en contact ou pas avec le produit. S'ils sont en contact avec le produit, ils sont un point critique des opérations de nettoyage.

1.2.1.4.1. MELANGEURS/GRANULATEURS VITESSE RAPIDE A AXE HORIZONTAL

Des pales équipent un arbre qui tourne à 1 OO tours par minute:

MANESTY® GUERICKE® GUERIN® (même principe que Lôdige®)

Des éléments type socs de charrue équipent l'arbre qui tourne à 200 tours par minute. Un ou plusieurs démotteurs tournant à 1500/3000 tours par minute équipent l'appareil en fonction de son volume:

LODIGE® =LITTLE FORD® (aux Etats-Unis) MORTON® (en Angleterre)

C'est probablement le type d'appareil le plus répandu dans le monde, dans et hors pharmacie. Les cuves peuvent atteindre plusieurs milliers de litres de capacité pour les tailles industrielles. La vidange est gravitaire. L'efficacité du mélange est remarquable. Ces équipements ont de plus une très bonne capacité à casser les mottes dans les matières sèches. Mais le nettoyage ainsi que les accès sont difficiles et lorsque l'appareil est de conception ancienne, les joints sont difficiles à nettoyer.

13

Schéma 7

14 .

1.2.1.4.2. MELANGEURS/GRANULATEURS VITESSE RAPIDE A AXE VERTICAL/CUVE FIXE

DIOSNA PHARMA® : le précurseur dans cette catégorie de 10 à 1200 litres

LODIGE® type MGT

. ZANCHETT A ROTOGRANULATOR®

GUEDU®

CALMIC® (nouveau sur le marché)

FUKAE POWTEC® (fabriqué au Japon, représenté en

France par MACHINES EURAF®)

FIELDER PHARMA MATRIX® (un des plus vendus en pharmacie):

D

Schéma 8

15

1.2.1.4.3. MELANGEURS/GRANULATEURS VITESSE RAPIDE A AXE VERTICAL/CUVE MOBILE

A la différence des précédents, la cuve est mobile et peut être déplacée pour être, par exemple, chargée de matière première ou pour permettre un accès facile aux pièces à nettoyer. L'arbre du mélangeur descend du couvercle, il n'y a pas de joint.

BOHLE GRANUMAT® (cuve et tête sont mobiles; l'arbre du mélangeur descend du couvercle; modèles de 70, 300, 600, 1200 litres)

COLETTE GRAL®:

Q D 0

Schéma 9

16

1.2.1.5. MELANGEURS/GRANULA TE URS SECHEURS

La conception de ces équipements est la suite logique des équipements vus précédemment. Entre autres avantages ils permettent:

- un gain de place

- une enceinte confinée (spécialement intéressant pour les produits sensibles à l'oxygène, à l'humidité ... )

- la limitation des transferts de produit (produit toxique ou de très haute activité)

- une automatisation plus aisée.

La cuve de granulation est complétée par des dispositifs de séchage: un outil de brassage (qui est l'outil de mélange); une double enveloppe; la possibilité de faire le vide.

1.2.1.5.1. MELANGEURS/GRANULATEURS SECHEURS SOUS VIDE AVEC DOUBLE ENVELOPPE CHAUFFANTE

Le vide diminue la température d'évaporation du solvant et la double enveloppe apporte les calories nécessaires à l'évaporation. L'outil de mélange tourne lentement pour renouveler le produit au contact des parois.

La surface d'échange avec les parois peut être augmentée par la forme de la cuve (MORITZ®) ou par des oscillations de celle-ci (ZANCHETT A®).

Avec ces équipements, il devient possible de chauffer ou de refroidir le produit pendant l'étape de granulation en faisant circuler un fluide dans la double enveloppe.

Il faut cependant prendre des précautions lors de la granulation proprement dite : un excès de solution liante ou des mouvements trop rapides de la pale en début du cycle de séchage peut entraîner un grossissement du granulé par un phénomène type boule de neige (32): ces grosses boules seront impossibles à sécher.

Le dimensionnement des pompes à vide dépend du choix de la position de celles-ci par rapport à la position du condenseur qui est placé :

- dans l'enceinte sous vide. Il fonctionne à des températures plus basses

- dans ce schéma de fonctionnement, une seule pompe peut suffire

- sous pression atmosphérique. Dans ce cas, le volume gazeux à extraire sera plus important ; plusieurs pompes peuvent être nécessaires.

17

1.2.1.5.1.1. CUVE FIXE PENDANT LE SECHAGE

HOSOKAWA NAUTA®: une vis sans fin tournant dans une cuve en forme d'entonnoir et malaxe le produit pendant la granulation. La rotation de la vis sans fin est inversée pendant la phase de séchage et fait remonter le produit le long de la double enveloppe chauffante par un fluide calorifique.

MORITZ TURBOSPHERE TSI PHARMA®: l'équipement est sphérique, l'enceinte est close et peut résister à la pression et à la dépression. L'hélice a une forme particulière, elle est tripale donnant un mouvement ascendant hélicoïdal à la poudre qui retombe ensuite dans le vortex central. La capacité de ces équipements est de 10 à 2000 litres.

V . .

Schéma 10

18

Les équipements désignés ci-dessous sont les mêmes que ceux vus précédemment équipés d'une pompe à vide et d'une double enveloppe. La granulation se fait à vitesse rapide, le séchage à vitesse lente ou par agitation intermittente. Cette agitation douce limite une éventuelle attrition du grain pendant la phase de séchage. Le sens de rotation n'est pas inversé et les constructeurs ont travaillé sur la forme de la pale ou la forme de la cuve pour optimiser les qualités du mélange quelle que soit la vitesse.

FIELDER VACUUM®

CALMIC®

ZANCHETT A ROTO GV®

COLETTE PROCESSOR® : il existe maintenant une version "tête et cuve mobile" (comme sur le Bohl granumat®) sur ce type d'équipement qui permet le remplissage et la vidange gravitaire et pennet aussi de travailler sans plate-forme.

Schéma 11

19

1.2.1.5.1.2. CUVE BASCULANTE PENDANT LE SECHAGE

Le basculement de la cuve permet d'augmenter les surfaces de contact entre la double enveloppe et le produit à sécher, sans nécessiter une agitation violente.

FIELDER PIVOT PROCESSOR® (n'est plus commercialisé)

GUEDU®

ZANCHETTA ROTO P® (de 75 à 1200 litres):

Schéma 12

20

TOPO GRANULATOR® (Colette®) : il s'agit plutôt d'un malaxeur que d'un granulateur. Une vis sans fin écrase le produit sur la paroi. Le liant (de préférence un solvant) est introduit par aspiration dans la cuve. Dans la partie séchage du cycle, le sens de rotation de la vis sans fin est inversé et la cuve bascule pour augmenter la surface d'échange avec la double enveloppe. Le constructeur préconise de chauffer le produit avant la granulation et d'incorporer le liant en faisant le vide à l'intérieur de l'enceinte. Cet équipement est utilisé pour la granulation mais aussi pour une technique d'enrobage de microgranules "neutres" (placebo) par une solution alcoolique de principe actif. Dans cette dernière application, la vis mélangeuse ne force pas le produit contre la paroi. Le granulé neutre est préparé dans un autre équipement (turbine, lit fluidisé ... ).

1.2.1.5.2. MELANGEURS/GRANULATEURS SECHEURS SOUS VIDE ASSISTES DES MICRO-ONDES

Pour tous les équipements cités dans les paragraphes précédents, l'énergie est amenée par la double paroi. Le vide très poussé diminue l'énergie nécessaire à l'évaporation du solvant mais diminue également les transferts de calories au coeur du récipient. Il n'y a pas de mouvement de phénomène de convection. Toute l'énergie de séchage provient de la double paroi et l'énergie est amenée plus ou moins bien au coeur du produit. Ces appareils ont des résultats de séchage très variables et sont surtout efficaces pour l'évaporation des solvants organiques ou pour granulés ne contenant que de faibles quantités d'eau à évaporer.

Les micro-ondes permettent d'apporter l'énergie au coeur même du produit. Le principe de fonctionnement est la mise en vibration de certains types de groupements hydroxyle dans un champ électrique. L'énergie se concentre aux endroits où il y a de l'humidité. Le séchage par micro-ondes nécessite que le granulé soit fin et de granulométrie uniforme, et qu'il y ait un mouvement constant de toute la masse sous le rayonnement. Il faut donc adapter le procédé de granulation pour éviter les prises en masse et les variations de taille des granulés. Le niveau de vide est limité. Le champ électrique doit être .contrôlé pour éviter la formation d'arcs électriques à l'intérieur de l'enceinte.

Les générateurs de micro-ondes nécessitent une installation complexe (électricité, protection contre les rayonnements, refroidissement). Ils peuvent être situés sur la cuve elle-même ou situés à une certaine distance. Dans ce cas on utilise des guides d'ondes constitués par des tubes creux étanches.

21

1.2.1.5.2.1. CUVE FIXE

L'agitation lente en continu pendant le séchage sous vide, vue au chapitre précédent

(2.1.5.1.1.), est remplacée par une agitation lente intermittente.

VRIECO/HOSOKA WA NA UT A®: les générateurs sont positionnés sur la cuve.

COLETTE VACTRON®: la cuve est fixe pendant le procédé sous vide mais peut-être

amovible pendant les vérifications de nettoyage. Les générateurs sont placés dans la zone

technique et les micro-ondes arrivent par des guides d'ondes. La capacité va jusqu'à 1200

litres ( 400 Kg).

FIELDER SPECTRUM PROCESSOR®: les générateurs sont en périphérie de la cuve de

65 litres à 1200 litres (400Kg)

MORITZ TURBOSPHERE ~

BOHLE V ACUNAT®: tête et cuve restent mobiles. Quelques modèles sont en service (70,

300, 600, 1200 litres). Les générateurs ainsi que le filtre sont solidaires du couvercle.

1.2.1.5.2.2. CUVE BASCULANTE

Ce type d'équipement est actuellement en cours de développement industriel.

22

1.2.1.5.3. MELANGEURS/GRANULATEURS SECHEURS SOUS VIDE ASSISTES D'UN COURANT GAZEUX

Le mélangeur/granulateur sécheur assisté de micro-ondes apporte des avantages au séchage des granulés mais son utilisation n'est pas très aisée ; la mise au point du procédé est difficile, mais surtout le prix double le coût de l'investissement (10). Zanchetta® propose une alternative : l'utilisation de gaz desséché à travers le produit permet d'obtenir un temps de séchage voisin de celui des micro-ondes. Une comparaison des deux techniques (micro-ondes et courant gazeux) a été effectuée par Killeen, Patel et Nessitt (28). Le gaz passe par la pale de mélange poreuse. Dans ce procédé, un faible courant de gaz est conduit en continu à travers le produit pour accélérer le séchage. La quantité de gaz est faible, il n'y a pas fluidisation.

ZANCHETTA ROTO® avec V AGAS

\ JGAZ

Schéma 13

23

1.2.1.6. COMPARAISON DES PROCEDES ENTRE GRANULATEURS MECANIQUES

Vitesse "lente" Vitesse Vitesse rapide Mélangeur/ gra-(<25 tpm*) (25-75 tpm*) nulateur/sécheur

Temps de >25minutes 15-20 minutes 7-15 minutes 7-15 minutes granulation

Quantité relative 100 85 55 35 de solvant*

Aspect du grain Pâteux "Framboise" "Grain fluide" "Sable fluide"

Etape Extrusion Calibrage Calibrage Non supplémentaire humide humide

Séchage Statique Statique Lit fluidisé "In situ"

Automatisation Non Difficile Faisable Aisé du procédé

Type de Manuel "Gravi taire" Gravi taire Par le vide .:-hargement ou par le vide

Coût relatif de 0,5 0,75-1 1-1,5 2-2,5 l'équipement* Notes: • tpm signifie tours par minute • pour la quantité de solvant, on prend les granulateurs vitesse lente comme référence (égale

à 100) • pour le coût relatif de l'équipement, on prend le Fielder® comme référence (égale à 1)

24

1.2.2. SUSPENSION DANS DE L'AIR EN MOUVEMENT (32)

1.2.2.1. ATOMISATION

Ce principe est notamment utilisé pour la préparation de matières premières pour l'industrie pharmaceutique; c'est le cas du lactose pour compression directe.

SECHEUR ATOMISEUR NIRO®

1.2.2.2. LIT FLUIDISE "CLASSIQUE"

GLA TT WSG® de 1 à 2200Kg.

AEROMATIC®.

VECTOR® (nouveau en Europe).

OHLMANN®-type FBP (nouveau en Europe)

Schéma 14: (1) conteneur; (2) ventilateur; (3) solution de mouillage; (4) tête de pulvérisation; (5) chauffage; (6) filtre de l'air entrant; (7) filtre de l'air sortant.

25

1.2.2.3. LIT FLUIDISE: V ARJANTES

Il est possible de modifier le système classique en ajoutant des accessoires dans la cuve, comme un agitateur de fond de cuve et/ou un couteau rotatif (hacheur).

Le même type d'équipement peut-être utilisé pour la fabrication de microgranules. dans ce cas, la zone d'expansion est agrandie.

Les filtres en tissu classique sont remplacés par des cartouches de filtration qui sont soit en Goretex®, soit en Inox, et qui peuvent avoir un pouvoir de séparation de 0,5 microns.

1.2.2.4. GRANULATION "WURSTER"®

Une cheminée réglable sépare les courants ascendants et descendants. L'injection du liant se fait à la base du courant ascendant. La fabrication de microgranules peut également se faire .vec cette technologie.

GLATT®

AEROMATIC AEROCOAT®

VECTOR FLO-COATER®

1.2.2.5. REMARQUES

Si l'air utilisé n'est pas traité, il y a des risques de contamination microbiologique. Il est donc nécessaire de filtrer l'air entrant.

Une autre alternative pour diminuer la contamination microbiologique est étudiée par McCarthy, Cundell et Doelling (9). Un lit fluidisé est couplé avec un générateur de micro-ondes. Cette technique de suspension dans l'air nécessite de prendre. des précautions contre les explosions. Le risque d'explosion existe avec toutes les matières organiques divisées car de l'énergie est apportée sous forme de chauffage pour volatiliser le solvant. L'utilisation de solvants inflammables augmente considérablement ce risque. Il faut donc se protéger en connaissant le pouvoir explosif et l'énergie minimale nécessaire à une explosion. Il faut aussi garantir la continuité de terre, prendre des équipements résistants à une pression de 2 Bars avec des vannes de sécurité et éventuellement supprimer le comburant en le remplaçant par un gaz inerte (9).

26

1.2.2.6. GRANULATION EN CIRCUIT FERME

Les techniques décrites ci-dessous pennettent d'utiliser des solvants dans les cas où l'eau ne peut pas être utilisée et permettent de résoudre d'éventuels problèmes d'environnement ou de dégradation du produit.

GLATTWSG®

OHLMANN®

1.2.2.6.1. A PRESSION ATMOSPHERIQUE

L'air peut-être remplacé par un autre gaz si les produits le nécessitent (par exemple de l'azote si les produits fabriqués sont sensibles à l'oxygène de l'air).

Un condensateur placé sur le circuit est utilisé pour la récupération ou la destruction des solvants de granulation.

1.2.2.6.2. A PRESSION REDUITE

L'évaporation de solvants dans un vide partiel se produit à une température plus basse.

Le système utilise comme gaz de circulation de la vapeur d'eau produite par l'évaporation du solvant. Ce gaz est surchauffé dans la boucle de circulation. Un système condensateur/pompe à vide maintient la pression constante ( 60).

27

1.2.3. EQUIPEMENTS ACCESSOIRES (32)

Avec certains types de granulateurs ou certains procédé de fabrication, il est nécessaire de réaliser une étape complémentaire pour réduire la taille des particules avant de passer au séchage.

1.2.3.J. EXTRUDEURS

Le grain humide plus ou moins pâteux est poussé à travers une tôle perforée ou une filière (extrusion). C'est la technique du "presse-purée". Le produit obtenu après passage dans ce type d'équipement est très dense. Le granulé obtenu n'a généralement pas de géométrie bien définie ; une autre opération de calibrage/tamisage devra avoir lieu après le séchage.

FREWITT MG® : rotor à lamelles et forçant le produit à travers une tôle perforée.

ALEXANDERWERK®

BOHLE®

1.2.3.2. CALIBRAGE HUMIDE

Le grain humide plus ou moins fluide est forcé à travers une grille. Il n'y a pas de densification du produit. Le même type d'équipement peut-être utilisé pour l'opération finale de calibrage, mais un simple tamisage peut suffire. Ce même type d'équipement est utilisé également pour calibrer le grain sec.

28

1.2.3.2.1. GRANULATEUR OSCILLANTS

Ils peuvent également fonctionner en mode rotatif.

STOKES®

MANESTY®

FREWITT®

BOHLE®

VIANI®

GERTEIS®

ERWEKA®

APEXMk6®

1.2.3.2.2. MOULINS

Le grain humide est poussé devant des outils de coupe tournant entre 1000 et 5000 tours par minute. Il n'est pas toujours nécessaire de mettre une grille.

FITZMILL D6® (l'axe de rotation est horizontal)

TORNADO MILL® (l'axe de rotation est vertical)

APEX®

1.2.3.2.3. "RAPES''! MOULINS CONIQUES

ALEXANDERWERK®

KEK®

CO MILL®

CMA® (encore en développement)

29

1.2.4. DIVERS (32)

1.2.4.J. AGITATION PAR ROULEMENT (PELLETISATION-SPHERONISATION)

L'équipement se divise en quatre machines qui fonctionnent en série:

1. Poudre et liquide sont introduits entre deux disques tournant à 3000 tours par minute pour former un produit de consistance pâteuse.

2. La pâte est extrudée à travers une grille.

3. Le vermicelle obtenu est coupé en fragments dont les diamètres et la longueur sont sensiblement égaux. Ces fragments sont arrondis par frottement entre deux plateaux (sphéronisation).

4. Les pellets sont séchées.

NICA SYSTEM® (granulation en continue)

FUKAE POWTEC® (granulation discontinue). Il s'agit d'un mélangeur granulateur rapide à axe vertical dont la pale de mélange a été remplacée par un disque.

NIRO FIELDER GRANULATOR PROCESSOR®. C'est une variante du "Fielder" développée à taille pilote uniquement par une équipe Danoise (Kristensen-HG, Schaefer-T).

1.2.4.2. GRANULATION EN CONTINU

Il s'agit en fait d'une extrusion en continu. Le mélange de poudre doit être fait au préalable. Mélange sec et liquide de mouillage sont amenés sur une vis sans fin ou un arbre rotatif équipé d'outils divers tournant à grande vitesse.

L'appareil est connecté à un séchoir soit discontinu (lit fluidisé) soit, et c'est le cas le plus fréquent, à un sécheur en continu (lit vibré avec ou sans micro-ondes).

30

Ce type d'installation correspond davantage à un procédé monoproduit et manque de flexibilité. Il peut être nécessaire de stabiliser le mélange par addition de quelques pour-cent d'eau au "mélange à sec" avant de procéder à la granulation proprement dite.

LODI GE®

BAKER PERKINS®

GERICKE®

31

1.3. CHOIX DU GRANULATEUR

1.3.1. CHOIX DU PROCEDE DE GRANULATION

1.3.J.J. CE QU'ON RECHERCHE

Différents objectifs sont recherchés pour un procédé de granulation (32). Parmi les plus courants, on trouve:

* un mouillage uniforme

* pas de prise en masse

* des rendements élevés

* un nettoyage aisé

* un transfert de technologie facile

* un produit final en conformité avec sa destination (compression, mise en gélules ... ) et avec ses spécifications (stabilité, effet retard, dissolution, biodisponibilité, uniformité de teneur ... )

32

1.3.1.2.ELEMENTS DU CHOIX DU PROCEDE

*Quantités à granuler

* Surface disponible en fabrication: zone blanche + zone technique

*Nature des locaux: travail sur un ou plusieurs niveaux surface disponible (zone blanche+ zone technique) nature des énergies existantes

* Risques pendant le procédé :

* Procédé 1..:ontinu/discontinu.

émission éventuelle de poussière explosion éventuelle (poussière, solvant)

33

1.3.1.3. PROCEDES LES PLUS COURAMMENT UTILISES

1 Mélangeur planétaire 1

1 Vérification des pesées 1

Chargement

Mélange/Granulation

Extrusion

Séchage J

Tamisage/Calibration

Lubrification

Compression

34

Lit fluidisé

Vérification des pesées

Chargement

Mélange/Granulation sécheur


Lubrification

Compression

1

35

Mélangeur /Granulateur rapide


Chargement

Mélange/Granulation

(Calibrage humide)

Séchage


Lubrification

Compression

36

Mélangeur/Granulateur sécheur


Chargement

Mélange/ Granulation sécheur


Lubrification

Compression

37

1.3.1.4. ESSAIS DE F AJSABILITE

Dans ces essais, il faut expérimenter le couple/appareil et évaluer les problèmes soulevés par le changement d'échelle et par le choix définitif de l'appareil. Mais souvent l'équipement existe déjà et il faut plutôt adapter le produit à l'appareil que choisir un équipement pour une formule donnée.

1.3.2. EVALUATION DES EQIDPEMENTS (32)

1.3.2.1. ELEMENTS DU CHOIX DEL 'EQUIPEMENT

1.3.2.1.1. SURFACE AU SOL/ VOLUME D'IMPLANTATION /HAUTEUR

Les caractéristiques géométriques des équipements ne sont pas négligeables: la taille des locaux et leur géométrie peuvent imposer un type d'appareil plutôt qu'un autre. Il faut aussi faire attention à la répartition du poids au sol (spécialement si l'installation est prévue pour être sur un sol dont la portance est limitée)

1.3.2.1.2. COUT DEL 'INVESTISEMENT

Le coût de l'investissement comprend :

- les frais d'étude technique - l'équipement proprement dit - les équipements annexes nécessaires à son fonctionnement - la mise en conformité des locaux - les travaux de qualification - etc

38

1.3.2.1.3. L'ENVIRONNEMENT DE L'EQUIPEMENT ET SA CONSOMMATION ENERGETIQUE

L'environnement de l'équipement représente ici les fluides nécessaires au bon fonctionnement de l'appareil.

1.3.2.1.4. LA SECURITE ET L'HYGIENE INDUSTRIELLE

1.3.2.1.5. LES MANUTENTIONS PENDANT LE PROCEDE

- chargement - déchargement - intervention pendant le procédé.

1.3.2.1.6. LES PROTECTIONS CONTRE LES CONTAMINATIONS CROISEES

Pour éviter les contaminations croisées, il faut être attentif à l'étanchéité des joints et toutes parties assurant ce rôle, au fonctionnement en dépression et à la facilité de nettoyage :

- Nettoyage en place (NEP) : l'opération consiste à nettoyer un équipement sans démontage préalable, par aspersion ou circulation d'un fluide. Il faut apprécier la "nettoyabilité" en place de l'équipement et identifier les points critiques pour le nettoyage. Certaines zones d'un granulateur (pales d'agitateur par exemple) peuvent être impossibles à nettoyer par un NEP : un démontage partiel peut être nécessaire. Il faut donc évaluer l'accessibilité, le nombre de pièces à démonter et la complexité des outils de brassage.

- Etat de surface : les surfaces en contact avec le produit doivent avoir une rugosité avec un Ra inférieur ou égal à 0,8 µm (taille des aspérités à la surface

39

d'un matériau) : un acier inoxydable laminé à froid a un Ra compris entre 0,2 et 0,5 µm. S'il est laminé à chaud le Ra est >4µm. Il faut envisager un polissage mécanique des surfaces qui devra, dans certains cas, être suivi d'un polissage électrolytique. Le polissage électrolytique diminue le Ra mais, en arrondissant les aspérités, des zones difficiles d'accès (sous les arrondis) peuvent être créées rendant le nettoyage plus délicat.

- Nettoyage des joints : ces joints doivent avoir un certificat d'alimentarité et être compatibles avec les solvants utilisés : une attention particulière doit être accordée aux joints des pièces en mouvement

- Emplacement des axes (dans la cuve, au-dessus du produit) des pièces en mouvement

1.3.2.1.7. LES POSSIBILITES D'AUTOMATISATION

- Manuel

- PLC (Programmable Logic Controller)

- Réseau de prise d'information

1.3.2.1.8. L'EXPERIENCE DES UTILISATEURS SUR DU MATERIEL VOISIN

Cela implique la connaissance du matériel.

40

1.3.2.1.9. FACILITE DES OPERATIONS DE VALIDATION

- Facilité des opérations de validation - étalonnage - qualification des équipements - validation des procédés.

41

1.3.2.2. TABLEAU COMPARATIF DES PROCEDES DE GRANULATION PAR VOIE HUMIDE

Agitation par Granulation Lit Mélangeur/Granulateur/ roulement mécanique fluidisé Sécheur

Mise en point du +/-facile facile délicate +/-facile procédé Flexibilité/ 0 +++ 0 +++ Polyvalence Facilité du + ++ ++si +++si NEP nettoyage NEP Automatisation 0 ++ +++ +++

Equipements Extrudeuses, Extrudeuses, annexes pellétiseurs, sécheurs non non

sécheurs Consommation Faible +++ ++/+ + d'énergie

Note: NEP signifie Nettoyage En Place

42

1.3.3. CONTROLE DES PARAMETRES DE GRANULATION

1.3.3.J. RAPPELS

D'une façon générale, des quantités plus grandes de solution liante vont réduire le spectre granulométrique et donner un granulé plus gros (53). La quantité optimale de solution doit toujours donner le même spectre granulométrique pour limiter les variations de lot à lot. Le temps, la quantité de liant et la méthode d'introduction de celui-ci, ainsi que la détermination du point final de granulation sont souvent déterminés par l'opérateur lui-même (32), mais ceci ne permet pas une optimisation du procédé. La mesure de la charge de l'hélice, ainsi que d'un certain nombre de paramètres, donne des informations objectives qui sont nécessaires pour optimiser le processus et améliorer sa répétabilité. Ces mesures sont rendues possible par l'existence de PLC (Programmable Logic Controller) sur des équipements modernes.

1.3.3.2. ETAPES DE FORMATION DU GRAIN

Le principe de la granulation humide repose sur différents mécanismes d'agglomération et de dégradation des agglomérats. Ces mécanismes dépendent de l'équipement aussi bien que des propriétés des constituants de la formule galénique, notamment la répartition granulométrique et la ténuité (53) .Dans l'industrie pharmaceutique, la granulation humide concerne normalement des poudres fines avec une répartition granulométrique large. La formation du granulé peut être expliquée par deux mécanismes (59, 8, 27) : nucléation et coalescence.

43

1.3.3.2.1. NUCLEAT/ON DES PARTICULES

Le schéma ci-dessous illustre la formation d'agglomérats par nucléation. La tension de surface du liquide tend à réduire l'énergie libre de surface du liquide par réduction de l'interface air-liquide. La nucléation est plus aisée avec de fines particules et permet d'atteindre des granules de l'ordre du millimètre (8).

LiquideO • 0 Solid\J <J Nucléation

Consolidation ~

Au fur et à mesure que l'on rajoute du liant (liquide qui est très souvent de l'eau), il y a formation de 4 types de nucléations (8):

pendulaire funiculaire capillaire goutte (cas particulier où la poudre est sous forme pâteuse ou en suspension).

Ces phases se distinguent entre elles par la quantité de phase liquide. Cette quantité est exprimée par le coefficient d'imprégnation liquide S. Ce dernier exprime le rapport entre le volume de pore occupé par le liquide et le volume de pore total. S est exprimé en pourcentage.

44

Phase pendulaire:

Il y a formation de ponts liquides; les premiers agglomérats se forment; S est petit.

Quand S dépLsse 25 %, la phase passe de pendulaire à funiculaire.

Phase funiculaire ou "framboise":

La taille des ponts liquides s'accroît sans changement des forces cohésives; S est compris entre 25 et 80%. A ce stade, les particules sont maintenues ensemble par les ponts liquides et la force due à la tension superficielle du liquide.

45

Quand S est supérieur à 80%, la phase funiculaire laisse la place à la phase capillaire.

Phase capillaire:

La masse devient pâteuse

Goutte:

La masse pâteuse devient une suspension

46

L'imprégnation dépend de la quantité de liquide et de la porosité intragranulaire suivant

l'équation (22):

H(l-E) S= p

E

H est le rapport entre la masse de liquide et la masse des particules

E est la porosité intragranulaire

p représente la densité des particules.

L'imprégnation des particules par le liquide peut donc être mesurée par H, E et p en prenant

un échantillon pendant la granulation. L'humidité de l'échantillon est mesurée par séchage

(correction faite de la quantité de liquide qui a permis ~ dissoudre une partie de la poudre). p

peut être mesurée par un porosimètre à gaz et E peut être mesurée par un porosimètre à

mercure (22,63). Il faut remarquer que la mesure de la porosité peut être biaisé par le fait que

le mercure pénètre les pores les plus gros des particules. Ainsi, la porosité peut être sous

estimée et la valeur de S peut apparaître plus grande qu'elle ne l'est en réalité. Cela rend

difficile la comparaison entre granules provenant de matériaux différents.

Si l'agitation dans le mélangeur est insuffisante pour assurer la totale répartition de la phase

liquide, ou si l'humidification des particules n'est pas complèt,e à cause· d'une tension de

surface solide-liquide trop importante, des noyaux peuvent se former par incorporation de

particules dans des gouttelettes de liquide. Ceci est généralement suivit par une consolidation

de l'ensemble due à la tension de surface du liquide. Dans ce dernier cas, la taille des

gouttelettes influence la répartition granulométrique finale. Ce phénomène se retrouve

souvent avec la technique du lit fluidisé. En effet, il a été montré que la taille de la solution de

mouillage après atomisation affecte la taille des granules (56). Dans un mélangeur granulateur

à haut degré de cisaillement, l'agitation intense contribue à une bonne dispersion du liquide.

La taille des gouttelettes du liquide atomisé n'a ici pas d'effet significatif sur la taille finale des

granules (18).

De larges "pétales" (agglomération de poudre en plaque) peuvent se former même dans un

mélangeur granulateur à haut degré de cisaillement, ceci à cause d'une humidification

localement trop importante du mélange de poudre.

47

1.3.3.2.2. COALESCENCE ENTRE AGGLOMERAT

La formation du grain se fait aussi par coalescence entre agglomérats. Au moment de la collision entre deux grains, il s'établit une force de coalescence à l'endroit de contact entre les grams:

Q

La force de coalescence mise en jeu doit être suffisante pour compenser les forces opposées à l'agglomération (dues à la masse et la vitesse des deux grains). Cette augmentation de la taille des particules est favorisée par des particules fines et une large répartition granulométrique (8), car ce type de particules permet d'atteindre de grandes forces d'agglomération. Différents auteurs s'accordent sur le fait que la formation de grains par coalescence nécessite du liquide à la surface de contact entre les particules. Ce liquide doit participer à la force de coalescence. Cependant, le premier effet qu'a ce liquide de surface est d'améliorer la plasticité des grains, alors plus facilement déformables, donc donnant une surface de contact plus grande lors du choc (48, 29). Le liquide libre à la surface du granule peut être obtenu par incorporation du liquide de mouillage durant les premiers moments du procédé. Pendant l'humidification du lit de poudre, le liquide se trouve en surface des agglomérats, ce qui entraîne une consolidation du grain.

Kristensen (30) a montré que l'augmentation de volume des granules pendant l'humidification de la poudre dans un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement ne se produisait pas sans consolidation. Cette consolidation des agglomérats humides est un mécanisme basique impliqué dans la formation de granules. Cette consolidation est due aux forces de rétraction exercées par le liquide (tension de surface, pression capillaire). Cependant, les particules humides ne sont jamais entièrement contraintes (au sens physique) ; elles possèdent toujours un certain degré de liberté qui leur permet de prendre une configuration relativement dense (27). La consolidation peut être estimée en mesurant la porosité intragranulaire après séchage d'un

48

échantillon prélevé pendant la granulation. Cette consolidation est aussi appelée densification des agglomérats. Le taux de densification et l'état final de consolidation dépendent des propriétés des matières premières, spécialement de la répartition granulométrique, de la forme des particules, de l'état de rugosité de la surface, etc .... (29, 22). Des mélangeurs avec une vitesse d'agitation moins intense produisent des granules avec une porosité plus importante (20,58).

Ainsi, l'augmentation de volume des agglomérats est due à la fois à la nucléation et à la coalescence et est directement proportionnelle à la quantité de liquide utilisé. Cette granulation est généralement étudiée par la répartition granulométrique d'échantillons secs. Le taux de fines particules dans un échantillon sec de granules peut aussi fournir des informations sur le déroulement de l'agglomération (30,37).

49

1.3.3.3. LIQUIDE DE GRANULATION

La quantité de liquide requise pour obtenir un granulé adéquat dépend d'un grand nombre de facteurs dont:

-les propriétés du mélange de poudre (répartition granulométrique, forme et surface des particules, solubilité dans le liquide, aptitude à absorber le liquide)

-les caractéristiques du liquide (viscosité, tension de surface et tension solide-liquide)

-l'équipement et son mode d'action (7).

La littérature nous donne quelques indications à ce propos. Linkson (40) nous dit qu'une bonne granulation nécessite en général entre 50 et 55% (v/v) de liquide pour une poudre insoluble. Record (50) trouve que 2/3 à 3/4 (v/v) de liquide sont nécessaires pour des équipements plus traditionnels. Cela suppose que la quantité requise de liquide pour un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement est plus faible car l'agitation est plus intense. Kapur (27) pense, qu'en théorie, la quantité de liquide de granulation devrait égaler ou à peine dépasser Ja quantité de liquide nécessaire pour avoir 100% d'imprégnation liquide pour la poudre. Ainsi, la quantité théorique de liquide nécessaire est donnée par (7) :

W=(l +(1-E) g_)"1

E dl

- dl est la densité du liquide - E est la porosité intragranulaire - p représente la densité des particules.

Deux équations dérivent de celle-ci et sont appliquées respectivement à des poudres dont la taille moyenne des particules est en dessous et au-dessus de 30 µm. Mais la précision obtenue avec ces formules n'est que de 30%. Cette précision peut être améliorée par l'utilisation de la valeur de la porosité du granule final. La manière la plus réaliste de prédire la quantité de liquide nécessaire à une bonne granulation est d'instrumentaliser l'équipement de granulation comme l'ont montré Leuenberger (40) et Paris (35).

50

1.3.3.4. FORCE D'AGGLOMERATION ET DEFORMABILITE

Rumpf (29) propose une équation pour estimer cette force d'agglomération crt pour les phases funiculaire et capillaire:

crt = S.C. (1-E) _J_ coscr E d

- S est l'imprégnation des particules par le liquide - C est une constante de la poudre (pour des sphères uniformes égale à 6) - y est la tension de surface du liquide - cr est l'angle de contact entre le liquide et la surface des particules - d est le diamètre moyen des particules.

Cette équation donne la force d'agglomération maximale d'un agglomérat. Ceci en supposant que la taille des particules qui constituent la poudre est uniforme et que la phase liquide est non liée.

1.3.3.5. VARIATIONS DANS LE PROCEDE DE GRANULATION

La granulation est la résultante d'interactions complexes et de nombreux paramètres. La connaissance des effets de chacun d'entre-eux est nécessaire pour maîtriser le procédé de granulation. Aulton et Banks (30) regroupent ces variables en trois ensembles :

- appareils - procédés - produits (matières utilisées: poudre et liquide).

Les effets de ces variables sont revus en détail pour les lit fluidisés (3) et les mélangeurs/granulateurs à haut degré de cisaillement (16). Seules les variables les plus significatives vont être soulevées ici.

51

1.3.3.5.1. VARIATIONS DANS L'EQUIPEMENT

Pour un lit fluidisé utilisé pour granuler, le plateau d'arrivée d'air et la forme de la chambre où se déroule la fluidisation influencent le mouvement des particules dans le lit de poudre fluidisée. Ainsi la fluidisation peut-être obtenue par différents systèmes de distribution d'air et différentes formes de chambre de fluidisation. La position de la tête de pulvérisation dans un lit fluidisé affecte le mouillage de la poudre. Si la position de cette tête est trop haute, l'atomisation du liquide de mouillage peut survenir. D'un autre côté, une position trop base de la tête de pulvérisation peut entraîner un colmatage de celle-ci.

Alors que la granulation dépend peu de la forme pour un lit d'air fluidisé, les forces de cisaillement dans un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement dépendent beaucoup des caractéristiques géométriqueFde-1-'-appareil. Par conséquent, les différences d'un modèle de mélangeur/granulateur à l'autre ont plus de répercutions sur la granulation que pour un lit fluidisé. La taille et la forme de la chambre de granulation d'un mélangeur/granulateur, l'hélice principale et le" chopper" diffèrent d'un appareil à l'autre. Schaefer (54) rapporte des différences de densité du granule final avec différents mélangeurs/granulateurs à haut degré de cisaillement. Par exemple, l'effet du" chopper" sur les propriétés du granule final fabriqué dans différents modèles de mélangeurs/granulateurs est considérable (54). Il a été conclu dans ces études que le " chopper " semblait avoir une taille insuffisante pour beaucoup de modèles.

52

1.3.3.5.2. DIFFERENCES DANS LES PROCEDES

Dans le lit fluidisé, la granulation est contrôlée par la teneur en eau du lit. Si cette teneur en

eau est trop élevée, le lit devient trop mouillé et défluidise rapidement. Si cette teneur en eau

est trop basse, l'agglomération entre particules ne se fera pas. De plus, les valeurs limites

entre lesquelles la granulation est satisfaisante sont très rapprochées. Mais il est impératif de

contrôler parfaitement le procédé pour obtenir une teneur en eau du lit adéquate.

A tout moment, la teneur en eau des granulés dépend de l'humidification et de l'évaporation

toutes deux contrôlées par le débit de liquide de mouillage et la température de l'air entrant

dans la chambre de granulation. La taille des granules dans un lit fluidisé dépend de ce débit

de liquide et est inversement proportionnelle à la température de l'air entrant (55). Ormos (43)

nous donne les équations pour calculer :

le débit de liquide ~ ma pour un liquide donné

l'évaporation et le débit de i ui r~ri i ue au-dessus duquel la fluidisation est

impossible dû à un lit de poudre trop mouillé.

Le débit et l'humidité de l'air entrant sont deux variables influençant l'évaporation. A partir

du moment où la taille des granules et l'humidité commencent à augmenter par addition de

liquide de mouillage, le débit d'air entrant doit être augmenté simultanément pour garder une

hauteur de lit fluidisé constante ( 45, 43).

La variation d'humidité de l'air entrant peut être réduite en faisant varier la température de

l'air entrant de telle manière que la différence entre la température de l'air entrant et la

température de la masse fluidisée soit constante (55).

En considérant un équilibre adéquat entre flux de liquide de mouillage et évaporation, la taille

des gouttelettes obtenues en sortie de buse de vaporisation est le facteur le plus important dans

la granulation par lit fluidisé. De nombreux auteurs ont montré qu'une augmentation du débit

d'air de la buse de vaporisation ou une augmentation de la pression de cet air entraîne une

diminution de la taille des granules par diminution de la taille des gouttelettes qui sortent de la

buse de vaporisation (57).

53

Dans un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement, les forces mécaniques exercées sur la masse humide par les. outils de mélange sont essentielles :

La vitesse de l'hélice principale et le temps d'humidification sont les facteurs les plus importants.

La vitesse du" chopper" peut elle aussi être un facteur important mais les effets de cette vitesse dépendent de la taille et de la forme de ce " chopper " (54).

Il est à noter que si l'on veut obtenir des granulations de porosité et de répartition granulométriques variées, il est essentiel de pouvoir faire varier la vitesse de l'hélice principale et du "chopper" de manière continue (54), ce qui n'est pas toujours possible sur les différents appareils du marché.

Pour une quantité donnée de solution de mouillage, la variation de débit du liquide affecte la durée du procédé : un débit lent prolonge le procédé, ce qui peut entraîner une porosité plus faible (31).

Contrairement au lit fluidisé, la taille des gouttelettes du liquide de mouillage une fois pulvérisé est moins importante dans un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement. En effet, le liquide de mouillage est dispersé dans la masse par agitation mécanique. Cependant, il est tout de même préférable de pulvériser la solution de mouillage plutôt que de la verser directement d'un seul trait si l'on veut obtenir une répartition homogène de liquide (54,19).

1.3.3.5.3. DIFFERENCES DANS LES PRODUITS OBTENUS

Les propriétés physiques les plus importantes des particules semblent être la taille et leur répartition granulométrique. Comme une certaine surface de liquide disponible est nécessaire à l'obtention d'agglomération, la quantité de liquide à utiliser dépend de la surface de la poudre. Pour le matériel de départ, une taille de particule plus petite entraîne une surface plus grande. Ceci explique pourquoi de nombreux auteurs ont trouvé que la diminution de la taille des particules constituant le matériel de départ entraîne des granules plus petits avec un niveau constant de liquide (13, 46). De même, une plus grande quantité de liquide de mouillage doit être utilisée pour garder une taille constante des granules quand la taille des particules du matériel de départ diminue (57, 65, 21).

54

Lorsqu'on utilise une poudre de départ qui a la propriété d'absorber fortement le liquide, comme l'amidon, cette absorption entraîne une humidification incomplète de la surface des particules. Dans ce cas, il faut donc augmenter la quantité de liquide utilisé (31, 57, 25). De plus, la quantité d'eau initialement contenue dans de telles poudres (amidon) peut varier d'un lot à l'autre et faire varier la répartition granulométrique des granules obtenus (38).

Si la taille des particules de la poudre de départ est si petite que cette poudre devient cohésive, d'autres problèmes apparaissent. La fluidisation d'une telle poudre est très difficile voire impossible. Si on utilise à la place un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement, la densification du matériel dépendra de la vitesse de l'hélice principale et du temps de mouillage.

La solubilité de la poudre dans le liquide de mouillage affecte aussi le produit final. Quand la poudre est assez soluble dans le liquide de mouillage, la quantité de ce dernier doit être diminuée car le volume augmente par dissolution d'une partie de la poudre, et la quantité de poudre diminue (24, 41). Comme les particules les plus fines sont dissoutes en premier, la réduction de la surface du matériel de départ peut être relativement élevée (42). Il est à noter qu'une recristallisation pendant le séchage du produit dissout augmente la_duret€ des granules (24).

Si le matériel de départ est très peu mouillable, la formation de granules et leur augmentation de taille seront difficiles à obtenir (4, 68). L'humidification de la poudre est certainement un facteur plus important lors d'une granulation en lit fluidisé. Ceci est dû à l'absence de forces de cisaillement ( 4). La mouillabilité peut-être améliorée et la taille des granules augmentée par l'utilisation d'un autre solvant (68) (69), ou par l'ajout d'un surfactant à la solution de mouillage (4) (6). Les effets de l'utilisation d'un surfactant pourraient dépendre de la concentration. A faible concentration et pour plusieurs surfactants, la taille des granules obtenus s'est avérée plus faible qu'avec l'utilisation des mêmes surfactants à plus fortes concentrations (11). Il est à noter que l'ajout de surfactants peut entraîner la modification des propriétés des granules et des comprimés (temps de désintégration plus court) (11).

Lors d'une granulation par lit fluidisé, le séchage se déroule en même temps que l'addition de liquide de mouillage. Ainsi, l'ajout d'un liant à la solution de mouillage entraîne des effets différents pour le lit fluidisé et le mixer/granulateur à haut degré de cisaillement. Pour les deux méthodes, les particules sont maintenues ensemble grâce à des ponts de liquide. Pour une fluidisation, l'évaporation du solvant entraîne une augmentation du liant dans les ponts inter-particulaires. D'où une augmentation de la viscosité et une mobilité de plus en plus réduite des particules liées par de tels ponts, donc augmentation des forces d'adhésion. (15) (23).

55

Le type de liant est essentiel pour mener à bien une granulation par fluidisation. On peut citer parmi ces liants : la gélatine ; le kollidon 25 (PVP) ; le kollidon 90 (PVP) ; le carboxyméthycellulose de sodium ; la méthylcellulose (56). Il faut noter que pour des raisons d'économie ou pour diminuer les risques de pollution ou d'explosion, l'eau est souvent utilisée comme liant.

Pour un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement, l'évaporation du solvant se fait moins rapidement et donc, les ponts inter-particulaires restent plus longtemps mobiles. Les granules sont stabilisés par densification et par déformation. Donc, les effets des liants et de leurs concentrations sur la granulation sont beaucoup moins marqués que précédemment (47). Il en résulte quand même qu'une haute concentration en liant entraîne une consommation d'énergie plus faible. En effet, le liant agit plus comme un lubrifiant quand sa concentration est augmentée.

1.3.3.6. TRANSPOSITION D'ECHELLE D'UN PROCEDE DE GRANULATION

Leuenberge (34) s'est essayé, à l'aide d'un plan d'expérience, à décrire les principes d'une transposition d'échelle appliquée à la granulation. Il en résulte différentes équations qui montrent que cette transposition est sensible à de petites variations dans les paramètres de granulations. Cependant, comme la granulation humide ne peut-être décrite de manière satisfaisante par des équations mathématiques, l'application du travail de Leuenberger (34) s'avère difficile.

En pratique, la méthode empirique des " essais et des erreurs " semble la technique la plus utilisée.

La plupart des problèmes rencontrés lors de la transposition d'échelle viennent du fait que les proportions des différents équipements, dans une même gamme, ne sont pas constantes (les équipements ne sont pas géométriquement identiques). Cela peut entraîner des différences dans la motion des particules et dans les forces dynamiques impliquées dans le procédé de granulation (et ainsi affecter la manière dont les granules se forment et les propriétés physiques des granules finaux).

56

La transposition d'échelle d'une granulation par lit fluidisé est compliquée par le fait que la teneur en eau est la résultante d'un équilibre entre liquide ajouté et évaporation. La profondeur de la chambre de granulation et le diamètre de la plaque d'arrivée d'air sont généralement plus grands pour des équipements de tailles plus importantes (26). Cependant, l'augmentation du volume du lit fluidisé n'est pas proportionnelle à la taille du lot. Par conséquent, le réglage du débit de liquide de granulation doit être basé sur l'augmentation du débit d'air et non sur l'augmentation de la taille du lot. Une augmentation du débit de liquide de granulation proportionnelle à la taille du lot entraînerait une sur-humidification car le volume d'air (donc la capacité de séchage) est relativement diminué lors d'une augmentation d'échelle (26). Il faut rappeler que si nécessaire, la capacité de séchage peut être améliorée par une augmentation de la température de l'air entrant.

La recherche sur la transposition d'échelle de la granulation par lit fluidisé ne nous donne que peu d'indications. Toutefois, il est mentionné par Jones (26) que la densité apparente peut augmenter de 20% lorsque l'on passe de 8 à 500Kg. Malgré cette insuffisance de données, on peut penser que les paramètres du procédé doivent être choisis de telle manière que la taille des gouttelettes, la teneur en eau des granules et la porosité intragranulaire soient conservées pendant la transposition d'échelle.

Richardson a étudié cette transposition d'échelle avec deux Diosna® de 25 et 600 litres de capacité. Le temps de granulation a été trouvé plus long pour l'appareil de 600 litres que pour celui .de 25 litres. Ceci doit être attribué aux différences de dimension entre les outils de granulation (hélice principale, " chopper") (54). La transposition d'échelle d'une granulation à l'aide d'un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement a été notamment étudiée par Schaefer (54). Ce dernier (54) a étudié la transposition d'échelle pour neuf mixers/granulateurs différents en passant de 5 à 300 litres. Il a trouvé que ces transpositions d'échelle conduisaient à une homogénéité de liquide moins bonne, une distribution de taille des particules plus large et une plus grande porosité intragranulaire (à cause d'un contact moins long entre les outils de granulation et la masse humide dans les appareils de grande taille). Il semble que cette transposition d'échelle d'une granulation à l'aide d'un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement doit être menée de telle manière que la teneur en eau des granules et la porosité intragranulaire soient gardées constantes.

57

1.3.3.7. POINT DE CONTROLE FINAL D'UN PROCEDE

Le contrôle final d'un proéédé de granulation est essentiel pour obtenir des granules avec les caractéristiques voulues comme la répartition granulométrique, la taille des granules, la coulabilité, la densité et la fiabilité. Le contrôle du procédé de granulation humide doit être basé sur un paramètre du procédé qui doit fournir les informations suffisantes sur l'étape de la granulation en cours. De plus, ce paramètre doit être facile à mesurer. Dans le passé, de nombreux paramètres ont été utilisés tels que la consommation d'énergie, le couple de force développé par l'hélice principale, la température, la conductivité ...

La conductivité de la masse humide a été étudiée par Spring (61) mais la corrélation entre ce paramètre et l'état du granule n'est pas évidente.

La température de la masse humide peut augmenter durant la granulation (spécialement avec un mixer/granulateur). Cette méthode est simple à mettre en oeuvre (à l'aide d'une sonde thermique). Holm (17) a montré que la variation de température lors d'une granulation dans un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement, traduit l'énergie dépensée pour agiter la masse humide, mais aussi l'énergie générée par les frottements avec l'équipement. Ho lm (17) a aussi montré que la température augmente indépendamment de l'augmentation de la taille des granules pendant la granulation. Ainsi la température ne semble pas être appropriée pour déterminer le point final d'une granulation.

Une autre méthode pour apprécier le point final de granulation consiste à utiliser une tige métallique qui vibre en fonction des chocs des particules (61) : plus les particules sont grosses et/ou nombreuses, plus la vibration est intense. Il est possible d'amplifier le signal et de

donner une valeur d'arrêt. La sonde de Boots®, qui applique ce principe, fonctionne avec de

bons résultats sur des équipements type Diosna® (5,14) .

Le point final de granulation peut aussi être apprécié par la mesure du glissement: c'est la mesure de la différence de la vitesse de l'hélice à vide et en charge. Ce glissement est généralement exprimé en pourcentage de la vitesse à vide.

La méthode la plus adéquate pour mesurer le point final de granulation est en fait basée sur la mesure de la consistance de la masse humide et de la force développée par l'hélice : ceci est apprécié par le couple de force et l'énergie consommée par le moteur en charge de l'agitation (donnée par un ampérage). Ceci reflète la résistance qu'oppose la masse humide à l'avancement des hélices.

58

Dans le commerce, des installations de ce type sont disponibles sur : Gralomatic® Collette, Meinke Load Controller®, Baker-Perkins GD200®, Nautamix®, Fielder® et Moritz®.

Lindberg (39) a mesuré le couple de force d'un bras d'un mixer (Artofex PH-15) et en même temps l'énergie consommée par le moteur en charge de faire tourner l'hélice. Il en a conclu que le couple de force et l'énergie consommée changeaient en même temps que la consistance de la masse humide et la taille des granules. Un tel système a été utilisé par Travers (66, 51). Ce dernier a trouvé que le couple de force augmentait avec la quantité de liquide de mouillage jusqu'à un plateau.

Ainsi, le couple de force et l'énergie consommée peuvent être utilisés pour apprécier le point final de granulation. De plus, la mesure de ces deux paramètres est reproductible et sensible et peut être directement reliée à la formation des granules (65, 36, 64, 1, 67). Lindberg (38) a, de plus, montré que les variations de vitesse de l'hélice principale d'un mixer/granulateur reflétaient les variations du couple de force et de l'énergie consommée par cette hélice.

Il est à noter que Nautamix® a mis au point un prototype permettant de mesurer la densité du grain pendant sa formation à l'aide de rayons gammas.

En ce qui concerne la granulation par lit fluidisé, aucune méthode n'est actuellement recommandée pour apprécier le point final de granulation.

59

t.4. CONCLUSION

La recherche sur la granulation humide a considérablement avancé ces dernières années, probablement grâce à l'introduction de nouveaux équipements et à la nécessité d'échelles de production plus grandes. De plus, les domaines fondamentaux de la granulation humide semblent être assez bien compris au niveau qualitatif. Les paramètres physiques requis pour permettre la formation des granules sont connus, mais de plus amples recherches sur les propriétés physiques restent à faire : taille moyenne des granules, répartition granulométrique, solubilité, mouillabilité, devenir des produits utilisés après le procédé de granulation (type recristallisation éventuelle). Il en va de même pour l'interaction entre les propriétés physiques du matériel de départ, l'équipement, le mode d'action et les propriétés physiques du granule final.

60

2. ETUDE DE FAISABILITE, TRANSPOSITION D'ECHELLE ET TRANSFERT DE TECHNOLOGIE DU PROCEDE DE GRANULATION HUMIDE DU PRODUIT X A CRAWLEY (UK) ET A CIDRA (PORTO-

RICO)

61

2.1. INTRODUCTION

L'objectif de ce travail est la transposition d'échelle ainsi que le transfert de technologie d'un principe actif que nous appellerons X pour des raisons de confidentialité. Ce travail s'inscrit dans le cadre du stage de 6 ième année de pharmacie effectué dans les laboratoires de recherche et développement de Smithl<line Beecham, Harlow, ESSEX, Angleterre.

Le procédé de formulation du principe actif X mets en jeu la fabrication de granules intermédiaires à l'aide d'un mélangeur granulateur haute vitesse, suivie d'une dilution de ces granules intermédiaires avec des excipients pour compression directe. Ceci afin d'obtenir différentes doses à partir d'un même granule intermédiaire. Pour simplifier, nous appellerons ce procédé "granulation en plate-forme". Comme cette formulation est comparable à une compression directe, les propriétés physiques des particules sont d'une extrême importance. Des essais de granulation ont été faits à différentes échelles: 2Kg (IOL), 8Kg (40), 15Kg (65L) et 35Kg (150L). Ceci à permit de comparer les propriétés physiques des granules intermédiaire aux propriétés physiques des excipients.

La t-ansposition d'échelle s'est faite sur plusieurs sites, suivie par le transfert de technologie:

Les essais de 2, 8 et 15kg se sont faits dans les laboratoires de développement SB Harlow, ESSEX, Angleterre.

Des essais de granulation de 35kg (et 48Kg de mélange pour compression) ont été faits chez un contractant à Crawley (dans le seul but d'avoir à disposition du matériel faisant défaut à la compagnie pendant le transfert de la R&D sur le nouveau site de Harlow).

Des essais de granulation de 35kg (et 70Kg de mélange pour compression) ont été effectués sur le futur site de production à Cidra, Porto Rico.

62

2.2. OBJECTIFS

Le but de ce travail est l'étude de la transposition d'échelle du procédé développé à petite échelle. Le but principal du procédé . de granulation en plate-forme est d'obtenir un granule intermédiaire avec des propriétés physiques les plus proches des propriétés physiques des excipients pour compression directe. Ceci permettant d'obtenir des comprimés avec une uniformité en principe actif acceptable.

Le but de cette étude de développement est d'obtenir un procédé robuste, économique, avec, pour le comprimé final, une période de péremption maximale.

2.3. HISTORIQUE

Après des études préliminaires, une formulation a été proposée comme suit:

Pourcentage m/m mg/dose Substance X qs qs Avicel® PH102 20 30 Mg Stearate 2 3 Pearlitol ®sn200 qs 100 qs 150

Opadry®YS-1-7003 3 4,5

Le procédé de granulation en plate-forme consiste à diluer les granules intermédiaires à base de substance X avec des excipients pour compression directe en quantité variable, de manière à obtenir les doses voulues. Les concentrations des granules intermédiaires étaient jusqu'alors de 5mg/90mg et 0,5mg/90mg.

L'actuelle formulation est un mélange de différentes concentrations en granules intermédiaires (5,0mg/90mg, 2,5mg/90mg, 0,5mg/90mg) avec des excipients pour compression directe. Les doses utilisées pour les études cliniques sont: 0,05mg/150mg, 0,25mg/150mg, l,00mg/150mg, 5,0ümg/150mg.

63

La composition des granules concentrés est la suivante:

granule intermédiaire à 5mg/90mg

Composition

Substance X Pearlitol® SD200 Avicel® PH102

%

5,5 qs 100,0 20,0

formule unitaire (mg/90mg) 5,0 qs 90,0 18,0

granule intermédiaire à 0,5mg/90mg

Composition % formule unitaire -(mg/90mg)

Substance X 1,1 1,0

Pearlitol® SD200 qs 100,0 qs 90,0

Avicel® PHl0.'2 20,0 18,0

référentiels

Ph.Eur/JP /USP USNF /Ph.Euro/ JP

référentiels

Ph.Eur/JP /USP

USNF /Ph.Euro/JP

Les proportions des mélanges définitives pour compression sont les suivant:

Dose Composés 5mg lmg 0,25mg 0,05mg Granules concentrés à 90,0mg 18,0mg - -5mg/90mg Granules concentrés à - - 45mg 9mg 0,5mg/90mg Pearlitol® SD200 45,0mg 192,6mg 81,0mg 109,8mg

Avicel® PH102 12,0mg 26,4mg 21,0mg 28,2mg Mg stearate 3,0mg 3,0mg 3,0mg 3,0mg Masse du comprimé nu 150,0mg 150,0mg 150,0mg 150,0mg Masse du comprimé pelliculé 154,5mg 154,5mg 154,Smg 154,Smg (Opadry® O-YS-7003)

Puis, la teneur en actif des granules intermédiaires a été révisée:

2,50mg/90mg pour les doses 0,05mg/150mg, 0,25mg et 1,00mg/150mg;

5,00mg/90mg pour la dose 5,00mg/150mg.

Avec ce changement, le risque d'avoir des problèmes d'uniformité de teneur avec le mélange pour compression à 0,05mg/150mg est grand, mais le risque est pris afin de partir avec un granule intermédiaire plus concentré : 5,00mg/90mg.

64

2.4. MATERIEL ET METHODE

2.4.1. MATERIEL

2.4.J.J. FABRICATION DES GRANULES INTERMEDIAIRES ET DES MELANGES POUR

COMPRESSION A BASE DE SUBSTANCE X (35Kg) DANS UN

MELANGEURIGRANULATEUR TYPE FIELDER DE 150L

2.4.J.J.J. BUT

Deux lots placebos et un lot de 2,5mg/90mg de granules intermédiaires sont fabriqués à

Crawley avant la campagne de Cidra. Ce travail s'inscrit dans l'étude de la transposition

d'échelle.

Cette étape de transposition r:'échelle consiste à fabriquer des lots et à utiliser des équipements

de la même taille à Crawley et à Cidra. De plus, la faisabilité des mélanges pour compression

à 1,00mg, 0,25mg et 0,05mg/150mg à pa u~a u e intermédiaire à 2.5mg/90mg est

étudiée ainsi que la nécessité de l'étape de broyage tamisage des granules humides.

65

2.4.1.1.2. PREPARATION DES GRANULES INTERMEDIAIRES (35KG) ET DES

MELANGES POUR COMPRESSION (42Kg)

Process

AvicdID102 ~ a mm

nixer / gramùteur ...._

Pœrlitol SD200 type Fielder ...... Pulvériser le

pirripe actif msol.ution H fr.nùlr . ...._ : Sédu 1 ......

.._ Slll" les ~ e -excipmts

S\JhstaŒeX pincipe actif I \

F.au pnifiée da:ml'eau Tent.Ur en eau~ 1%

"----

QJalibrer lŒ granules secs à '11 Qanules intemmiaires ~ l'aide d'm Chlril et d'mn tams

~~~

Qamies inœrn:miaires Pœrlitol SD200 AvicdID102

Pulvériser la stearate de ~ ......_

1 lWlqer k ...._ Cbrrpresser à l'aide ~ sol.mon de .,.... 1 Il ......

d'Wl imchine à oonp:iiœr rotative

pellkùageà l'aided'uœ

~ ........ .._ tmtiœtype -Prépnu" la solution - Aœdarota

F.au Purifiée de pelliculage

66

Equipement

1. FIELDER® PMA 65/1 SOL

2. ACCESSOIRES DE PULVERISATION

3. COMIL® 197 S

4. TAMIS DE 0.055 ET 0.375 POUCES

5. SECHEURAEROMATIC® S2/S3

6. QUATRE FILTRES DEDICACES POUR LE SÉCHEUR

7. MELANGEURMATCON®

8. CUVES DE MELANGE: SOL, 90L ET 150L

9. BALANCE SARTORIUS® MA30 POUR MESURER LA PERTE EN EAU

10. JEU DE TAMIS POUR ANALYSE GRANULOMETRIQUE

11. APPAREIL POUR MESURER LA DENSITE APPARENTE V ANDERKAMP®

67

2.4.1.2. FABRICATION DES GRANULES INTERMEDIAIRES (35Kg) ET DES MELANGES POUR COMPRESSION (70Kg) A BASE DE SUBSTANCE X DANS UN MELANGEURIGRANULATEUR TYPE FIELDER DE 150L A CIDRA

1. FIELDER® PMA 65/150L

2. ACCESSOIRES DE PULVERISATION

3. COMIL® 197 S

4. TAMIS DE 0.055 ET 0.375 POUCES

5. SÉCHEUR GLA TT® GPCG30

6. QUATRE FILTRES DEDICACES POUR LE SECHEUR

7. MELANGEURMATCON®

8. CUVES DE MÉLANGE: 1 lOL ET 2200L

9. BALANCE COMPUTRAC® POUR MESURER LA PERTE EN EAU

1 O. JEU DE TAMIS POUR ANALYSE GRANULOMETRIQUE

11. APPAREIL POUR MESURER LA DENSITE APPARENTE VANDERKAMP®

Le sécheur Glatt® a une plus grande chambre de séchage que le sécheur utilisé à Crawley.

68

2.4.1.3. COMPRESSION

2.4.1.3.1. COMPRESSION DES LOTS F ABRJQUES A CRAWLEY

Machine à comprimer:

Vitesse de compression:

Temps de désintégration:

Friabilité:

Dureté:

Poids:

Manesty® Beta press 16 poinçons (pleins, concaves, 7,Smm)

700 à 1500 unités par minute

Erweka® ZT34

Erweka (@25tours par minute pendant 12 minutes)

Scheuniger® 4M

Mettler Toledo® AG204 et imprimante LC-P45

69

2.4.1.3. COMPRESSION DES LOTS FABRIQUES A CIDRA


Vitesse de compression:

Epaisseur:

Friabilité:

Temps de désintégration:

Dureté:

Poids:

Fette® press 3000 55 poinçons (pleins, concaves, 7 ,5mm), 2 points d'éjections

3652 unités par minute

appareil automatique spi Calipers®

Erweka (@25tours par minute pendant 12 minutes)

Julabo®



70

2.4.1.4. PROPRIETES PHYSIQUES

2.4.1.4.1. PHOTOS DES GRANULES INTERMEDIAIRES ET DES EXCIPIENTS PRISES AU MICROSCOPE

- Appareil photographique et microscope optique Zeiss Axioplan®

- Microscope électronique et appareil photographique

71

2.4.1.4.2. REPARTITION GRANULOMETRIQUE

1. Vibreur de tamis Fritsch®

2. Tamis Endecott®: 38, 45, 63, 90, 125, 180, 250µm (progression "12 E.P. V.1.4)

3. Balance Mettler® PM 6000

2.4.1.4.3. DENSITE

1. Appareil de tassement V anderkamp®

2. Balance Mettler® PM 6000

2.4.2 METHODES

2.4.2.1. FORMULATION

2.4.2.1.1. GRANULES INTERMEDIAIRES A 5,0mg/90mg

Com2osition % (m/m) Formule unitaire Référentiels (mg/90mg)

Substance X 5,55 5,00 Pearlitol® SD200 qs 100,00 qs 90,00 Ph.Eur/JP /USP Avicel® PH102 20,00 18,00 USNF /Ph.Euro/JP

72




2.4.2.1.3 GRANULES INTERMEDIAIRES A 0,5mg/90mg



73

2.4.2.1.4. MELANGES POUR COMPRESSION A PARTIR DES GRANULES INTERMEDIAIRES A 2,5mg/90mg

Dose Composants 1,00mg/150mg 0,25mg/150mg 0,05mg/150mg Granules intennédiaires 26,0mg 9,0mg 1,8mg à 2,5mg/90mg Pearlitol® SD200 96,2mg 109,8mg 115,6mg

Avicel® PH102 24,8mg 28,2mg 29,6mg Mg stearate 3,0mg 3,0mg 3,0mg Masse du comprimé nu 150,0mg 150,0mg 150,0mg Masse du comprimé enrobé 154,5mg 154,5mg 154,5mg ( Opadry® 0-YS-7003)

Complément d'excipients pour compression directe ....____ - - -

% (m/m) Pearîîfül® SD200 qs

Avicel® PH102 20 stearate de Mg 5

Composition par comprimé comprimé à comprimé à comprimé à 1,00 mg/150mg 0,25 mg/150mg 0,05 mg/150mg

% de granules intennédiaires 17,33 6,00 1,20 % d'excipients 80,67 92,00 96,80 % de stearate de magnésium 2,00 2,00 2,00

74

2.4.2.2 METHODE DE GRANULATION

1. Mélanger les excipients pendant 5 minutes avec une vitesse d'hélice principale de 200 tours par minute. Noter le temps enregistré à l'aide d'un chronographe calibré.

2. Dissoudre le principe actif dans 75% d'eau dans un récipient inoxydable (solubilité dans l'eau= 410mg/mL). Note: utiliser une partie de l'eau pour rincer le récipient.

3. Mélanger les excipients pendant 6 minutes avec une vitesse d'hélice principale de 200 tours par minute et le "chopper" réglé sur la position II (3000 tours par minute). En même temps, pulvériser le principe actif en solution sur le lit d'excipients suivi par le reste d'eau.

4. Granuler la masse humide avec une vitesse d'hélice principale de 200 tours par minute et le "chopper" réglé sur la position II (3000 tours par minute) pendant 2 minutes. Transvaser les granules dans un double sac de polyéthylène correctement labellé.

5. Mettre les granules dans le lit fluidisé et sécher avec une température d'entrée de 60 oc ceci jusqu'à une perte en eau inférieure à 1 % à 80 oc. Transvaser les granules secs dans un double sac de polyéthylène correctement labellé.

6. Calibrer les granules à l'aide du Cornil® muni d'un tamis de 0,375 inch. Transvaser les granules secs et tamisés dans un double sac de polyéthylène correctement labellé.

75

2.4.2.3. REGLAGE NORMALEMENT UTILISE POUR LE RECIPIENT SOUS PRESSION:

Taille de lot Pression Tête de pulvérisation (Kg) (p.s.i) (mm/angle de pulvérisation) 2,5 14,5 0,5/650 5,0 30,0 0,5/650 15,0 30,0 2,0/650 35,0 14,5 8,0/900

2.4.2.4. REGLAGE UTILISE POUR LE RECIPIENT SOUS PRESSION:

Taille de lot Pression Tête de pulvérisation (Kg) (p.s.i) (mm/angle de pulvérisation) 2,5 14,5 8,0/650 15,0 14,5 10,0/650 35,0 14,5 8,0/900

76

2.4.2.5. MELANGE DES GRANULES INTERMEDIAIRES AVEC LES EXCIPIENTS POUR COMPRESSSIONS DIRECTES

Les étapes de mélange sont les suivantes:

1. Mettre le Pearlitol® SD200.

2. Mettre les granules intermédiaires.

3. Mettre le Stéarate de Mg.

4. Mettre l'Avicel® PH102

Le mélangeur est réglé sur 15 tours par minute et le cycle de mélange est de 10 minutes.

77

2.4.2.6. ECHANTILLONNAGE DANS LE MELANGEUR

Pour tester l'homogénéité des granules intermédiaires et des mélanges pour compression, 10 échantillons de l 70mg chacun sont pris dans la cuve de mélange comme l'indique le schéma suivant:

haut

lit de poudre

bas

Note: les chiffres indiquent l'endroit et l'ordre des échantillons

78

2.4.2. 7. COMPRESSION

2.4.2.7.1 COMPRESSION DES MELANGES POUR COMPRESSION PREPARES A CRAWLEY

2.4.2. 7.1.1 DETERMINATION DE LA DURETE A ATTEINDRE POUR LES COMPRIMES AVEC LA F-PRESS®

Matériel:


Tests:

comprimés à base de substance X

F-press® @60 comprimés par minute

*temps de désintégration (6 comprimés dans de l'eau purifiée à 37,1 OC)

*friabilité moins de 1 % (approximativement 4g de comprimés @ 25 tours par minute pendant 12 minutes)

*épaisseur : 3,40 à 3,80mm avec 5 comprimés

*poids: 1,45 à 1,55g sur 10 comprimés

2.4.2.7.1.2. COMPRESSION DES LOTS FABRIQUES A CRAWLEY SUR UNE MANESTY BETAPRESS®


Tests:

Manesty betapress® UC60214/00

*temps de désintégration (6comprimés dans de l'eau purifiée)

*épaisseur : 3,40 à 3,80mm sur 5 comprimés

*dureté : 5 à 8 Kp sur 5 comprimés

*poids :1,45 à 1,55g sur 10 comprimés

79

2.4.2. 7.1.3 COMPRESSION DES MELANGES POUR COMPRESSION PREPARES A

CIDRA

Tests:

2.4..2.8. TESTS

*temps de désintégration (6 comprimés dans de l'eau purifiée à 37,l OC)

*friabilité moins de 1 % (approximativement 4g de comprimés @ 25 tours par minute pendant 12 minutes)

*epaisseur : 3,40 à 3,80mm avec 5 comprimés

*dureté: 5 à 8 Kp sur 5 comprimés

*poids: 1,45 à 1,55g sur 10 comprimés

2.4.2.8.1. REPARTITION GRANULOMETRIQUE

1. Peser les tamis individuellement.

2. Placer 1 OOg de poudre en haut de la pile de tamis (les tamis étant rangés de haut en bas dans un ordre décroissant de taille de mèche).

3. Mettre en route l'appareil à vibrer les tamis pendant 10 minutes avec une amplitude de 2mm de vibration. L'appareil doit se trouver dans une hotte, sous un flux d'air laminaire.

4. Peser chaque tamis séparément.

5. Calculer le pourcentage de poudre retenue pour chaque ouverture de tamis.

80

2.4.2.8.2 MESURE DE LA DENSITE APPARENTE AVANT ET APRES TASSEMENT

1. Placer l'appareil dans une hotte, sous un flux laminaire.

2. Mettre environ 70g de poudre dans une éprouvette graduée adaptée à l'appareil et mesurer le volume lu.

3. Placer l'éprouvette dans l'appareil et opturer l'extrémité de l'éprouvette avec du parafilm.

4. Régler l'appareil sur 1 OO coups, mettre en marche. Attendre la fin des 1 OO coups puis noter le volume lu. Recommencer l'opération jusqu'à obtenir un volume constant en notant après la fin de chaque cycle de 1 OO coups le volume lu.

2.4.2.8.3. ANALYSE DE L'UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF POUR LES

GRANULES INTERMEDIAIRES ET LES MELANGES POUR COMPRESSION

FABRIQUES A CRAWLEY

Pour tester l'homogénéité des granules intermédiaires et des mélanges pour compression, L ~

échantillons de 170mg chacun sont pris dans la cuve de mélange comme l'indique le schéma en 4.2.6.

81

2.4.2.8.4. ANALYSE DE L'UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF POUR LES GRANULES INTERMEDIAIRES ET LES MELANGES POUR COMPRESSION FABRIQUES A CIDRA

Pour tester l'homogénéité des granules intermédiaires et des mélanges pour compression, 10 échantillons de l 70mg chacun sont pris dans la cuve de mélange comme l'indique le schéma en 4.2.6.

2.4.2.9. PROCEDURE DE VALIDATION DE NETTOYAGE

2.4.2.9.J. GRANULATEUR TYPE FIELDER

1. Produit

Doses et description du composant : toutes doses en gélule et en comprimé.

2. Equipement

Mixer/granulateur Fielder® utilisé dans le but de produire une granulation humide.

Taille de lot minimum estimée: 150L = 15000g = (N) 30000 unités (de 500mg).

3. Solubilité

Dans l'eau : 4 lOmg/mL. Dans le méthanol : 209mg/mL.

4. Méthode de nettoyage

Référence de la méthode de nettoyage : xxxx

Problèmes anticipés avec la méthode : Aucun

5. Méthode d'échantillonnage

Rincer l'intérieur de la cuve et de son couvercle, l'hélice principale, le "chopper" et les accessoires de pulvérisation avec 200mL d'eau purifiée. Mettre cette eau dans un récipient en verre ambré.

Temps maximum de latence entre l'échantillonnage et l'analyse: 6 jours après un stockage à s0 c ou 2 jours après un stockage à une température ambiante.

82

6. Méthode analytique

Méthode numéro XXX. Limite de détéction: 0,012µg/mL.

7. Critère d'acceptation (µg/mL)

= 1/1000*0,00S*N*A*l/*1000

N =nombre d'unités @ 500mg A= 1,0 V=200mL

Pour une cuve de 150L : critère d'acceptation= 0,75µg/mL

83

2.4.2.9.2. LIT FLUIDISE TYPE AEROMATIQUE®

1. Produit

Doses et description du composant : toutes doses en gélule et en comprimé.

2. Equipement

Lit fluidisé Aéromatique® dans le but de sécher.

Taille de lot minimum estimée :

3. Solubilité

Dans l'eau: 410mg/mL. Dans le méthanol : 209mg/mL.


Référence de la méthode de nettoyage : Problèmes anticipés avec la méthode :


10,000g = (N) 20,000 unités (de 500mg).

xxxx. aucun.

Rincer l'intérieur de la chambre de séchage, le support de filtre et le filtre avec 200mL d'eau purifiée. Mettre cette eau dans un récipient en verre ambré.

Temps maximum de latence entre l'échantillonnage et l'analyse: 6 jours après un stockage à s0 c ou 2 jours après un stockage à une température ambiante.


Méthode numéro XXX. Limite de détection: 0,012µg/mL.

84


= 1/1000*0,00S*N* A* li* 1000

N = nombre d'unités @ SOOmg A= 1,0 V=200mL

Pour une cuve de 1 SOL :

2.4.2.9.3. MELANGEUR

1. Produit

Doses et description du composant :

2. Equipement

critère d'acceptation= 0,75µg/mL

toutes doses en gélule et en comprimé.

Mélangeurs Pharmatech® 120L et 180L dans le but de mélanger.

Taille de lot minimum estimée : 120L 180L

3. Solubilité

Dans l'eau : 41 Omg/mL. Dans le méthanol : 209mg/mL.


Référence de la méthode de nettoyage :

Problèmes anticipés avec la méthode :

12,000g = (N) 24,000 unités (de SOOmg). 18,000g = (N) 32,000 unités (de 500mg).

xxxx aucun

85


Rincer l'intérieur de la cuve, le joint et les surface du porte-cuve avec 200mL d'eau purifiée. Mettre cette eau dans un récipient en verre ambré.

Temps maximum de latence entre l'échantillonnage et l'analyse: 6 jours après un stockage à soc ou 2 jours après un stockage à une température ambiante.


Méthode numéro XXX. Limite de détection: 0,012µg/mL.


= 1/1000*0,00S*N*A*l/*1000

N = nombre d'unités @ 500mg A= 1,0 V=200mL

120L 180L

2.4.2.9.4. CALIBREUR TYPE COMIL®

critère d'acceptation= 0,60µg/mL. critère d'acceptation= 0,80µg/mL.

Cette méthode de nettoyage étant validée, l'échantillonnage n'est pas effectué.

86

2.5. RESULTATS

2.5.1. PROPRIETES PHYSIQUES DES GRANULES INTERMEDIAIRES ET DES MELANGES POUR COMPRESSION FABRIQUES DURANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY

2.5.1.1. PHOTOGRAPHIES PRISES AU MICROSCOPE OPTIQUE DES GRANULES INTERMEDIAIRES (PLACEBO, 0,5mg/90mg, 2,5mg/90mg, 5,0mg/90mg), DU PEARLITOL® SD200 ET DEL 'A VICEL® PHl 02.

2.5.1.1.1. ECHELLE

87

2.5.1.1.2. PEARLITOL® SD200

88

2.5.1.1.3. AV/CEL® PH102

89

2.5.1.1.4. GRANULES IN TERMEDIAIRES A 5,0mg/90mg


90

2.5.1.1.6. GRANULES INTERMEDIAIRES A0,5mg/90mg)

9 1

2.5.1.2. PHOTOGRAPHIES PRISES AU MICROSCOPE ELECTRONIQUE DU PRINCIPE ACTIF ET DES GRANULES INTERMEDIAIRES (5,0mg/90mg, 2,5mg/90mg et O,Smg/90mg)

2.5.1.2.1. PRINCIPE ACTIF

2.5.2.2. GRANULES INTERMEDIAIRES A 0,5mg/90mg

93


94

2.5.1.2.4. GRANULES INTERMEDIAIRES A 5, Omg/90mg

95

2.5.J.2.5. J)Jf;(;(jf;f;J()JI/

Les photographies prises au microscope optique nous montrent que les excipients et les granules intermédiaires ont des dimensions analogues. Ces photographies nous montrent aussi que plus les granules intermédiaires sont concentrés, plus on peut voir de noyaux (tâches sombres dans les grains). Les noyaux semblent refléter une plus grande densité de grain.

Les photographies prises au microscope électronique nous montrent des particules libres dans les granules intermédiaires. Ces particules libres sont plus petites que les granules et ont la

même forme de pétale que les particules d'Avicel® PH102 vues au microscope optique. De plus, plus la quantité en principe actif dans les granules intermédiaires augmente, moins il y a de ces particules libres et plus ces dernières sont petites. Cela pourrait indiquer un comportement de type " liant " de la part du principe actif.

Les photographies prises au microscope électro jque nous montrent aussi que les surfaces des différentes concentrations de granules intermédiaires ne sont pas identiques :

- la surface des granules intermédiaires à 5,0mg/90mg semble être faite de petits fragments et les grains semblent être plutôt denses.

- la surface des granules intermédiaires à 0,5mg/90mg semble être plus "amorphe" avec des pores (donc moins denses).

- l'aspect de la surface des granules intermédiaires à 2,5mg/90mg est un intermédiaire entre les deux précédentes concentrations.

96

De plus, les différentes concentrations de granules intermédiaires sont faites avec des quantités différentes en eau étant donné que le principe actif, quelque soit sa quantité, est dissout dans 5 litres d'eau:

- les granules intermédiaires à 5,0mg/90mg sont faits avec 10% d'eau (90% de poudre)


- les granules intermédiaires à 5,0mg/90mg sont faits avec 20% d'eau (80% de poudre).

Toutes ces constatations tendent à prouver que :

- les granules intermédiaires à 5,0mg/90mg sont plus denses que ceux à 2,5mg/90mg eux-mêmes plus denses que ceux à 0,5mg/90mg.

- les particules libres sont des particules d'Avicel® PH102 non agglomérées et broyées

pendant la granulation.

97

2.5.1.3. ANALYSES GRANULOMETRJQUES

Les tamis sont choisis en suivant la Pharmacopée Européenne (V.1.4) : avec une progression

suivant racine de 2.

2.5.1.3.J. PEARLITOL® SD200

Tamis (µrn) Masse retenue sur Pourcentage de Pourcentage

le tamis (g) granule retenu(%) cumulé(%)

250 2,8 3,6 3,6

180 5,1 6,6 10,2

125 29,2 37,5 47,7

90 25,8 33,2 80,9

63 8,3 10,7 91,6

45 3,1 4,0 95;6 ~~~

32 3,0 3,9 99,5

Fond 0,4 0,5 100,0

Total 77,8 100,0 100,0

Les résultats donnés par Roquette® sont:

Particule supérieure à 315 µrn (%) Particule supérieure à 75 µrn (%)

4,6 96,3

98

2.5.1.3.2. vice~ PH102

Tamis (µm) Masse retenue sur Pourcentage de Pourcentage

le tamis (g) granule retenu(%) cumulé(%)

250 3,4 0,4 0,4

180 2,4 2,8 3,2

125 20,8 24,6 27,8

90 34,1 40,4 68,2

63 19,3 22,8 91,0

45 3,9 4,6 95,6

32 3,2 3,8 99,4

Fond 0,5 0,6 100,0

Total 84,5 100,0 100,0

2.5.1.3.3. GRANULES INTERMEDIAIRES A 5.0mg/90mg ( NON CALIBRE AVANT

SECHAGE) FABRIQUES AVANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY

Tamis (µm) Masse retenue sur Pourcentage de Pourcentage

le tamis (g) granule retenu (%) cumulé(%)

710 4,5 4,5 4,5

500 2,6 2,6 7,1

355 1,6 1,6 8,7

250 1,7 1,7 10,4

180 6,0 6,0 16,4

90 49,4 49,3 64,7

Fond 34,4 34,3 100,0

Total 100,2 100,0 100,0

99

2.5.1.3.4. GRANULES INTERMEDIAIRES A 5.0mg/90mg (CALIBRE AVANT SECHAGE) FABRIQUES AVANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY

Tamis (µm) Masse retenue sur Pourcentage de Pourcentage le tamis (g) granule retenu(%) cumulé(%)

710 0,4 0,4 0,4 500 0,2 0,2 0,6 355 0,2 0,2 0,8

250 0,4 0,4 1,2

180 5,9 5,9 7,1 90 63,4 63,3 70,4

Fond 29,7 29,6 100,0

Total 100,2 100,0 100,0

2.5.1.3.5. GRANULES INTERMEDIAIRES A 0.5mg/90mg ( NON CALIBRE AVANT SECHAGE) FABRIQUES AVANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY


710 0, 1 0,1 0,1 500 0,1 0,1 0,2 355 0,1 0,1 0,3 250 0,5 0,5 0,8 180 12,9 13,0 13,8 90 61,4 61,9 75,7

Fond 24,1 24,3 100,0

Total 99,2 100,0 100,0

100

2.5.J.3.6. GRANULES INTERMEDIAIRES A 0.5mg/90mg (CALIBRE AVANT SECHAGE) FABRIQUES AVANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY

Tamis (µm) Masse retenue sur Pourcentage de Pourcentage le tamis (g) granule retenu (%) cumulé(%)

710 0,1 0,1 0,1 500 0,2 0,2 0,3 355 0,3 0,3 0,5 250 0,6 0,6 1,1 180 12,3 12,5 13,6 90 56,4 57,3 70,9

Fond 28,6 29,1 100,0

Total 98,5 100,0 100,0

2.5.1.3.7. GRANULES INTERMEDIAIRES PLACEBOS (CALIBRE AVANT SECHAGE) FABRIQUE A CRAWLEY


250 4,4 4,2 4,2 180 7,9 7,6 11,8 125 33,l 31,6 43,4 90 40,0 38,1 81,5 63 16,4 15,5 97,0 45 2,5 2,4 99,4 32 0,4 0,4 99,8

Fond 0,2 0,2 100,0

Total 100,2 100,0 100,0

101

2.5.J.3.8. GRANULES INTERMEDIAIRES PLACEBO (NON CALIBRE AVANT SECHAGE) FABRIQUE A CRAWLEY


250 3,6 3,4 3,4

180 13,1 12,3 15,7 125 26,4 24,8 40,5

90 33,8 31,7 72,2

63 24,3 22,9 95,1 45 4,3 4,1 99,2 32 0,5 0,5 99,7

Fond 0,3 0,3 100,0

Total 106,3 100,0 100,0

2.5.1.3.9. GRANULES INTERMEDIAIRES A 2,5mg/90mg (CALIBRE AVANT SECHAGE) FABRIQUE A CRAWLEY


250 2,7 2,6 3,4 180 4,6 4,5 15,7 125 21,6 21,1 40,5 90 32,5 31,7 72,2 63 22,6 22,1 95,l 45 14,1 13,8 99,2 32 4,1 4,0 99,7

Fond 0,2 0,2 100,0

Total 102,4 100.0 100,0

102

2.5.1.3.10. GRANULES INTERMEDIAIRES A 2,5mg/90mg (NON CALIBRE AVANT SECHAGE) FABRIQUE A CRAWLEY


250 3,7 3,6 3,6 180 4,7 4,6 8,2 125 21,5 21,0 29,2 90 31,4 30,7 59,9 63 21,5 21,0 80,9 45 14,3 14,0 94,9

32 5,1 5,0 99,9 Fond 0,1 0,1 100,0

Total 102,3 100,0 100,0

2.5.1.3.11. MELANGE POUR COMPRESSION A 0.05mg/150mg FABRIQUE AVANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY


710 0,1 0,1 0,1 500 0,1 0,1 0,2 355 0,1 0,1 0,3 250 2,2 2,2 2,5 180 21,6 21,9 24,4 90 61,4 62,0 86,4

Fond 13,5 13,6 100,0

Total 99,0 100,0 100,0

103

2.5.1.3.12. MELANGE POUR COMPRESSION A 0.05mg/150mg FABRIQUE A CRAWLEY


250 0,4 0,4 0,4 180 11,1 9,8 10,2 125 42,4 37,5 47,7 90 34,5 30,5 78,2 63 14,5 12,8 91,0 45 5,4 4,8 95,8 32 4,2 3,7 99,5

Fond 0,5 0,5 100,0

Total 113,2 100,0 100,0



710 0,1 0,1 0,1 500 0,1 0,1 0,2 355 0,1 0,1 0,3 250 1,4 1,4 1,7 180 19,0 19,0 20,7 90 60,3 60,3 81,0

Fond 100,0 19,0 100,0

Total 99,0 100,0 100,0

104

2.5.1.3.14. MELANGE POUR COMPRESSION A 0.25mgll 50mg FABRIQUE A CRAWLEY


250 3,4 3,2 3,2

180 10,6 9,9 13,1

125 38,4 35,7 48,8

90 30,7 28,5 77,3

63 13,8 12,8 90,1

45 5,6 4,9 95,0

32 2,8 2,6 97,6

Fond 2,6 2,4 100,0

Total 107,7 100,0 100,0



710 0,7 0,7 0,7 500 0,4 0,4 1,1

355 0,4 0,4 1,5 250 1,7 1,7 3,2 180 19,3 19,4 22,6 90 61,5 61,7 84,3

Fond 15,7 15,7 100,0

Total 99,7 100,0 100,0

105

2.5.1.3.16. MELANGE POUR COMPRESSION A 1.0mg/150mg FABRIQUE A CRAWLEY


250 3,8 3,6 3,6 180 9,7 9,3 12,9 125 34,9 33,2 46,1 90 28,1 26,8 72,9 63 15,5 14,8 87,7 45 8,3 7,9 95,6 32 3,4 3,3 98,9

Fond 1,1 1,1 100,0

L Total __ ___.__ _ __.__ __ ____.__ _ ____. 105,0 100,0 100,0



710 3,7 3,7 3,7 500 2,4 2,4 6,1 355 1,3 1,3 7,4 250 1,9 1,9 9,3 180 10,9 11,0 20,3 90 53,6 54,0 74,3

Fond 25,5 25,7 100,0

Total 99,3 100,0 100,0

106

2.5.1.3.18. REPARTITION GRANULOMETRIQUES DES MELANGES POUR COMPRESSION FABRIQUES AVANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY

Tamis (um) 710 500 355 250 180 90 fond

Granules retenus(%)

70-

60

50

40

30

20

10

0 0

5,00mg/150mg 1,00/150mg 0,25mg/150mg 0,05mg/150mg 3,7 0,7 0,1 0,1 2,4 2,4 0,1 0,1 1,3 1,3 0,1 0,1 1,9 1,9 1,4 2,2 11,0 19,4 19,0 21,9 54,0 61,7 60,3 32,0 25,7 15,7 19,0 13,6

Repartition granulometrique des melanges pour compression fabriques avant la campagne de Crawley

100 200 300 400 500 600 Tamis (um)

700

107

2.5.1.3.19. REPARTITION GRANULOMETRIQUE DES MELANGES POUR

COMPRESSION FABRIQUES A CRAWLEY

Tamis (um) l,00mg/150mg 0,25mg/150mg 0,025mg/l 50mg

i 40

i 35

i 30

,.,..... ~

! "';' 25

1 :i ,c 1 QI ,_ le 20 i fi) 'Cl)

~ 15

1

, ~

,<!> 10 i

5

0

250

180

125

90 63

45

32

fond

3,6 3,2 0,4

9,3 9,9 9,6

33,2 35,7 37,5

26,8 28,5 30,5 14,8 12,8 12,8

7,9 4,9 4,8

3,3 2,6 3,7 1,1 2,4 0,5

Repartition granulometrique des melanges pour corq>ression

fabriques a Crawley

50 100 150

Tamis (um) 200 250 300

108

2.5.1.3.20. REPARTITION GRANULOMETRIQUE DES PLATES-FORMES FABRIQUES AVANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY

Tamis (um)

710 500 355 250 180 90

fond

70

60

-~ 50 Ill :::1 c 40

~ Ill Cl> :; c f! 20

(!)

10

0

0,5mg/90mg 0,5mg/90mg non 5,0mg/90mg 5,0mg/90mg non calibre calibre calibre calibre

0,1 0,1 0,4 4,5 0,2 0,1 0,2 2,6 0,3 0,1 0,2 1,6 0,6 0,5 0,4 1,7 12,5 13,0 5,9 6,0 57,3 61,9 63,3 49,3 29,1 24,3 29,6 34,3

Repartition granulonetrique des plate-fomes fabriques avant la car11lagne de Crawley

100 400 Tamis(um)

500

109

000

45

40

Ill 20 'Cl) 1-'::i 15 :c IE 'C!) 10 i

5

2.5.J.3.21. REPARTITION GRANULOMETRIQUE DES PLATES-FORMES FABRIQUES A CRAWLEY ET DES EXCIPIENTS POUR COMPRESSION DIRECTE

Tamis (um) 250 180 125 90 63 45 32

fond

2,5mg/90mg 2,5mg/90mg Placebo Placebo Avicel Pearlitol calibre non calibre non calibre calibre PH102 SD200

3,6 2,6 3,4 4,2 0,4 3,6 4,6 4,5 12,3 7,6 2,8 6,6

21,0 21,1 24,8 31,6 24,6 37,5 30,7 31,7 31,6 38,1 40,4 33,2 21,0 22,1 22,9 15,5 22,8 10,7 14,0 13,8 4,1 2,4 4,6 4,0 5,0 4,0 0,5 0,4 3,8 3,9 0,1 0,2 0,3 0,2 0,6 0,5

Re partition granulooetrique des plate-forrres fabriques a Cré!Wey et des excipients pour corrpression directe utilises

50 100 150 Tamis(um)

200 250 300

110

2.5.1.3.22. DISCUSSION

La répartition granulométrique des granules concentrés et des mélanges pour compression sont très proches de la répartition granulométrique du Pearlitol ®SD200 et de l 'A vicel ® PH102:

plus de 70% des granules ont une taille supérieure à 63 µm et inférieure à 180 µm. Les fines particules (inférieur à 63 µm) doivent provenir du broyage d'une partie des excipients pendant la granulation.

Les répartitions granulométriques des granules fabriqués avant la campagne de Crawley ont été obtenues en utilisant des tailles de tamis différentes de celles utilisées pour les lots fabriqués pendant la campagne de Crawley.

111

2.5.1.4. DENSITE APPARENTE AVANT ET APRES TASSEMENT

Echantillons Densité apparente Densité après 300 (g/mL) coups

(g/mL)

Pearlitol ®SD200 0.45 0.52

Avicel®PH102 0.30 0.41

Granule concentré à 0.57 0.64 5.0mg/90mg non calibré (1) Mélange pour compression à 0.56 0.65 5.0mg/150mg non calibré (1)

Granule concentré à 2.5mg/90mg 0.56 0.69 calibré(2)

Granule concentré à 2.5mg/90mg 0.56 0.68 non calibré(2)

Granule concentré à 0.5 mg/90mg 0.53 0.63 non calibré ( 1)

Granule concentré à 0.5 mg/90mg 0.52 0.65 non calibré(2)

Granule concentré placebo non 0.55 0.67 calibré(2)

Granule concentré placebo 0.55 0.70 calibré(2)

Mélange pour compression à 0.50 0.59 1.0mg/150mg non calibré(2) Mélange pour compression à 0.50 0.59 l.Omg/150mg non calibré(l) Mélange pour compression à 0.48 0.56 0.25mg/l 50mg non calibré(2) Mélange pour compression à 0.47 0.56 0.25mg/150mg non calibré(!) Mélange pour compression à 0.47 0.56 0.05mg/150mg non calibré(2)

Mélange pour compression à 0.47 0.56 0.05mg/150mg non calibré(l)

Note: (1) indique les lots fabriqués avant ia campagne de Crawley

112

......

...... !.»

--------·--·-----·--·-

--------------_

1 1

Densite (g/ml)

Densite (g/ml) p p p P P P P P o ~ N w ~ ~ m ~ ro

0 0 0 0 0 0 0 o:.....i>.lw'.!>.O.ë:ll:.....

,.-._

Mélange pour Pearlitol?SD200 SJ ~

compression à ~ [ 5.0mg/150mg ~ Il!. ,.ë· non calibré ( 1) ~ S" i::::

Il!. Avicel?PH102 ~ ~

- G Mélange pour CU :_.

compression à ~ Granule CU ~ 1.0mg/150mg "i concentré à f r:n non calibré(2) CD 5.0mg/90mg ~ g:

f non calibré (1) a. ::t Mélange pour g. Granule CD "ê compression à m concentré à .... Œ' 1.0mg/150mg 9: 2.5mg/90mg ~ .q 'O non calibré(1) ~ calibré(2) CD §

.., tll ~

CD Granule 1 § Mélange pour i concentré à ij- ::. compression à 2.5mg/90mg m $:>)

0.25mg/150mg i 'non calibré(2) a g non calibré(2) i Granule .. 8

concentré à 0.5 fr "g M·1 - ~ mg/90mgnon ... Qq e ange pour -,-'- -_ . • v• i:j

compression à " -_SEP:'.f-· - ~ cahbre (1) .~ G -"'' --I ~ 0.25mg/150mg .-, • œ Granule • i!i1I G

non calibré(1) • ;;;;:-~ ~ i""" concentré à 0.5 ~ ~ a Q "" "" mg/90mg non "" "" ;;;I. i:>l ro D . . ro D ~

Mélange pouc . mm.~ r . . ~. . .m tt:!.· è.:.· .. : _ c . . . . .~_ _ _ . . . . ._ •. -.. -.• ·:···.· .. 1 w i cahbre(2) jll ~ ~ ~ - , 1 - -,. ~ f, !;! !.l G

compression à __ , ,, > " ~ c c~ i i . il!' SR Granule m· '< 0.05mg/150mg ·'i11;é § ro m. concentré ~ ~ ~

non calibré(2) '' -''' - ' i~i. ~ ~ g p~~~ r~c r ~ i m Mélange pour b!Wi:W ~~ i ~ . . i i ~ ~ i . (3\'>X ~ ~. .~ ~ r r~ -

compression à 0.05mg/150mg non calibré(1)

Les densités apparentes avant et après tassement du Pearlitol®SD200 et de l'Avicel®PH102 sont plus faibles que celles des différents granules intermédiaires et mélanges pour compression. Ceci est surtout dû à la forme des particules : les particules de Pearlitol®SD200 et surtout

d'Avicel®PH102 ressemblent à des "pétales" favorables à la compression alors que les granules intermédiaires sont plus ronds. Les mélanges pour compression sont un mélange des deux. Donc, logiquement, les résultats montrent que les granules intermédiaires sont plus denses que les mélanges pour compression, eux-mêmes plus denses que les excipients seuls.

Les densités apparentes des différents granules intermédiaires diminuent avec la teneur en principe actif. Ceci est aussi vrai pour les densités apparentes des mélanges pour compression. Donc, la teneur en principe actif a un effet sur la densité apparente des poudres. Le principe actif doit jouer un rôle d'adhérent entre les particules durant le procédé de granulation. En effet, plus les solutions aqueuses de principe actif sont concentrées, plus la viscosité augmente (la solution aqueuse pour préparer les granules intermédiaires à 5mg/90mg était assez visqueuse pour poser des problèmes de pulvérisation).

2.5.J.5. PERTE A LA DESSICCATION DES GRANULES INTERMEDIAIRES APRES LE SECHAGE

Pour que le séchage soit effectué, la perte en eau des granules intermédiaires après séchage doit être inférieure à 1 %.

Perte en eau (lots fabriqués Perte en eau (lots fabriqués à à Crawley) (%) Cidra) (%)

Granule intermédiaire 0.66 0.51 placebo

Granule intermédiaire à 0.58 0.82 2.5mg/90mg

Granule intermédiaire à - 0.47 5.0mg/90mg

114

2.5.1.6. CONDITIONS DE FONCTIONNEMENT A CIDRA

Pendant la campagne de Cidra, il a été recommandé d'ajouter une étape en début de procédé,

ceci pour tous les lots et toutes les concentrations de granules : cette étape complémentaire qui

sera appliquée pour la production de tous les futurs lots consiste à calibrer les granules

intermédiaires avant de les utiliser pour obtenir les mélanges pour compressions, ceci afin

d'éliminer les agglomérats qui peuvent se former pendant un long stockage de ces granules

intermédiaires.

Cette étape de calibration n'a pas été effectuée dans le cadre de cette étude car tous les

mélanges pour compression ont été effectués le même jour ou très rapidement après

fabrication des granules intermédiaires.

Lors de la fabrication des différents lots à Crawley et à Cidra, les conditions de

fonctionnement lors de l'étape de séchage ont été relevées. Il est ainsi possible de comparer

les conditions expérimentales obtenues sur les différents sites (notamment la différence entre

les deux lits ui i é ~ __ ~ ~ ~

Cidra (Glatt®) Crawley (Aeromatic®)

Granule Granule Granule Granule Granule Granule

intermédiair intermédiaire intermédiaire intermédiair intermédiair intermédiaire

e placebo à 2,5mg/90mg à 5,0mg/90mg e placebo eplacebo à 2,5mg/90mg

lot 1 lot 2

Tempéra-

ture de 26-30 26-30 28-38 25-44 24-28 27-36

l'air de

sortie(0C)

Durée du

procédé 30 15 15 60 30 43

(min)

Perte à la

dessiccati 0.51 0.82 0.47 0.66 1.15 0.58

on(%)

115

Le sécheur à lit fluidisé à Cidra (Glatt®) est différent de celui utilisé à Crawley (Aeromatic®): la chambre de séchage du Glatt® est plus grande que celle de l'Aeromatic®. Ceci peut expliquer que la durée du séchage soit plus courte avec le Glatt® qu'avec l'Aeromatic®. De plus, pour une même concentration de granule intermédiaire, la perte à la dessiccation est plus faible pour les lots fabriqués avec le Glatt® que pour les lots fabriqués avec l'Aeromatic®.

Mais cette différence ne semble pas affecter la température de l'air sortant : celle-ci est comparable entre les deux sécheurs à lit fluidisé pour une même concentration de granule intermédiaire.

Donc, le séchage semble être plus efficace avec le Glatt® qu'avec l' Aeromatic®. Cette différence semble être imputable à la taille de la chambre de séchage.

116

2.5.2. UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF

2.5.2.1. FORME DU MELANGEUR

haut

lit de poudre

bas

Note: les chiffres indiquent l'endroit et l'ordre des échantillons.

117

2.5.2.2. UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF POUR LES GRANULES INTERMEDIAIRES ET LES MELANGES POUR COMPRESSIONS FABRIQUES A CRAWLEY.

Al 'origine de ce projet, le mélange pour compression à 0,05mg/150mg devait être fabriqué à partir des granules intermédiaires à 0,5mg/90mg. Mais il a été décidé de fabriquer ce mélange pour compression à 0,05mg/l 50mg à partir des granules intermédiaires à 2,5mg/90mg uniquement pour simplifier la fabrication des différents mélanges pour compression.

Granule intermédiaire à Mélange pour Mélange pour Mélange pour 2,5mg/90mg compression à compression à compression à

0,05mg/150mg 0,25mg/150mg 1,0mg/150mg

Avant Après calibrage calibrage

Moyenne 2,52 2,50 0,49 0,25 0,99 Coefficient de variation 0,58 1,17 3,19 2,58 0,93 (%)

Ecart (mg) 2,50-2,55 2,46-2,54 0,45-0,50 0,24-0,26 0,97-0,99 Ecart(%) 100,0-102,0 98,4-101,6 90,7-101,4 96,4-104,4 96,8-99,9

Les critères suivis sont ceux la pharmacopée Américaine : la teneur en principe actif doit être comprise entre 85et115% avec un coefficient de variation inférieur à 6%.

Pour cette compagne, tous les lots répondirent aux critères de la pharmacopée Américaine.

118

2.5.2.3. UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF POUR LES GRANULES INTERMEDIAIRES ET LES MELANGES POUR COMPRESSION FABRIQUES A CIDRA.

2.5.2.3.1. Granules intermédiaires à 5,0mg/90mg

Echantillons Teneur en principe actif Teneur en principe actif (mg/90mg) (%)

1 5,06 101,2 2 5,07 101,4 3 5,04 100,8 4 5,08 101,6 5 5,04 100,8

Moyenne 5,06 101,2 Coefficient de variation 0,35%

Les granules intermédiaires à 5,0mg/90mg présentent de bons résultats d'uniformité de teneur en principe actif.

2.5.2.3.2. Granules intermédiaires à 2,5mg/90mg

Echantillons Teneur en principe actif Teneur en principe actif (mg/90mg) (%)

1 2,47 98,8 2 2,50 100,0 3 2,50 100,0 4 2,48 99,2 5 2,51 100,4


Les granules intermédiaires à 2,5mg/90mg présentent de bons résultats d'uniformité de teneur en principe actif.

119

2.5.2.3.3. Mélange pour compression à 0,05mgll 50mg

Echantillons Teneur en principe actif Teneur en principe actif (µg/150mg) (%)

1 43,08 86,2 2 48,45 96,9 3 47,53 95,1 4 46,22 92,4 5 52,33 104,7


L'analyse de la teneur en principe actif de ce lot présente une valeur plus faible (quoique conforme aux exigences de la Pharmacopée Américaine) que les autres. En effet, la teneur en principe actif du premier échantillon est inférieure à 90% (86,2% pour le premier échantillon) et surtout le coefficient de variation est supérieur à 6% (7,09%). A ce stade de la fabrication, il a été découvert que le mélangeur utilisé à Cidra tournait plus doucement que celui utilisé à Crawley : 13 tours par minute au lieu de 15. Ainsi, ce lot a été remélangé pendant 10 minutes et réanalysé pour vérifier l'homogénéité en principe actif. La vitesse du mélangeur est restée à 13 tours par minute. Les résultats suivants ont été obtenus:


1 41,94 83,9 2 44,48 89,0 3 49,00 98,0 4 44,88 89,8 5 51,32 102,6


Ces résultats après remélange apparaissent pires que les résultats précédant avec un coefficient de variation de plus de 8%. A la vue de ce problème, une alerte a été donnée au niveau de la qualité.

120

2.5.2.3.4. Mélange à 0,05mg/147mg (sans magnésium de stéarate):

Un lot de mélange à 0,05mg/147mg sans magnésium de stéarate est fabriqué. Pour ce dernier, le magnésium de stéarate est ajouté après analyse de l'homogénéité du mélange. Les résultats suivants représentent la teneur en principe actif du nouveau lot avant lubrification par le magnésium de stéarate:


1 50,23 100,5 2 43,71 87,4 3 49,65 99,3 4 51,16 102,3

·-5 51,54 103,1 Moyenne 49,26 98,5

Coefficient de variation 6,48%

Ce lot présente encore une fois une valeur faible. Néanmoins, le magnésium de stéarate est ajouté et cette fois 10 échantillons sont prélevés :

121

2.5.2.3.5. Mélange à 0.05mg/150mg (avec le magnésium de stearate):


1 52,44 104,9 2 47,32 94,6 3 48,47 96,9 4 46,52 93,0 5 52,82 105,6 6 49,65 99,3 7 58,87 117,7 8 51,58 103,2 9 53,40 106,8 10 52,92 105,8


Encore une fois, ces résultats ne satisfont pas aux critères de la pharmacopée Américaine car l'échantillon numéro 7 présente une valeur supérieure à 115% (117,7%) et le coefficient de variation (7,03%) est supérieur à 6%. Malgré ces mauvais résultats, il fut décidé de comprimer ce dernier mélange pour compression à 0.05mg/150mg en même temps que les autres mélanges pour compression (cf. § 5.2.4.).

122

2.5.2.3.6. Mélange pour compression à 0,25mg/150mg


1 0,233 93,2 2 0,247 98,8 3 0,250 100,0 4 0,234 93,6 5 0,258 103,2


Les résultats du mélange à 0,25mg/l 50mg sont conformes aux exigences de la pharmacopée Américaine.

2.5.2.3. 7. Mélange pour compression à 1,00mg/l 50mg

Echantillons Teneur en principe actif Teneur yn principé actif (µg/150mg) (%)

1 0,982 98,2 2 1,007 100,7 3 1,015 101,5 4 1,033 103,3 5 1,027 102,7

Moyenne 101,3 101,3 Coefficient de variation 1,97 %

Les résultats du mélange à 1,00mg/150mg sont conformes aux exigences de la pharmacopée Américaine.

123

2.5.2.3.8. Mélange pour compression à 5,00mg/l 50mg


1 5,01 100,2 2 5,06 101,2 3 4,99 99,8 4 5,02 100,4 5 4,98 99,6

Moyenne 5,01 100,2 Coefficient de variation 0,62

Les résultats du mélange à 5,00mg/150mg sont excellents et donc conforment aux exigences de la pharmacopée Américaine.

2.5.2.3.9. Conclusion

Au regard des résultats obtenus, seule l'uniformité de teneur des mélanges pour compression à 0,05mg/150mg et fabriqués à Cidra présente des faiblesses et n'est pas conforme aux exigences de la pharmacopée Américaine. L'uniformité de teneur des autres granules intermédiaires et mélanges pour compression est elle conforme aux exigences de la pharmacopée Américaine.

124

2.5.2.4. UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF POUR LES COMPRIMES FABRIQUES A CIDRA

Les résultats de cette analyse de l'uniformité de teneur en principe actif donnent une indication sur d'éventuels problèmes notamment lors de la phase de compression. Comme pour la teneur en principe actif des mélanges pour compression, les critères de la pharmacopée Américaine sont appliqués (85 à 115% ).

2.5.2.4.J. Comprimés à 0,05mgll 50mg

µg de principe actif par comprimé

Echantillon Début de lot Milieu de lot Fin de lot-

Moyenne 46,45 (92,9%) 49,32 (98,6%) 51,74 (103,5%)

Coefficient de 3,64 3,33 3,03 variation (%) Valeur maximum 49,65 (99,3%) 52,78 (105,6%) 55,21 (110,4%) Valeur minimum 43,29 (86,6%) 46,90 (93,8%) 50,29 (100,6%)

La teneur en pnnc1pe actif au début, au milieu et à la fin du lot de comprimés à 0,05mg/150mg, répond aux critères de la Pharmacopée Américaine. Cependant, la teneur en principe actif en début de lot montre une valeur faible (86,6%) alors que la teneur en principe actif en fin de lot montre une valeur plus forte ( 110,4% ).

125

2.5.2.4.2. Comprimés à 0,25mgll 50mg

mg de principe actif par comprimé Echantillon Début de lot Milieu de lot Fin de lot Moyenne 0,245 (98,0%) 0,249 (99,6%) 0,246 (98,4%) Coefficient de 3,96 1,27 1,77 variation (%) Valeur maximum 0,252 (100,8%) 0,255 (102,0%) 0,252 (100,8%) Valeur minimum 0,218 (87,2%) 0,244 (97,6%) 0,239 (95,6%)

La teneur en pnnc1pe actif au début, au milieu et à la fin du lot de comprimés à 0,05mg/150mg répond aux critères de la Pharmacopée Américaine. Cependant, encore une fois, la teneur en principe actif en début de lot montre une valeur faible (87,2%). Le reste du lot présente des valeurs très correctes.

2.5.2.4.3. Comprimés à J,OOmg/150mg

mg de principe actif par comprimé Echantillon Début de lot Milieu de lot Fin de lot Moyenne 0,999 (99,9%) 0,999 (99,9%) 0,998 (99,8%) Coefficient de 0,85 2,01 1,16 variation (%) Valeur maximum 1,015 (101,5%) 1,033 (103,3%) 101,3 (101,3%) Valeur minimum 0,989 (98,8%) 0,966 (96,6%) 0,983 (98,3%)

La teneur en principe actif répond aux· critères de la Pharmacopée Américaine tout au long du lot de compression.

126

2.5.2.4.4. Comprimés à 1,00mgll 50mg

mg de principe actif par comprimé

Echantillon Début de lot Milieu de lot Fin de lot

Moyenne 4,91 (98,2%) 4,97 (99,4%) 5,00 (100,0%)

Coefficient de 1,43 0,87 1,57 variation (%) Valeur maximum 4,99 (99,8%) 5,07 (101,4%) 5,10 (102,0%)

Valeur minimum 4,79 (95,8%) 4,93 (98,6%) 4,85 (97,0%)

La teneur en principe actif répond aux critères de la Pharmacopée Américaine tout au long du lot de compression.


Tous les compnmes analysés répondent aux critères de la pharmacopée Américaine. Cependant, pour les comprimés à 0,05mg/150mg et 0,25mg/150mg, certaines valeurs en début de lot sont faibles bien que comprises dans les limites exigées dans la pharmacopée Américaine: 85 à 115% en principe actif. A la fin du lot de comprimés à 0,05mg/150mg, une valeur est plus importante que les autres, bien que comprises dans les limites exigées dans la pharmacopée Américaine. A la vue de la relativement mauvaise uniformité en principe actif des lots de comprimés à 0,05mg/150mg et 0,25mg/150mg, la fabrication des mélanges pour compression correspondant n'est pas recommandée à partir du granule intermédiaire à 2,5mg/90mg. Donc, il serait recommandé de fabriquer les mélanges pour compression à 0,05mg/150mg et 0,25mg/l 50mg à partir de granules intermédiaires de plus faible concentration (0,5mg/90mg).

127

2.5.3. CARACTERISTIQUES PHYSIQUES DES COMPRIMES

2.5.3.J. RESULTATS OBTENUS APRES COMPRESSION A HARLOW DES DIFFERENTS MELANGES POUR

Ces résultats ont été obtenus en utilisant une machine à comprimer Manesty Betapress® 16 poinçons (pleins, concaves, 7,5mm) à un seul point d'éjection.

Concentration Dureté (Kp) Friabilité Epaisseur (mm) Temps de des (%) désintégration

comprimes (min) Moyenne Mini- Moyenne Mini-Maxi

Maxi 1,9 1,8-2,0 0,95 4,01 4,00-4,02 0,5

0,05mg 4,0 3,9-4,1 0,43 3,76 3,74-3,77 1,0 /150mg 5,2 5,0-5,4 0,28 3,57 3,65-3,59 1,5

6,2 6,()-b,3 0,18 3,58 3,57-3,59 2,0

1,9, 1,7-2,1 0,92 3,92 3,86-3,95 0,5 0,25mg 2,9 2,9-3,0 0,60 3,83 3,82-3,83 0,5 /150mg 4,0 3,8-4,2 0,37 3,69 3,67-3,71 0,5

4,9 4,2-5,3 0,31 3,63 3,57-3,64 1,0

6,4 6,3-6,6 0,30 3,59 3,55-3,61 1,0

7,0 6,8-7,4 0,26 3,57 3,57-3,58 4,0 8,2 7,8-8,3 0,26 3,52 3,48-3,54 1,5 8,9 8,7-9,1 0,24 3,51 3,51-3,52 6,0

128

Concentration Dureté (Kp) Friabilité Epaisseur (nun) Temps de des comprimés (%) désintégration

(min)

Moyenne Mini- Moyenne Mini-Maxi Maxi

1,8 1,7-1,9 1,01 4,03 4,02-4,05 0,5 1,00mg 4,1 4,0-4,3 0,34 3,73 3,72-3,74 1,0 /150mg 4,9 4,9-5, 1 0,26 3,60 3,57-3,65 1,0

6,8 6,3-7, 1 0,23 3,58 3,57-3,59 4,5 8,2 7,8-8,4 0,24 3,50 3,49-3,51 2,0 2,1 1,9-2,2 1,07 3,96 3,91-3,99 0,5

5,00mg 3,1 3,0-3,3 0,56 3,78 3,77-3,79 1,0 /150mg 4,2 4,0-4,4 0,40 3,67 3,65-3,69 2,0

5,5 5,4-5,8 0,28 3,61 3,60-3,62 6,5 6,6 6,1-6,9 0,25 3,55 3,54-3,56 5,5 7,8 7,2-8,2 0,27 3,50 3,48-3,51 9,5

-

Ces résultats permettent de fixer les limites de masse, d'épaisseur et de dureté suivantes:

Entre 145,0 et 155,0 mg par comprimé Entre 3,40 et 3,50 mm d'épaisseur Entre 5,0 et 8,0 Kp de dureté

129

2.5.3.2. RESULTATS OBTENUS APRES COMPRESSION A CIDRA DES DIFFERENTS MELANGES POUR COMPRESSION SUR UNE FETTE® PRESS 3000 55 POINÇONS (PLEINS, CONCAVES, 7,5MM) 2 POINTS D'EJECTIONS MANESTY BETAPRESS®

Les limites d'épaisseur, de dureté et de masse utilisées ont été fixées à la vue des résultats obtenus à Crawley (ci-dessus). Toutes les 15 minutes, et ce jusqu'à 105 minutes, 40 comprimés ont été prélevés afin d'effectuer les tests suivants: 10 comprimés pour évaluer la masse, l'épaisseur, la friabilité et le temps de désintégration ; 10 autres comprimés pour évaluer la dureté. Les 20 comprimés restant servent à effectuer des tests supplémentaires si nécessaire.

130

2.5.3.2.1. Premier lot placebo

Epaisseur (mm) Dureté (Kp) Masse (mg) Limites: 3,40-3,80mm Limites: 5, 0 -8, OKp Limites: 145,0-155,0mg

Temps (min) Côté d'éjection Côté d'éjection Côté d'éjection

Gauche Droite Gauche Droite Gauche Droite

0 3,47 3,45 6,2 6,3 151,3 153,3 limites 3,45-3,50 3,44-3,47 5,8-6,7 5,0-6,6 149,9-152,4 152,1-154,4

C.V. 6,0 11,6 0,6 0,4

15 3,45 3,46 6,3 6,5 147,4 152,7 limites 3,42-3,40 3,45-3,47 5,8-6,5 5,8-6,7 146,9-149,l 150,4-153,4 C.V. 4,9 8,7 0,6 0,8

30 3,43 3,45 6,6 6,3 149,7 150,9 limites 3,41-3,40 3,44-3,46 6,4-6,8 6,1-7,4 147,2-151,9 149,2-152,1 C.V. 2,4 6,7 1,0 0,6

45 3,44 3,44 6,9 7,1 151,1 150,2 limites 3,43-3,46 3,43-3,44 5,9-7,4 6,8-7,8 149,1-152,2 149,3-151,4 C.V. 8,5 3,9 0,7 0,4

60 3,44 3,44 6,9 7,1 150,8 150,2 limites 3,43-3,46 3,42-3,45 5,9-7,4 6,8-7,8 149,4-152,7 149,3-151,4 C.V. 8,5 5,7 0,6 0,4 75 3,43 3,44 7,1 7,2 150,8 150,8 limites 3,42-3,44 3,43-3,44 6,4-7,8 6,7-7,9 149,3-151,6 149,2-151,8 C.V. 7,1 6,7 0,5 0,6 90 3,43 3,44 6,9 7,4 151,2 151,4 limites 3,41-3,45 3,42-3,45 6,3-7,4 7,0-7,9 150,5-152,7 149,9-152,4 C.V. 6,6 4,6 0,4 0,6 105 3,43 3,42 6,9 7,4 152,2 151,7 limites 3,41-3,44 3,41-3,44 6,6-7,8 7,2-7,8 150,8-153,5 149,2-153.1 C.V. 7,5 5,6 0,7 0,7 Moyenne 3,44 3,45 6,8 6,9 150,5 151,4 Limites 3,41-3,50 3,41-3,47 5,8-8,1 5,0-7,9 146,9-153,5 149.2-154,4

Friabilité (g) (Limite :<l %) Temps de désintégration (min)

0,6% (4,040-4,014) 2,5

131

2.5.3.2.2. Deuxième lot placebo

Epaisseur (mm) Dureté (Kp) Masse (mg) Limites: 3,40-3,80mm Limites: 5,0 -8,0Kp Limites: 145,0-155,0mg



0 3,46 3,46 6,3 7,0 152,1 151,8 limites 3,45-3,46 3,45-3,48 3,7-7,6 6,7-7,5 150,6-153,3 150,5-153,2

C.V. 24,2 5,3 0,3 0,6

Répétition 7,0 Limites 6,7-7,6 C.V. 5,2

15 3,44 3,42 7,1 7,2 151,9 152,4 limites 3,42-3,45 3,41-3,44 6,5-8,0 6,5-7,6 149,9-154,0 150,8-154,5 C.V. 7,9 5,9 0,8 0,8

30 3,42 3,43 6,9 7,2 151,7 152,3 limites 3,40-3,44 3,40-3,46 6,4-7,5 6,9-7,5 150,1-153,2 150,8-154,5 C.V. 6,2 3,3 0,7 0,8

45 3,43 3,43 7,2 7,1 151,9 152,5 limites 3,41-3,45 3,42-3,44 6,7-7,8 6,5-7,6 150,8-154,4 151,8-153,9 C.V. 6,5 7,1 0,7 0,5

60 3,44 3,42 7,4 7,0 150,6 152,0 limites 3,43-3,47 3,40-3,44 6,9-7,7 6,7-7,l 149,2-152,5 150,3-154,4 C.V. 4,3 2,5 0,6 0,8

75 3,44 3,43 7,4 7,3 150,8 152,0 limites 3,43-3,46 3,42-3,44 7,0-7,8 7,1-7,8 149,2-152,4 150,3-154,4 C.V. 5,1 3,8 0,6 0,8 90 3,44 3,42 6,1 7,5 151,3 152,2 limites 3,42-3,45 3,41-3,43 2,4-7,5 6,8-8,2 150,5-152,7 150,3-153,4 C.V. 35,0 8,3 0,4 0,7 Répétition 7,4 6,8 Limites 7,0-7,5 6,2-7,6 C.V. 3,0 7,7

105 3,45 3,43 7,3 7,0 150,9 152,2 limites 3,44-3,47 3,42-3,45 7,0-7,5 6,3-7,3 150,1-151,9 150,8-153,5 C.V. 2,6 5,9 0,5 0,7 Moyenne 3,44 3,43 6,9 7,2 151,3 152,2 Limites 3,40-3,47 3,40-3,48 2,4-8,0 6,2-8,2 149,2-154,4 150,3-154,5

132


0,5% (4,380-4,360) 1,5

2.5.3.2.3. Troisième lot placebo

Epaisseur (mm) Dureté (Kp) Masse (mg) Limites: 3,40-3,80mm Limites: 5,0 -8,0Kp Limites: 145,0-155,0mg



0 3,46 3,45 6,1 6,3 147,2 147,9 limites 3,44-3,47 3,43-3,48 3,0-7,0 6,0-6,7 145,5-148,6 146,9-149,1 C.V. 28,6 4,0 0,6 0,4 Répétition 6,4 Limites 6,1-6,6 C.V. 3,3

15 3,46 3,44 6,9 7,0 150,6 151,3 limites 3,45-3,48 3,43-3,47 6,6-7,2 6,7-7,6 149,5-151,8 149,9-152,4 C.V. 3,5 5,2 0,5 0,6 30 3,47 3,44 6,8 7,1 149,7 150,6 limites 3,45-3,47 3,43-3,45 6,1-7,5 6,5-7,6 147,2-151,9 149,1-152,2 C.V. 9,4 6,0 1,0 0,7 45 3,47 3,44 6,8 7,3 149,1 149,7 limites 3,45-3,48 3,43-3,45 6,2-7,6 6,8-7,8 147,7-150,8 149, 1-151, 1 C.V. 5,6 6,9 0,7 0,4 60 3,47 3,44 7,0 6,2 149,6 150,8 limites 3,45-3,49 3,43-3,46 6,2-7,3 3,6-7,3 147 ,5-151,1 149,2-152,1 C.V. 6,3 24,6 0,8 0,6 Répétition 7,4 Limites 7,0-7,8 c.v 4,2

75 3,47 3,44 7,0 6,2 148,8 151,9 limites 3,45-3,49 3,43-3,46 6,2-7,3 3,6-7,3 147,4-150,2 149,8-160,5 C.V. 6,3 24,6 0,5 2,0 Répétition 7,4 150,6 Limites 7,0-7,8 149,1-152,2 c.v 4,2 0,7 90 3,47 3,44 7,0 7,0 150,2 153,0 limites 3,46-3,49 3,42-3,45 6,8-7,l 6,7-7,6 149,3-151,4 150,4-154,9 C.V. 1,7 5,2 0,4 0,8

133

105 3,46 3,44 6,8 7,0 151,8 153,1 l:imites 3,45-3,47 3,43-3,47 6,6-7,0 6,7-7,1 149,6-151,9 152,1-154,1 C.V. 2,2 2,5 0,5 0,4

Moyenne 3,47 3,44 6,8 7,2 149,9 150,9

Limites 3,44-3,49 3,42-3,48 3,0-7,6 3,6-7,8 147,4-151,9 146,9-160,5

Friabilité (g) (Limite :<1 %) Temps de désintégration (min)

0,4% (3,770-3,755) 2,5

2.5.3.2.4. Discussion sur les résultats des trois lots placebo

Premier lot placebo

Les valeurs de :friabilité, d'épaisseur, de désintégration, de dureté et de masse sont comprisr';S dans les limites fixées après la campagne de Crawley.

Deuxième lot placebo

Les valeurs de friabilité, d'épaisseur, de désintégration et de masse sont comprises dans les limites fixées après la campagne de Crawley; seules deux valeurs de dureté s'écartent des limites fixées.

Par deux fois la valeur de la dureté a dépassé les limites prévues et ceci uniquement du côté de l'éjection gauche de la machine à comprimer :

3,7Kp au départ

2,4Kp à 90 minutes

A chaque valeur en dehors des limites, 10 comprimés de plus ont été retestés. Ces nouvelles valeurs ont toutes été comprises dans les limites fixées.

Les valeurs de la dureté trouvées du côté droit sont toutes dans les limites fixées après la campagne de Crawley.

134

Troisième lot placebo

Les valeurs de friabilité, d'épaisseur et de désintégration sont comprises dans les limites fixées après la campagne de Crawley ; seules deux valeurs de dureté et une masse s'écartent des limites fixées. Par deux fois, la valeur de la dureté a dépassé les limites prévues et une fois du côté de l'éjection gauche et une fois du côté l'éjection droite de la machine à comprimer respectivement:

3,0Kp au départ

3,6Kp à 75 minutes

A 75 minutes, un comprimé venant du point d'éjection droit a une masse de 160,Smg.

A chaque valeur en dehors des limites, 10 comprimés de plus ont été retestés. Ces nouvelles valeurs ont toutes été comprises dans les limites fixées.

Les valeurs de la dureté trouvées du côté droit sont toutes dans les limites fixées après la campagne de Crawley.

135

2.5.3.2.5. Comprimés à 0,05mg/J 50mg

Epaisseur (mm) Dureté(Kp) Masse (mg) Limites: 3,40-3,80mm Limites: 5,0-8,0Kp Limites: 145,0-155,0mg



0 3,38 3,48 7,4 6,6 152,7 148,1

limites 3,36-3,39 3,45-3,50 6,9-7,9 6,4-6,7 148,1-153,8 144,8-149,9

C.V. 5,9 2,5 1,0 1,1

Répétition 3,42 Limites 3,41-3,43 15 3,41 3,47 7,1 6,8 151,1 151,5

limites 3,41-3,42 3,46-3,49 6,7-7,8 6,1-7,2 147,1-154,5 150,1-155,1

C.V. 6,9 6,2 1,5 1,0

30 3,41 3,47 6,3 6,7 152,2 149,6

limites 3,40-3,44 3,45-3,48 5,5-7,2 5,8-7,1 148,1-155,4 148,1-153,6

C.V. 10,0 7,7 1,4 1,1

45 3,41 3,46 7,2 7,0 151,8 150,5 limites 3,40-3,45 3,45-3,48 6,8-7,8 6,6-7,6 150,1-154,4 147,0-153,l C.V. 4,6 6,7 0,9 1,5

60 3,39 3,46 7,0 7,6 150,6 149,4 limites 3,36-3,40 3,44-3,46 6,4-7,9 7,3-8,0 148,5-151,6 146,9-151,9 C.V. 5,1 4,2 0,6 1,2 Répétition 3,41 Limites 3,40-3,42

75 3,42 3,45 6,6 7,1 149,6 151,8 limites 3,40-3,43 3,44-3,46 6,1-7,2 6,7-7,5 146,2-153,3 149,1-154,4 C.V. 7,5 4,5 1,4 1,0

90 3,42 3,45 6,7 6,7 151,8 150,4 limites 3,40-3,43 3,44-3,48 6,4-7,0 6,2-7,7 149,3-154,8 146,9-155,2 C.V. 3,4 9,0 1,1 1,5 Répétition 151,2 Limites 147,8-154,8 c.v 1,6 105 3,42 3,44 7,0 7,2 149,4 147,4 limites 3,40-3,45 3,44-3,45 6,5-7,5 6,5-8,1 137,0-152,7 143,8-149,4 C.V. 7,2 9,8 3,2 1,2 Répétition 7,1 150,2 151,5 Limites 6,5-7,6 148,3-153,0 148,9-154,4 c.v 5,7 1,1 1,0

136

moyenne 3,42 3,46 6,9 7,1 151,3 149,8 Limites 3,40-3,45 3,44-3,50 5,5-7,9 5,8-8,1 146,2-155,4 143,8-155,2

Friabilité (g) (Limite :<1 % ) Temps de désintégration (min)

0,3% (4,091-4,077) 3,0

Les valeurs de friabilité et de temps de désintégration se trouvent toutes dans les limites fixées. Une valeur de dureté, deux valeurs d'épaisseur et deux valeurs de masse se trouvent en dehors des limites:

8,lKp à 105 minutes pour le côté droit d'éjection 3,36mm au départ et à 60 minutes pour le côté gauche d'éjection 137,0 et 143,8 mg à 105 minutes pour les deux côtés d'éjection.

Mais lorsque les tests hors limites ont été répétés, les nouvelles valeurs étaient cette fois comprises dans les limites fixées.

137

2.5.3.2.6. Comprimés à 0,25mg/150mg

Epaisseur (mm) Dureté (Kp) Masse (mg) Limites: 3,40-3,80mm Limites: 5,0-8,0Kp Limites: 145,0-155,0mg



0 3,43 3,46 5,8 7,3 151,1 150,3 limites 3,41-3,45 3,44-3,47 3,3-6,8 7,0-7,9 148,8-153,3 148,0-153,4

C.V. 24,5 5,3 1,1 1,2

Répétition 6,6 limites 6,4-6,8

C.V. 2,5

15 3,44 3,45 6,9 6,9 152,0 151,7 limites 3,42-3,46 3,44-3,47 6,0-7,9 6,3-7,9 149,7-153,9 149,2-153,7

C.V. 8,5 9,1 0,9 1,0

30 3,42 3,46 7,5 6,0 151,4 147,8 Jimites 3,40-3,44 3,45-3,47 6,8-7,9 , 2,4-7,9 149,2-154,4 145,6-152,6 C.V. 7,9 35,3 1,4

7,1 6,6-7,6 6,7

45 3,43 3,46 6,3 7,0 150,0 148,8 limites 3,42-3,45 3,46-3,46 2,4-8,1 6,4-7,7 144,9-154,1 145,0-152,0 C.V. 35,5 7,2 1,8 1,4

7,3 150,8 6,7-7,8 148,0-153,5 5,4 1,4

60 3,43 3,45 7,3 7,1 151,5 148,6 limites 3,42-3,44 3,43-3,48 7,0-7,8 6,1-7,6 148,9-154,4 144,1-153,8 C.V. 4,7 4,6 1,0 2,0

151,2 147,8-154,9 1,7

75 3,41 3,44 6,8 7,3 150,6 149,0 limites 3,40-3,42 3,41-3,46 6,4-7,4 6,7-7,9 147,5-153,8 145,1-152,7 C.V. 6,3 8,5 1,5 1,6

138

90 3,42 3,45 6,3 7,3 149,9 147,6 limites 3,41-3,43 3,42-3,46 2,4-7,9 6,8-7,7 144,3-152,3 145,1-151,3

C.V. 35,8 5,3 1,5 1,4

Répétition 7,1 151,0 Limites 6,4-7,9 149,2-153,1

c.v 7,6 0,9

105 3,41 3,44 7,1 7,0 147,2 144,7 limites 3,40-3,42 3,41-3,45 6,8-7,4 6,3-7,4 145,3-149,1 145,0-146,2 C.V. 3,8 6,2 0,8 0,3 moyenne 3,42 3,45 6,8 7,0 150,6 149,0 Limites 3,40-3,46 3,41-3,48 2,4-8,1 2,4-7,9 144,3-154,4 144,1-154,9

Friabilité (g) (Limite :< 1 % ) Temps de désintégration (min)

0,12% (4,203-4,198) 3,0

Les valeurs de friabilité, de temps de désintégration et d'épaisseur se trouvent toutes dans les limites fixées. Cinq valeurs de dureté (une à droite et 4 à gauche), 3 valeurs de masse (2 à gauche et une à droite) se trouvent en dehors des limites :

8,lKp à 45 minutes, 2 fois 2,4Kp à 45 et 90 minutes et 3,3Kp au temps initial pour le côté gauche d'éjection 2,4Kp à 30 minutes pour le côté droit d'éjection

144,9 mg à 45 minutes pour le côté gauche d'éjection et 144,81mgà60 minutes pour le côté droit d'éjection.


139

2.5.3.2. 7. Comprimés à 1,0mg/150mg

Epaisseur (mm) Dureté (Kp) Masse (mg) Limites: 3,40-3,BOmm Limites: 5, 0 -8, OKp Limites: 145, 0-15 5, Omg



0 3,44 3,47 5,6 6,0 151,3 149,6

limites 3,43-3,46 3,46-3,48 3,3-6,3 5,5-6,4 150,1-152,0 146,5-152,3

C.V. 23,1 6,0 0,4 1,2

6,3 5,5-6,5 6,8

15 3,44 3,46 6,3 5,8 153,1 150,9 limites 3,42-3,45 3,45-3,47 5,7-6,6 5,6-6,0 150,5-154,7 150,1-151,9

C.V. 5,4 3,2 0,8 0,4

30 3,44 3,47 6,4 6,3 152,8 151,8 limites 3,42-3,45 3,46-3,47 6,0-6,7 5,8-7,1 150,6-154,8 148,4-154,7

C.V. 5,1 8,6 1,0 1,4

45 3,45 3,46 5,8 6,0 153,7 151,4 limites 3,43-3,45 3,45-3,47 5,3-6,3 6,0-7,0 151,9-154,9 147, 1-154,3 C.V. 7,5 7,5 1,0 1,5

60 3,43 3,46 6,6 5,5 154,2 151,4 limites 3,40-3,46 3,46-3,47 6,0-7,6 2,3-8,4 150,3-156, 1 147,1-156,3 C.V. 9,1 39,7 1,2 1,5 Répétition 6,2 152,0 limites 5,2-6,8 149,7-154,2 C.V. 9,5 0,9

75 3,44 3,45 6,3 6,9 153,8 153,0 limites 3,42-3,45 3,43-3,47 6,0-6,7 6,5-7,4 153,0-154,5 150,5-155,1 C.V. 4,1 5,7 0,3 0,9

90 3,44 3,46 5,6 6,0 152,3 151,9 limites 3,42-3,44 3,46-3,47 2,5-6,8 5,9-6,2 157,5-150,0 149,0-154,3 C.V. 31,4 1,9 0,9 1,3 Répétition 6,1 limites 5,4-6,7 C.V. 8,1

140

105 3,45 3,45 5,6 6,0 149,3 148,5 limites 3,43-3,47 3,43-3,46 2,6-6,8 5,6-6,5 146,2-150,8 146,6-149,8 C.V. 30,6 6,0 0,9 0,6

5,7 5,3-6,5 8,6

moyenne 3,44 3,46 6,1 6,0 151,6 150,8 Limites 3,40-3,47 3,43-3,48 2,6-7,6 2,3-8,4 146,2-156,l 146,5-156,3


0,31 % (4,208-4,195) 5,5

Les valeurs de friabilité, de temps de désintégration et d'épaisseur se trouvent toutes dans les limites fixées. Six valeurs de dureté (2 à droite et 3 à gauche), 1 valeur de masse à droite se trouvent en dehors des limites :

3,3Kp au départ, 2,5Kp à 90 minutes et 2,5Kp à 105 minutes pour le côté gauche d'éjection 2,3 et 8,4 Kp à 60 minutes pour le côté droit d'éjection

156,3 mg à 60 minutes pour le côté droit d'éjection


141

2.5.3.2.8. Comprimés à5,0mg/150mg

Epaisseur (mm) Dureté (Kp) Masse (mg)

Limites: 3,40-3,80mm Limites: 5,0-8,0Kp Limites: 145,0-155,0mg

Temps (min)

Côté d'éjection Côté d'éjection Côté d'éjection


0 3,47 3,42 4,3 6,2 147,5 148,4

limites 3,44-3,48 3,40-3,43 3,0-5,2 5,5-7,2 142,5-152,5 143,9-151,8

C.V. 15,3 10,0 1,9 1,4

Répétition 5,7 151,3

limites 5,5-5,8 146,4-153,6

C.V 2,6 1,3

15 3,43 3,42 5,7 6,8 149,3 148,9

limites 3,42-3,44 3,40-3,44 5,0-6,5 5,8-7,5 146,2-151,9 145,6-151,2

C.V. 10,7 10,7 1,2 1,3

30 3,43 3,42 5,6 5,4 150,2 149,7

limites 3,40-3,45 3,40-3,45 5,1-6,1 ~ .• c8 -_1_4_8_,4-J 52,2 147,6-151,7

C.V. 7,1 5,1 0,9 0,9

45 3,44 3,43 5,8 6,2 151,1 151,2

limites 3,43-3,45 3,41-3,45 5,4-6,4 5,5-7,2 148,0-154,3 149,7-153,0

C.V. 7,5 10,1 1,4 0,8

60 3,44 3,46 6,2 6,1 150,7 149,0

limites 3,40-3,47 3,44-3,48 6,0-6,4 5,7-6,5 147,0-154,6 147,0-151,1

C.V. 2,7 4,6 1,7 0,7

75 3,44 3,45 6,3 6,9 153,8 153,0

limites 3,43-3,45 3,43-3,46 6,2-6,7 6,4-7,3 152,9-154,4 150,5-155,1

C.V. 3,1 5,7 0,3 0,9

90 3,41 3,46 5,8 6,7 149,3 149,2

limites 3,41-3,42 3,44-3,47 5,3-6,3 6,1-7,6 145,3-153,6 147,0-152,1

C.V. 7,5 9,4 1,6 1,0

105 3,44 3,46 6,8 6,5 149,3 150,3

limites 3,42-3,45 3,44-3,47 6,1-7,3 5,8-7,1 145,3-153,6 146,9-152,6

C.V. 6,5 7,5 1,6 1,1

moyenne 3,44 3,42 6,1 6,4 150,6 149,6

Limites 3,40-3,48 3,40-3,48 3,0-7,3 5,1-7,6 142,5-154,6 143,9-153,0

Friabilité (g) (Limite :< 1 % ) Temps de désintégration (min)

0,51 % (4,311-4,289) 7,5

142

Les valeurs de friabilité, de temps de désintégration et d'épaisseur se trouvent toutes dans les limites fixées. 1 valeur de dureté à gauche, 1 valeur de masse à gauche se trouvent en dehors des limites :

3,0Kp au départ pour le côté gauche d'éjection

142,5 mg au départ pour le côté gauche d'éjection



Ces essais de compression étaient les premiers s•.! déroulant sur une machine à comprimer à haute vitesse avec précompression. Pendant la compression du premier lot placebo, il fut découvert que les limites fixées pendant la campagne de Crawl<.:cJ:'"n'étaient pas réalistes pour le type de machine utilisé à Cidra.

Il fut aussi découvert que toutes les faibles valeurs (autour de 2-3Kp) obtenues pour la dureté n'étaient pas seulement dues aux variations de la machine à comprimer , mais étaient aussi dues pour certaines valeurs à un mauvais positionnement des comprimés dans la mâchoire du testeur automatique de dureté. Pour chaque lot, le problème se répéta et après chaque vérification, les valeurs de dureté furent trouvées dans les limites fixées. Ainsi, le problème ne venait pas de la qualité des comprimés mais du testeur automatique de dureté.

De plus, la machine à comprimer utilisée à Cidra (Fette® ) fonctionne avec une précompression. Cela induit une diminution de l'épaisseur et une augmentation de la dureté par rapport à la machine à comprimer utilisée à Crawley (Manesty beta press®).

De l'expérience tirée de ces lots fabriqués sur le futur site de production, de nouvelles limites ont été fixées :

Objectif Limites Epaisseur 3,40mm 3,20-3,60mm

Dureté 6Kp 5-lOKp

2.6. DISCUSSION

143

Les photographies prises au microscope optique nous montrent que les excipients et les granules intermédiaires ont des dimensions analogues. Les photographies prises au microscope électronique nous montrent des particules libres dans

les granules intermédiaires en forme de pétale comme les particules d'Avicel® PH102. Il est à remarquer que plus la quantité en principe actif dans les granules intermédiaires augmente, moins il y a de ces particules libres et plus ces dernières sont petites. Cela pourrait indiquer un comportement de type " liant " de la part du principe actif. Les photographies prises au microscope électronique nous montrent aussi que les surfaces des différentes concentrations de granules intermédiaires ne sont pas identiques:

- la surface des granules intermédiaires à 5,0mg/90mg semble être faite de petits fragments et les grains semblent être plutôt denses.

- la surface des granules intermédiaires à 0,5mg/90mg semble être plus "amorphe" avec des pores (donc moins denses).

- l'aspect de la surface des granules intermédiaires à 2,5mg/90mg est un intermédiaire entre les deux précédentes concentrations.

De plus, les différentes concentrations de granules intermédiaires sont fait avec des quantités différentes en eau étant donné que le principe actif, quelque soit sa quantité, est dissout dans de l'eau jusqu'à un volume de 5 litres:



- les granules intermédiaires à 5,0mg/90mg sont faits avec 20% d'eau (80% de poudre).

Ces constatations tendent à prouver que:

- les granules intermédiaires à 5,0mg/90mg sont plus denses que ceux à 2,5mg/90mg eux-mêmes plus denses que ceux à 0,5mg/90mg

- les particules libres sont des particules d'Avicel® PH102 non agglomérées et broyées pendant la granulation.

144

L'étude des répartitions granulométriques nous montrent que la répartition granulométrique des granules concentrés et des mélanges· pour compression sont très proches de celles du Pearlitol®SD200 et del' Avicel®PH102:

Plus de 70% des granules ont une taille supérieure à 63 µmet inférieure à 180 µm. Les fines particules (inférieures à 63 µm) doivent provenir du broyage d'une partie des excipients pendant la granulation.

Les répartitions granulométriques des granules fabriqués avant la campagne de Crawley ont été obtenues en utilisant des tailles de tamis différentes de celles utilisées pour les lots fabriqués pendant la campagne de Crawley. Mais il est toujours visible que la majorité des granules ont une taille inférieure à 180 µm.

En poursuivant les études des caractéristiques physiques des excipients et autres mélanges de poudres, il a été déterminé que les densités apparentes avant et après tassement du Pearlitol®SD200 et de l'Avicel®PH102 sont plus faibles que celles des différents granules intermédiaires et mélanges pour compression. Ceci est surtout dû à la forme des particules : les particules de Pearlitol®SD200 et sur.:out d' Avicel®PH102 ressemblent à des "pétales" favorables à la compression alors que les granules intermédiaires sont plus ronds. Les mélanges pour-compression sont un mélange des deux. Donc, logiquement, les résultats montrent que les granules intermédiaires sont plus denses que les mélanges pour compression, eux-mêmes plus denses que les excipients seuls.

Les densités apparentes des différents granules intermédiaires diminuent avec la teneur en principe actif. Ceci est aussi vrai pour les densités apparentes des mélanges pour compression. Donc, la teneur en principe actif a un effet sur la densité apparente des poudres. Ceci confirme l'effet" liant" du principe actif vu lors de l'étude des images prises aux microscopes optique et électronique. Le principe actif doit jouer un rôle d'adhérent entre les particules durant le procédé de granulation. En effet, plus les solutions aqueuses de principe actif sont concentrées, plus la viscosité augmente (la solution aqueuse pour préparer les granules intermédiaires à 5mg/90mg était assez visqueuse pour poser des problèmes de pulvérisation).

Alors que tous les granules intermédiaires et les mélanges pour compression fabriqués pendant la campagne de Crawley sont conformes aux exigences de la pham1acopée Américaine, le mélange pour compression à 0,05mg/150mg fabriqués à Cidra présente des faiblesses et n'est pas conforme aux exigences de la pharmacopée Américaine.

145

L'uniformité de teneur des autres granules intermédiaires fabriqués à Cidra est elle conforme aux exigences de la pharmacopée Américaine.

Malgré cette non-conformité du mélange pour compression à 0,05mg/150mg fabriqués à Cidra, la compression des différents mélanges est décidée. Tous les comprimés analysés répondent aux critères de la pharmacopée Américaine. Cependant, pour les comprimés à 0,05mg/150mg et 0,25mg/150mg, certaines valeurs en début de lot sont faibles bien que comprises dans les limites exigées dans la pharmacopée Américaine : 85 à 115% en principe actif. A la fin du lot de comprimés à 0,05mg/150mg, une valeur est plus importante que les autres bien que comprises dans les limites exigées dans la pharmacopée Américaine. A la vue de la relativement mauvaise uniformité en principe actif des lots de comprimés à 0,05mg/150mg et 0,25mg/150mg, la fabrication des mélanges pour compression correspondant n'est pas recommandée à partir du granule intermédiaire à 2,5mg/90mg. Donc, il serait recommandé de fabriquer les mélanges pour compression à 0,05mg/150mg et 0,25mg/150mg à partir de granules intermédiaires de plus faible concentration (0,5mg/9Cmg).

En plus de la teneur en principe actif, les caractéristiques physiques des comprimés ont été étudiées afin de pouvoir établir les futures limites imposables sur le site de production. Après un premier essai à Harlow, les limités fixées sont les suivantes :


Cependant, les valeurs obtenues à Cidra montrent qu'un rajustement de ces limites est nécessaire. Ceci s'explique par le fait que la cadence de la machine à comprimer utilisée à Cidra soit plus grande que la machine utilisée à Harlow. De plus, la machine à comprimer à Cidra fait intervenir une précompression, ce qui n'est pas le cas de celle de Harlow. Ainsi, les limites prédéfinies à Harlow doivent être plus larges :


146

THESE SOUTENUE PAR : GILLES DEVILLERS

TITRE: ETUDE DE FAISABILITE, TRANSPOSITION D'ECHELLE ET

TRANSFERT DE TECHNOLOGIE DU PROCEDE DE GRANULATION HUMIDE DU PRODUIT X A CRAWLEY (UK) ET A CID RA (PORTO-RICO)

CONCLUSIONS

Afin de faciliter la production de comprimés à base du principe actif X, une granulation humide est utilisée pour produire des granules intermédiaires. Ces

., granules intermédiaires sont alors mélangés à des excipients pour compression directe pour produire des mélanges de différentes concentrations prêts à être compressés. Deux concentrations de granules intermédiaires sont utilisées pour la fabrication de quatre mélanges pour compression de concentrations différentes :

Granules 1

mélanges pour % de granules i

intermédiaires compress10n intermédiaires utilisé 1

i

5,0mg/90mg 5,00mg/150mg 1 60,00 i

l,00mg/150mg 17,33 2,5mg/90mg 0,25mg/150mg 6,00

0,05mg/150mg 1,20

La transposition d'échelle de ce procédé ainsi que son transfert de technologie sur le futur site de production montrent un problème d'uniformité de teneur en principe actif pour le mélange pour compression à 0,05mg/150mg. Bien que l'uniformité de teneur en principe actif des comprimés fabriqués à partir du mélange pour compression à 0,05mg/150mg soit acceptable, il parait plus prudent de changer la stratégie de fabrication.

Ainsi une nouvelle stratégie sera appliquée comme suit :

Granules mélanges pour % de granules intermédiaires compress10n intermédiaires utilisé 5,0mg/90mg 5,00mg/150mg 60,00

1 l,00mg/150mg 12,00

0,5mg/90mg 0,25mg/150mg 30,00 1 0,05mg/150mg 6,00

Cette étude montre que ce procédé utilisant des granules intermédiaires est utile

lorsqu'une faible concentration en principe actif est utilisée pour produire des

comprimés. De plus, ce procédé est robuste tant que la dilution est supérieurs à

6%.

VU ET PERMIS D'IMPRilvfER

Grenoble, le

LE DOYE PRESIDENT DE THESE

. //

//A.V? // /

.~~ PROFESSEUR : A BAKRl

3. LISTE DES FOURNISSEURS (32)

Fournisseurs

AEROMATIC® ALEXANDERWERK®

ATR®

BEP EX®

BOHLE®

BWI MANESTY®

CALMIC®

COLETTE®

CO MIL® DIOSNA®

ECOPAC®

EURAF®

FARPI®

FIELD ER®

FORBERG®

FITZMILL®

FITZPATRICK®

FRANCO MONTAN®

FREWITT®

FUKAE POWTEC®

GARDNER®

GEI PROCESSING®

GERCKE®

GERTEIS MACHINEN®

GLATT®

GUEDU®

GUERIN S.A.®

Adresse ou représentant en France

AEROMATIC-FIELDER® = GEA®

EURAF®

10, rue du Thimerais 75017 Paris

Hosokawa micron B.V. ®

rue de Clichy 75009 Paris (1)4082902211

190, Faubourg Chartain 41100 Vendome

KAISER ET Mc Key®

GEI Procesing®

FARPI® ECOP AC® (Diercks and Sohne KG D4500 Osnabruck Allemagne) 30, rue Salengro 94120 Fontenay

29, rue du Général Delambre 95870 Bezons

31, route d'Herieu 69720 St-Laurent de Mure

AEROMATIC-FIELDER® = GEA®

EURAF®

KAISER ET Mc KEY®

Entrepolstraat 8 B-91 OOSt Niklaas Belgique

4, Avenue de la redoute 92350, Villeneuve la Garenne

rue Wilhelm Kaiser CH 1705 Fribourg

EURAF®

KEMUTEC® group

61 chemin des Griattes 73100 Aix-les-Bains 7, rue Guy Moquet ZI Val d'Argent 951 OO Argenteuil ECOPAC®

Glatt pharmatech Parc technologique 6, rue Louis Neil 21000 Dijon

ZI 21140 Semur en Auxois

BP 12 79210 Mauze

148

HOSOKA WA MICRON® 8-10, rue du bois sauvage 91055 Evry cedex KAISER ET MC KEY® 94-102 rue de Buzenval 75020 Paris K.EK® K.EMUTEC® group

K.EMUTEC® K.EMUTEC group Ldt Hulley road Hursfield industrial estate Macclesfield Chesshire SKI 0 2ND

UK

LODI GE® MANESTY® MORITZ® MORTON MACHINES®

ATR® BWI MANESTY® Division de GUERIN S.A. Newhouse industrial estate (division de LODIGE) Motherwell MLl SSW Scotland NIRO-FIELDER® NICA SYSTEM®

NIRO-FIELDER® Niro france S.A.®: 4, rue Jean-pierre Timbaud BP80, 78185

St-Quentin en Yvelines cedex

OHLMAN® REGAMEY® (Bosch) SAHUT CONREUR®

SAT® UNIMIX®

VECTOR® VIANI® VRIECO-NAUTA® ZANCHETTA®

ATR® 221, Bd Davout 7 5020 Paris

700 rue Corbeau BP 49 59970 Raismes BP 252 73102 Aix-les- Bains Cedex Haagen & Rinau Postfach 22, 28 Bremen 1 Allemagne GEI PROCESSING® Via G.Galilei 20091 Bresso (Ml) Italie

HOSOKA WA MICRON® Via P.Le Luchese Romana 55010 Lunata Lucca

Italie

149

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Étude de faisabilité, transposition d'échelle et ... - DUMAS

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