Metabolisme Xenobiotik

Senyawa asing yg masuk kedalam tubuh (obat, zat aditif makanan, polutan, dll., > 200.000)

Digestion

Route of Inhalation

Entry Transdermal

Intra Venous

Metabolisme : 2 Fase FASE I

FASE II

METABOLISME

Metabolisme Xenobioptik: Fase I Deaminasi

HIDROKSILASI Dehalogenasi

Monooksigenase Desulfurasi

Sitokrom P450 Epoksidasi

Peroksigenasi

Reduksi

ESTERASI

Metabolisme Xenobiotik: Fase II Asam Glukoronat Sulfat Asetat Glutation

TUJUAN Meningkatkan Kelarutan/Polaritas EKSKRESI

KONJUGASI

METILASI

Metabolisme Xenobiotik: Fase I: HIDROKSILASIRH + O2 + NADPH + H+ R—OH + H2O + NADP

• Enzim: monooksigenase atau sitokrom P450• RH: obat, karsinogen, pestisida, polutan, “petroleum

products”, komponen endogen (steroid, eikosanoid, asam lemak, retinoid).

• Reaksi dapat juga digambarkan sbb:

RH + O2 R—OH + H2OCyt P450 tereduksi Cyt P450 teroksidasi

SIFAT Cyt P450:Suatu HemoproteinMemiliki isoform yang banyak (kurang lebih 150) numenklatur sistematikMemiliki spesifitas substrat yang luasTerdapat pada banyak spesies, termasuk bakteriTerdapat dalam membran Retikulum Endoplasma HatiProduk dapat bersifat Mutagenik/KarsinogenikDapat dirangsang Interaksi Obat

CYP2C9 berperan pada metabolisme Warfarin (antikoagulan)

Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh Phenobarbital

SIFAT Cyt P450: Konsumsi ethanol CYP2E1 komponen asap rokok & beberapa

macam pelarut karsinogenik

CYP1A1 berperan pada metabolisme PAH (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons) yg merupakan suatu karsinogen

CYP1A1 = (aromatic hydrocarbon hydroxylase = AHH)

Rokok : reaksi hidroksilasi PAH menjadi aktif Ca Paru

plasenta: PAH meningkat

Polimorfisme metabolisme obat

CYP2D6 menurunkan metabolisme debrisoquin (obat antihipertensi) dan sparteine (antiaritmia & oksitosik)

CYP2A6: nikotin konitin. Menghambat enzim ini dapat menolong perokok.

Substrat-substrat Sitokrom P450

CYP2D6 Substrates

Antiarrhythmics: Flecainide, Mexiletine, Propafenone

Antidepressants: Amitriptyline, Paroxetine, Venlafaxine, Fluoxetine

(Prozac), Trazadone

Antipsychotics: Clorpromazine, Haloperidol, Thoridazine

Beta-Blockers: Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol

Analgesics: Codeine, Fentanyl, Meperidine, Oxycodone, Propoxyphene

CYP3A4 Substrates

Acetominophen (Tylenol)

Codeine (narcotic)

Cyclosporin A (an immunosuppresant),

Diazepam (Valium)

Erythromycin (antibiotic)

Lidocaine (anaesthetic),

Lovastatin (HMGCoA reductase inhibitor, a cholesterol lowering drug),

Taxol (cancer drug),

Warfarin (anticoagulant).

Humans have 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies (Nelson, 2003):CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) – CYP1A2 CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) – CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) – CYP3A4 CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes) CYP5 thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene) CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member) CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member) CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member) CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes) CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen CYP20 unknown function (1 subfamily, 1 gene) CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene) CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene) CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member) CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP27B vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member) CYP27C unknown function (1 subfamily member) CYP39 7-alpha hydroxylation of 24-hydroxycholesterol (1 subfamily member) CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member) CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha demethylase

Metabolisme Xenobiotik: Fase II: KONJUGASIA. GLUKURONIDASI Proses sama dengan glukuronidasi Bilirubin

UDP-Asam Glukuronat Glukuronil

Glukuronil Transferase

YANG DIIKAT2 – Asetilimunofluoren

Anilin

Asam Benzoat

Meprobamat

Phenol

Steroid

B. SULFASI

Donor Sulfat: 3’ – Phosfat – 5’ – Phosfosulfat (PAPS) Yang diikat: Alkohol, Fenol, Arilamina

C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION Glutation = -Glutamil Sisteinil Glisin = GSH

R + GSHO R—S—G (Dalam Liver)

Glutation S-Transferase

Asetil-KoA KoA

R—S—G S—G + As. Merkapturat—R

Urine

FUNGSI GLUTATION

1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)

NADPH + H+ G—S—S—G H2o

FAD Se

2H NADP 2G—SH H2O2

2. Pereduksi penting intraseluler mempertahankan gugus SH

essensial untuk enzim yang tereduksi.

Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD Anemia Hemolitik

3. Mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal

Asam Amino + GSH -Glutamil-Asam Amino + SisteinilGlisin

PentosePhosphatPathway

GlutationReduktase

GlutationPeroksidase

-Glutamil Transferase (-GT)

D. ASETILASI

X + Asetil-KoA Asetil – X + KoA Asetil Transferase

Sifat Polimorfisme enzim TOKSIK (Contoh: INH)

E. METILASIH2O Pi + PPi

L- Metionin + ATP S – Adenosil – L – Metionin (Metionin aktif)

X + Metil X – Metil Enzim: Metil Transferase

Donor metil

RESPON TERHADAP XENOBIOTIK Metabolisme Xenobiotik “Detoksifikasi”

“Toksik”

SITOKROM P450

GSH S-TransferaseEpoksida Hidrolase

Xenobiotik Metabolit Reaktif Metabolit Non Toksik

Ikatan Kovalen terhadap Makromolekul

Kerusakan Sel Hapten

Produksi Antibodi

Kerusakan Sel

Mutasi

Kanker

Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel Merusak DNA,

RNA dan Protein Hapten merangsang produksi Antibodi Kerusakan sel akibat

mekanisme imunologi Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA

Kanker

Benzo[]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase Karsi-nogenik (tdk langsung)

Senyawa yg mengalami Alkilasi langsung bereaksi dg DNA (Karsinogenik langsung)

Substrat Prokarsinogen Senyawa Epoksida

Epoksida + H2O Dihidrodiol (tdk reaktif)

Monooksigenase

Epoksida Hidrolase

POST TEST

1. SEDIAKAN SELEMBAR KERTAS, PADA UJUNG KIRI ATAS TULISKAN NAMA: ………………NPM : ………………MK : XENOBIOTIK

2. JAWABAN BERUPA PERNYATAAN SINGKAT, HANYA SATU KATA ATAU SATU KALIMAT SINGKAT SAJA

3. UNTUK MENJAWAB TIAP-TIAP SOAL DIBERI WAKTU 1 (SATU) MENIT.

1. METABOLISME XENOBIOTIK FASE 1 DIAWALI DENGAN PROSES REAKSI……..

POST TEST

2. ENZIM YANG BERPERAN PADA TAHAP PALING AWAL METABOLISME XENOBIOTIK ADALAH……..

POST TEST

3. Fungsi glutation untuk mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal dilakukan oleh enzim ……..

POST TEST

POST TEST

4. Zat Xenobiotik yang telah mengalami metabolisme Fase 1 dan menjadi zat yang bersifat metabolit reaktif, dapat berikatan dengan makromolekul dan selanjutnya membentuk ……………. yang dapat merangsang produksi antibodi.

5. Hasil mutasi sel yang disebabkan oleh metabolit reaktif hasil dari Metabolisme Xenobiotik, dalam jangka waktu yang lama dapat menimbulkan penyakit………….

POST TEST

Selamat Belajar

Semoga Sukses