Genetik Variabel yang Mempengaruhi Reaksi efek samping obat

(Genetic Variables Affecting Adverse Drug Reactions)

Reaksi obat yang merugikan sangat bervariasi dalam banyak kasus dan dengan

demikian merupakan faktor pembatas utama dalam terapi obat dan pengembangan obat.

Reaksi obat istimewa yang merugikan ditandai dengan kejadian langka dan kebutuhan

beberapa eksposur adalah kasus yang paling ekstrim dari variabilitas individu dalam

keamanan obat.

Kunci untuk mengatasi masalah keamanan obat adalah untuk memahami mekanisme

respons obat yang merugikan, menentukan gen atau gen yang bertanggung jawab atas efek

samping, dan mengembangkan biomarker yang dapat diandalkan untuk skrining individu

yang sensitif. Beberapa contoh di mana variabel yang mempengaruhi variabilitas genetik

individu toksisitas obat dan hipersensitivitas obat diidentifikasi menggambarkan utilitas dari

pendekatan ini dan membawa harapan bahwa obat dosis atau obat alternatif dapat dipilih

sesuai dengan genotipe individu dan fenotipe untuk meminimalkan reaksi obat yang

merugikan di pasien.

A. Toksisitas obat

Toksisitas obat dapat terjadi akibat penghambatan atau aktivasi target terapi dengan

obat atau dari interaksi antara obat dan protein target yang berbeda dari target terapi obat.

Semua faktor genetik yang mempengaruhi respon obat-obat target, obat-enzim

metabolisme, transporter obat, dan gen secara tidak langsung mempengaruhi tindakan-

obat dapat memodulasi toksisitas obat dan berkontribusi terhadap variabilitas individu.

Drug-induced liver injury (DILI) adalah penyebab paling umum penghentian uji

klinis obat baru (~ 33%) dan penyebab utama penarikan obat klinis dari pasar. Hubungan

genetik dari kerentanan individu untuk DILI tersedia untuk beberapa obat.

Flukloksasilin

Flukloksasilin secara luas digunakan untuk pengobatan infeksi staphylococcal tetapi

dikaitkan dengan hepatitis kolestatik. Dalam sebuah studi asosiasi genom-wide,

risiko 80 kali lipat lebih tinggi dari flukloksasilin DILI ini disebabkan oleh SNP di

major histocompatibility complex (MHC), rs2395029 [G] (p = 8,7 × 10-33, odds

ratio = 45). rs2395029 adalah polimorfisme pada gen missense HCP5 dan dalam

ketidakseimbangan linkage lengkap dengan antigen leukosit manusia (HLA)

polimorfisme gen, HLA-B * 5701, yang juga sangat terkait dengan flukloksasilin

DILI dengan rasio odds dari 81 (Daly et al , 2009).. HLA-B * 5701 dapat

mempengaruhi risiko flukloksasilin DILI dengan mempengaruhi peradangan dalam

hati.

Lumiracoxib

Lumiracoxib adalah inhibitor cyclooxygenase-2 selektif berkhasiat dalam

pengobatan gejala osteoarthritis dan nyeri akut. Sebuah studi genom-luas baru-baru

diidentifikasi SNP beberapa dari wilayah MHC kelas II yang menunjukkan

hubungan yang kuat dengan lumiracoxib hepatotoksisitas (SNP rs3129900 atas, p =

4,4 × 10-12).

Irinotecan

Irinotecan adalah topoisomerase DNA ampuh I inhibitor digunakan untuk

pengobatan kolorektal dan kanker paru-paru. Irinotecan dikonversi menjadi

metabolit aktif nya, SN-38, oleh carboxylesterase dalam hati. Namun, tingginya

tingkat SN-38 menyebabkan efek samping yang parah, termasuk myelosupresi berat

pada 15 sampai 20% dan berat tertunda-jenis diare di 20 sampai 25% dari pasien

yang menerima pengobatan irinotecan. UGT1A1 sangat polimorfik. Individu

membawa UGT1A1 alel varian bisa menghadapi sumsum tulang berpotensi parah

dan toksisitas gastrointestinal dalam terapi irinotecan sebagai akibat dari

glucuronidation mengurangi SN-38 dan akumulasi dari metabolit aktif untuk tingkat

tinggi.

Pasien homozigot atau heterozigot untuk alel UGT1A1 28 * mengalami peningkatan

kadar SN-38 dan akibatnya rentan terhadap sumsum tulang dan efek samping

gastrointestinal SN-38 jika diobati dengan dosis normal irinotecan untuk terapi

kanker. Untuk alasan ini, FDA telah merekomendasikan bahwa pasien akan

genotyped untuk polimorfisme UGT1A1 28 * dan bahwa dosis disesuaikan sebelum

pengobatan irinotecan.

Selain UGT1A1, polimorfisme dari ABCC2 tampaknya mempengaruhi kejadian

irinotecan-terkait diare. Haplotype ABCC2 * 2 dikaitkan dengan pembersihan yang

lebih rendah dari irinotecan dari darah, mungkin sebagai akibat dari sekresi

hepatobilier mengurangi SN-38 glukuronat melalui ABCC2, yang mengurangi

paparan sel epitel usus SN-38 dalam usus. Sebuah penurunan yang signifikan dari

diare berat tercatat pada pasien yang membawa ABCC2 * 2 alel tapi tidak UGT1A1

* 28 alel. Oleh karena itu, kehadiran ABCC2 * 2 dikaitkan dengan penurunan risiko

irinotecan-induced diare.

Simvastatin

Simvastatin diberikan sebagai prodrug lakton aktif yang diubah menjadi asam

simvastatin metabolit aktif dalam plasma, hati, dan mukosa usus melalui proses

nonenzimatik dan carboxylesterase-dimediasi. OATP1B1 dikode oleh SLCO1B1

merupakan transporter masuknya pada membran basolateral dari hepatosit. Dalam

sebuah studi dengan relawan yang sehat, polimorfisme umum SLCO1B1 (c.521T> C,

V174A, atau rs4149056) terbukti nyata mempengaruhi variasi individu farmakokinetik

statin. Plasma AUC0-∞ simvastatin asam (tapi tidak simvastatin) meningkat lebih dari 2

- atau 3 kali lipat pada orang dengan genotipe homozigot c.521CC dibandingkan dengan

heterozigot TC atau genotipe TT homozigot, masing-masing, sebagai akibat dari

penurunan penyerapan asam simvastatin ke dalam hepatosit melalui OATP1B1 dalam

genotipe yang terakhir. Peningkatan konsentrasi plasma asam simvastatin pada pasien

yang membawa alel varian c.521C mungkin telah meningkatkan risiko efek samping

sistemik dan mengurangi penurun kolesterol efisiensi sebagai akibat dari asam

simvastatin mengurangi intraseluler untuk penghambatan HMG-CoA reduktase dalam

hepatosit.

B. Hipersensitivitas obat

Drug Hipersensitivitas Reactions (DHRs) adalah efek samping obat yang terjadi

pada dosis ditoleransi oleh subyek yang khas dan secara klinis menyerupai alergi. DHR

dapat mewakili sampai sepertiga dari reaksi obat yang merugikan dan perhatian lebih

dari 7% dari populasi umum. Polimorfisme genetik dari gen tertentu dapat

mempengaruhi pasien untuk alergi obat.

Abacavir

Abacavir hipersensitivitas terjadi pada sekitar 5 sampai 9% dari pasien yang

menerima pengobatan abacavir dan ditandai dengan keterlibatan multisistem.

Hipersensitivitas juga sangat terkait dengan polimorfisme HLA HLA-B * 5701 dan

kombinasinya dengan polimorfisme haplotypic dari Hsp70-Hom (M493T). HLA-B *

5701 adalah molekul antigen-presentasi yang efektif, sedangkan protein Hsp70

memfasilitasi presentasi antigen, terutama lintas-presentasi antigen eksogen untuk CD8 +

T sel. Keterlibatan HLA-B * 5701 dalam menentukan kelas I MHC-terbatas respon

kekebalan terhadap abacavir konsisten dengan CD8 + T-sel bergantung produksi tumor

necrosis factor α (TNFa) dan sel CD8 + menonjol menyusup dalam pengujian patch. Hal

ini berspekulasi bahwa HLA-B * 5701 dan Hsp70-Hom bekerja sama selama presentasi

antigen untuk memberikan kerentanan terhadap abacavir hipersensitivitas. Sebuah

polimorfisme haplotypic dalam daerah promoter TNF (TNF-238A) juga dapat

mempengaruhi tingkat keparahan reaksi abacavir dengan mempengaruhi produksi TNF.

Carbamazepine (CBZ)

Carbamazepine (CBZ), sebuah antikonvulsi lini pertama umumnya diresepkan

untuk pengobatan kejang, sering menyebabkan DHRs kulit termasuk letusan

makulopapular, hipersensitivitas sindrom, sindrom Stevens-Johnson (SJS), dan nekrosis

epidermal toksik (TEN). CBZ-induced SJS / TEN sangat terkait dengan polimorfisme

HLA HLA-B * 1502 di China Han. Dalam satu studi, kejadian alel ini adalah 100% di

Han Cina dengan CBZ-induced reaksi kulit yang parah bulosa. Dalam sebuah studi

terpisah dengan populasi pasien yang lebih besar, HLA-B * 1502 alel sangat terkait

dengan CBZ-SJS/TEN (rasio odds = 1357), tetapi tidak erupsi CBZ-induced

makulopapular dan sindrom hipersensitivitas, di Han Cina. CBZ-induced reaksi

hipersensitivitas juga dikaitkan dengan polimorfisme promotor TNFa (-308TNFα) dan

dengan sejumlah varian gen HSP70 untuk lebih parah reaksi hipersensitivitas CBZ.

Asparaginase

Asparaginase adalah obat antileukemia efektif digunakan dalam pengobatan

leukimia lymphoblastic akut. Reaksi hipersensitivitas terhadap asparaginase terapi

terisolasi dari Escherichia coli atau Erwinia chrysanthemi yang umum, terjadi pada

sampai dengan 45% dari pasien, jauh lebih tinggi daripada dalam insiden reaksi

hipersensitivitas terhadap obat lain, termasuk karbamazepin dan abacavir. Dalam

skrining genome dari 485 anak-anak dengan leukemia lymphoblastic akut, lebih dari

500.000 SNP dianalisis. Satu SNP (rs4958381) di GRIA1 pada 5q33 kromosom dan

empat SNP tambahan terhubung dengan GRIA1 secara signifikan terkait dengan alergi

terhadap asparaginase. Temuan mendukung gagasan bahwa polimorfisme dalam 5q33

mewakili mewarisi variasi risiko alergi asparaginase, dan obat alergi dan asma dapat

berbagi berbagai gen sebagai penyebab reaksi.

Sumber:

Ma, Qiang  dan Anthony Y. H. Lu. 2011. Pharmacogenetics, Pharmacogenomics, and Individualized Medicine. Available online at http://pharmrev.aspetjournals.org/content/63/2/437.full