VAKSINASI INFLUENZA PADA WANITA HAMILDAN PERLINDUNGAN PADA BAYINYAShabir A. Madhi, M.D., Ph.D., Clare L. Cutland, M.D., Locadiah Kuwanda, M.Sc.,Andriana Weinberg, M.D., Andrea Hugo, M.D., Stephanie Jones, M.D.,Peter V. Andrian, Ph.D., Nadia van Niekerk, B.Tech., Florette Treurnicht, Ph.D.,Justin R. Ortiz, M.D., Marietjie Venter, Ph.D., Avy Violari, M.D.,Kethleen M. Neuzil ,M.D., Eric A.F. Simes, M.D., Keith P. Klugman, M.D., Ph.D.,dan Marta C. Nunes, Ph.D., untuk uji coba kelompok ibu flu.

AbstrakLatarbelakangTerdapat keterbatasan data tentang efektivitas vaksinasi terhadap ibu hamil dengan influenza dan mereka yang tidak terinfeksi Human immunodeficiency virus dan perlindungan pada bayi mereka.Metode Kami melakukan dua double-blind, randomized, placebo-controlled trial pada triavalen vaksin influenza inaktif (IIV3) pada Africa Selatan pada tahun 2011 pada wanita hamil yang terinfeksi HIV dan pada tahun 2011 dan 2012 pada wanita hamil yang tidak terinfeksi. Imunogenitas, keamanan, dan kemanjuran IIV3 pada wanita hamil dan bayinya dievaluasi sampai 24 minggu setelah kelahiran. Respon imun dihitung dengan pengujian hemagglutination inhibition (HAI), dan influenza didiagnosa dengan cara pemeriksaan ikatan berantai reverse-transcriptase-polymerase (RT-PCR) pada sampel pernafasan.HasilPenelitian kohort terdiri dari 2116 wanita hamil yang tidak terinfeksi HIV dan 194 wanita hamil yang terinfeksi HIV. Pada 1 bulan setelah vaksinasi, tingkat serokonversi dan perbandingan pada partisipan dengan titer HAI adalah 1:40 atau lebih tinggi kelompok resipien IIV3 daripada resipien placebo pada penelitian kohort. Bayi baru lahir penerima IIV3 juga memiliki titer HAI yang tinggi daripada bayi baru lahir penerima placebo. Tingkat serangan untuk RT-PCR penderita influenza di kelompok resipien placebo yang tidak terinfeksi HIV dan bayinya adalah 3.6%. Tingkat serangan kelompok resipien IIV3 yang tidak terinfeksi HIV dan bayinya adalah 1.8% dan 1.9%, masing-masing, dan tingkat kemanjuran vaksin masing-masing sebesar 50.4% (95% confidence interval (CI), 14.5 sampai 71.2) dan 48.8% (95% CI, 11.6 sampai 70.4). Kelompok wanita terinfeksi HIV, tingkat serangan untuk resipien placebo adalah 17.0% dan untuk resipien IIV3 adalah 7.0%; tingkat kemanjuran vaksin untuk resipien IIV3 ini adalah 57.7% (95% CI, 0.2 sampai 82.1).KesimpulanVaksin influenza memiliki efek imunitas pada wanita hamil yang terinfeksi maupun yang tidak terinfeksi HIV dan memberikan perlindungan parsial terhadap penderita influenza di kedua kelompok wanita dan bayi yang tidak terkena HIV. (Disimpan oleh Bill dan Melinda Gates Foundation dan lainnya; ClinicalTrial.gov number, NCT01306669 dan NCT01306682.)

Wanita hamil dijadikan sebagai sebuah kelompok prioritas untuk vaksinasi influenza musiman oleh World Health Organization (WHO)1 karena kerentanannya yang tinggi terhadap influenza berat dari trimester kedua sampai periode postpartum awal2,3. Selama hamil, dikaitkan dengan immunomodulation, termasuk pengaturan oleh respon mediator sel imun4, kemanjuran dari vaksin influenza inaktif (IIV) pada wanita hamil mungkin berbeda dari kemanjurannya terhadap wanita sehat yang tidak hamil dan pada laki-laki5. Perbedaan ini pada kemanjuran vaksin dapat di tekankan lebih lanjut pada wanita hamil yang terinfeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV), dimana berisiko tinggi pada penyakit influenza berat 6-8 karena HIV berkaitan dengan immunosupresi9-14.

Tingkat serangan berkurang untuk semua penyebab penyakit pernafasan disertai demam pada kalangan wanita yang divaksinasi influenza selama kehamilan yang diamati selama pandemi asian influenza tahun 1975 di Amerika Serikat dan diacak, percobaan dengan kontrol pada Bangladesh.15,16 Sebuah studi kasus baru-baru ini Amerika Serikat juga melaporkan bahwa wanita hamil dengan influenza dikonfirmasi melalui reverse- transcriptase-polymerase-chain reaction (RT-PCR) assay (selanjutnya disebut influenza) adalah 44-53% lebih kecil kemungkinannya untuk telah divaksinasi dengan trivalent IIV (IIV3) dibandingkan dengan kontrol yang tidak memiliki influenza.17 Untuk pengetahuan kita, tidak secara acak, percobaan terkontrol telah menilai efektivitas IIV dalam pencegahan penderita influenza pada ibu hamil dengan infeksi HIV dan yang tidak terinfeksi HIV. 18,19

Vaksinasi ibu hamil juga dapat memberikan perlindungan parsial terhadap influenza pada bayinya, sebagaimana dilaporkan dalam sidang Bangladesh (dimana bayi yang ibunya telah divaksinasi dengan IIV3 adalah 63% lebih kecil kemungkinannya untuk memiliki influenza (dikonfirmasi melalui enzim-linked immunosorbent assay)).16 Namun studi observasional memiliki hasil yang bertentangan sehubungan dengan kemanjuran vaksinasi IIV3 selama kehamilan dalam melindungi bayi terhadap semua penyebab penyakit pernafasan.20-23 Perlindungan bayi usia 6 bulan atau lebih muda terhadap influenza adalah prioritas kesehatan masyarakat. Bayi-bayi ini berisiko tinggi untuk rawat inap terkait influenza dan respon mereka terhadap vaksinasi IIV miskin.24-26 Kami melakukan dua penelitian yang melibatkan ibu hamil tanpa infeksi HIV dan melibatkan ibu hamil terinfeksi HIV, untuk mengevaluasi keamanan, imunogenisitas, dan kemanjuran IIV3 pada wanita dan bayi mereka sampai 24 minggu post partum.

Metode

Design penelitian, tujuan dan sudut pandangDua penelitian diacak, double-blind, penelitian dengan kontrol placebo dilakukan di Soweto, Afrika Selatan, dimana tes HIV antenatalnya rutin. Pendaftaran ibu hamil yang terinveksi HIV dimulai di empat klinik antenatal sebelum mulainya musim influenza 2011 (3 maret sampai 4 agustus) dan musim 2012 (6 maret sampai 2 juli). Anggota dari kelompok yang terinfeksi HIV terdaftar di fasilitas yang sama (3 maret sampai 2 juni 2011). Kriteria kelayakan untuk kedua kelompok termasuk usia 18 sampai 38 tahun, perkiraan kehamilannya 20 sampai 36 minggu, dan kemampuan untuk memahami dan mematuhi prosedur penelitian yang direncanakan. Semua ibu-bayi yang terinfeksi HIV pada tahun 2011 dan yang tidak terinfeksi HIV dimasukkan dalam studi immunogenisitas yang dilakukan setiap tahun percobaan. Tujuan utama untuk penelitian kohort pada wanita tanpa infeksi HIV untuk mengevaluasi efektifitas vaksinasi IIV3 selama kehamilan pada perlindungan janinnya terhadap influenza melalui 24 minggu usia dan membandigkan tingkat serokonversi antara IIV3 penerima dan penerima placebo 1 bulan setelah vaksinasi. Tujuan kedua terdiri dari pengukuran keefektifan vaksinasi terhadap influenza pada semua wanita sampai 24 minggu post partum. Pada yang terinfeksi HIV kohort, tujuan utama adalah untuk mengevaluasi imunogenitas IIV3 pada wanita. Tujuan sekunder untuk kelompok ini termasuk mengukur keampuhan vaksin terhadap influenza pada wanita dan bayi mereka sampai 24 minggu post partum. Tujuan tambahan untuk kedua kohort ini tertera pada Lampiran.

Penelitian diterima oleh Human Research Ethics Committee Universitas Witwatersrand dan dilakukan sesuai dengan pedoman Good Clinical Practice. Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta. Semua penulis menjamin kepatuhan laporan ini untuk protokol dan kelengkapan data dan analisa. Penyandang dana tidak berpartisipasi dalam melakukan penelitian, pengumpulan data, analisis data, atau penulisan naskah.

Pengacakan dan Pengobatan Studi

Peserta secara acak dalam rasio 1: 1 untuk menerima IIV3 atau plasebo. Pengacakan dilakukan oleh statistik penelitian dengan menggunakan tugas yang dihasilkan komputer. Dengan pengecualian dari statistik dan apoteker, personel studi tidak menyadari tugas kelompok, seperti peserta studi.

Vaksin influenza (Vaxigrip, nomor lot G05831 pada tahun 2011 dan H7221-2 di 2012; Sanofi Pasteur) dibeli oleh tim studi. Vaksin mengandung 15 mg setiap A / California / 7/2009 (A / [H1N1] pdm09), A / Victoria / 210/2009 (A / H3N2), dan B / Brisbane / 60/2008-seperti virus (B / Victoria), seperti yang direkomendasikan oleh WHO untuk belahan bumi selatan pada tahun 2011 dan 2012. Penelitian apoteker menggunakan jarum suntik 2-ml untuk menarik 0,5 ml vaksin untuk wanita menerima IIV3 dan 0,5 ml 0,9% larutan salin normal steril untuk wanita menerima plasebo. Kedua persiapan yang makroskopik dibedakan. Vaksin diberikan ke otot deltoid oleh staf studi.

Serologi Khasiat dan Imunogenisitas

Pada tahun 2011 dan 2012, semua ibu dan bayi dalam kelompok yang terinfeksi HIV dan kelompok bersarang dari 180 terinfeksi HIV diad ibu-bayi yang terdaftar dalam keamanan dan imunogenisitas studi intensif. Waktu pengumpulan darah sampel dan pengolahan, metode yang digunakan untuk pengujian antibodi (inhibisi hemaglutinasi [HAI]), dan kriteria standar yang digunakan untuk memenuhi syarat HAI hasil sebagai serokonversi dan sebagai titer seroprotective atau seronegatif disediakan dalam Lampiran Tambahan.

Keefektifan vaksin

Surveilans aktif untuk penyakit mirip influenza (seperti yang didefinisikan dalam protokol) dilakukan melalui kontak mingguan dengan peserta (lihat Lampiran Tambahan untuk rincian). Perempuan dan bayi diidentifikasi memiliki penyakit mirip influenza, dan mereka tiba-tiba hadir dengan atau dirawat di rumah sakit untuk penyakit pernapasan, diuji untuk virus influenza dengan cara assay RT-PCR. Metode laboratorium yang digunakan untuk pengumpulan sampel, identifikasi influenza-virus, dan genotip yang rinci dalam Lampiran Tambahan.

Keselamatan

Perempuan yang terdaftar dalam subset imunogenisitas bersarang disediakan dengan kartu buku harian yang untuk mendokumentasikan kemungkinan reaksi lokal dan sistemik untuk vaksinasi selama 1 minggu. Termometer digital disediakan untuk mengukur suhu oral pada wanita dan suhu aksila pada bayi setelah vaksinasi dan selama sakit. Efek samping serius dicatat dan dinilai selama periode penelitian dengan menggunakan sistem didirikan.

Analisis Statistik

Dalam kohort yang tidak terinfeksi HIV, ukuran sampel didasarkan pada hasil utama dari keberhasilan vaksin pada bayi. Ukuran sampel untuk kelompok yang tidak terinfeksi HIV adalah hasil-driven. Kami bertujuan untuk mengidentifikasi setidaknya 27 kasus dikonfirmasi penyakit yang disebabkan oleh virus influenza pada bayi hingga 24 minggu usia untuk mendeteksi penurunan 70% dalam dikonfirmasi influenza antara bayi, dengan kekuatan 80%. Ukuran sampel yang diperlukan untuk kohort HIVinfected adalah 180 peserta, yang menyediakan 90% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan minimal 67% di tingkat serokonversi untuk strain vaksin individual antara IIV3 penerima dan penerima plasebo.

Imunogenisitas analisis perbandingan disertakan titer rata geometris antara kelompok belajar dan peningkatan titer dari awal sampai 1 bulan setelah vaksinasi. Kami melakukan dua sisi, dua-sample t-test dan dihitung interval kepercayaan 95% yang sesuai untuk titer, menggunakan transformasi logaritmik untuk semua nilai. Pasca-vaksinasi analisis respon imun yang disesuaikan dengan dasar HAI titer dan perbedaan antara kelompok dalam karakteristik awal. Proporsi peserta dalam setiap kelompok yang menjalani serokonversi dan proporsi peserta yang memiliki reaksi lokal atau sistemik dibandingkan dengan cara chisquare atau tes yang tepat Fischer. Keampuhan vaksin dihitung dengan menggunakan rumus (1-I1) / IP, dimana IL adalah tingkat kejadian kasus pada kelompok yang divaksinasi dan IP adalah tingkat kejadian kasus pada kelompok plasebo; Interval kepercayaan 95% dihitung dan perbedaan antara kelompok yang diuji. Perkiraan kemanjuran vaksin yang disesuaikan dengan perbedaan usia ibu dan status sehubungan dengan ART saat pendaftaran, yang lazim dalam kohort yang terinfeksi HIV. Untuk vaksin poin akhir kemanjuran, data disensor setelah episode pertama dari hasil klinis yang spesifik. Perbedaan antara kelompok dalam waktu untuk episode pertama dikonfirmasi influenza dibandingkan dalam kelangsungan hidup analisis dengan menggunakan uji log-rank,

Analisis maksud untuk mengobati termasuk hasil ibu dari penerimaan vaksin atau plasebo untuk 175 hari setelah lahir dan bayi hasil dari lahir sampai 175 hari usia. Analisis perprotocol termasuk hasil ibu yang terjadi 14 hari atau lebih setelah menerima vaksin atau plasebo; perprotocol analisis hasil untuk bayi terbatas pada mereka yang lahir setidaknya 28 hari setelah vaksinasi ibu mereka, mereka yang usia kehamilan saat lahir setidaknya 37 minggu, atau mereka yang memiliki berat badan lahir minimal 2500 g. Analisis perprotocol imunogenisitas terbatas pada wanita dari siapa sampel darah diperoleh 28-35 hari setelah vaksinasi dan bayi dari siapa sampel darah diperoleh dalam waktu 7 hari setelah lahir dan yang memiliki usia kehamilan minimal 37 minggu pada saat lahir atau berat lahir minimal 2500 g. Sebuah analisis eksplorasi dilakukan dengan penggunaan jendela diperpanjang untuk mendapatkan sampel darah setelah vaksinasi (28 sampai 42 hari) dan setelah melahirkan (sampai 14 hari).

Data penelitian dikumpulkan dan dikelola dengan penggunaan Penelitian Electronic Data Capture (Redcap), versi 5.9.13. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Stata, versi 12.1. Semua nilai P adalah dua sisi, dan nilai 0,05 atau kurang dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik.

Karakteristik dasar dari peserta penelitian

Kami terdaftar 2.116 wanita hamil di Afrika kulit hitam yang tidak terinfeksi HIV; 1062 secara acak ditugaskan untuk kelompok divaksinasi dengan IIV3 dan 1054 untuk kelompok yang menerima plasebo. Ada 1.026 bayi yang lahir hidup IIV3 penerima dan 1.023 bayi yang lahir hidup penerima plasebo (Gbr. S1 di Lampiran Tambahan). Usia ibu rata-rata pada saat pendaftaran adalah 26,2 tahun, dan usia kehamilan rata-rata adalah 26,8 minggu (Tabel 1). Kami terdaftar 194 wanita hamil yang terinfeksi HIV; 100 secara acak ditugaskan untuk kelompok divaksinasi dengan IIV3 dan 94 untuk kelompok plasebo (Gbr. S2 dalam Lampiran Tambahan). Usia ibu rata-rata pada saat pendaftaran adalah 28,2 tahun, dan usia kehamilan rata-rata adalah 27,3 minggu (Tabel 2). Baseline median CD4 + count T-sel dalam perempuan yang terinfeksi HIV adalah 393,5 sel per milimeter kubik; 12,6% dari perempuan (24 dari 190) memiliki jumlah kurang dari 200 sel per milimeter kubik. Tingkat rata-rata plasma RNA HIV-1 adalah 1.067 eksemplar per mililiter; 23,0% dari perempuan (43 dari 187) memiliki tingkat tidak terdeteksi HIV-1 RNA. Ada 100 kelahiran hidup pada kelompok divaksinasi dengan IIV3 dan 88 kelahiran hidup pada kelompok plasebo antara 183 perempuan terinfeksi HIV yang tetap dalam studi sampai melahirkan.

Bayi yang baru lahir dari penerima IIV3 memiliki tinggi HAI titer rata-rata geometrik untuk semua strain vaksin daripada bayi yang baru lahir dari penerima plasebo dan juga lebih mungkin untuk memiliki titer HAI 1:40 atau lebih tinggi untuk A / (H1N1) pdm09 (81,1% vs 34,0% ), A (H3N2) (60,0% vs 17,5%), dan B (Victoria) (82,1% vs 43,7%) (P