UJI STABILITAS MENURUT WHO, CPOB DAN ICH

Disusun oleh:

Fitri Khaironi Yunus (1204017018)

Fredy Bagus Hariyanto (1204017020)

Novita Anggraini (1204017038)

Putri Yanti (1204017042)

UNIT BIDANG ILMU FARMAKOLOGI

FAKULTAS FARMASI DAN SAINS

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA

JAKARTA

2013

BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar belakang

Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam membuat formulasi suatu

sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat atau sediaan farmasi biasanya diproduksi

dalam jumlah yang besar dan memerlukan waktu yang lama sampai ketenangan pasien yang

membutuhkannya. Obat yang disimpan dalam jangka waktu yang lama dapat mengalami

penguraian dan mengakibatkan hasil urai dari zat tersebut bersifat toksik sehingga dapat

membahayakan dan dampak negatif bagi jiwa pasien. Oleh karena itu perlu diketahui faktor-

faktor apa saja yang mempengaruhi kestabilan suatu zat dapat sehingga dapat dipilih suatu

kondisi dimana kestabilan obat optimum.

Olah karena itu pada percobaan ini dilakukan atau dimaksudkan dalam salah satu percobaan

pada paraktikum farmasi fisika, sehingga setelah melakukan percobaan stabilitas obat, praktikum

dapat mengetahui bagaimana karateristik obat tersebut, atau pada keadaan yang bagaimana suatu

obat dapat bertahan lebih lama, serta mampu memperkirakan kadaluarsa suatu obat. Oleh karena

itu adanya uji stabiliat sedian menurut ICH, WHO dan CPOB. CPOB secara singkat dapat

didefinisikan suatu ketentuan bagi industri farmasi yang dibuat untuk memastikan agar mutu

obat yang dihasilkan sesuai persyaratan yang ditetapkan dan tujuan penggunaannya. Pedoman

CPOB disusun sebagai petunjuk dan contoh bagi industri farmasi dalam menerapkan cara

pembuatan obat yang baik untuk seluruh aspek dan rangkaian proses pembuatan obat. Uji

stabilitas menurut ICH, CPOB dan WHO mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian

mutu. Penjelasan di atas menjelaskan kepada kita bahwa betapa pentingnya kita mengetahui pada

keadaan yang bagaimana suatu obat tersebut aman dan dapat bertahan lama, sehingga obat tersebut dapat

disimpan dalam jangka waktu yang lama tanpa menurunkan khasiat obat tersebut

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1    Definisi Stabilitas

Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran dari produk

obat. Sebuah produk obat, yang tidak kestabilan yang cukup, dapat mengakibatkan perubahan

fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, dll fasa pemisahan) serta karakteristik kimia (pembentukan

zat dekomposisi risiko tinggi)

Stabilitas kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif  mengalami

degradasi.. Dekomposisi juga dapat menghasilkan obat beracun oleh produk yang berbahaya

bagi pasien. Mikrobiologi ketidakstabilan suatu produk obat steril juga bisa berbahaya.

Penentuan kadaluarsa obat dilakukan melalui serangkaian pengujian yang disebut uji

stabilitas obat. Selama penyimpanan ataupun transportasi, obat bisa mengalami perubahan secara

fisik maupun kimia, sehingga diperlukan suatu uji stabilitas terhadap produk yang akan

dipasarkan.

Stabilitas di definisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas

yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya

sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor lingkungan seperti suhu (temperatur),

radiasi, cahaya, udara (terutama oksigaen, karbondioksida dan uap air) dan kelembaban dapat

mempengaruhi stabilitas. Faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi stabilitas, yaitu : ukuran

partikel, pH, sifat air dan pelarut yang di gunakan, sifat kemasan dan keberadaan bahan kimia

lain yang merupakan kontaminan atau dari pencampuran produk berbeda yang secara sadar

ditambahkan, dapat mempengaruhi satabilitas sediaan. Penyebab ketidakstabilan sediaan obat ada

dua watak, pertama kali adalah labilitas dari bahan obat dan bahan pembantu sendiri. Yang terakhir

dihasilkan dari bahan kimia dan kimia fisika, untuk lainnya adalah faktor luar seperti suhu, kelembapan,

udara, dan cahaya, menginduksi atau mempercepat reaksi yang yang berkurang nilainya. Faktor-faktor

yang telah disebutkan menjadi efektif dalam skala tinggi adalah bergantung dari jenis galenik dari sediaan

dalam obat padat, seperti serbuk,bubuk,dan tablet.

Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu :

1. Stabilitas Kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi yang

tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi.

2. Stabilitas Fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan, kesesuaian,

keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan.

3. Stabilitas Mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba

dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang tertera. Zat antimikroba yang ada

mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan.

4. Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan.

5. Stabilitas Toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia

guna sediaan.

A. Stabilitas Fisika

Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu produk yang

tergantung waktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan fisika antara lain : migrasi

(perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan bau, perubahan tekstur atau penampilan. Evaluasi

dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot jenis.

Kriteria stabilitas fisika:

penampilan fisika meliputi; warna, bau, rasa, tekstur, bentuk sediaan

keseragaman bobot

keseragaman kandungan

suhu

disolusi

kekentalan

bobot jenis

   visikositas

Sifat fisik meliputi hubungan tertentu antara molekul dengan bentuk energi yang telah

ditentukan dengan baik atau pengukuran perbandingan standar luar lainnya. Dengan

menghubungkan sifat fisik tertentu dengan sifat kimia dari molekul-molekul yang hubungannya

sangat dekat, kesimpulannya adalah :

menggambarkan susunan ruang dari molekul obat

memberikan keterangan untuk sifat kimia atau fisik relatif dari sebuah molekul

memberikan metode untuk analisis kualitatif dan kuantitatif untuk suatu zat farmasi

tertentu.

Ketidakstabilan Fisika

Berikut ini akan diuraikan jenis ketidakstabilan yang paling penting, tanpa

memperdulikan kesempurnaan prosesnya.

1. Perubahan struktur kristal

Banyak bahan obat menunjkkan perilaku polomorfi, yang disebabkan oleh perubahan

lingkungan, yang tidak terdeteksi secara organoleptis. Akan tetapi umumnya menyebabkan

terjadinya perubahan dalam perilaku pembebasan dan resorpsi bahan obat.

2. Perubahan kondisi distribusi

Dengan aktifnya daya gravitasi akan terjadi fenomena pemisahan pada sistem cairan

banyak fase, namun dalam stadium lanjut dapat terlihat sebagai sedimentasi atau pengapungan.

3. Perubahan konsisitensi atau kondisi agregat

Sediaan obat semi padat seperti salep atau pasta selama penyimpanan dapat mengalami

pengerasan.

4. Perubahan perbandingan kelarutan

Pada sistem dispersi molekular (misalnya larutan bahan obat) dapat terjadi pemisahan

bahan terlarut (kristalisasi atau pengedapan) melalui perubahan konsentrasi akibat penguapan

bahan pelarut.

5. Perubahan perbandingan hidratasi

Melalui pengambilan atau pelepasan cairan dapat mempengaruhi perbandingan hidratasi

senyawa sekaligus sifatnya secara nyata.7

B. Stabilitas Farmakologi

Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian

molekul dari obyek biologis yaitu resptor spesifik. Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor

spesifik dan menimbulkan aktivitas spesifik, senyawa bioaktif harus mempunyai stuktur sterik

dan distribusi muatan yang spesifi pula. Dasar dari aktivitas bioogis adalah proses-proses kimia

yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons biologis.

Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat

1. Fasa farmasetik

Fasa ini menentukan ketersediaan farmasetik yaitu ketersediaan senyawa aktif untuk

dapat diabsorpsi oleh sistem biologis. Untuk dapat diabsorpsi senyawa obat harus dalam bentuk

molekul dan mempunyai lipofilitas yang sesuai. Bentuk molekul senyawa dipengaruhi oleh nilai

pKa dan pH lingkungan (lambung pH= 1-3 dan usus pH = 5-8).

Pada fasa I selain sifat molekul obat, seperti kestabilan terhadap asam lambung dan

larutan dalam air, formulasi farmasetis dan bentuk sediaan yang digunakan juga penting untuk

aktivitas obat.  

2. Fasa Farmakokinetik

Meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorpsi molekul obat yang

mengahasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (Ph = 7,4)

yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan

proses distribusi, metabolisme dan ekresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada

kompartemen tempat reseptor berbeda. Fasa I, II dan III menentukan kadar obat aktif yang dapat

mencapai jaringan target.

3. Fasa Farmakodinmik

Meliputi proses fasa IV dan fasa V. Fasa IV adalah tahap interaksi molekul senyawa aktif

dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan

kimia yang terlibat. Fasa V adalah induksi rangsangan, dengan melalui proses biokimia,

menyebabkan terjadinya respons biologis.

C. Stabilitas Kimia

Stabilitas kimia suatu obat adalah lamanya waktu suatu obat untuk mempertahanakan

integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas waktu yang

ditentukan. Pengumpulan dan pengolahan data merupakan langkah menentukan baik buruknya

sediaan yang dihasilkan, meskipun tidak menutup kemungkinan adanya parameter lain yang

harus diperhatikan. Data yang harus dikumpulkan untuk jenis sediaan yang berbeda tidak sama,

begitu juga untuk jenis sediaan sama tetapi cara pemberiannya lain. Jadi sangat bervariasi

tergantung pada jenis sediaan, cara pemberian, stabilitas zat aktif dan lain-lain.

Data yang paling dibutuhkan adalah data sifat, kimia, kimiafisik, dan kerja farmakologi

zat aktif (data primer), didukung sifat zat pembantu (data sekunder). Secara reaksi kimia zat aktif

dapat terurai karena beberapa faktor diantaranya ialah, oksigen (oksidasi), air (hidrolisa), suhu

(oksidasi), cahaya (fotolisis), karbondioksida (turunnya pH larutan), sesepora ion logam sebagai

katalisator reaksi oksidasi. Jadi jelasnya faktor luar juga mempengaruhi ketidakstabilan kimia

seperti, suhu, kelembaban udara dan cahaya.

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Kimia

Masing-masing bahan tambahan baik yang memiliki efek terapetik atau non terapetik

dapat mempengaruhi stabilitas senyawa aktif dan sediaan. Faktor kondisi lingkungan yang utama

yang dapat mengurangi stabilitas termasuk di dalamnya Paparan temperatur yang ekstrim,

cahaya, kelembaban dan CO2. Faktor utama dari bentuk sediaan yang dapat mempengaruhi

stabilitas obat,  termasuk ukuran partikel, pH, komposisi sistem pelarutan, kompatibilitas anion

dan kation, kekuatan larutan ionik, kemasan primer, bahan tambahan kimia yang spesifik dan

ikatan kimia dan difusi dari obat dan bahan tambahan. Dalam berbagai bentuk sediaan reaksi-

reaksi ini dapat mengakibatkan rusaknya kandungan zat aktif, antara lain adalah

1. Hidrolisis

Ikatan amida juga dpt terhidrolisa meskipun kecepatan hidrolisanya lebih lambat

disbanding ester. Sebagai contoh prokain akan terhidrolisa apabila di autoklaf, tetapi senyawa

prokainamid tidak terhidrolisa.

Gugus laktam dan azometin (imine) dalam benzodiazepine juga dapat tehidrolisis. Faktor

kimia yang dapat menjadi katalis dalam reaksi hidrolisi adalah pH dan senyawa kimia tertentu

(contohnya dextrose dan tembaga dalam kasus hidrolisa ampisilin)

2. Epimerisasi

Senyawa tetrasiklin paling umum mengalami epimerisasi. Reaksi terjadi dengan cepat

ketika obat dilarutkan dan terpapar dg pH lebih dari 3, mengakibatkan terjadinya perubahan

sterik pd gugus dimetilamin. Bentuk epimer dari tetrasiklin seperti epitetrasiklin tidak memiliki

aktifitas anti bakteri.

3. Dekarboksilasi

Beberapa asam senyawa asam karboksilat terlarut seperti para-amini salisilic acid dapat

kehilangan CO2 dari gugus karboksil ketika dipanaskan. Produk urainya memiliki potensi

farmakologi yang rendah. Beta-keto dekarboksilasi dpt terjadi pada beberapa antibiotik yg

memiliki gugus karbonil pada beta karbon dari asam karboksilat atau anion karboksilat.

Dekarboksilasi akan terjadi pada beberapa antibiotik : Carbenicillin sodium, Carbenicillin free

acid, Ticarcillin sodium, Ticarcillin free acid6

4. Dehidrasi

Dehidrasi yg dikatalisis oleh asam pd gol tetrasiklin menghasilkan senyawa

epianhidrotetrasiklin, senyawa yg tdk memiliki efek anti bakteri dan memiliki efek toksisitas

5. Oksidasi

Struktur molekular yang dapat mudah teroksidasi adalah gugus hidroksil yang terikat

langsung pada cincin aromatik (contoh pd katekolamin dan morfin), gugus dien terkonjugasi (vit

A dan asam lemak tak jenuh), cicin heterosiklik aromatik, gugus turunan nitroso dan nitrit dan

aldehid (flavoring). Produk hasil oksidasi biasanya memiliki efek terapetik lebih rendah.

Identifikasi secara visual bisa terlihat pada perubahan warna contohnya pada kasus efineprin.

Oksidasi dapat dikatalisa oleh pH ion logam contohnya tembaga dan besi, paparan terhadap

oksigen, UV.7

6. Dekomposisi fotokimia

Paparan pada UV dapat menyebabkan oksidasi (foto oksidasi) dan fotolisis pada ikatan

kovalen. Nipedipin, nitroprusin, ribovlavin, dan fenotiazin sangat tidak stabil terhadap foto

oksidasi.

7. Kekuatan Ion

Efek dari jumlah elektrolit yang terlarut terhadap kecepatan hidrolisis dipengaruhi oleh

kekuatan ion pada interaksi inter ionik. Secara umum konstanta kecepatan hidrolisis berbanding

tebalik dengan kekeuatan ion dan sebaliknya dengan muatan ion, sebagai contoh obat-obat

kation yang diformulasikan dengan bahan tambahan anion.8

8. Perubahan Nilai pH

Degradasi dari banyak senyawa obat dalam larutan dapat dipercepat atau diperlambat

secara ekponensial oleh nilai pH yg naik atau turun dari rentang pH nya. Nilai pH yang di luar

rentang dan paparan terhadap temperatur yang tinggi adalah faktor yang mudah mengkibatkan

efek klinik dari obat secara signifikan, akibat dari reaksi hidrolisis dan oksidasi. Larutan obat

atau suspensi obat dapat stabil dalam beberapa hari, beberapa minggu, atau bertahun-tahun pada

formulasi aslinya, tetapi ketika dicampurkan dengan larutan lain yg dapat mempengaruhi nilai

pH nya, senyawa aktif dapat terdegradasi dalam hitungan menit.

Sistem pH dapar yang biasanya terdegradasi dari asam atau basa lemah dan garamnya

biasanya ditambahkan ke dalam sediaan cair ditambahkan untuk mempertahankan pHnya pada

rentang dimana terjadinya degradasi obat minimum. Pengaruh pH pada kestabilan fisik sistem

dua fase contohnya emulsi juga penting, sebagai contoh kestabilan emulsi intravena lemak

dirusak oleh pH asam.

9. Interionik

Kelarutan dari muatan ion yg berlawanan tergantung pada jumlah muatan ionnya dan

ukuran molekulnya. Secara umum ion2 polivalen dengan muatan berlawanan bersifat

inkompatibel. Jadi inkompatibilitasnya lebih mudah terjadi dengan penambahan sejumlah besar

ion dengan muatan yang berlawanan.8

10.  Kestabilan bentuk padat

Reaksi pada kondisi padat relatif bersifat lambat, kecepatan degradasinya dikarakterisasi

sesuai dengan kecepatan kinetik orde 1 atau sesuai dengan kurva signoid. Sehingga obat-obat

berbentuk padat dengan titik leleh yang rendah tidak boleh dikombinasikan dengan bahan kimia

lain yang dapat membentuk campuran uetectic.

Pada kondisi kelembaban yang tinggi, kecepatan dekomposisinya berubah sesuai dengan

kecepatan kinetik orde nol, karena  kecepatan dekomposisinya diatur secara relatif oleh fraksi

kecil dari obat yang muncul pada larutan jenuh yang letaknya pada permukaan atau atau di

dalamnya.1

11.  Temperatur

Secara umum kecepatan reaksi kimia meningkat secara eksponensial setiap kenaikan 10

derajat suhu. Faktor nyata yg mengakibatkan kenaikan kecepatan reaksi kimia ini adalah karena

aktifasi energi. Waktu simpan obat pd suhu ruang biasanya akan berkurang ¼ atau 1/25 dari

waktu simpan di dalam refrigrator. Temperatur dingin juga dapat mengakibatkan ketidakstabilan.

Sebagai contoh refrigerator dapat mengkibatkan kenaikan viskositas pada sediaan cair dan

menyebabkan supersaturasi pada kasus lain, dingin atau beku dapat merubah ukuran droplet pd

emulsi, dapat mendenaturasi protein atau pada kasus tertentu dapat menyebabkan kelarutan

beberapa polimerik obat dapat berkurang.

E. Stabilitas Mikrobiologi

Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan di mana tetap sediaan bebas dari

mikroorganisme atau memenuhi syarat batas miroorganisme hingga batas waktu tertentu.5

Terdapat berbagai macam zat aktif obat, zat tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara

pemberian obat. Tiap zat, cara pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik fisika-kimia

tersendiri dan umumnya rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme dan/atau memang sudah

mengandung mikroorganisme yang dapat mempengaruhi mutu sediaan karena berpotensi

menyebabkan penyakit, efek yang tidak diharapkan pada terapi atau penggunaan obat dan

kosmetik.

Oleh karena itu farmakope telah mengatur ketentuan mengenai kandungan

mikroorganisme pada sediaan obat maupun kosmetik dalam rangka memberikan hasil akhir

berupa obat dan kosmetika yang efektif dan aman untuk digunakan atau dikonsumsi manusia.

Stabilitas mikrobiologi diperlukan oleh suatu sediaan farmasi untuk menjaga atau

mempertahankan jumlah dan menekan pertumbuhan mikroorgansme yang terdapat dalam

sediaan tersebut hingga jangka waktu tertentu yang diinginkan.

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Mikrobiologi

Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan dapat dipengaruhi oleh beberap factor, antara lain:

1.      Faktor Sifat Fisika-Kimia Zat aktif  dan Zat tambahan

Sifat fisika kimia zat aktif maupun zat tambahan dapat mempengaruhi stabilitas

mikrobiologi sediaan. Zat yang bersifat higroskopik atau hidrofilik rentan terhadap kontaminasi

mikroorganisme. Hal ini berhubungan dengan adanya air yang merupakan media pertumbuhan

bagi mikroorganisme.

2.      Faktor Kontaminasi dari Bahan Baku dan Proses

Bahan baku alami dalam bantuk air yang bebas serbuk atau granula dapat menjadi tempat

tumbuhnya mikroorganisme, virus atau pun toksin mikroba. Analisa terhadap bahan-bahan ini

dapat menunjukkan keberadaan bakteri, spora Clostridium, Staphylococci, kapang dan khusunya

toksin fungi/jamur.

Kemungkinan keberadaan mereka mungkin sudah ada semenjak tahap persiapan produksi.

Bahan alami yang diekstrak, diproduksi maupun disediakan dalam bantuk cair juga rentan

terhadap kontaminasi mikroorganisme. Cara pengawetan yang tidak tepat ketiga digunakan utuk

menghasilkan produk dalam bentuk larutan, disperse atau pun emulsi dapat mendukung

pertumbuhan mikroorganisme Gram negative seperti Enterobacter spp., E. coli, Citrobacter spp.,

Pseudomonas spp dan lainnya

F.     Stabilitas Toksikologi

Stabilitas toksikologi adalah ukuran yang menujukkan ketahanan suatu senyawa/bahan

akan adanya pengaruh kimia, fisika, mikrobiologi dan farmakologi yang tidak menyebabkan

peningkatan toksisitas secara signifikan. Efek toksik dapat dibedakan, menjadi :

1.      Efek toksik akut, mempunyai korelasi langsung dengan absorpsi zat toksik

2.      Efek toksik kronis, zat toksik dalam jumlah kecil diabsorpsi sepanjang jangka waktu lama,

terakumulasi, mencapai konsentrasi toksik akhirnya timbul keracunan.

Toksisitas jangka panjang, efek toksik baru muncul setelah periode waktu laten yang

lama sebagai contoh kerja karsinogenik dan mutagenik. Penggolongan toksikologi dengan cara

lain berdasarkan jenis zat dan keadaan yang mengakibatkan kerja toksik, yaitu : kerja / efek tidak

diinginkan, keracunan akut pada dosis berlebih, pengujian terhadap toksisitas dan toleransi pada

fase praklinik.

Zat kimia disebut xenobiotik (xeno = asing), dimana setiap zat kimia baru harus diteliti

sifat-sifat toksiknya sebelum diperbolehkan penggunaannya secara luas. Adapun faktor-faktor

yang menyebabkan toksisitas adalah :

1.      Dosis

Dosis menentukan apakah suatu zat kimia adalah racun. Untuk setiap zat kimia, termasuk

air, dapat ditentukan dosis kecil yang tidak berefek sama sekali atau dosis besar sekali yang

dapat menimbulkan keracunan dan kematian.

2.      Faktor bahan penyusun

a.       stabilitas bahan aktif

b.      bahan pembantu

a)      Dapar

Merupakan suatu campuran asam lemah dengan garamnya atau basa lemah dengan

garamnya. tujuannya adalah untuk mempetahankan ph, meningkatkan stabilitas obat,

meningkatkan kelarutan obat, efek terapetik. Kriteria pemilihan dapar, yaitu :

(a)    dapar mempunyai kapasitas yang memadai dalam kisaran pH yang dinginkan (untuk

mempertahankan stabilitas obat maka daparnya kecil)

(b)   dapar harus aman secara biologis

(c)    dapar tidak mempunyai efek merusak stabilitas produk

(d)   memperbaiki rasa dan warna yang dapat diterima 

b)      Pengawet

Kemungkinan kontaminasi selama pembuatan, penyimpanan dan penggunaan. Sumber

kontaminan; berasal dari manusia, bahan obat, bahan tambahan, lingkungan, alat-alat dan bahan

pengemas. Faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas pengawet:

(a)    Koefisien distribusi liphoid-air yang dipilih pengawet yang larut

(b)   Harga pH karena pengawet yang dapat menimbulkan aktivitas adalah pengawet yang tidak

terdisosiasi atau terdapat dalam bentuk molekul yang dapat menembus membran

(c)    Konsentrasi, ada yang menghambat pertumbuhan dan juga mematikan sel

(d)   Suhu, dengan kenaikan suhu berarti terjadi kenaikan aktivitas pengawet 

Syarat memilih bahan pengawet, yaitu perlu dipilih bahan yang dapat tersatukan secara

fisiologis, tidak toksik, alergi dan sensibilisasi, yang kesemuanya tergantunng dosis, dapat

tercampur dengan bahan aktif dan bahan tambahan termasuk wadah dan tutup,  tidak berbau dan

tidak berasa, efektif sebagai bakteriostatik atau bakterisid, fungiostatik atau fungisid serta cukup

larut dalam pembawa hingga mencapai konsentarsi yang memadai.11

c)      Antioksidan

Terjadinya oksidasi karena dipengaruhi oleh :

1)      Harga pH semakin tinggi harga pH semakin rendah potensial redoks sehingga oksidasinya

semakin lancar

2)      Cahaya sebab cahaya mengandung energi oton yang dapat meningkatkan atau mempercepat

proses oksidasi, maka molekul-molekul obat semakin reaktif

3)      O2 atau kandungan O2 akan meningkatkan proses oksidasi

4)      Ion logam berat berfungsi sebagai katalisator proses oksidasi

Pertimbangan-pertimbangan dalam memilih antioksidan antara lain adalah harus efektif

pada konsentrasi yang menurun, tidak toksik, tidak merangsang, dan tidak menimbulkan OTT,

larut dalam pembawa dan dapat bercampur dengan bahan lainnya.

3.      Faktor luar.

a.       cara pembuatan

b.      bahan pengemas

Terbagi atas 2, yaitu bahan pengemas primer yaitu bahan pengemas yang langsung

bersentuhan atau kontak dengan sediaan (wadahnya), dan bahan pengemas sekunder, yaitu bahan

pengemas yang tidak bersentuhan langsung dengan sediaan. Syarat dalam pemilihan bahan

pengemas antara lain adalah :

(a)    melindungi preparat dari keadaan lingkungan

(b)   tidak boleh bereaksi dengan produk

(c)    tidak boleh memberikan rasa atau bau paa produk

(d)   tidak toksik

(e)    disetujui oleh lembaga kesehatan dunia

(f)    harus memenuhi tuntunan tahan banting yang sesuai

(g)   mudah mengeluarkan isi

(h)   menarik

4.      kondisi penyimpanan yang meliputi suhu, tekanan, kelembapan dan cahaya.

Suhu penyimpanan sediaan harus dijelaskan karena menyangkut aspek stabilitas dan

masa kadaluwarsa sediaan. Suhu penyimpanan menurut farmakope indonesia terdiri dari:

(a)    Dingin adalah pada suhu tidak lebih dari 8°C.

(b)   Sejuk adalah penyimpanan pada suhu antara 8°C dan 15°C.

(c)    Suhu Kamar adalah penyimpanan pada suhu ruang kerja. Suhu kamar terkendali adalah suhu

yang diatur antara 15°C dan 30°C. 

(d)   Hangat adalah penyimpanan pada suhu antara 30°C dan 40°C.

(e)    Panas berlebih adalah penyimpanan pada suhu di atas 40°C.

Perlindungan dari pembekuan selain resiko kerusakan kemasan (wadah), pembekuan suatu

sediaan (artikel) dapat menyebabkan kehilangan kekuatan / potensi, atau merusak dan mengubah

sifat sediaan. Pada etiket / label kemasan harus dicantumkan petunjuk untuk melindungi

sediaan / artikel dari pembekuan. Penyimpanan di bawah kondisi tidak khusus jika tidak ada

petunjuk khusus penyimpanan atau pemabatasan dalam monografi, maka kondisi penyimpanan

termasuk perlindungan terhadap kelembapan, pembekuan dan panas berlebihan.

Uji stabilitas sediaan di bagi menjadi beberapa cara yaitu :

1. Menurut WHO

WHO adalah salah satu badan PBB yang bertindak sebagai koordinator kesehatan umum

Uji stabilitas menurut WHO

Menurut WHO Q1A tidak sesuai untuk di gunakan secara universal karena tidak

memperhatikan iklim ekstrim di banyak negara

Dokumen hanya berlaku untuk obat baru dan bentuk sediaanya,tidak

memperhatikan obat dan sediaan yang sudah beredar di negara-negara anggota

WHO (established )

1. Cara pengujian dengan tanpa memperhatikan pengaruh cahaya

Semua zat di ekspose 30 hari pada kondisi udara suhu 500c dan100 %RH

Jika pada periode pengujian ini tidah terdeteksi adanya degradasi lanjutkan denga

suhu di naikkan sampai 700C selama 3-7 hari lagi. Uji hasil degradasi

menggunakan TLC, sedangkan zat tidak terurai dengan analisa semikuantitafif

2. Rekomendasi dokumen WHO

Untuk produk yang dipasarkan secara global diuji menurut kondisi zona iklim IV

Real time dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaan sistem distribusi

( minimal 12 bulan )

Uji dipercepat 40oC+-200c/17%RH+-5%/6 bulan atau 3 bulan pada 45o-50oCdan

RH75 %

Zona iklim 2 uji dipercepat 40oC+-20C/75%RH+-5%/3bulan atau disarankan 6

bulan jika barang aktif kurang stabil atau untuk produk di mana jumlah data

tersedia terbatas. Alternatif tidak lebih dari 150 C diatas suhu penyimpanan

jangka panjang dan kondisi lembab yang relevan.

Uji stabilitas sediaan cair disarankan pada suhu yang lebih rendah misalnya > 0 -

10 sampai - 200C siklus freeze-thaw dan kondisi pendinginan 2-8 C. Ekspose

terhadap cahaya juga memungkinkan.

Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika barang aktif digunakan sangat

stabil.batch harus representative mewakili proses manufaktur dan dibuat dengan

skalapilot atau skala produksi penuh

Bacth produksi harus pula diuji setiap bacth selang tahun untuk skala yang

stabil ; unuk produk yang frofil stabilitasnya sudah diketahui satu batch setiap 3-5

tahun kecuali perubahan besar dari produk misalnya formula atau proses / metode

manufaktur.

Bacth untuk uji stabilitas harus terinci, nomor bacth, tanggal manufaktur, ukuran

bacth, kemasan dan sebagainya

3. Pengambilan sampel untuk produk baru

Metode penentuan harus indikatif terhadap stabilitas yang digunakan untuk

mengakuantifasi hasil urai dan zat terurai harus spesifik dan sensitifitas cukup.

Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin eksifien masih efektif dan tidah

berubah selama masa simpan yang diusulkan

Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak menunjukkan degradasi bersama, tidak

terjadi perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat biologi dan produk tetap dalam

batas spesifikasi, release atau simpan.

Hasil uji stabilitas di tampilkan dalam bentuk tabel

Report studi harus termasuk informasi design studi, hasil dan kesimpulan,

evaluasi stabilitas, rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dan usia guna terkait

dengan formulasi tertentu dan metode produksi.

Beberapa ekstrapolasi data real time bila ditunjang data uji dipercepat dapat pula

berguna.

2. Uji stabilitas menurut ICH

ICH ( international conference on harmonization) adalah konferensi internasional

mengenai harmonisasi.

Menurut ICH berubahan bermakna pada uji dipercepat :

Kehilangan 5% potensi dari kadar awal 1 batch

Bila hasil urai < dari nilai batas spesifikasi

Produk melewati batas pH-nya

Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 kapsul/tablet

Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat-sifat fisika seperti warna,

pengerasan,dsb

Q1B (PHOTOSTABILITY TESTING)

Pengujian bahan berkhasiat

Pengujian produk formulasi di luar kemasan langsung

Pengujian sediaan jadi dalam kemasan langsung jika ada gejala fotostabilitas

Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang akan dipanaskan.

Pengujian pada uji stabilitas sediaan menurut ICH

Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stess dan uji konfermasi

Sediaan farmasi : produk diexpose penuh, produk dalam kemasan primer, produk

dalam kemasan di pasarkan

3. Uji stabilitas sediaan menurut CPOB

Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB) menyangkut seluruh aspek

produksi dan pengendalian mutu dan bertujuan untuk menjamin bahwa produk

obat dibuat senantiasa memenuhi persyaratan mutu yang telah ditentukan sesuai

dengan tujuan penggunaannya Pada pembuatan obat, pengawasan menyeluruh adalah sangat

esensial untuk menjamin bahwa konsumen menerima obat yang bemutu tinggi.

Pembuatan secara sembarangan tidak dapat dibenarkan bagi obat

yang digunakan untuk menyelamatkan jiwa atau memulihkan atau

memelihara kesehatan.Cara. .Bagian dari sistem pemastian mutu yang mengatur dan memastikan

obat diproduksi dan mutunya dikendalikan secara konsisten sehingga produk yang dihasilkan

memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan

1.2 Tujuan

a. Mengetahui pengertian uji stabilitas sediaan obat

b. Menerangkan faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan suatu zat.

c. Mengetahui perbedaan uji stabilitas sediaan menurut ICH, CPO dan WHO

BAB III

KESIMPULAN

1. Uji stabilitas menurut WHO , CPOB dan ICH secara singkat dapat didefinisikan sebagai

suatu ketentuan bagi industry farmasi yang di buat untuk memastikan agar mutu obat

yang dihasilkan sesuai dengan tujuan dan penggunaanya.

2. .Uji stabilitas sangat penting untuk mengetahui keadaan suatu obat tersebut aman atau

tidak, dapat bertahan lama atau tidak sehingga dapat disimpan dalam jangka waktu yang

lama tanpa menurunkan khasiat obat.

3. WHO merupakan badan PBB yang bertindak sebagai coordinator kesehatan umum,

sedangkan ICH lebih kepada harmonisasinya dimana pengujian hanya pada bahan

berkhasiat dan sediaan farmasi. CPOB sendiri meliputi semua aspek produksi dan

pengendalian mutu serta pengawasan secara menyeluruh.

Daftar Pustaka

- Moechtar , 1989, Farmasi fisik : Bagian larutan dan system disperse, gadjah mada university. Press Jogjakarta.

- Staff.ui.ac.id/../uji stabilitas dipercepat kuliah s2 terna,2007pdf- www.scibd.com/doc/94125708/cpob - Ghanis chemisty blog :uji stabilitas obat- Materi kuliah stabilitas obat