Uji Klinik

UJI KLINIKUJI KLINIK

Rianto SetiabudyPelatihan Metode Penelitian Pelatihan Metode Penelitian

AdvanceAdvanceBalitbangkesBalitbangkes

Jakarta, 26 Mei 2005Jakarta, 26 Mei 2005

Pendahuluan Apa yang dimaksud dengan Uji

Klinik obat?Setiap penelitian pada subyek manusia yang bersifat eksperimental dan terencana untuk menentukan pengobatan yang paling tepat untuk penyakit tertentu

(Pocock, 1983)

Pendahuluan

Mengapa Uji Klinik harus dirancang dengan baik?

UK yang dirancang kurang baik → Hasilnya sulit/tidak dapat diinterpretasi Kemacetan di tengah pelaksanaan Kesimpulan yang menyesatkan Waktu dan dana terbuang Pengorbanan subyek menjadi sia2

(masalah etik)

Pendahuan Keputusan Kepala BPOM No

02002/SK/KBPOM tahun 2001 Deklarasi Helsinki (Basic Principles

butir 1) Publikasi di jurnal internasional

Pendahuluan

Fase-fase Uji Klinik: Fase I Fase II Fase III Fase IV

Bahan diskusi (1)

Menyusun kerangka protokol UK Menetapkan judul Menyusun latar belakang

permasalahan Menetapkan tujuan penelitian Menyusun hipotesis Menentukan desain UK Menyeleksi subyek

Bahan diskusi (2) Melakukan randomisasi dan

penyamaran Melakukan intervensi dan

mengukur hasil (outcome) Menerapkan aspek etik Merancang analisis data Check list: memeriksa

kelengkapan protokol UK

Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (1)

1. Judul2. Pendahuluan:

Latar belakang Rumusan masalah Hipotesis (bila analitik) Tujuan penelitian Manfaat


3. Tinjauan pustaka4. Metodologi:

Desain Tempat, waktu Populasi dan sampel Kriteria inklusi dan eksklusi Cara kerja


Pengukuran variabel Analisis statistik Definisi operasional (bila perlu)

5. Daftar pustaka

Menetapkan judul (1) Harus menggambarkan isi UK Disusun dalam kalimat sederhana,

jangan terlalu panjang Jangan menggunakan singkatan, kecuali

yang sangat umum, mis: DNA Contoh: “ Perbandingan efektivitas

klinis setirizin versus loratadin untuk urtikaria kronis”

Menetapkan judul (2) Contoh judul yang kurang baik:

“Depomedroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate subcutaneous injection for reduction of endometriosis related pain in European and Asian women: A phase III randomised parallel group, multinational, multicenter study including substudy assessment of bone mineral density and coagulation and lipid profile”

Menjelaskan latar belakang permasalahan Harus menggambarkan adanya suatu

masalah (perbedaan antara apa yang ada dan apa yang seharusnya ada)

Contoh: DHF adalah infeksi virus yang sering mengakibatkan kematian di Indonesia. Hingga kini belum ada antimikroba yang efektif dan aman untuk infeksi tersebut

Menetapkan tujuan UK (1)

Uraian tentang

latar belakang

GunakanKriteria “FINER”

ResearcResearch h

questionquestion

Rumuskan dengan tajam


Apa yang dimaksud dengan research question ?

Research question is the uncertainty about something in the population that the investigator wants to resolve by making measurements on his study subjects

(Cummings, 2001)


Kriteria “FINER” untuk research question yang baik:

F = FeasibleI = InterestingN = NovelE = EthicalR = Relevant

(Cumming et. al.,1988)


Tujuan penelitian adalah untuk menjawab research question

Contoh:Research question: apakah NSAID dapat

meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi?

Tujuan penelitian: untuk mengetahui apakah NSAID dapat meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi


Research question yang sudah terjawab akan menimbulkan berbagai r.q. yang baru lagi.

Contoh:1. Apakah terfenadin menimbulkan aritmia

jantung?2. Faktor2 apa yang memudahkan timbulnya

aritmia jantung pada pemberian terfenadin?

3.Berapa rerata pemanjangan QTc interval yang ditimbulkan oleh terfenadin? …dst.


Ciri r.q. yang kurang baik: Tidak feasible:

Terlalu banyak variabel yang mau diukur Jumlah subyek yang diperlukan sulit

terpenuhi Metode pengukuran di luar kemampuan

peneliti Terlalu mahal atau makan waktu

Menetapkan tujuan UK (7) Tidak menarik, novel, atau relevan:

Mengulang apa yang sudah diketahui orang Menarik bagi peneliti tapi tidak bagi orang

lain Tidak menyumbang sesuatu yang berarti

untuk kemajuan ilmu, manajemen klinis, atau pengembangan riset yad.

Tip: jangan mulai menulis protokol, sebelum menguji ide penelitian anda dengan kriteria FINER !

Menetapkan tujuan UK (8) Tujuan:

Umum: menjelaskan tujuan jangka panjang. Mis: untuk meningkatkan keamanan pengobatan asma

Khusus: menjelaskan tujuan langsung UK. Mis: untuk mengetahui apakah prednison dosis tinggi jangka pendek dapat menimbulkan tukak lambung/duonenal pada penderita asma akut?

Menyusun hipotesis Hipotesis ialah jawaban sementara

untuk research question, yang akan diuji kebenarannya dalam pelaksanaan UK

Hipotesis riset ≠ hipotesis statistikCatatan: Penelitian deskriptif tidak

mempunyai hipotesis. Bila dipaksakan “kocak”, mis: dengan siprofloksasin suhu tubuh pada penderita demam tifoid akan menjadi normal dalam 4 hari

Desain penelitian klinik (1)

I. Studi observasional: Case series (laporan kasus) Case-control (retrospektif) Cross-sectional (observasi hanya 1

kali) Cohort (prospektif) Retrospective cohort studies

Catatan: studi observasional tidak dibahas karena tidak termasuk UK

Desain penelitian klinik (2)II. Studi eksperimental (UK):

A. Dengan kontrol Paralel Cross-over Latin- square Faktorial Pengacakan pasangan serasi Randomisasi grup

Desain penelitian klinik (3)

B. Tanpa kontrol: Time-series Kontrol diri sendiri (before and

after)

III. Meta analisis

Penelitian observasional

Seri kasus Deskripsi tentang ciri yang menarik dari

sekelompok kasus Tanpa hipotesis, kontrol, rencana Tidak memberi konklusi Guna: prekursor untuk studi berikutnya Contoh: pemberian vasodilator memberi

kesan dapat menyelamatkan pasien yang biasanya meninggal pada luka bakar berat

Case-control Titik tolak: ada atau tidaknya suatu

penyakit Lalu lihat retrospektif: cari faktor resiko Cases = individu dengan penyakit Controls = individu tanpa penyakit Guna: mengetahui ada tidaknya

hubungan antara suatu faktor resiko dengan timbulnya suatu penyakit

Analisis data: hitung odds ratio

Case-control

Kasus

Kontrol

Masa lalu

= faktor risiko +

Sekarang

= faktor risiko -

Case-control

Contoh: Penyakit : Faktor resiko:

Urtikaria kronis makan udang? Ca paru kebiasaan merokok? Tukak lambung makan NSAID? Stroke hipertensi?

Case-control

Keuntungan: Sangat berguna untuk mengetahui

faktor risiko penyakit yang jarang dijumpai atau yang onset-nya lambat

Cepat dan murah Dapat mengetahui beberapa faktor

risiko sekaligus

Case-control

Kerugian: Dapat terjadi bias waktu subyek ditanya

mengenai pajanan terhadap faktor risiko Hanya dapat digunakan untuk 1

efek/penyakit (pada studi cohort 1 faktor risiko dapat digunakan untuk mengamati berbagai efek)

Tidak dapat menentukan insidens maupun prevalens

Case-control

Leukemia+ - Total

+ 69 63 132Vit K, IM

- 38 44 102Total 107 107 134

Rasio prevalensi = 69/38 : 63/44 = 1.27 (tanda faktor resiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)

Cross-sectional Titik tolak: Faktor risiko = prevalence study Hanya 1 kali pengukuran Pertanyaan: “ Apa yang sedang terjadi

sekarang?” Cocok untuk penyakit yang kronis dan

onsetnya lama, mis HIV, tuberkulosis Analisis data: hitung rasio prevalens

Cross-sectional

= penyakit +

Faktor resiko +Faktor resiko -

= penyakit -

Cross-sectional Guna:

Mengetahui prevalens atau rasio prevalens Mengetahui hubungan antara risiko dan

penyakit Contoh:

Untuk mengetahui prevalens infeksi klamidia pada wanita di Poliklinik STD di RSCM

Untuk mengetahui adanya hubungan antara penggunaan pil KB (faktor risiko) dengan infeksi klamidia (faktor efek)

Cross-sectional Infeksi klamidia+ - Total

+ 4 16 20Pil KB

- 8 72 80Total 12 88 100

Rasio prevalensi = 4/12 : 8/80 = 2 (tanda faktor risiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)

Cross-sectional

Keuntungan: Cepat, mudah, murah Tidak ada drop out Bisa dijadikan langkah awal studi cohort

Cross-sectional

Kerugian: Hanya mengukur prevalens, tidak

insidens Tidak dapat mengetahui relative risk

(hanya bisa pada studi cohort) Sulit digunakan untuk meneliti faktor

resiko yang jarang dijumpai atau penyakit yang jarang dijumpai

Cohort

Titik tolak: ada tidaknya faktor resiko Lalu: amati prospektif terjadinya efek

pada grup dengan dan grup tanpa faktor resiko sampai batas waktu tertentu

Subyek orang yang tidak sakit dan belum terpajan pada faktor resiko

Parameter: resiko relatif (relative risk)

Cohort Studi longitudinal Guna:

Mengetahui hubungan antara faktor risiko dengan timbulnya efek

Mengetahui insidens

Cohort

Faktor risiko +

Sekarang

penyakit +

Masa yad

Faktor risiko -

Subyek tanpa penyakit dan belum terpapar

faktor risiko

penyakit -

Cohort

Keuntungan: Menentukan insidens dan mengikuti

perjalanan penyakit Desain terbaik untuk menjelaskan

hubungan temporal antara resiko dan timbulnya efek

Pilihan terbaik untuk studi kasus yang fatal dan progresif

Dapat menentukan beberapa efek dari 1 faktor resiko

Cohort

Kerugian: Lama, mahal, rumit, mudah drop out Tidak efisien untuk efek/penyakit yang

jarang terjadi Dapat menimbulkan masalah etik

karena membiarkan subyek terpajan risiko

Penelitian eksperimental

(Uji Klinik)

Desain paralel (1) Paling banyak digunakan Bisa untuk penyakit akut atau

kronis Bisa 2 kelompok atau lebih Perlu kelompok yang seimbang

harus dilakukan randomisasi atau dibuat pasangan serasi

Perlu penyamaran (kecuali untuk tindakan bedah)

Desain paralel (2)

Sampel

Run-in

Perlakuan uji

Perlakuan kontrol

Randomisasi

= pengukuran= pengukuran

(Bila perlu)

Desain paralel (3)

Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding: Bias diperkecil karena ada randomisasi dan

penyamaran Hasil yang > konklusif karena faktor

perancu dikontrol. Contoh: Berbagai studi observasional secara konsisten membuktikan bahwa beta-karoten menurunkan resiko mendapat kanker, tapi 4 UK membuktikan sebaliknya (Marshal, 1999)

Desain paralel (4) Terkadang lebih cepat dan murah:

untuk penyakit yang berespons cepat terhadap pengobatan. Mis. untuk mengetahui efektivitas obat penurun kolesterol: tidak mungkin memakai desain observasional.

Desain paralel (5)

Kekurangan: Kompleks, mahal Terkadang sangat makan waktu Sering terbentur masalah etis karena

memaparkan subyek terhadap risiko dan ketidaknyamananMis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang

Desain menyilang (cross-over) (1)

Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiri

Keuntungan: Mengurangi variasi antar individu dan

memperkecil sample size sampai 50% dari desain paralel

Cocok untuk peyakit kronik dan stabil


Kerugian: Tidak cocok untuk penyakit yang cepat

sembuh atau yang sembuh dalam 1 x terapi

Ada carry over effect dan order effect Kemungkinan drop out lebih besar Perlu wash out period yang cukup Tidak dapat dikerjakan pada subyek

dengan kepatuhan rendah Sering sulit mendapat data SDdiff


Contoh: Uji perbandingan efektivitas obat untuk:

asma kronik reumatoid artritis hiperkolesterolemia hipertensi

Uji bioekivalensi obat “copy drugs” dengan obat inovator


Sampel Run-in

Washout

Perlaku--an kontrol

Perlaku-an uji

= = pengukuran variabelpengukuran variabel

Perlaku-an uji

Perlaku--an kontrol

Washout

randomisasi

Desain Latin square (1)

Merupakan desain menyilang dengan kelompok perlakuan > 2

Keuntungan: Mengurangi jumlah sampelKerugian: Tidak dapat diterapkan pada penyakit

yang sembuh cepat atau langsung mati Membutuhkan subyek yang sangat

kooperatif Butuh waktu lama

Desain Latin Square (2)

PeriodePasien I II III IVGrup 1 A B C DGrup 2 B D A CGrup 3 C A D BGrup 4 D C B A

NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan

Desain faktorial (1)

sampel randomisasi

Obt A + obt B

Obt A + Plasebo obt B

Obt B + Plasebo obt A

Plasebo obt A + Plasebo obt

B

Desain faktorial (2)

Keuntungan: Sangat efisien karena dapat menjawab

2 research questions dalam 1 studi Contoh: efek aspirin terhadap infark

jantung + efek betakaroten terhadap kanker

Kerugian: Bila ada interaksi antara 2 obat

penafsiran hasil menjadi sulit

Pengacakan pasangan serasi (randomization of matched pairs)

Dicari pasangan subyek (atau anggota tubuh) yang serasi dalam berbagai variabel prognostik

Lalu secara acak salah satu dari pasangan subyek dialokasikan untuk mendapat salah satu perlakuan, subyek pasangannya mendapat perlakuan alternatif

Contoh: studi fotokoagulasi vs kontrol pada retinopati diabetik

Desain pengacakan kelompok (group randomization) Grup2 yang ada diacak untuk menerima

salah satu dari 2 perlakuan Keuntungan: Cocok untuk mengetahui efek program

kesehatan masyarakat pada populasi. Mis: efek kampanye cuci tangan thd. insidens inf. nosokomial pada bagian2 bedah beberapa RS

Kerugian: Analisis hasil > kompleks

UK tanpa kontrol Yaitu UK tanpa grup kontrol Potensial menghasilkan kesimpulan yang

sangat menyesatkan Sering digunakan untuk tujuan promosi saja

(bukan tujuan ilmiah) Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka

(Foulds, 1958): Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85% (n=52) Yang dengan kontrol: keberhasilan 25%

(n=20)

Desain kontrol diri sendiri (before and after)

Membandingkan suatu parameter sebelum dan sesudah perlakuan pada tiap subyek dalam 1 kelompok

Tidak ada kelompok kontrol Mudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek

mengubah perilakunya karena ikut dalam UK, bukan karena intervensi

Contoh: membandingkan kadar trigliserid sebelum dan sesudah perlakuan uji pada 1 kelompok subyek

UK dengan historical control

Umumnya gagal memberikan hasil yang sahih Mengandung banyak peluang bias pada

pelaksanaan penelitian (mis. kriteria seleksi, kriteria sembuh, beratnya penyakit, kecenderungan mengeluarkan subyek yang tidak responsif, dll)

Secara umum terdapat kecenderungan yang membesar-besarkan kelebihan obat baru

Contoh pernyataan tentang desain Uji Klinik

“Ini adalah suatu UK paralel, buta-ganda, acak, dengan kontrol plasebo.”

“UK ini menggunakan desain menyilang (cross-over), acak, terbuka”

“Ini adalah suatu penelitian deskriptif untuk mengetahui insidens penyakit ….”

Desain yang sering dipakai pada berbagai fase uji klinik

Fase I: terbuka, tanpa kontrol Fase II: paralel, acak, tersamar Fase III: paralel, acak, tersamar Fase IV: studi observasional atau

paralel

Menyeleksi subyek Tetapkan target population:

yaitu populasi yang bersifat umum.Mis: penderita psoriasis

Tetapkan accessible population: yaitu bagian dari target population yang terjangkau dalam batasan waktu dan tempat.Mis: penderita psoriasis yang berobat ke poli-klinik Peny. Kulit RSCM mulai bln. Maret 2005.

Menyeleksi subyek

Jenis sampling: Probability sampling:

Simple random sampling Systematic sampling Stratified random sampling Cluster sampling

Menyeleksi subyek

Non-probability sampling: Consecutive sampling Convenience sampling Judgmental sampling

Menyeleksi subyek

Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi: kriteria inklusi :

Jangan terlalu longgar maupun ketat kriteria eksklusi:

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi tapi harus dikeluarkan lagi misalnya karena ada kehamilan atau penyulit lain

Menyeleksi subyek

Lakukan pengukuran variabel data dasar yang mencakup: Data demografis: umur, berat badan,

jenis kelamin, dll. Data klinis Data laboratorium

Menentukan besar sampel Penentuan besar sampel yang tepat sangat

penting untuk mendapatkan hasil UK yang sahih

Ditentukan oleh nilai , , SD gabungan, , proporsi

Sampel terlalu kecil hasil negatif semu atau positif semu

Sampel terlalu besar terlalu sensitif, memboroskan waktu, dana, pengorbanan subyek

Menentukan besar sampel

Untuk menentukan rerata dalam suatu populasi:

n = (Z.SD/d)2

Z = tingkat kemaknaan SD = deviasi standar d = tingkat ketepatan

absolut yang diinginkan

Menentukan besar sampel Contoh:Berapa besar sampel untuk mengetahui rerata

umur pasien yang menderita melano karsinoma?

Komentar: Tentukan: nilai , mis 0.05 SD, mis 3.8 tahun (dari kepustakaan) Tingkat ketepatan absolut yang diinginkan

peneliti, mis. 1 tahun Hasil perhitungan n=(1.96 x 3.8)/12=55.47


Untuk mengetahui adakah perbedaan antara rerata dari 2 populasi:

n1 = n2 = 2 {(Z + Z).SD/}2

Z = tingkat kemaknaan, Z = power SD = deviasi standar gabungan kedua kelompok = selisih minimal rerata yang masih

bermakna secara klinik (ditentukan oleh peneliti!)


Contoh:Berapa besar sampel untuk mengetahui

adanya perbedaan kecepatan obat A dan B dalam menyembuhkan uretritis oleh C. trachomatis

Komentar: Tentukan:Z = mis 1.96, Z = mis 0.84SD = deviasi standar gabungan (dari

kepustakaan), mis: 2 hari = mis. 1 hari

Melakukan pengacakan (randomization)

Arti alokasi acak Jenis randomisasi:

Randomisasi sederhana Randomisasi blok Randomisasi dalam strata

Melakukan pengacakan (randomization)

Cara melakukan randomisasi sederhana:

Sediakan pasangan amplop (besar dan kecil) sebanyak 2 x N (sample size untuk 2 kelompok) dan beri nomor urut

dengan mata tertutup tentukan angka acak pada tabel random dengan pensil

urut ke kanan angka2 random yang muncul

Melakukan penyamaran Ketersamaran Jenis ketersamaran dalam UK:

terbuka (open trial), ketersamaran tunggal, ketersamaran ganda

Tehnik double dummy: diperlukan bila obat uji dan obat

kelola berbeda cara pemberiannya. Mis: obat uji diberi per oral dan obat kontrol dengan infus.

Melakukan penyamaran

Setiap subyek setiap saat akan mendapat:

obat uji + dummy obat kontrol atau

dummy obat uji + obat kontrol Penggunaan kontrol plasebo:

bilamana dapat digunakan? mengapa perlu kontrol plasebo? bilamana tidak boleh digunakan?

Melakukan intervensi

Pilot study Analisis interim Kendali mutu:

Prosedur klinis Prosedur laboratorium Manajeman data

Penanganan dropout

Mengukur efek (outcome) (1) Tentukan variabel-variabel yang akan

diukur Dari berbagai variabel itu, tentukan satu

yang paling utama dan gunakan ini untuk menentukan besar sampel

Sedapat mungkin pilihlah true outcome (akan diuraikan kemudian), bila terlalu sulit baru dipilih surrogate outcome

Tentukan skala pengukuran variabel: nominal, ordinal, atau numerik

Mengukur efek (outcome) (2)

Surrogate versus clinical outcome: Apa itu surrogate outcome dan true

outcome? Mana yang lebih baik? Mengapa surrogate outcome

digunakan? Bagaimana ciri surrogate outcome

yang baik?


Contoh surrogate outcome (marker) yang baik: Perbaikan gambaran foto thorax untuk

penyembuhan KP Penurunan viral load untuk survival pada

HIV Peningkatan bone density untuk

menurunnya resiko fraktur Penurunan tekanan darah untuk penurunan

mortalitas akibat hipertensi


Contoh surrogate outcome yang kurang baik: Peningkatan motilitas sperma untuk

peningkatan fertilitas Penurunan prevalensi aritmia untuk

mortalitas pasca infark jantung (CAST study)

Penurunan SGOT untuk survival hepatitis B Perbaikan aliran darah otak pada dementia

senilis

Merancang analisis data (1)

Pilihan uji statistik tergantung dari: Skala pengukuran: nominal, ordinal,

numerik Distribusi sampel: normal atau tidak Besar sampel Jumlah kelompok Catatan: pemilihan uji statistik tidak

dibahas karena telah diuraikan sebelumnya

Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (1)

Analisis per protocol : Hanya mengikutsertakan subyek yang

dapat dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang direncanakan) dan memenuhi ketentuan protokol lainnya

Kelebihan: didapat hasil yang “bersih” dari penyimpangan protokol

Kelemahan: subyek yang drop out karena efek samping atau ketidakmanjuran obat tidak ikut dianalisis

Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (2)

Analisis intention-to-treat : Mengikutsertakan semua subyek yang

sudah dirandomisasi dalam analisis Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop

out akibat efek samping atau ketidakmanjuran obat

Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang cukup ikut dianalisis

ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih penting

Mengetahui aspek regulasi di Indonesia UK pra-pemasaran:

Standar CUKB Sifat aplikasi ke Badan POM

UK pasca-pemasaran: Standar CUKB Sifat notifikasi ke Badan POM

UK untuk tujuan pendidikan: Standar Deklarasi Helsinki

Menerapkan aspek etik (1) Pedoman: Deklarasi Helsinki Informasi untuk calon subyek Minimalkan resiko, inconveniences,

dan gangguan pada privacy subyek Tidak boleh dilakukan apapun pada

subyek sebelum ethical approval diperoleh

UK tanpa ethical approval dapat dihentikan

Menerapkan aspek etik (2)

Conflict of interest: sebagai dokter atau peneliti?

Hati-hati:Vulnerable subjects Marketing trial : etiskah? Memberi uang kepada pasien:

etiskah?

Uji Klinik

Education

Transcript of Uji Klinik