UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI...

84
UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI PROFIL DISOLUSI SEDIAAN LEPAS LAMBAT DILTIAZEM HIDROKLORIDA YANG BEREDAR DI PASARAN SKRIPSI WARDAH ANNAJIAH 1111102000084 FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN PROGRAM STUDI FARMASI JAKARTA JUNI 2015

Transcript of UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI...

Page 1: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

EVALUASI PROFIL DISOLUSI SEDIAAN LEPAS LAMBAT

DILTIAZEM HIDROKLORIDA YANG BEREDAR DI PASARAN

SKRIPSI

WARDAH ANNAJIAH

1111102000084

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

PROGRAM STUDI FARMASI

JAKARTA

JUNI 2015

Page 2: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus
Page 3: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

EVALUASI PROFIL DISOLUSI SEDIAAN LEPAS LAMBAT

DILTIAZEM HIDROKLORIDA YANG BEREDAR DI PASARAN

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi

WARDAH ANNAJIAH

1111102000084

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

PROGRAM STUDI FARMASI

JAKARTA

JUNI 2015

Page 4: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

ii

Page 5: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

iii

Page 6: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

iv

Page 7: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

v

Page 8: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

vi

ABSTRAK

Nama : Wardah Annajiah

Program Studi : Strata-1 Farmasi

Judul Skripsi : Evaluasi Profil Disolusi Sediaan Lepas Lambat

Diltiazem Hidroklorida yang Beredar di Pasaran

Informasi mengenai profil disolusi dari suatu produk dapat menjadi pertimbangan

khusus bagi tenaga kesehatan dalam menentukan produk yang sesuai dengan

kebutuhan dan kondisi pasien. Dua nama dagang sediaan lepas lambat diltiazem

hidroklorida yaitu tablet CD 180 mg dan kapsul HB 90 mg diuji dengan metode

uji disolusi satu yang tercantum dalam United State of Pharmacopeia XXX (USP

XXX). Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan medium air dengan volume

900 ml, alat tipe 2 (dayung), kecepatan pengadukan 100 rpm, suhu 37°C±0,5, dan

waktu pengujian selama 12 jam. Kadar diltiazem hidroklorida yang terdisolusi

diukur dengan spektrofotometer UV-vis. Hasil rata-rata persen kumulatif

pelepasan diltiazem produk uji CD dan HB pada jam ke-3, 9, dan 12 secara

berturut-turut adalah 32,588 % dan 30,190 %; 59,449 % dan 61,939%%; 70,300

% dan 70,026 %. Hasil uji disolusi menunjukkan bahwa produk uji CD dan HB

tidak memenuhi persyaratan uji disolusi satu sebagaimana yang tercantum dalam

USP XXX. Hasil kinetika pelepasan menunjukkan bahwa produk uji CD

mengikuti kinetika pelepasan model Higuchi dan produk uji HB mengikuti

kinetika pelepasan orde satu dengan mekanisme pelepasan pada kedua produk uji

mengikuti difusi non-Fick. Hasil statistik data laju pelepasan pada model kinetika

pelepasan orde nol, orde satu dan Higuchi menunjukkan bahwa produk uji CD

tidak berbeda bermakna dengan produk uji HB.

Kata kunci : Sediaan lepas lambat, uji disolusi, diltiazem

hidroklorida, spektrofotometer UV-vis

Page 9: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

vii

ABSTRACT

Name : Wardah Annajiah

Study Program : Bachelor of Pharmacy

Title : Evaluation of Dissolution Profiles of Diltiazem

Hydrochloride Sustained Release Preparation which are

Available in The Markets

Informations of dissolution profiles of a formulation can be a particular

consideration for health personnels determining the formulation according to

needs and conditions of a patient. Two brand of diltiazem hydrochloride sustained

release preparation which are CD 180 mg tablet and HB 90 mg capsule were

tested using a dissolution test method one which is provided in United State of

Pharmacopeia XXX (USP XXX). The dissolution tests were undertaken by using

900 ml water as a medium, instrument type 2 (paddle), 100 rpm striring speed,

temperature of 37° C ± 0.5, and by taking time as long as 12 hours. The content of

the diltiazem hydrochloride which has dissolved was measured by using UV-vis

spectrophotometer. Percent average of cumulative release diltiazem

hydrochloride on CD and HB at the 3rd, 9th and 12th hour respectively are 32,588

% and 30,190 %; 59,449 % and 61,939 %; 70,300 % and 70,026 %. The result of

dissolution tests showed that CD and HB did not meet the requirements of a

dissolution test one that is specified in USP XXX. The result of release kinetics

indicated that CD followed the release kinetics model of Higuchi and HB

followed the first-order kinetic release by using a release mechanism of non-Fick

diffusion. Statistically, the data of a release rate at zero order, first-order and

Higuchi release kinetics models showed that CD and HB was not significantly

different.

Keywords : Sustained-release preparations, dissolution test,

diltiazem hydrochloride, spectrophotometer UV-vis

Page 10: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

viii

KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirabbil’alamin, segala puji dan syukur penulis ucapkan

kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan ridho-Nya sehingga

penulis dapat menyelesaikan penyusunan skripsi ini hingga selesai. Penulisan

skripsi yang berjudul “Evaluasi Profil Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem

Hidroklorida yang Beredar di Pasaran” bertujuan untuk memenuhi persyaratan

guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Kedokteran dan Ilmu

Kesehatan (FKIK), Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta.

Pada kesempatan ini, penulis menyadari bahwa, tanpa bantuan dan

bimbingan dari berbagai pihak, dari masa perkuliahan sampai pada penyusunan

skripsi ini, sangatlah sulit bagi saya untuk menyelesaikan skripsi ini. Oleh karena

itu, penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada:

1. Ibu Yuni Anggraeni,M. Farm.,Apt dan Bapak Drs.Umar Mansur,M.Sc.,

Apt selaku pembimbing yang telah memberikan arahan, bimbingan, serta

ilmunya dalam proses penelitian dan penyelesaian skripsi ini, semoga

segala ilmu serta bimbingan ibu dan bapak mendapatkan imbalan yang

lebih di sisi Allah SWT.

2. Bapak Dr. Arief Sumantri, SKM., M.Kes selaku Dekan Fakultas

Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif

Hidayatullah Jakarta.

3. Bapak Yardi.,Ph.D., Apt selaku ketua Program Studi Farmasi Fakultas

Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif

Hidayatullah Jakarta.

4. Bapak dan Ibu staf pengajar yang telah memberikan ilmu pengetahuan

yang bermanfaat selama menempuh pendidikan di Program Studi Farmasi

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN)

Syarif Hidayatullah Jakarta.

5. Kepada kedua orang tua penulis, Ayah Hendry Salim dan ibu Wardiatinur

yang telah melahirkan dan mendidik serta memberikan doanya. Semoga

segala amalan dan jerih payah keduanya mendapat balasan yang terbaik di

sisi Allah SWT. Serta kepada Kakakku Dzikra Fua’diah dan adikku Amir

Page 11: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

ix

Rijal dan Ahmad Musa Burhani yang telah memberikan doa, bantuan dan

motivasi.

6. Sahabatku Rizza Permana Suci, Inten Novita Sari dan Rahmi Sertiana Nur

Aiman yang telah menjadi sahabat terbaik, yang selalu mendengarkan dan

memberikan motivasi kepadaku baik saat suka dan duka.

7. Teman seperjuangan penelitian, Umniyaty Mufidah dan Herlina Pertiwi,

atas kebersamaan, bantuan, ilmu serta motivasinya sejak awal penelitian

hingga akhir penyelesaian skripsi ini.

8. Teman-teman “Tableters” yang telah berbagi canda, tawa, susah dan

senang selama melakukan penelitian di Laboratorium Formulasi Sediaan

Padat.

9. Teman-teman Farmasi 2011 atas persaudaraan dan kebersamaan yang

telah banyak membantu dan memotivasiku baik selama pengerjaan skripsi

ini maupun selama di bangku perkuliahan.

10. Laboran Farmasi UIN Syarif Hidayatullah Jakarta, Kak Rahmadi, Kak

Eris dan kak Rani yang dengan sabar membantu penulis mempersiapkan

alat dan bahan selama penelitian.

11. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu, yang telah

memberikan bantuan dan dukuangan selama penelitian dan penulisan

skrispsi ini.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna, namun

penulis berharap semoga hasil penelitian ini dapat bermanfaat bagi

perkembangan ilmu pengetahuan pada umumnya, dan ilmu farmasi pada

khususnya. Akhir kata, penulis berharap Allah SWT berkenan membalas

segala kebaikan semua pihak yang telah membantu penulis dalam penelitian

ini.

Ciputat, 24 Juni 2015

Penulis

Page 12: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

x

Page 13: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

xi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .............................................................................................. i

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ................................................ ii

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ................................................ iii

HALAMAN PENGESAHAN .............................................................................. iv

ABSTRAK .............................................................................................................. v

ABSTRACT .......................................................................................................... vi

KATA PENGANTAR ......................................................................................... vii

HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ..................................................... ix

DAFTAR ISI ........................................................................................................... x

DAFTARTABEL ................................................................................................ xii

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................... xiv

BAB 1 PENDAHULUAN ...................................................................................... 1

1.1. Latar Belakang ............................................................................................ 1

1.2. Rumusan Masalah ....................................................................................... 3

1.3. Tujuan Penelitian ......................................................................................... 3

1.4. Manfaat Penelitian ....................................................................................... 3

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................. 4

2.1. Disolusi ........................................................................................................ 4

2.2. Uji Disolusi .................................................................................................. 5

2.2.1. Kondisi Uji Disolusi .......................................................................... 6

2.2.2. Metode Uji Disolusi .......................................................................... 8

2.2.2.1. Metode Keranjang/Alat 1 ...................................................... 8

2.2.2.2. Metode Dayung/Alat 2 .......................................................... 9

2.2.3. Intrepretasi Hasil Uji Disolusi HCl ................................................. 10

2.2.4. Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem HCl ........................ 10

2.3. Sediaan Lepas Lambat ............................................................................... 12

2.3.1. Keuntungan & Kerugian Sediaan Lepas Lambat ............................ 13

2.3.2. Teknologi Sediaan Lepas Lambat ................................................... 14

2.3.2.1. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Matriks ............ 14

2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ....... 15

2.3.3. Mekanisme Pelepasan Zat Aktif ..................................................... 18

2.3.3.1. Sistem Difusi ....................................................................... 18

2.3.3.2. Sistem Disolusi Terkendali ................................................. 20

2.3.3.3. Bioerodibel & Kombinasi Sistem Difusi Disolusi .............. 20

Page 14: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

xii

2.3.3.4. Sistem Osmotik Terkendali ................................................ 21

2.3.3.5. Sistem Pertukaran Ion ......................................................... 21

2.4. Kinetika pelepasan Obat ............................................................................ 22

2.4.1. Kinetika Pelepasan Orde Nol .......................................................... 22

2.4.2. Kinetika Pelepasan Orde Satu ......................................................... 23

2.4.3. Kinetika Pelepasan Model Higuchi ................................................. 23

2.4.4. Kinetika Pelepasan Model Korsmeyer-Peppas ............................... 23

2.5. Spektrofotometer UV-Vis ......................................................................... 24

2.6. Diltiazem Hidroklorida .............................................................................. 24

BAB 3 METODE PENELITIAN ....................................................................... 26

3.1. Lokasi dan Waktu Penelitian ..................................................................... 26

3.2. Bahan Penelitian ........................................................................................ 26

3.3. Alat-Alat .................................................................................................... 26

3.4. Prosedur Penelitian .................................................................................... 26

3.4.1. Pemilihan Sampel ............................................................................ 26

3.4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimal ...................................... 26

3.4.3. Pembuatan Kurva Baku ................................................................... 27

3.4.4. Penetapan Kadar .............................................................................. 27

3.4.5. Keseragaman Sediaan ..................................................................... 28

3.4.5.1. Keragaman Bobot ............................................................... 28

3.4.5.2. Keseragaman Kandungan ................................................... 28

3.4.6. Uji Disolusi ..................................................................................... 28

3.4.7. Analisis Kinetika Pelepasan Sediaan .............................................. 29

3.4.8. Analisis Statistik .............................................................................. 30

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN ................................................................ 31

4.1. Pemilihan Sampel ...................................................................................... 31

4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum .............................................. 31

4.3. Pembuatan Kurva Baku ............................................................................. 31

4.4. Penetapan Kadar ........................................................................................ 32

4.5. Keseragaman Sediaan ................................................................................ 32

4.6. Uji Disolusi ................................................................................................ 34

4.7. Hasil Kinetika Pelepasan ........................................................................... 39

4.8. Hasil Uji Statistik ...................................................................................... 41

BAB 5 PENUTUP ................................................................................................. 42

5.1. Kesimpulan ................................................................................................ 42

5.2. Saran .......................................................................................................... 42

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 47

LAMPIRAN .......................................................................................................... 48

Page 15: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

xiii

DAFTAR TABEL

2.1. Penerimaan hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl menurut

USP XXX .................................................................................................. 10

2.2. Peralatan dan konsisi uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCL

menurut USP XXX .................................................................................... 11

2.3. Rentang penerimaan kadar hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem

HCl menurut USP XXX ............................................................................ 12

2.4. Rumus perhitungan kinetika pelepasan obat .............................................. 22

2.5. Hubungan eksponen pelepasan n dengan mekanisme pelepasan obat pada

persamaan korsmeyer-peppas .................................................................... 23

4.1. Hasil keseragaman kandungan produk uji CD ........................................... 33

4.2. Hasil keragaman bobot produk uji HB ...................................................... 33

4.3. Hasil analisis kesesuaian pelepasan diltiazem HCl dari tablet CD SR

menurut USP XXX .................................................................................... 36

4.4. Hasil analisis kesesuaian pelepasan diltiazem HCl dari kapsul HB SR

menurut USP XXX .................................................................................... 36

4.5. Hasil analisis kinetika pelepasan dari produk uji CD dan HB ................... 40

Page 16: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

xiv

DAFTAR GAMBAR

2.1. Susunan alat uji disolusi USP ...................................................................... 9

2.2. Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu dari bentuk sediaan lepas

lambat yang ideal ....................................................................................... 13

2.3. Struktur kimia diltiazem HCl ..................................................................... 24

4.1. Kurva baku diltiazem HCl dalam aqua destilata ........................................ 32

4.2. Profil disolusi diltiazem HCl dalam produk uji CD dan HB ..................... 35

Page 17: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

xv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Alur penelitian .............................................................................. 49

Lampiran 2. Sertifikat analisis diltiazem HCl ................................................... 50

Lampiran 3. Gambar alat-alat ........................................................................... 51

Lampiran 4. Kurva panjang gelombang masimum diltiazem HCl ................... 52

Lampiran 5. Kurva baku diltiazem HCl ............................................................ 53

Lampiran 6. Hasil penetapan kadar ................................................................... 54

Lampiran 7. Hasil keseragaman kandungan ..................................................... 55

Lampiran 8. Hasil keragaman bobot ................................................................. 56

Lampiran 9. Hasil uji disolusi ........................................................................... 57

Lampiran 10. Hasil analisis kinetika pelepasan obat ......................................... 63

Lampiran 11. Perhitungan nilai koefisien pelepasan dari beberapa model kinetika

..................................................................................................... 64

Lampiran 12. Hasil uji statistik .......................................................................... 65

Page 18: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

16

Page 19: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

1

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Pada tahun-tahun terakhir, berbagai produk obat pelepasan termodifikasi

(modified release) telah dikembangkan. Produk pelepasan termodifikasi adalah

bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obat secara terkendali untuk

mencapai efikasi dan keamanan yang diinginkan. Salah satu produk pelepasan

termodifikasi yang telah dikembangkan adalah sediaan lepas lambat (sustained

release). Bentuk sediaan lepas lambat yang ideal hendaknya melepaskan suatu

dosis terapeutik awal yang diikuti oleh suatu pelepasan obat yang lambat dan

konstan. Dengan produk lepas lambat, konsentrasi obat dalam plasma yang

konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal (Shargel, Susanna &

Andrew, 2004).

Fokus utama dari formulasi sediaan lepas lambat adalah pengendalian laju

pelepasan obat, karena pengontrolan pelepasan obat yang tidak tepat dapat

mengakibatkan berkurangnya efikasi atau dapat meningkatkan toksisitas. Selain

itu, suatu sediaan lepas lambat juga memiliki resiko terjadinya kegagalan sistem

yang menyebabkan terjadinya dose dumping (Mei et al., 2010; Wolny et

al.,2012).

Salah satu sediaan lepas lambat yang telah dikembangkan dan dipasarkan

adalah sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida. Diltiazem hidroklorida

merupakan salah satu golongan penghambat kanal ion kalsium yang digunakan

pada terapi angina pektoris, aritmia dan hipertensi yang bekerja dengan

menghambat saluran L-kalsium di otot polos pembuluh darah dan otot jantung.

Penghambatan tersebut bersifat reversibel sehingga telah ditemukan adanya

hubungan antara konsentrasi plasma obat dengan efek kardiovaskularnya (Bertera

et al., 2007; Sweetman, 2009). Hal tersebut menandakan bahwa konsentrasi

plasma diltiazem hidroklorida akan berpengaruh terhadap efektifitas terapi.

Konsentrasi plasma obat pada sediaan oral dipengaruhi oleh laju absorpsi,

dimana pada sediaan lepas lambat laju absorsi dipengaruhi oleh laju dan profil

pelepasan obat pada sediaan. Obat dalam bentuk sediaan padat ini mengalami

tahapan pelepasan dari bentuk sediaannya sebelum diabsorpsi. Perbedaan

Page 20: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

2

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

formulasi dari jenis obat yang sama menunjukkan perbedaan karakteristik

absorpsi dan aktivitas terapeutik. Studi perbandingan terhadap formulasi sediaan

lepas lambat tramadol yang tersedia di pasaran menunjukkan bahwa obat tersebut

tidak memiliki kesetaraan dalam profil farmakokinetika. Perbedaan

farmakokinetika di antara formulasi tersebut dapat menyebabkan variasi respon

klinis pada pasien. Untuk itu pemilihan formulasi yang sesuai oleh tenaga

kesehatan harus dilakukan berdasarkan kondisi penyakit, dan kebutuhan pasien

(Kizilbash dan Cuong 2014; Leeson dan carstensen, 1974 dalam Timko dan

Nicholas, 1977; Martin, 2008).

Profil pelepasan merupakan salah satu bagian penting untuk menilai

keberhasilan suatu formulasi sediaan, terutama untuk formulasi sediaan lepas

lambat, dimana pengontrolan laju pelepasan obat merupakan fokus utamanya.

Profil pelepasan juga dapat menjadi gambaran awal dalam memprediksi profil

farmakokinetika obat serta berapa lama waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat

lepas dari sediaannya. Informasi mengenai profil pelepasan dari suatu formulasi

dapat menjadi pertimbangan khusus bagi tenaga kesehatan dalam menentukan

formulasi yang sesuai dengan kebutuhan dan kondisi pasien. Namun, informasi

profil pelepasan ini sangat jarang sekali ditemukan pada lembar informasi obat

contohnya pada buku annual prescribing MIMS Indonesia. Pada buku tersebut

tidak terdapat profil pelepasan yang ditampilkan dalam lembar informasi obat.

Uji disolusi merupakan uji in vitro yang dapat menggambarkan profil

pelepasan obat serta dapat menggambarkan profil farmakokinetika obat di dalam

tubuh. Dalam bidang farmasi, uji disolusi sangat penting dan bermanfaat untuk

mengkarakterisasi kinerja produk obat, misalnya untuk mendeteksi adanya variasi

dari batch ke batch di dalam formulasi suatu sediaan dan juga variasi antara

sediaan dari pabrik yang satu dengan pabrik lainnya (Lachman, 1994 Lachman,

1994; Wolny et al., 2012; Alegantina et al, 2003).

Berdasarkan pemaparan diatas, evaluasi profil disolusi penting dilakukan

untuk memberikan informasi mengenai profil pelepasan sediaan lepas lambat

diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran baik kepada instansi terkait, tenaga

kesehatan maupun masyarakat. Dalam hal ini, evaluasi dilakukan terhadap dua

nama dagang sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran,

Page 21: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

3

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

yaitu obat CD dengan kandungan 180 mg diltiazem hidroklorida dan obat HB

dengan kandungan 90 mg diltiazem hidroklorida untuk mengetahui apakah kedua

produk tersebut memiliki profil disolusi yang sama dan memenuhi syarat

pelepasan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida menurut United State

Pharmacopeia XXX (USP XXX). Evaluasi profil disolusi dilakukan dengan

menggunakan metode uji disolusi tes satu untuk sediaan lepas lambat diltiazem

hidroklorida yang tertera pada United State Pharmacopeia XXX (USP XXX)

tahun 2007.

1.2. Rumusan Masalah

1. Bagaimanakah profil disolusi dan kinetika pelepasan sediaan lepas lambat

diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran ?

2. Apakah terdapat perbedaan profil disolusi dan kinetika pelepasan pada

sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran?

1.3. Tujuan Penelitian

1. Mengetahui profil disolusi dan kinetika pelepasan sediaan lepas lambat

diltiazem hidroklorida yang beredar di masyarakat yang diuji

menggunakan metode uji satu untuk sediaan lepas lambat diltiazem

hidroklorida yang ditetapkan United State Pharmacopeia edisi XXX (USP

XXX)

2. Membandingkan profil disolusi dan kinetika pelepasan sediaan lepas

lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran.

1.4. Manfaat Penelitian

1. Memberikan informasi kepada instansi terkait dan masyarakat mengenai

profil disolusi produk lepas lambat diltiazem hidroklorida apakah sesuai

dengan syarat yang ditentukan sehingga dapat menjamin mutu dan

keamanannya.

2. Memberikan informasi bagi tenaga kesehatan dalam pemilihan sediaan

lepas lambat yang sesuai dengan kondisi penyakit dan kebutuhan pasien.

Page 22: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

4 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Disolusi

Disolusi mengacu pada proses ketika fase padat (misalnya, tablet atau serbuk)

masuk dalam fase larutan, seperti air. Ketika obat melarut, partikel-partikel padat

memisah dan molekul demi molekul bercampur dengan cairan menjadi bagian

dari cairan tersebut. Oleh sebab itu, disolusi obat adalah proses ketika molekul

obat dibebaskan dari fase padat dan masuk ke dalam fase larutan. Umumnya,

hanya obat dalam bentuk larutan yang dapat diabsorpsi, disistribusi,

dimetabolisme dan dieksresi atau bahkan memberikan kerja farmakologis. Untuk

itu, disolusi merupakan proses penting dalam ilmu kefarmasian (Sinko, 2006).

Kecepatan suatu padatan melarut dalam suatu pelarut dinyatakan secara

kuantitatif oleh Noyes dan Whitney pada tahun 1897, persamaan tersebut ialah :

................................................................................................(2.1)

Atau

.................................................................................................(2.2)

M adalah massa zat terlarut yang terlarut selama waktu t; dM/dt adalah

kecepatan disolusi massa (massa/waktu); D adalah koefisien difusi zat terlarut

dalam larutan; S adalah luas permukaan padatan yang terpajan; h adalah tebal

lapisan difusi; Cs adalah kelarutan padatan (yakni, konsentrasi senyawa dalam

larutan jenuh pada permukaan padatan dan pada temperatur percobaan); C adalah

konsentrasi zat terlarut dalam larutan bulk pada waktu t. Kuantitas dC/dt adalah

kecepatan disolusi dan V adalah volume larutan (Sinko, 2006).

Dalam teori transfer massa atau disolusi, diasumsikan bahwa lapisan difusi

berair atau selaput cair stagnan setebal h terbentuk pada permukaan suatu padatan

yang mengalami disolusi, seperti yang digambarkan pada persamaan 2.1.

Ketebalan, h, menggambarkan lapisan stasioner yang mengandung molekul zat

terlarut dengan konsentrasi dari Cs hingga C. Di luar lapisan difusi statis (pada x

Page 23: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

5

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

lebih dari h), pencampuran terjadi dalam larutan, dan obat tampak dalam

konsentrasi yang seragam, C, di seluruh fase bulk (Sinko, 2006).

Pada antarmuka lapisan difusi-permukaan padat, x=0, obat dalam padatan

berada dalam kesetimbangan dengan obat dalam lapisan difusi. Gradien (atau

perubahan konsentrasi berdasarkan jarak di sepanjang lapisan difusi) bernilai

konstan, seperti yang dapat dilihat dari garis lurus miring ke bawah. Ini adalah

gradien yang ditunjukkan pada persamaan 2.1 dan 2.2 oleh suku (Cs-C)/h.

Kemiripan antara persamaan Noyes-Whitney dan hukum Fick pertama merupakan

bukti persamaan 2.1 (Sinko, 2006).

Oleh sebab itu, jika C jauh lebih kecil dari kelarutan obat, Cs, sistem

dinyatakan sebagai kondisi sink, dan konsentrasi C dapat dihilangkan dari

persamaan 2.1 dan 2.2. Dengan demikian, persamaan 2.1 menjadi :

........................................................................................................(2.3)

Pada penurunan persamaan 2.1 dan 2.2, diasumsikan bahwa h dan S

bernilai konstan, namun di sini tidak demikian. Ketebalan lapisan difusi statis

diubah oleh gaya pengadukan pada permukaan tablet yang melarut Luas

permukaan, S, jelas tidak konstan seiring melarutnya serbuk, granul, atau tablet.

Selain itu, nilai S yang akurat sulit diperoleh ketika proses berlanjut. Dalam

penelitian eksperimental mengenai disolusi, permukaan dapat dikendalikan

dengan menempatkan pelet kempa dalam suatu penahan yang memajan

permukaan dengan luas yang konstan (Sinko, 2006).

2.2. Uji Disolusi

Uji disolusi merupakan salah satu uji yang paling utama digunakan dalam

karakterisasi obat dan kontrol kualitas pada beberapa bentuk sediaan. Sejak tahun

1960, telah disetujui bahwa data disolusi ditentukan dengan studi laju saat bentuk

sediaan melepaskan obatnya untuk terlarut. Dalam perspektif kontrol kualitas, uji

disolusi utamanya digunakan untuk mengkonfirmasi kualitas produk dan

konsistensnya dari batch ke batch serta identifikasi formula yang baik. Uji

disolusi digunakan untuk mengkonfirmasi spesifikasi yang diperlukan sebagai

syarat untuk perizinan pemasaran. Dengan itu, uji disolusi digunakan sejak dari

Page 24: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

6

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

pengembangan produk dan uji stabilitas sebagai bagian dari spesifikasi

pengembangan untuk produk. Khususnya, dalam perspesktif R&D (research and

development), adalah potensial untuk mengkorelasi data disolusi in vitro dengan

bioavaiabilitas in vivo (Swarbrick, 2007).

2.2.1. Kondisi Uji Disolusi

Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju dan tingkat disolusi.

Sebagai contoh, wadah dapat mempunyai rentang ukuran dari beberapa mililiter

sampai beberapa liter. Bentuk wadah dapat mempunyai alas bulat atau datar;

sehingga dalam percobaan yang berbeda, tablet dapat berada dalam posisi yang

berbeda. Volume media yang lazim yaitu 500-1000 mL. Obat-obat dengan

kelarutan dalam air yang kecil memerlukan penggunaan kapasitas wadah yang

sangat besar (sampai 2000 mL) untuk mengamati pelarutan yang bermakna

(Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

Pemilihan medium disolusi tergantung dari beberapa parameter sebagai

berikut (Karuppiah, 2012) :

1. Tipe formulasi : Pelepasan segera (immediate release) atau pelepasan

termodifikasi (modified release).

2. Kelarutan zat aktif.

3. Jenis rancangan formulasi (contohnya, kapsu gel lunak, kapsul gel keras,

tablet, suspensi berminyak dsb).

Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (SKB) mengklasifikasikan kelarutan

obat kedalam empat kategori, yaitu : (i) kelarutan tinggi dan permeabilitas tinggi;

(ii) kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi; (iii) kelarutan tinggi dan

permeabilitas rendah; (iv) kelarutan rendah dan permeabilitas rendah (Karuppiah,

2012).

Untuk formulasi yang memiliki zat aktif dengan klasifikasi SKB kelas i

dan kelas iii dan termasuk tipe formulasi pelepasan segera (salut film atau tidak),

asam hidroklorida 0,1 N digunakan sebagai medium disolusi. Namun, apabila

termasuk formulasi pelepasan termodifikasi (pelepasan ditunda, salut enterik, dan

Page 25: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

7

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

lepas lambat) dapat digunakan buffer pH 6,8 sebagai medium disolusi. Buffer pH

4,5 dapat digunakan sebagai intermediat media untuk profil disolusi pada

formulasi pelepasan segera ataupun pelepasan termodifikasi (Karuppiah, 2012).

Untuk formulasi yang memiliki zat aktif dengan klasifikasi SKB kelas ii

dan kelas iv, dikarenakan kelarutan yang rendah maka diperlukan surfaktan

(contohnya natrium lauril sulfat) untuk meningkatkan kelarutan obat di dalam

medium disolusi. Konsentrasi surfaktan yang digunakan mulai dari 0,5 sampai

2%. Konsentrasi yang lebih tinggi juga dapat digunakan (Karuppiah, 2012).

Jumlah pengadukan dan sifat pengaduk mempengaruhi hidrodinamika

sistem, sehingga mempengaruhi laju disolusi. Kecepatan pengadukan harus

dikendalikan, dan spesifikasi berbeda antar produk obat. Laju pengadukan rendah

(50-75 rpm) lebih membedakan fakor formulasi yang mempengaruhi disolusi

dibanding laju pengadukan yang lebih tinggi. Akan tetapi, laju pengadukan yang

lebih tinggi diperlukan untuk beberapa formulasi khusus untuk memperoleh laju

disolusi yang reprodusibel. Suspensi yang mengandung bahan kental atau

pengental dapat mengendap dalam suatu daerah difusi terkendali di dalam labu

bila pengadukan terlalu lambat (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

Suhu media disolusi harus dikendalikan, dan perbedaan suhu harus

dihindarkan. Sebagian besar uji disolusi dilakukan pada 370C. Sifat media disolusi

juga akan mempengaruhi uji disolusi. Disolusi maupun jumlah obat dalam sediaan

harus dipertimbangkan. Media disolusi hendaknya tidak jenuh dengan obat (yakni

kondisi “sink” dipertahankan). Dalam uji seperti itu biasanya digunakan suatu

volume media yang lebih besar daripada jumlah pelarut yang diperlukan untuk

melarutkan obat secara sempurna (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

Rancangan alat disolusi, bersama faktor-faktor yang digambarkan

sebelumnya mempunyai pengaruh pada hasil uji disolusi. Tidak satupun alat atau

uji yang dapat digunakan untuk seluruh produk obat. Tiap produk obat harus diuji

secara individual dengan uji disolusi yang memberikan korelasi yang paling baik

dengan bioavailabilitas in vivo (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

Pemilihan metode analisis yang cocok untuk uji disolusi tergantung pada

sifat kimia senyawa aktif yang akan di analisis. Sifat tersebut diantaranya adalah

keberadaan gugus fungsional (kromofor), kemampuan ionisasi, dan kepolaran.

Page 26: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

8

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Deteksi yang umum digunakan untuk senyawa yang memiliki gugus kromofor

yaitu menggunakan UV/Vis. Teknik deteksi dengan selektifitas dan sensitifitas

yang tinggi seperti elektrokimia, fluorosens dan spektrometri massa perlu

dipertimbangkan ketika deteksi UV dianggap tidak sesuai. Dalam beberapa hal,

modifikasi kimia atau derivatisasi dapat digunakan untuk analisis senyawa obat

yang tidak memiliki gugus kromofor (Wang et al ., 2006).

2.2.2. Metode Uji Disolusi

USP/NF memberi beberapa metode resmi untuk melaksanakan uji disolusi

tablet, kapsul dan produk khusus lain seperti sediaan transdermal. Tablet

dikelompokkan ke dalam tablet tidak bersalut, salut sederhana, dan salut enterik.

Pemilihan suatu metode tertentu untuk suatu obat biasanya dinyatakan dalam

monografi produk obat tertentu. Terdapat beberapa alat atau metode uji disolusi

yang tertera dalam USP yaitu metode keranjang, dayung, reciprocating cyllinder,

flow-trough cell, paddle-over disk, silinder, dan reciprocating disk (Shargel,

Susanna & Andrew, 2004).

2.2.2.1. Metode Keranjang/ Alat 1

Metode rotating basket terdiri atas keranjang silindris yang ditahan oleh

tangkai motor. Keranjang menahan sampel dan berputar dalam suatu labu bulat

yang berisi media disolusi. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang

bersuhu konstan 370C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi

rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir. Kecepatan berputar yang

paling lazim untuk metode basket adalah 100 rpm. Tersedia standar kalibrasi

peralatan disolusi untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat

operasi telah dipenuhi (Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

Page 27: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

9

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

2.2.2.2. Metode Dayung/ Alat 2

Alat paddle terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang

berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung

diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan

terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu disolusi yang beralas bulat

yang juga memperkecil turbulensi dari media disolusi. Alat ditempatkan dalam

suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode rotating basket

dipertahankan pada 370C. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP.

Metode paddle sangat peka terhadap kemiringan dayung. Pada beberapa produk

obat, kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat mempengaruhi hasil

disolusi. Standar kalibrasi disolusi yang sama digunakan untuk memeriksa

peralatan sebelum uji dilaksanakan. Kecepatan operasi yang paling lazim untuk

alat 2 adalah 50 rpm untuk bentuk sediaan oral padat dan 25 rpm untuk suspensi

(Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

.

Gambar 2.1. Susunan alat uji disolusi USP

Sumber : (Shargel, Susanna & Andrew, 2004)

Page 28: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

10

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

2.2.3. Intrepretasi Hasil Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem

Hidroklorida

Berikut adalah intrepetasi hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem

hidroklorida yang tertera pada United Stated Pharmakopea XXX tahun 2007 :

Tabel 2.1. Penerimaan hasil uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl

menurut USP XXX

Uji Jumlah

unit

kriteria

L1 6 Tidak ada satupun nilai yang berada di luar rentang yang ditentukan, dan

tidak ada satupun nilai yang kurang dari jumlah yang ditentukan pada akhir

waktu pengujian.

L2 6 Rata-rata nilai dari 12 unit (L1 +L2) berada di dalam setiap rentang yang

ditentukan dan tidak boleh kurang dari jumlah yang ditentukan pada akhir

waktu pengujian. Pada jam ke-3 tidak ada satupun unit di luar rentang 10-

35% dari kandungan yang tertera pada label; pada jam ke-9 tidak ada

satupun unit di luar rentang 45-95% dari kandungan yang tertera pada label;

dan pada jam ke-12 tidak ada satupun unit kurang dari 65% dari kandungan

yang tertera pada label pada akhir waktu pengujian.

L3 12 Rata-rata nilai dari 24 unit (L1+L2+L3) berada di dalam setiap rentang yang

ditentukan dan tidak boleh kurang dari jumlah yang ditentukan pada akhir

waktu pengujian. Pada jam ke-3 tidak lebih dari 2 dari 24 unit di luar

rentang 10-35% dari kandungan yang tertera pada label, dan 2 unit ini harus

berada di rentang 5-45% dari kandungan yang tertera pada label; pada jam

ke-9 tidak lebih dari 2 dari 24 unit di luar rentang 45-95% dari kandungan

yang tertera pada label, dan 2 unit ini harus berada di dalam rentang 35-

100% dari kandungan yang tertera pada label; pada jam ke-12 tidak lebih

dari 2 dari 24 unit kurang dari 65% dari kandungan yang tertera pada label

pada akhir waktu pengujian, dan 2 unit tidak dapat kurang dari 60% dari

kandungan yang tertera pada label pada akhir waktu pengujian.

2.2.4. Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat Diltiazem Hidroklorida

USP XXX(2007) telah mengatur peralatan, kondisi dan penerimaan uji

disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida. Terdapat 14 metode uji

disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang ditetapkan USP XXX

untuk memenuhi salah satu persyaratan izin edar sebagaimana yang ditetapkan

oleh FDA. Uji disolusi dapat dilakukan mulai dari metode uji disolusi satu atau

Page 29: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

11

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

langsung ke metoda uji disolusi yang dilabelkan untuk sediaan lepas lambat yang

akan diuji. Untuk peralatan, kondisi dan penerimaan uji disolusi sediaan lepas

lambat diltiazem hidroklorida lebih rinci dijelaskan pada tabel 2.2 dan 2.3.

Tabel 2.2. Peralatan dan kondisi uji disolusi sediaan lepas lambat diltiazem HCl

menurut USP XXVII

Uji Medium Volume

medium

(ml)

Suhu

medium

(°C)

Apparatus

(Tipe)

Kecepatan

pengadukan

(rpm)

Detektor

UV (nm)

1 Air 900 37±0,5 2 100 273

2 Air 900 37±0,5 2 100 273

3 HCl 0,1 N 900 37±0,5 2 100 273

4 Air 900 37±0,5 2 100 273

5 Buffer fosfat pH 7,2 900 37±0,5 2 50 273

6 Air 900 37±0,5 1 100 273

7 Buffer asetat pH 4,2 900 37±0,5 2 100 273

8 Air 900 37±0,5 2 100 273

9 1 : HCl 0,1 N; 2:

simulasi cairan

intestinal

900 37±0,5 2 75 273

10 Buffer fosfat pH 6,5 900 37±0,5 1 100 273

11 HCl 0,1 N 900 37±0,5 2 100 273

12 Air 900 37±0,5 1 100 273

13 Air 900 37±0,5 1 100 273

14 HCl 0,1 N 900 37±0,5 2 100 273

Page 30: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

12

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Tabel 2.3. Rentang penerimaan kadar hasil uji disolusi sediaan lepas lambat

diltiazem HCl menurut USP XXX

Waktu

(Jam)

Uji

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

1 5-

20

15 10 5-

20

10 10

2 25 0-5/20-

45

20 20

3 10-

25

45-

70

4 30-

50

10-

25

25-

50

15-

35

30-

50

6 20-

45

10-

30

30-

40

20-

45

8 35-

60

80 60-

85

30-

55

30-

55

9 45-

85

34-

60

10 70-

90

65-

85

60-

90

12 70 25-

50

55-

70

70 35-55 36-

58

25-

50

14 65 60-

80

15 80 80 80

16 80

18 35-

70

60 85 35-

70

24 80 80 80 80 80 70

30 80

Keterangan : Penerimaan kadar dalam satuan persen (%)

2.3. Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang dirancang supaya pada

pemakaian satu unit dosis tunggal dapat menyajikan pelepasan sejumlah obat

segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang

diinginkan, dan secara terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk

Page 31: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

13

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

memelihara tingkat pengruhnya selama periode waktu yang diperpanjang,

biasanya 8 sampai 12 jam (Ansel et al., 1989).

Bentuk sediaan lepas lambat yang ideal hendaknya akan melepaskan suatu

dosis terapeutik awal (dosis awal) yang diikuti oleh suatu pelepasan obat yang

lambat dan konstan (dosis penjagaan). Dosis muatan diberikan untuk

mendapatkan kadar aman maksimal sehingga memberikan efek terapi yang cepat

dan kemudian diikuti dengan pelepasan obat secara konstan sampai akhirnya obat

tersebut dieksresikan. Dengan produk lepas lambat, konsentrasi obat dalam

plasma yang konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal

(Shargel, Susanna & Andrew, 2004).

Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu pada sediaan konvensional

dan pada sediaan lepas lambat dapat digambarkan sebagai berikut :

Gambar 2.2. Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu dari bentuk sediaan

lepas lambat yang ideal

Sumber : Lachman et al., 1986

2.3.1. Keuntungan dan Kerugian Sediaan Lepas Lambat

Banyak keuntungan yang bisa diperoleh dari sediaan lepas lambat. Bentuk

sediaan lepas lambat memungkinkan untuk :

1. Mempertahankan kadar obat terapeutik dalam darah yang akan memberikan

respon klinik yang diperpanjang dan konsisten pada penderita (Shargel,

Susanna & Andrew, 2004).

2. Jika masukan obat konstan maka kadar dalam darah tidak mengalami

fluktuasi sehingga dapat meminimalkan efek samping yang tidak diinginkan

pada penderita jika kadar obat terlalu tinggi, atau gagal mencapai efek

Page 32: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

14

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

terapeutik yang tepat jika kadar obat dalam darah terlalu rendah (Shargel,

Susanna & Andrew, 2004).

3. Dapat mengurangi frekuensi pemberian obat karena bentuk sediaan ini dapat

mempertahankan kadar terapeutik dalam darah dalam jangka waktu yang

lama. Hal ini akan dapat meningkatkan kepatuhan penderita serta

memudahkan pemberian obat, misalnya pada pasien yang harus banyak

istirahat (Lachman et al., 1986; Gennaro, 1995).

4. Pada penggunaan suatu produk obat pelepasan terkendali, penderita juga

mendapatkan keuntungan ekonomik. Suatu dosis tunggal dari produk lepas

lambat dapat menguragi biaya dari suatu dosis obat yang sama yang diberikan

beberapa kali sehari dalam tablet konvensional (Shargel, Susanna & Andrew,

2004).

Selain keuntungan-keuntungan tersebut diatas, sediaan lepas lambat juga

mempunyai kerugian, antara lain :

1. Pemberiaan obat dimana terjadi efek yang merugikan atau toksik, maka

pemberiaan obat tidak dapat segera dihentikan.

2. Kesulitan dalam pengaturan dosis, bentuk sediaan lepas lambat dirancang

untuk populasi normal, yaitu berdasarkan waktu paruh biologis rata-rata,

sehingga tidak sesuai pada keadaan penyakit tertentu serta variasi pasien.

3. Proses pembuatan dan peralatan untuk membuat sediaan lepas lambat lebih

mahal daripada sediaan konvensional pada umumnya.

4. Tidak semua obat sesuai untuk dibuat sediaan leps lambat (Lachman et al.,

1986).

2.3.2. Teknologi Tablet Lepas Lambat

2.3.2.1. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Matriks

Terdapat tiga tipe tablet matriks, yaitu matriks hidrofilik, matriks malam-

lemak, dan matriks plastik yang dibedakan berdasarkan bahan yang membentuk

matriks (Lieberman.,et al, 1990 dalam Siregar, 2008).

1. Tablet Matriks Hidrofilik

Karboksilmetilselulosa natrium, metilselulosa, hidroksipropilselulosa,

hidroksietilselulosa, polietilen oksida, polivinil pirolidon, polivinil asetat,

Page 33: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

15

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

karboksipolimetilen, asam alginat, gelatin, dan gom alam dapat digunakan sebagai

bahan matriks (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

Matriks hidrofilik memerlukan air untuk mengaktifkan mekanisme pelepasan.

Matriks ini memiliki berbagai keuntungan, antara lain tablet matriks mudah dibuat

dan memiliki keseragaman yang sangat baik. Apabila dicelupkan dalam air,

matriks hidrofilik segera membentuk lapisan gel disekeliling tablet. Pelepasan zat

aktif dikendalikan oleh difusi melalui sawar gel yang terbentuk atau oleh erosi

tablet (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

2. Tablet Matriks Malam-Lemak

Konstituen utama matriks malam-lemak umumnya adalah asam lemak

dan/atau ester lemak. Erosi permukaan matriks malam-lemak bergantung pada

sifat dan persentase matriks serta pada pengembang dalam matriks. Faktor lain

seperti ukuran partikel dan konsentrasi zat aktif mempengaruhi pelepasan zat aktif

dari sistem matriks. Penambahan surfaktan pada formulasi juga dapat

mempengaruhi kecepatan pelepasan zat aktif dan perbandingan zat aktif total yang

dapat dimasukkan ke dalam matriks (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

3. Tablet Matriks Plastik

Bahan matriks yang digunakan biasanya adalah polivinil klorida, polietilen

vinil asetat/kopolimer vinil klorida, viniliden klorida/kopolimer akrilonitril,

akrilat/kopolimer metil matakrilat, etilselulosa, selulosa asetat, dan polistiren.

Dalam tablet matriks plastik, zat aktif ditanamkan dalam struktur tablet yang

berkerangka koheren (kohesif) dan berpori. (Lieberman et al., 1990 dalam

Siregar, 2008).

2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan

Tablet lepas lambat yang menggunakan sistem penyalutan memiliki

beberapa tipe, yaitu tablet yang menggunakan sistem disolusi; tablet dosis

berirama teratur atau dosis berdenyut; tablet dosis kontinu; tablet yang

menggunakan sistem difusi; tablet yang menggunakan sistem gabungan dan

Page 34: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

16

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

difusi; dan tablet yang menggunakan sistem osmosis (Lieberman et al., 1990

dalam Siregar, 2008).

1. Tablet yang Menggunakan Sistem Disolusi

Metode disolusi dalam sediaan lepas lambat umumnya diperoleh dengan

menyalut masing-masing partikel atau masing-masing granul zat aktif dengan

bahan penyalut terentu dengan cara sedemikian rupa sehingga menghasilkan

ketebalan yang beragam. Disolusi bahan penyalut tersebut akan menghasilkan

pelepasan zat aktif yang terkandung dalam sediaan; proses ini terjadi disepanjang

jangka waktu yang lama karena adanya perbedaan ketebalan salut. Partikel atau

granul yang disalut kemudian dikempa langsung menjadi tablet atau ditempatkan

dalam kapsul (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

Selain itu, salut bagian luar tablet dapat mengandung konstituen yang

mempunyai kelarutan berbeda; konstituen tersebut larut dan membentuk kulit luar

guna mempertahankan panjang lorong difusi untuk zat aktif yang dikandung

dalam kulit. Bentuk lepas lambat ini terutama berguna untuk zat aktif yang relatif

tidak larut karena bentuk ini mempertahankan dosis disintegrasi dan menyebar

keluar sepanjang saluran cerna. Dengan demikian, beberapa pengaturan media dan

area disolusi dilakukan untuk mengendalikan proses ini sehingga dapat

mempertahankan keadaan lepas lambat zat aktif (Lieberman et al., 1990 dalam

Siregar, 2008).

2. Tablet Dosis Berirama Teratur atau Dosis Berdenyut

Kategori dosis berdenyut (pulsed dosing) mencakup salut larut lambat seperti

salut berbagai kombinasi berikut : salut dasar gula karbohidrat dan selulosa, salut

dasar polietilenglikol, salut dasar polimer, dan salut dasar malam. Bahan penyalut

ini digunakan untuk pembuatan bentuk sediaan lepas lambat yang memanfaatkan

metode berbagai ketebalan granul. Granul dengan berbagai ketebalan salut

digabung dengan granul tak bersalut kemudian diformulasi dalam bentuk kapsul

atau tablet kempa. Salut memiliki ketebalan beragam, apabila salut yang menyalut

granul zat aktif dicerna oleh saluran cerna, pelepasan zat aktif yang tiba-tiba

dihasilkan pada jarak waktu tertentu untuk memberikan dosis berdenyut selama

periode waktu kira-kira 12 jam (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

Page 35: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

17

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

3. Tablet Dosis Kontinu

Tablet dosis kontinu memiliki faktor pengendali utama pelepasan zat aktif

yang mirip dengan tablet dosis berirama teratur. Namun, pada tipe ini ada

beberapa aspek penting, yaitu zat aktif dibuat tersedia dengan modus kontinu dan

bukan berdenyut. Pelepasan zat aktif secara kontinu diperoleh dari zat aktif yang

dibacam (impregnated) dalam suatu salut tipis (film) yang larut lambat; zat aktif

tersedia setelah terjadi disolusi. Tipe sistem salut ini sangat mirip dengan

penanaman zat aktif dalam matriks yang tidak larut. Perbedaannya, produk ini

diformulasi dengan sistem mikroenkapsulasi partikel atau granul zat aktif,

sedangkan tablet matriks diformulasi dengan cara yang berbeda (Lieberman et al.,

1990 dalam Siregar, 2008).

4. Tablet yang Menggunakan Sistem Difusi

Kebanyakan sediaan dalam kategori ini berupa salut tipis yang dikempa; inti

zat aktif dimasukkan ke lubang cetak. Selanjutnya, bahan penyalut ditekan pada

inti itu sehingga menghasilkan tablet salut tunggal. Cara lain, seluruh tablet atau

partikel yang telah disalut diformulasi melalui teknik suspensi udara. Bahan

penyalut yang digunakan adalah campuran etilselulosa dan metilselulosa. Dengan

menggunakan bahan penyalut metilselulosa yang larut dan etilselulosa yang tidak

larut, kulit tersisa akan tertinggal, yang kiranya akan memberikan suatu sawar

penahan yang menjaga panjang lorong difusi zat aktif selalu konstan. (Lieberman

et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

5. Tablet yang Menggunakan Sistem Gabungan dan Difusi

Tipe ini adalah sediaan yang memberikan bagian lepas lambat dengan dosis

tertentu dalam beberapa jenis inti yang tidak larut yang telah dibacam dengan zat

aktif. Inti selalu disalut dengan salut yang mengandung sebagain dosis untuk

pelepasan segera setelah salut terdisolusi dalam lambung. Setelah proses ini

terjadi, cairan dalam saluran cerna bebas menembus inti sehingga inti akan

melepaskan zat aktif keluar dengan kecepatan lambat (Lieberman et al., 1990

dalam Siregar, 2008).

Page 36: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

18

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Difusi zat aktif keluar inti merupakan mekanisme utama yang digunakan

untuk memberikan zat aktif dalam bentuk lepas lambat. Dalam sediaan ini luas

difusi relatif konstan (terutama jika terjadi disolusi inti) dan zat aktif berada dalam

jumlah berlebihan. Dalam hal ini, faktor yang mengubah adalah hubungan

panjang jalan difusi dalam hukum Fick pertama. Jika zat aktif telah banyak

berdifusi keluar inti, cairan saluran cerna yang berpenetrasi harus melintasi jalan

yang lebih panjang dan lebih berliku-liku untuk mencapai zat aktif yang masih

ada. Zat aktif yang terlarut selanjutnya harus berdifusi keluar melalui jalan yang

sama, tetapi telah mengalami perubahan tersebut. Jadi, faktor turuositas yang

harus dicakup dalam persamaan menjelaskan pelepasan zat aktif (Lieberman et

al., 1990 dalam Siregar, 2008).

6. Tablet yang Menggunakan Sistem Osmosis

Tablet yang menggunakan pendekatan osmotik lepas lambat melalui osmosis

disebut tablet osmotik. Salut sediaan ini benar-benar hanya merupakan suatu

membran semipermeabel yang dapat dipenetrasi oleh air untuk melarutkan

kandungannya, tetapi tidak dapat dipenetrasi oleh zat aktif. Zat aktif dan bahan

pengencer (diluent) yang larut menciptakan tekanan osmotik dan menekan larutan

zat aktif sehingga terpompa keluar dari lubang kecil dalam salut tablet. Kecepatan

zat aktif terpompa kuluar dapat dikendalikan dengan mengatur komposisi inti

bahan penyalut dan lubang penghantar (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar,

2008).

2.3.3. Mekanisme Pelepasan Zat Aktif

2.3.3.1. Sistem Difusi

Sistem difusi dicirikan oleh kecepatan pelepasan zat aktif yang

bergantung pada difusi melalui suatu sawar membran inert. Sawar biasanya

berupa polimer yang tidak larut. Secara umum, ada dua tipe atau subgolongan

sistem difusi yang dikenal, yaitu sistem reservoir dan sistem matriks (Lieberman

et al., 1990 dalam Siregar, 2008).

Page 37: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

19

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

1. Sistem Reservoir

Sistem reservoir dicirikan oleh suatu inti zat aktif yang dikelilingi oleh suatu

membran polimer. Sifat membran menentukan kecepatan pelepasan zat aktif dari

sistem. Proses difusi umumnya dijelaskan oleh persamaan dalam hukum Fick.

Hukum Fick menjelaskan bahwa jumlah zat aktif yang melintasi suatu satuan

bidang berbanding lurus dengan perbedaan konsentrasi lintas-bidang tersebut

(Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008). Dalam hukum ini dinyatakan bahwa zat

aktif berdifusi melintasi suatu membran mengarah ke area yang memiliki

konsentrasi lebih kecil dengan/ adalah perubahan zat aktif terus-meneruss, yang

dinyatakan dalam jumlah/ waktu area (Lieberman et al., 1990 dalam Siregar,

2008).

2. Sistem Matriks

Sistem matriks terdiri atas zat aktif yang terdispersi homogen dalam

keseluruhan matriks polimer. Dalam model ini, zat aktif yang ada dalam lapisan

luar yang terpajan larutan tangas (bathing solution) mula-mula terlarut dan

kemudian terdifusi (menyebar) keluar matriks. Selanjutnya, antarmuka larutan

tangas dan zat aktif padat bergerak ke arah bagian dalam. Supaya sistem difusi

terkendali, laju disolusi partikel-partikel zat aktif di dalam matriks harus jauh

lebih cepat daripada laju difusi zat aktif terlarut meninggalkan matriks (Gennaro,

2000 dalan Siregar, 2008).

Persamaan yang telah diuraikan oleh higuchi menjelaskan kecepatan

pelepasan zat aktif yang terdispersi dalam suatu sistem matriks inert.

................................................................................................(2.4)

dM = Perubahan jumlah zat aktif yang dilepaskan per satuan luas

Dh = Perubahan ketebalan daerah (zona) matriks yang tidak mengandung zat

aktif lagi (telah dikosongkan)

Co = Jumlah total zat aktif di dalam satu satuan volume matriks

Cs = Konsentrasi jenuh zat aktif dalam matriks

Page 38: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

20

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

2.3.3.2. Sistem Disolusi Terkendali

Sistem disolusi terkendali dapat dibuat menjadi sistem lepas lambat

dengan cara membentuk lapisan-lapisan zat aktif yang disalut dengan lapisan

pengendali kecepatan, suatu pengantaran yang berirama teratur (berdenyut) dapat

dicapai. Jika lapisan sebelah luar dengan cepat melepaskan dosis bolus zat aktif,

konsentrasi awal zat aktif dalam tubuh dapat ditetapkan dengan cepat sebelum

waktu denyut selanjutnya. Walaupun bukan merupakan sistem pelepasan

terkendali yang sesungguhnya, sistem ini dapat menghasilkan efek biologis yang

mirip. Metode pilihan yang dapat digunakan adalah dengan memberikan zat aktif

sebagai sekelompok butiran obat yang mempunyai ketebalan salut yang berbeda-

beda. Karena butiran obat mempunyai ketebalan salut yang berbeda, pelepsan zat

aktif akan terjadi secara bertahap. Butiran obat yang memiliki ketebalan salut

paling tipis akan menjadi dosis awal. Pemeliharaan konsentrasi zat aktif untuk

waktu berikutnya dicapai melalui pelepasan zat aktif dari salut yang lebih tebal

(Gennaro, 2000 dalam Siregar, 2008).

2.3.3.3. Bioerodibel dan Kombinasi Sistem Difusi dan Disolusi

Mekanisme pelepasan zat aktif dari silinder, sferik, dan lempeng erodibel

yang sederhana telah diuraikan oleh Hopfenberg. Persamaan sederhana berikut

menjelaskan pelepsan zat aktif dari ketiga sistem erodibel (Gennaro, 2000 dalam

Siregar, 2008).

.........................................................................................(2.5)

n = 3 untuk sferik, n = 2 untuk silinder, dan n = 1 untuk lempeng. Radius sferik

atau silinder atau setengah dari tinggi lempeng dinyatakan oleh a. Mt adalah

massa zat aktif yang dilepaskan pada waktu t; M adalah massa yang dilepaskan

pada waktu tidak terbatas.

Tipe ketiga dari sistem ini adalah sistem yang menggunakan kombinasi

difusi dan disolusi sebagai matriks menggelembung terkendali. Pada tipe ini, zat

aktif terlarut dalam polimer dan terjadi penggelembungan polimer. Hal ini

menyebabkan air dapat masuk dan zat aktif terdisolusi dan kemudian berdifusi

keluar matriks yang menggelembung. Oleh karena itu, kecepatan pelepasan dalam

Page 39: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

21

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

sistem ini sangat bergantung pada kecepatan penggelembungan polimer; dengan

demikian, reformulasi pembawa umumnya tidak diperlukan untuk zat aktif yang

berbeda. Sistem ini biasanya meminimalkan efek peningkatan konsentrasi tiba-

tiba karena polimer harus menggelembung terlebih dahulu barulah pelepasan zat

aktif dapat terjadi (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).

2.3.3.4. Sistem Osmotik Terkendali

Dalam sistem ini, tekanan osmotik memberikan gaya penggerak untuk

menimbulkan pelepasan zat aktif yang terkendali. Apabila sistem ini terpajan pada

air atau cairan tubuh tertentu, air akan mengalir ke dalam tablet karena adanya

perbedaan tekanan osmotik. Kecepatan aliran air ke dalam sistem, dV/dt dapat

ditunjukkan sebagai berikut (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008) :

...................................................................................................(2.6)

k = Permeabilitas membran

A = Luas permukaan

h = Ketebalan

∆π = Perbedaan tekanan osmotik

∆P = Perbedaan tekanan hidrostatik

2.3.3.5. Sistem Pertukaran Ion

Sistem pertukaran ion umumnya menggunakan resin yang terdiri atas

polimer taut silang yang tidak larut dalam air. Polimer ini mengandung gugus

fungsional pembentuk garam dalam posisi berulang pada rantai polimer. Zat aktif

terikat pada resin dan dilepaskan melalui pertukaran dengan ion bermuatan yang

sesuai dalam suatu kontak dengan kelompok penukar ion (Gennaro, 2000 dalan

Siregar, 2008).

Resin+-zat aktif

- + X

- Resin

+-X

- + Zat aktif

-

Resin--zat aktif

+ + Y

+ Resin

—Y

+ + Zat aktif

+

X- dan Y

+ adalah ion-ion dalam saluran cerna. Zat aktif bebas kemudian

berdifusi keluar dari resin. Kompleks resin-zat aktif dibuat dengan salah satu cara

berikut, yaitu pemajanan resin terhadap zat aktif secara berulang di dalam suatu

Page 40: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

22

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

kolom kromatografi atau kontak diperlama dalam larutan (Gennaro, 2000 dalan

Siregar, 2008).

Kecepatan zat aktif berdifusi keluar resin sangat dipengaruhi oleh area

difusi, panjang lorong difusi, dan kekakuan resin, yang merupakan fungsi dari

jumlah zat taut-silang yang digunakan untuk membuat resin (Gennaro, 2000 dalan

Siregar, 2008).

2.4. Kinetika Pelepasan Obat

Kinetika pelepasan zat aktif dari suatu sediaan yang pelepasannya

dimodifikasi dapat diperoleh dengan menggunkan persamaan Higuchi, orde nol,

orde satu, dan Korsmeyer-Peppas. Berikut rangkuman rumus keempat model

matematika (Tabel 2.1) tersebut beserta penjelasannya, yaitu :

Tabel 2.4. Rumus perhitungan kinetika pelepasan obat

Persamaan y= a + bx

Orde nol Qt/Qo=k0.t

Orde satu Ln Qt/Qo=k1.t

Higuchi Qt/Qo=kH.t1/2

Korsmeyer-Peppas Ln Qt/Qo=n ln t + ln k

[Sumber : Koester, Ortega, Mayotga, dan Bassani, 2004 dalam Mariyam, 2011

Keterangan : Qt/Qo = Fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t

Ko, k1, kH, k = Konstanta pelepasan obat

n = Eksponen difusi obat

2.4.1.1. Kinetika Pelepasan Orde Nol

Kinetika pelepasan orde nol dapat digunakan untuk menggambarkan

disolusi obat dari beberapa tipe bentuk sediaan pelepasan termodifikasi seperti

sistem penghantaran transdermal, tablet matriks dengan kelarutan yang rendah,

sistem salut, sistem osmotik dan lain-lain. Bentuk sediaan yang mengikuti

kinetika orde nol melepaskan jumlah obat yang sama setiap waktu dan merupakan

pelepasan obat yang ideal untuk mencapai kerja farmakologi yang diperpanjang

(Varelas et al., 1995 dalam Mariyam, 2011).

Page 41: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

23

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

2.4.1.2. Kinetika Pelepasan Orde Satu

Kinetika ini menggambarkan sistem dimana pelepasan zat aktif

bergantung pada konsentrasi zat aktif di dalamnya.

2.4.1.3. Kinetika Pelepasan Model Higuchi

Menurut model ini, pelepasan obat dari suatu matriks yang tidak larut

berbanding langsung dengan akar waktu dan berdasarkan difusi fickian, diartikan

bahwa pelepasan zat aktif dipengaruhi oleh waktu. Semakin lama, zat aktif akan

dilepaskan dengan kecepatan yang rendah. Hal tersebut disebabkan jarak difusi

zat aktif semakin panjang (Banakar, 1992 dalam Mariyam, 2011).

2.4.1.4. Kinetika Pelepasan Model Korsmeyer-Peppas

Pada persamaan Korsmeyer-Peppas, harus diperhatikan nilai n (eksponen

pelepasan) yang menggambarkan mekanisme pelepasan. Untuk sediaan dengan

matriks silindris seperti tablet, hubungan n dengan mekanisme pelepasan obat

dapat dilihat pada Tabel 2.2.

Tabel 2.5. Hubungan eksponen pelepasan n dengan mekanisme pelepasan obat

pada model persamaan Korsmeyer-Peppas

[Sumber : Shoaib, Merchany, Tazeen, dan Yousuf, 2006 dalam Mariyam, 2011]

Kinetika Korsmeyer-Peppas bergantung nilai n. Untuk tablet dengan

matriks silindris, jika nilai n<0,45 maka pelepasan obat terjadi berdasarkan

mekanisme difusi Fickian. Akan tetapi jika 0,45<n<0,89 maka pelepasan obat

berdasarkan difusi non-Fickian atau anomali, yang menggambarkan pelepasan

obat dikendalikan oleh gabungan mekanisme difusi dan erosi. Jika n= 0,89 maka

mekanisme pelepasan obat mengikuti orde nol atau disebut juga mekanisme case

II transport, yang menggambarkan pelepasan obat terjadi akibat erosi polimer

matriks. Jika n>0,89 maka mekanisme pelepasan obat disebut dengan mekanisme

n (eksponen pelepasan) Mekanisme Pelepasan

< 0,45 Fickian diffusion

0,45 < n < 0,89 Anomalous (non-fickian) transport

>0,89 Super case-II-Transport

Page 42: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

24

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

super case II transport (Shoaib, Merchant, Tazeen, dan Yousuf, 2006 dalam

Mariyam, 2011).

2.5. Spektrofotometer UV-Vis

Spektrofotometer yang sesuai untuk pengukuran di daerah spektrum

ultraviolet dan sinar tampak terdiri atas suatu sistem optik dengan kemampuan

menghasilkan sinar monokromatis dalam jangkauan panjang gelombang 200-800

nm. Spektrofotometer terdiri atas kompenen yang meliputi sumber sinar,

monokromator, dan sistem optik (Gandjar dan Abdul, 2007).

1. Sumber sinar : lampu dueterium digunakan untuk daerah UV pada panjang

gelombang dari 190-350 nm, sementara lampu halogen kuarsa atau lampu

tungsten digunakan untuk daerah visibel (pada panjang gelombang anatar

350-900 nm) (Gandjar dan Abdul, 2007).

2. Monokromator : digunakan untuk mendispersikan sinar ke dalam

komponen-komponen panjang gelombangnya yang selanjutnya akan

dipilih oleh celah. Monokromator berputar sedemikian rupa sehingga

kisaran panjang gelobang dilewatkan pada sampel sebagai scan instrumen

melewati spektrum (Gandjar dan Abdul, 2007).

3. Optik-optik : dapat didesain untuk memecah sumber sinar sehingga

sumber sinar melewati dua kompartemen, dan sebagaimana dalam

spektrofotometer berkas ganda (double beam), suatu larutan blanko dapat

digunakan dalam satu kompartemen untuk mengkoreksi pembacaan atau

spektrum sampel. Blanko yang paling sering digunakan adalah pelarut

yang digunakan untuk melarutkan sampel (Gandjar dan Abdul, 2007).

2.6. Diltiazem Hidroklorida

Gambar 2.3. Struktur kimia diltiazem hidroklorida

Sumber : British Pharmacopeia, 2009

Page 43: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

25

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Diltiazem merupakan golongan benzotiazepin penghambat kanal kalsium

dan termasuk antiaritmia kelas IV. Diltiazem merupakan vasodilator koroner dan

kapiler dengan aktivitas inotropik negatif yang terbatas. Diltiazem menghambat

konduksi jantung, khususnya pada nosus sino-atrial dan atrioventrikular

(Sweetman, 2009).

Diltiazem hidroklorida diberikan secara oral untuk terapi angina pektoris

dan hipertensi dan tersedia dalam beberapa formulasi untuk dosis sekali, dua kali

dan tiga kali sehari. Pada bebera negara tersedia dalam bentuk intravena yang

digunakan untuk penanganan berbagai kondisi aritmia jantung (fibrilasi atrial atau

takikardia supraventrikular proksimal). Dilatiazem hidroklorida juga digunakan

secara topikal untuk penanganan anal fissure (Sweetman, 2009).

Diltiazem hidroklorida memiliki bobot molekul 450,98 dan rumus molekul

C22H26N2O4S.HCl, serta memiliki nama kimia sebagai berikut : (+) -5 - [2-

(Dimetilamino)etil]- cis-2, 3- dihidro-3- hidroksi- 2- (p-metoksifenil)- 1,5- benzo

tiazepin- 4(5H)- on asetat (ester) monohidroklorida. Diltiazem HCl berupa serbuk

hablur kecil putih, tidak berbau, melebur pada suhu 2100C disertai peruraian,

mudah larut dalam kloroform, metanol, air dan asam; agak sukar larut dalam

etanol mutlak dan tidak larut dalam eter (Departemen Kesehatan RI, 2014).

Diltiazem diabsorpi hampir sempurna di saluran gastrointestinal setelah

pemberian oral, tetapi mengalami first-pass hepatic metabolism yang ekstensif.

Metabolisme yang ekstensif pada hati utamanya oleh isoenzim sitokrom P450

CYP3A4. Salah satu metabolitnya, desasetildiltiazem dilaporkan memiliki 25-

50% aktivitas senyawa induk. Waktu paruh diltiazem yaitu sekitar 3-5 jam, sekitar

2-4% dosis dieksresikan melalui urin dalam bentuk tak berubahnya dan sisanya

dieksresikan dalam bentuk metabolitnya melalui empedu dan urin. Konsentrasi

puncak plasma terjadi sekitar 3-4 jam setelah pemberian oral. Diltiazem memiliki

bioavailabilitas absolut yang rendah yaitu sekitar 40% dengan variasi antar

individu yang besar dan 80 % terikat dengan protein plasma (Sweetman, 2009).

Page 44: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

26 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Formulasi Sediaan Padat dan

Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas

Islam Negeri Syarif Hidayatullah, Jakarta. Penelitian dilaksanakan pada bulan

Maret – Mei 2015.

3.2. Bahan Penelitian

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah dua nama dagang

produk lepas lambat diltiazem hidroklorida yang diperoleh dari apotek dengan

kode HB dan CD, diltiazem hidroklorida standar yang diperoleh dari

PT.Indofarma, dan aquadestilata.

3.3. Alat-alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat uji disolusi tipe

dayung (Erweka, Jerman), timbangan analitik, syringe 5 dengan ukuran 5 ml yang

dilengkapi selang, disposable membran filter dengan ukuran pori 0,45µm, alat-

alat gelas skala laboratorium, spektrofotometer UV-Vis (Hitachi U-2910, Jepang).

3.4. Prosedur Penelitian

3.4.1. Pemilihan Sampel

Dipilih dua nama dagang sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang

beredar di pasaran yakni HB SR 90 dan CD SR 180. Sampel yang digunakan

sebagai produk uji dipilih berdasarkan kriteria nomor batch dan tahun produksi

yang sama untuk masing-masing nama dagang.

3.4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimal

Diltiazem hidroklorida ditimbang seksama 50,0 mg, dimasukkan dalam

labu takar 100 mL, kemudian ditambah aquadestilata sampai batas tanda (500

μg/mL), diambil 4 mL larutan dengan mikropipet 1000 μL kemudian larutan

dimasukkan ke dalam labu takar 100 mL kemudian ditambah aquadestilata sampai

Page 45: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

27

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

batas tanda (kadar 20 µg/mL) . Serapan dibaca pada panjang gelombang antara

200- 400 nm.

3.4.3. Pembuatan Kurva Baku

Diltiazem hidroklorida ditimbang seksama 50,0 mg, dimasukkan dalam

labu takar 100 ml, kemudian ditambah aquadestilata sampai batas tanda (kadar

500 μg/mL sebagai larutan stok), diambil 4 mL larutan dengan mikropipet 1000

μL kemudian larutan dimasukkan ke dalam labu takar 100 mL kemudian

ditambah aquadestilata sampai batas tanda (kadar 20 µg/mL). Dibuat seri

konsentrasi 2, 4, 8, 12, 16, 20 ppm dengan cara diambil 1, 2, 4, 6, 8, 10 mL

kemudian larutan dimasukkan ke dalam labu takar 10 mL. Setiap seri konsentrasi

dibaca absorbansinya dengan spektrofotometri UV-Vis pada panjang gelombang

maksimal kemudian dibuat kurva y = bx + a, dimana y sebagai nilai dari hasil

absorbansi dan x adalah sebagai kadar terukur.

3.4.4. Penetapan Kadar

Dua puluh buah tablet atau kapsul lepas lambat diltiazem hidroklorida

dipilih secara acak. Untuk sediaan berupa kapsul, cangkang dibuka dan granul

dipisahkan. Masing-masing tablet dan granul kapsul yang telah dipisahkan digerus

hingga didapatkan serbuk halus. Serbuk ditimbang setara dengan 100,0 mg

diltiazem hidroklorida kemudian dimasukkan ke labu takar 100 mL, ditambahkan

aquadestilata hingga tanda batas dan dikocok hingga homogen. Larutan kemudian

disaring. Diambil 0,5 mL dari larutan ini, kemudian dimasukkan ke dalam labu

takar 50 ml dan ditambahkan aquadestilata sampai tanda batas, dikocok sampai

homogen. Diamati serapannnya dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang

gelombang maksimum diltiazem hidroklorida dalam aquadestilata. Penetapan

kadar diltiazem hiroklorida dilakukan sebanyak tiga kali.

Tiap tablet atau kapsul lepas lambat diltiazem hidroklorida mengandung

tidak boleh kurang dari 90,0% dan tidak boleh lebih dari 110,0% dari jumlah

diltiazem hidroklorida yang tertera pada label/etiket (Depertemen Kesehatan R1,

2014).

Page 46: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

28

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

3.4.5. Keseragaman Sediaan

3.4.5.1. Keragaman Bobot

Dilakukan untuk sediaan yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih

yang merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan. Ditimbang seksama 10

tablet satu persatu, dan dihitung bobot rata-rata. Dari hasil penetapan kadar, yang

diperoleh seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, dihitung jumlah

zat aktif masing-masing dari 10 tablet dengan anggapan zat aktif terdistribusi

merata. Keragaman bobot terletak antara 90,0-110,0% dari yang tertera pada

etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0%

(Departemen Kesehatan RI, 2014).

3.4.5.2. Keseragaman Kandungan

Dilakukan untuk sediaan yang tidak masuk untuk kriteria pengujian

keragaman bobot. Ditetapkan kadar 10 satuan sediaan satu persatu dengan cara

masing-masing tablet digerus hingga didapatkan serbuk halus. Serbuk kemudian

dimasukkan ke labu takar 100 mL, ditambahkan aquadestilata hingga tanda batas

dan dikocok hingga homogen. Larutan kemudian disaring. Diambil 0,5 mL dari

larutan ini, kemudian dimasukkan ke dalam labu takar 50 mL dan ditambahkan

aquadestilata sampai tanda batas, dikocok sampai homogen. Diamati serapannnya

dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang maksimum diltiazem

hidroklorida dalam aquadestilata. Keseragaman kandungan terletak 90,0-110,0%

dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama

dengan 6,0% (Departemen Kesehatan RI, 2014).

3.4.6. Uji Disolusi

Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan metode uji tes satu untuk

sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang tertera pada United Stated

Pharmacopea XXX (USP XXX). Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan

alat uji disolusi tipe 2 (dayung), medium disolusi air sebanyak 900 mL, kecepatan

pengadukan 100 rpm, dan pada suhu 370C ± 0,5.

Produk uji disolusi yaitu dimasukkan air ke dalam bak alat uji disolusi

sampai tanda, dipasang labu disolusi dan diisi dengan 900 mL media disolusi.

Ditentukan suhu dan kecepatan putaran dayung uji disolusi yaitu pada 370C ± 0,5

dengan kecepatan putaran dayung 100 rpm. Pengaduk dayung diatur jaraknya

Page 47: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

29

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

sebesar 2,5 cm ± 0,2 dari dasar labu. Setelah suhu stabil, granul atau tablet

dimasukkan, dan alat uji disolusi dijalankan. Pencuplikan dilakukan dengan pada

menit ke 15, 30 45 dan pada jam ke- 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 dan 12 dengan

mengambil 5 mL larutan media disolusi. Untuk setiap selesai pencuplikan

dilakukan penambahan larutan media disolusi dengan volume yang sama dengan

volume pencuplikan. Larutan sampel kemudian diencerkan dengan aqua destilata

dan ditentukan serapannya dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada

panjang gelombang maksimum. Dihitung kadar diltiazem yang terlepas pada tiap

waktu dan dibuat kurva % pelepasan diltiazem hidroklorida dibanding waktu.

3.4.7. Analisis Kinetika dan Mekanisme pelepasan Obat

Kinetika dan mekanisme pelepasan obat dianalisis dengan menggunakan

persamaan kinetika orde nol, persamaan kinetika orde satu, persamaan Higuchi,

dan persamaan Kors-Meyer. Dibuat persamaan garis lurus untuk setiap model

kinetika, dengan cara:

1. Kinetika orde nol

Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan orde nol dengan cara

memplotkan persentase jumlah obat yang dilepaskan sebagai fungsi waktu

2. Kinetika orde satu

Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan orde satu dengan cara

memplotkan ln persentase jumlah obat yang tersisa sebagai fungsi waktu.

3. Kinetika model Higuchi

Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan model Higuchi dengan

cara memplotkan persentase jumlah obat yang dilepas sebagai fungsi akar

waktu.

4. Kinetika model Korsmeyer-Peppas

Persamaan garis lurus dapat dibentuk untuk pelepasan model Korsmeyer-

Peppas dengan cara memplotkan ln persentase obat yang dilepas sebagai

fungsi ln waktu.

Untuk dapat menentukan kinetika pelepasan suatu obat, dapat dilihat dari

harga R2 dari persamaan regresi linier yang didapatkan dari masing-masing tablet.

Apabila R2 mendekati satu, maka dianggap kinetikanya mengikuti pelepasan dari

persamaan regresi dari model kinetika bersangkutan.

Page 48: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

30

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

3.4.8. Analisis Statistik

Pengolahan data dilakukan secara statistik dengan metode independent t

test ( Uji t) dengan program SPSS 16. Analisis statistik dilakukan terhadap nilai k

(konstanta pelepasan) diltiazem hidrokrorida dari kedua produk uji. Sebelum

dilakukan analisis menggunakan uji t data konstanta laju pelepasan diuji distribusi

menggunakan uji saphiro wilk dan uji homogenitas , data dikatakan terdistribusi

normal dan homogen jika nilai sig <0,05. Uji t dilakukan pada derajat

kepercayaan 0,95 (α = 0,05). Dalam hal rancangan ini dapat diuji antar konstanta

laju pelepasan produk uji terdapat perbedaan bermakna. Hal ini dapat diketahui

dengan melihat nilai taraf signifikansi (α) pada kolom sig. Tabel uji t. Bila nilai α

yang dihasilkan <0,05, maka terdapat perbedaan yang bermakna antar konstanta

laju pelepasan produk uji.

Page 49: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

31 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

BAB 4

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. Pemilihan Sampel

Kriteria masing-masing produk uji yang dipilih adalah yang memiliki nomor

batch dan tahun produksi yang sama. Produk uji diperoleh dari apotek. Diperoleh

produk CD dan HB dengan nomor batch dan tahun produksi berturut turut BN

4511348/2014 dan HA846/2014 yang digunakan sebagai produk uji. Produk uji

CD adalah produk lepas lambat dengan bentuk sediaan tablet dengan kandungan

zat aktif 180 mg tiap tabletnya. Produk uji HB adalah produk lepas lambat dengan

bentuk sediaan kapsul yang mengandung granul dengan kandungan zat aktif 90

mg tiap tabletnya.

4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum

Penentuan panjang gelombang maksimum dilakukan dengan mengukur

serapan larutan diltiazem hidroklorida dalam aquades dengan kadar 20 ppm

menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 200-400 nm.

Panjang gelombang maksimum yang didapat adalah 236,0 nm. Panjang

gelombang maksium yang didapat tidak jauh dari panjang gelombang maksimum

yang tercantum pada Farmakope Edisi V yaitu sekitar 240 nm.

4.3. Pembuatan Kurva Baku

Hasil perolehan kurva baku diltiazem hidroklorida dalam aqua destilata

dapat dilihat pada Gambar 4.1 dan Lampiran 3. Nilai koefisien linier yang didapat

dari kurva kalibrasi adalah 1 dengan persamaan y = 0,0528x + 0,0008. Kurva

yang diperoleh berbentuk linier sehingga dapat digunakan untuk perhitungan

konsentrasi diltiazem hidroklorida baik dalam uji kadar, uji keseragaman sediaan,

maupun uji disolusi selanjutnya.

Page 50: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

32

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Gambar 4.1. Kurva baku diltiazem hidroklorida dalam aqua destilata

4.4. Penetapan Kadar

Penetapan kadar dilakukan terhadap dua puluh tablet atau kapsul pada

masing-masing produk uji. Hasil penetapan kadar diltiazem hidrokorida dalam

produk uji CD dan HB secara berturut turut yaitu 92,213±0,206 % dan

104,723±3,095 %. Dari hasil uji tersebut menunjukkan bahwa kadar diltiazem

hidroklorida dalam kedua produk uji memenuhi persyaratan kadar yang tertera

pada Farmakope Indonesia edisi V yaitu tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih

dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket.

4.5. Keseragaman Sediaan

Keseragaman sediaan diuji dengan menggunakan prosedur yang telah

ditetapkan oleh Farmakope Indonesia edisi V. Hal ini dimaksudkan untuk

memastikan kandungan zat aktif pada produk uji seragam. Terdapat dua metode

yang ditetapkan untuk menguji keseragaman sediaan yaitu keragaman bobot dan

keseragaman kandungan. Uji keragaman bobot digunakan untuk sediaan yang

mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari

bobot satuan sediaan. Uji keseragaman kandungan digunakan untuk sediaan yang

tidak masuk untuk kriteria pengujian keragaman bobot.

Produk uji CD memiliki bobot sediaan rata-rata 498,355 mg dengan

kandungan zat aktif 180 mg yang berarti bobot zat aktif kurang dari 50% dari

bobot satuan tablet sehingga digunakan uji keseragaman kandungan. Produk uji

Page 51: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

33

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

HB memiliki bobot rata-rata sediaan 172 mg dengan kandungan zat aktif 90 mg

yang berarti bobot zat aktif lebih dari 50% dari bobot satuan sediaan sehingga

digunakan uji keragaman bobot.

Tabel 4.1. Hasil keseragaman kandungan produk uji CD

Tablet Kadar (mg) %Kadar

1 166,75 92,639

2 158,44 88,022

3 166,21 92,339

4 169,05 93,917

5 158,94 88,300

6 165,52 91,956

7 156,51 86,950

8 162,68 90,378

9 161,95 89,972

10 155,00 86,111

Rata-rata : 90,058

SD : 2,644

RSD : 2,936

Tabel 4.2. Hasil keragaman bobot produk uji HB

Kapsul Kadar (mg) % kadar

1 96,758 107,509

2 92,994 103,327

3 97,365 108,183

4 93,662 104,069

5 96,940 107,711

6 95,301 105,890

7 94,694 105,215

8 95,726 106,362

9 92,509 102,787

10 93,176 103,529

Rata-rata : 105,458

SD : 1,975

RSD : 1,872

Page 52: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

34

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Hasil uji keseragaman kandungan produk uji CD dapat dilihat pada tabel

4.1 dengan hasil berkisar antara 86,111% hingga 93,917% dengan RSD 2,936%.

Hasil keragaman bobot produk uji CD dapat dilihat pada tabel 4.2 dengan hasil

berkisar antara 102,787%-108,183% dengan RSD 1,872%. Produk uji memenuhi

keseragaman sediaan bila jumlah zat aktif dalam masing-masing sediaan terletak

antara 90,0-110,0% dari yang tertera pada etiket, dan RSD tidak lebih dari 6%

(Departemen Kesehatan RI, 2014). Dari hasil uji diatas dapat disimpulkan bahwa

produk uji CD tidak memenuhi keseragaman sediaan karena terdapat lima tablet

yang tidak memenuhi syarat dalam rentang penerimaan, sedangkan produk uji HB

memenuhi persyaratan keseragaman sediaan karena keseluruhan kapsul yang diuji

masuk dalam syarat rentang penerimaan keseragaman sediaan sesuai dengan yang

ditetapkan oleh Farmakope Indonesia edisi V.

4.6. Uji Disolusi

Telah dilakukan evaluasi profil disolusi pada sediaan lepas lambat diltiazem

hidroklorida yang beredar di pasaran. Penelitian ini bertujuan untuk melihat profil

disolusi sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang beredar di pasaran

sehingga dapat diketahui apakah profil disolusi sediaan tersebut telah sesuai

dengan syarat yang ditentukan oleh USP XXX dan juga untuk mengetahui

kinetika pelepasannya.

Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan metode uji disolusi tes satu

untuk sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida yang tertera pada United Stated

Pharmacopea XXX (USP XXX). Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan

alat uji disolusi tipe 2 (dayung), medium disolusi air sebanyak 900 ml, dan dengan

kecepatan pengadukan 100 rpm. Uji dilakukan selama 12 jam dengan pencuplikan

tiap 15 menit pada jam pertama, dan tiap 1 jam pada jam berikutnya. Pencuplikan

dilakukan sebanyak 5 ml dan segera digantikan dengan medium disolusi baru

sejumlah volume yang sama untuk mempertahankan sink condition. Uji dilakukan

dengan 6 kali pengulangan pada setiap produk uji.

Medium disolusi yang digunakan pada uji disolusi ini adalah air yang

berpatokan pada metode yang tertera pada USP XXX. Menurut Sitem Klasifikasi

Biofarmaseutikal (SKB), diltiazem hidroklorida masuk ke dalam SKB kelas I

Page 53: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

35

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

(FDA, 2000; Wu dan Benet, 2005 dalam Samaha, Shehayeb dan Kyriacos, 2009).

Senyawa yang masuk ke dalam SKB kelas I merupakan senyawa yang memiliki

permeabilitas yang baik serta memiliki kelarutan yang baik dalam media air pada

rentang pH 1-8 (Rudman dan Willian, 1995 dalam Galia et al., 1998). Dalam

pemilihian medium disolusi, yang terpenting adalah zat aktif harus larut dalam

medium disolusi selama waktu pengujian (Qureshi, 2014). Untuk itu, pemakaian

air sebagai medium disolusi dapat digunakan karena relevansinya terhadap sifat

kelarutan zat aktif.

Gambar 4.2. Profil disolusi diltiazem hidroklorida pada produk uji CD dan HB Keterangan : a) Kurva akumulasi terdisolusi rata-rata (%) terhadap waktu (jam)

b) Kurva akumulasi terdisolusi rata-rata (mg) terhadap waktu (jam)

Hasil profil disolusi dari kedua produk uji dapat dilihat dalam Gambar 4.2.

Dari gambar tersebut dapat dilihat bahwa terdapat kemiripan profil disolusi

diantara kedua produk uji bila dilihat pada kurva akumulasi terdisolusi dalam

bentuk persentase. Pada kurva akumulasi terdisolusi bentuk kadar (mg) produk uji

CD memiliki kurva yang lebih tinggi dibandingkan produk uji HB. Hal ini

Page 54: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

36

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

disebabkan oleh produk uji CD memiliki kandungan zat aktif dua kali lipat dari

produk uji HB yaitu 180 mg.

Perbedaan kandungan zat aktif mempengaruhi dosis serta kemampuan

dalam menurunkan tekanan darah diastolik. Diketahui bahwa sediaan dengan

kandungan zat aktif 90 mg dapat menurunkan tekanan darah diastolik sebanyak

2,9 mmHg sedangkan sediaan dengan kandungan zat aktif 180 mg dapat

menurunkan tekanan darah diastolik sebanyak 4,5 mmHg (Apotex, 2011) . Hal

tersebut menandakan bahwa sediaan dengan kandungan zat aktif lebih besar

memiliki kemampuan dalam menurunkan tekanan darah diastolik yang lebih

besar.

Hasil analisis kesesuaian pelepasan diltiazem hidroklorida dengan

persyaratan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida menurut USP XXX

tertera pada tabel di bawah ini :

Tabel 4.3. Hasil analisis kesesuain pelepasan diltiazem hidroklorida dari tablet

CD SR dengan persyaratan USP XXX Waktu

(Jam)

Rentang

Penerimaan

% Terdisolusi

1 2 3 4 5 6 Rerata ±

SD%

3 10-25 % 33,360 32,767 31,628 32,638 33,760 31,364 32,588±0,938

9 45-85% 59,487 58,291 58,979 59,443 61,153 59,643 59,449±0,947

12 ≥70% 71,954 67,834 69,077 71,726 72,886 68,326 70,300±2,142

Tabel 4.4. Hasil analisis kesesuain pelepasan diltiazem hidroklorida dari kapsul

HB SR dengan persyaratan USP XXX Waktu

(Jam)

Rentang

Penerimaan

% Terdisolusi

1 2 3 4 5 6 Rerata ± SD

3 10-25 % 31,808 31,114 28,946 30,366 29,498 29,408 30,190±1,108

9 45-85% 62,384 60,832 60,768 63,045 62,531 62,072 61,939±0,937

12 ≥70% 72,330 66,957 68,841 72,401 69,425 70,202 70,026±2,105

Berdasarkan Tabel 4.3 dan 4.4 dapat diketahui bahwa keenam tablet produk

CD memiliki persentase kumulatif diltiazem yang terdisolusi lebih dari 25% pada

jam ke-3 yaitu antara 31,375%-33,760% dengan rerata±SD 32,588±0,938%. Hal

tersebut menunjukkan bahwa sediaan melepaskan zat aktif lebih besar dari yang

telah ditetapkan oleh USP. Pada jam ke-9 keenam tablet produk CD memenuhi

Page 55: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

37

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

kriteria pelepasan yaitu 58,291%-61,153% dengan rata-rata±SD 59,499±0,947%.

Pada jam ke-12 terdapat 3 tablet yang tidak memenuhi kriteria pelepasan dengan

persentase kumulatif diltiazem hidroklorida yang terdisolusi secara berturut-turut

yaitu 67,834%, 68,326%, dan 69,077% dan 3 tablet lainnya memenuhi

persyaratapan yaitu lebih dari 70% dengan rata-rata±SD untuk keenam tablet

adalah 70,300±2,142%.

Tidak berbeda dengan produk uji CD, hasil uji disolusi pada keenam tablet

produk HB memiliki persentasi kumulatif diltiazem yang terdisolusi lebih dari

25% pada jam ke-3 yaitu antara 28,946%-31,808% dengan rata-rata±SD

30,190±1,108%. Hal tersebut menunjukkan bahwa sediaan melepaskan zat aktif

lebih besar dari yang telah ditetapkan oleh USP. Pada jam ke-9 keenam tablet

produk HB memenuhi kriteria pelepasan yaitu 60,768%-62,531% dengan rata-

rata±SD 61,939±0,937%. Pada jam ke-12 terdapat 3 tablet yang tidak memenuhi

kriteria pelepasan yaitu 66,957%, 68,841% dan 69,425% dan 3 tablet lainnya

memenuhi persyaratan yaitu lebih dari 70% dengan rata-rata±SD untuk keenam

tablet adalah 70,026±2,105. Untuk itu dapat disimpulkan bahwa kedua produk uji

baik produk CD dan HB tidak memenuhi persyaratan kriteria pelepasan sediaan

lepas lambat menurut uji tes satu yang ditertera pada USP XXX.

Hasil uji disolusi dari kedua produk uji menunjukkan bahwa terdapat

pelepasan yang melebihi persyaratan pada jam ke-3 yaitu lebih dari 25% pada jam

ke-3 dan pelepasan yang kurang dari persyaratan pada 3 tablet atau kapsul yaitu

kurang dari 70%. Dalam banyak formulasi pelepasan terkontrol, segera setelah

sediaan berada dalam medium pelepasan sering terjadi pelepasan awal sejumlah

besar obat sebelum laju pelepasan mencapai profil yang stabil. Fenomena ini

biasanya disebut dengan burst release. Burst release dapat mengakibatkan

pemberian awal obat yang tinggi dan juga mengurangi masa efektif sediaan.

Fenomena ini terjadi dalam waktu yang singkat dibandingkan dengan keseluruhan

proses pelepasan obat. Fenomena burst release dapat dilihat dari dua sudut

pandang yang berbeda, yaitu pertama dapat dianggap sebagai hal tidak diharapkan

dalam pembuatan sediaan pelepasan terkendali jangka panjang, atau dalam situasi

tertentu merupakan hal yang diharapkan untuk mendapatkan pelepasan awal yang

tinggi (Xiaou dan Christopher, 2001). Fenomena burst release dapat menjadi

Page 56: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

38

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

suatu mekanisme yang optimal untuk beberapa sistem penghantaran obat. Namun,

salah satu kesulitan dalam fenomena ini adalah bahwa fenomena tersebut tidak

dapat diprediksi, dan bahkan ketika fenomena tersebut diinginkan, jumlah obat

yang dilepaskan saat terjadi burst release tidak dapat dikendalikan secara

signifikan (Setterstrom et al, 1984 dalam Xiaou dan Christopher, 2001).

Fenomena burst release berkaitan dengan berbagai macam parameter fisik, kimia

dan proses pengolahan (Xiaou dan Christopher, 2001).

Berdasarkan uji bioekivalensi terhadap formulasi sediaan konvensional

diltiazem hidroklorida memberikan informasi bahwa obat tersebut telah

melepaskan obat lebih dari 90% pada menit ke-54 dengan konsentrasi maksimum

plasma sebesar 155,86 ng/ml dimana konsentrasi tersebut masih dalam rentang

indeks terapi diltiazem hidroklorida yaitu 50-500 ng/ml (Dadaszadeh, Afshin, dan

Ebrahimian, 2003). Berdasarkan hal tersebut dapat diprediksi bahwa burst release

yang terjadi pada produk uji CD dan HB dimana pada tiga jam pertama

melepaskan obat dengan rata-rata pelepasan sekitar 30% tidak akan menyebabkan

toksisitas karena masih berada dalam rentang indeks terapi.

Tidak tercapainya pelepasan hingga 70% pada akhir waktu pengujian pada

ketiga tablet pada masing-masing produk uji CD dan HB dapat diakibatkan oleh

variasi kandungan zat aktif yang terdapat pada masing-masing sediaan, sehingga

terjadi variasi pada persen pelepasannya. Pada produk uji CD, hal tersebut juga

dapat diakibatkan oleh kadar diltiazem hidroklorida yang kurang dari jumlah yang

tertera pada etiket sehingga jumlah obat yang terlepas tidak dapat mencapai 70%-

nya. Produk uji HB memiliki kadar lebih dari 100% tetapi masih terdapat 3 tablet

yang memiliki pelepasan kurang dari 70% pada waktu akhir pengujian. Hal ini

dapat diakibatkan oleh sediaan yang mungkin didisain untuk melepaskan obat

lebih dari 12 jam melebihi waktu pengujian. Selain itu, bila di tinjau dari kinetika

pelepasannya, produk uji HB mengikuti kinetika orde satu dengan laju pelepasan

yang lebih lambat dibandingkan dengan produk uji CD dengan kadar zat aktif

yang lebih rendah dibandingkan produk uji HB. Hal tersebut juga kemungkinan

dapat megakibatkan tidak tercapainya pelepasan zat aktif hingga 70% pada akhir

waktu pengujian.

Page 57: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

39

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Dalam USP terdapat tiga kriteria penerimaan uji persyaratan pelepasan

untuk sediaan lepas lambat yaitu uji L1, L2. Dan L3. Kriteria uji L1 diterima jika

keenam tablet uji memenuhi persyaratan pelepasan pada tiap jam yang ditentukan.

Jika tidak memenuhi kriteria uji L1 maka dilanjutkan uji L2 dengan menguji enam

tablet berikutnya. Kriteria pada uji L2 diterima jika nilai rata-rata 12 unit tablet

(L1+L2) berada dalam setiap rentang yang ditentukan dan tidak boleh kurang dari

jumlah pelepasan yang ditentukan pada akhir waktu pengujian serta pada jam ke-

3,9, dan 12 tidak boleh satu unitpun diluar rentang 10-35%, 45-95% dan >65%.

Hasil persen pelepasan pada produk CD pada jam ke-3 memiliki rata-rata

pelepasan 32,588 % dimana melebihi rata-rata yang ditetapkan yaitu 10-25%.

Selain itu hasil uji disolusi menunjukkan pada jam ke-3 tidak terdapat satupun

sediaan yang memenuhi persen pelepasan yang disyaratkan. Dari hasil tersebut

disimpulkan untuk tidak melanjutkan ke uji L2 . Hal yang sama juga diterapkan

pada produk uji HB yang memiliki profil pelepasan yang tidak jauh berbeda

dengan produk uji CD.

4.7. Hasil Analisis Kinetika Pelepasan

Kinetika pelepasan obat dari masing-masing produk uji diketahui dengan

membuat kurva antara jumlah kumulatif rerata pelepasan diltiazem hidroklorida

dengan waktu. Selanjutnya hasil pelepasan obat dihubungkan dengan persamaan

Orde nol, Orde satu, Higuchi dan Korsmeyyer-Peppas. Berdasarkan linieritas,

yaitu nilai R2 yang paling mendekati satu, maka dapat diketahui kinetika

pelepasan diltiazem hidroklorida dari produk uji. Dari profil disolusi kedua

produk uji CD dan HB (Gambar 4.2) sudah dapat jelas terlihat bahwa pelepasan

diltiazem dari bentuk sediaannya mengalami perubahan dari waktu ke waktu yang

ditandai dengan bentuk kurva yang melengkung (tidak lurus) sehingga pelepasan

diltiazem dari bentuk sediaannya tidak mengikuti orde nol.

Page 58: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

40

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Hasil analisis kinetika pelepasan dari kurva regresi linier dari masing-

masing persamaan kinetika pelepasan dapat dilihat pada tabel berikut :

Tabel 4.5. Hasil analisis kinetika pelepasan produk uji CD dan HB Produk

Uji

Parameter Model Kinetika

Orde nol Orde satu Higuchi Korsmeyer-

peppas

CD R2 0,9674 0,9977 0,9988 0,9969

K 5,231 0,0937 21,449 17,177

n 0,5729

HB R2 0,9632 0,992 0,9842 0,9533

K 5,2181 0,0953 21,285 19,745

n 0,4991

Hasil diatas menunjukkan bahwa pada produk uji CD tidak terdapat

perbedaan yang signifikan pda nilai linearitas (R2) diantara persamaan kinetika

pelepasan orde satu, higuchi, dan korsmeyer-peppas. Namum, persamaan Higuchi

memberikan nilai linieritas (R2) yang lebih baik pada produk uji CD yaitu 0,9988

dengan laju pelepasan (K) 21,449 jam-1

sehingga pelepasan diltiazem dari produk

CD cenderung mengikuti pelepasan persamaan higuchi. Pelepasan zat aktif yang

mengikuti persamaan Higuchi menunjukkan bahwa jumlah obat yang terlepas

sebanding dengan akar waktu dengan mekanisme pelepasan secara difusi Fickian.

Pelepasan zat aktif menurut persamaan Higuchi dipengaruhi oleh waktu. Semakin

lama, kecepatan pelepasan zat aktif akan menurun. Hal ini disebabkan oleh jarak

difusi zat aktif semakin jauh (Banakar,1992). Sedangkan pada produk uji HB

persamaan orde satu menunjukkan nilai lineritas (R2) yang lebih baik yaitu 0,9903

dengan laju pelepasan 0,0953 jam-1

sehingga pelepasan diltiazem dari produk HB

cenderung mengikuti kinetika orde satu. Pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan

yang mengikuti kinetika orde satu dipengaruhi oleh konsentrasi zat aktif dalam

sediaan. Semakin tinggi konsentrasi zat aktif, jumlah obat yang dilepaskan

semakin banyak.

Sediaan lepas lambat idealnya mengikuti kinetika pelepasan obat orde nol.

Pelepasan obat pada kinetika pelepasan orde nol tidak dipengaruhi oleh jumlah di

dalam sediaan obat sehingga jumlah obat yang konstan dapat dicapai hingga akhir

Page 59: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

41

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

pelepasan obat. Pelepasan orde nol merupakan tujuan utama dari sistem

penghantaran obat pada sediaan lepas lambat. Namun, pada kenyataannya

kebanyakan sediaan lepas lambat yang tersedia mengikuti kinetika pelepasan orde

satu dimana jumlah obat yang dilepaskan dipengaruhi oleh jumlah obat pada

sediaan (Allen, 2013).

Mekanisme pelepasan obat dapat diketahui berdasarkan persamaan

Korsmeyyer-Peppas. Analisis mengenai mekanisme pelepasan obat tersebut

didasarkan pada nilai n atau eksponen pelepasan. Untuk sediaan dengan geometri

sferis seperti granul, jika nilai n<0,43, pelepasan zat aktif mengikuti mekanisme

difusi Fickian. Jika nilai n berada dalam rentang 0,43<n<0,85, pelepasan zat aktif

mengikuti difusi non-Fickian. Sedangkan, untuk nilai n>0,85, pelepasan zat aktif

mengikuti mekanisme Case II transport (Sipmann dan Peppas, 2011). Nilai

eksponen (n) dapat dilihat pada Tabel 4.10. Dari data tersebut menunjukkan

bahwa produk uji CD dan HB memiliki nilai eksponen (n) dalam rentang

0,43<n<0,85. Untuk itu produk uji CD dan HB cenderung memiliki mekanisme

pelepasan zat aktif secara difusi non-Fickian. Menurut difusi non-Fickian,

pelepasan obat terjadi melalui proses difusi dan erosi (relaksasi) polimer. Ketika

polimer mengalami erosi, obat yang terjerap di dalamnya dapat keluar dari

matriks (Setiastuti, 2011).

4.8. Hasil Analisis Statistik

Analisis statistik dilakukan dengan memasukkan data laju pelepasan (K)

tiga model kinetika pelepasan, yaitu kinetika pelepasan orde nol, orde satu dan

Higuchi pada masing-masing produk uji. Sebelum dilakukan uji t dilakukan

terlebih dahulu uji distribusi menggunakan uji saphiro wilk dan uji homogenitas

untuk menilai distribusi dan homogenitas data. Hasil uji saphiro wilk dan uji

homogenitas menghasilkan nilai α > 0,05 yang berarti data terdistribusi normal

dan homogen sehingga dapat dilanjutkan untuk uji t.

Dari hasil uji t didapatkan nilai α > 0,05 untuk tiap model kinetika pelepasan

pada kedua produk uji. Hal tersebut menandakan bahwa tidak terdapat perbedaan

bermakna diantara kedua produk uji bila ditinjau dari laju pelepasan pada model

kinetika pelepasan orde nol, orde satu dan Higuchi.

Page 60: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

42 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

BAB 5

PENUTUP

5.1. Kesimpulan

1. Hasil uji disolusi menunjukkan bahwa produk uji CD dan HB tidak

memenuhi persyaratan uji disolusi menurut metode uji satu yang tertera

pada United Stated Pharmacopea (USP) XXX dimana pada jam ke-3 tidak

satupun sediaan uji memenuhi syarat pelepasan 25% dan pada jam ke-12

terdapat 3 sediaan uji yang tidak memenuhi syarat pelepasan 70%.

2. Produk uji CD dan HB memiliki kemiripan profil disolusi bila dilihat dari

persentase kumulatif diltiazem hidroklorida yang terdisolusi.

3. Berdasarkan hasil kinetika pelepasan, produk uji CD cenderung mengikuti

kinetika pelepasan model Higuchi sedangkan produk uji HB cenderung

mengikuti kinetika pelepasan orde satu. Sedangkan berdasarkan mekanisme

pelepasan, kedua produk uji CD dan HB cenderung mengikuti mekanisme

pelepasan non-fick.

4. Produk uji CD dan HB tidak memiliki perbedaan yang bermakna bila dilihat

dari laju pelepasan pada model kinetika pelepasan orde nol, orde satu dan

Higuchi.

5.2. Saran

1. Perlu dilakukan uji disolusi dengan menggunakan metode uji disolusi

lainnya yang tertera pada USP 30 tahun 2007.

2. Perlu dilakukan uji disolusi batch ke batch pada masing-masing produk uji.

3. Seyogyanya informasi mengenai profil disolusi dicantumkan pada lembar

informasi obat sehingga dapat dijadikan bahan pertimbangan dalam

pemilihan formulasi yang sesuai dengan kebutuhan penyakit dan kondisi

pasien.

Page 61: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

43

UIN Syarif Hidayatullah

DAFTAR PUSTAKA

Alfred Martin, James Swarbrick, dan Arthur Cammarata. 2008. Farmasi Fisik :

Dasar-Dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetika Edisi Ketiga, Jilid 2.

Jakarta : UI-Press.

Allen, Loyd.V. 2013. Remington : The Science and Prctice of Pharmacy 22nd

Edition. USA : Pharmaceutical Press.

Ansel,.H.C. 1989. Introduction to Pharmaceutical Dosage Form. Terjemahan:

Ibrahim, Farida, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Edisi ke-4. Jakarta : UI

Press.

Bamigbola, E.A., M.A, Ibrahim., A.A, Attama. 2009 Comparative in vitro

dissolution assessment of soluble and plain brands of aspirin tablets

marketed in Nigeria. Nigeria : Scientific Research and Essay Vol.4 (11), pp.

1412-1414.

Banakar, U.V. 1992. Pharmaceutical dissolution testing. New York : Marcel

Dekker, Inc.

Bertera, F.M., Marcos, A.M., Javier, A.W., Carlos, A.T., Guillermo, F.B.,

Christian,H. 2007. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of

diltiazem in spontaneously hypertensive rats : A microdialysis study.

Journal of Pharmacological and Toxicoogical Methods 56 ; 290-299.

Dadaszadeh, Simin., Afshin, Zarghi., Ebrahimian,A.J. 2003. Pharmacokinetics

and Comparative Bioavailability of Two Diltiazem Tablet Formulation in

Healthy Volunteers. Iran : Daru Volume 11. No.I.

Deshpande, Supriya dan Vivek Vijayrao Paithankar. 2013. A comprative single

dose bioequivalence study of extended release antihypertensive drug

formulation among healthy human volunteers. India : European Journal of

General Medicine; 10 (2) : 83-89.

Depkes RI. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta : Departemen Kesehatan

Republik Indonesia.

Page 62: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

44

UIN Syarif Hidayatullah

FDA. 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for

Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics

Classification System; Guidance for Industry; U.S. Department of Health

and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug

Evaluation and Research (CDER), U.S. Government Printing Office:

Washington, DC, August. http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.pdf

(accessed April 10, 2009).

FDA. 2011. Drugs for Human Use; Unapproved and Misbranded Oral Drugs

Labeled for Prescription use and Offered for Relif Symptoms of Cold,

Cough, or Allergy; Enforcement Action Dates. USA : Federal Register, Vol.

76, No. 42.

Galia, E; E.Nicolaides; D.Horter,R; R. Lobenberg,C; J.B, Dressman.1998.

Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In Vivo

Performance of Class I and II Drugs. Pharmaceuticl Research, Vol.15, No.5.

Diunduh dari http://download

v2.springer.com/static/pdf/282/art%253A10.1023%252FA%253A10119108

01212.pdf?token2=exp=1432189193~acl=%2Fstatic%2Fpdf%2F282%2F%

25253A10.1023%25252FA%25253A1011910801212.pdf*~hmac=9ae6d15

cd021ce68289c39a3030c3001a2ac4eed5915a0c40cba55aeacd9e4be. Pada

tanggal 21 mei 2015 pukul 13.00.

Gandjar, Ibnu, Gholib dan Abdul, Rohman. 2007. Kimia Farmasi Analisi.

Yogyakarta : Pustaka Pelajar.

Gennaro, A.R. 1995. Remington The Science and Practice of Pharmacy 19th

edition. Pennsylavania : Mack Publishing Co.

https://www.apotex.com/us/en/products/downloads/pil/dilt_ercp_ins.pdf. Diakses

tangal 18 juni 2015 pukul 07.30 WIB.

Isnawati, A. 2003. Profil disolusi dan penetapan kadar tablet kotrimoksazol

generik berlogo dan tablet dengan nama dagang. Media Litbang Kesehatan,

XIII (2), 21.

Page 63: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

45

UIN Syarif Hidayatullah

Karuppiah, SP. 2012. Analytical Method Development for Dissolution Release of

Finished Solid Oral Dosage Form. Int J Curr Pharm Res, Vol 4, Issue 2, 48-

53.

Kizikbash, Arshi dan Cuong Ngo-Minh. 2014. Review of Extended-Release

Formulation of Tramadol for The management of Chronic Non-Cancer Pain

: Focus on Marketed Formulation. Journal of Pain Research ; 7 : 147-161.

Di ambil Pada Tanggal 07 April 2015 Pukul 11.30 dari

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3968086/.

Koester, L.S., Ortega, G.G., Mayorga, P., dan Bassani, V.L. 2004. Mathematical

evaluation of in vitro release profiles of HPMC matrix tablet containing

carbamazepin associated to beta-cylodextrin. European Journal of

Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58 (1), 177-179.

Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig. 1986. Theory and Practice of Industrial

Pharmacy third edition. Philadelphia : lea and Febiger.

Leeson, L.J and Carstensen, J.T. 1974. Dissolution technology industrial

pharmaceutical technology section. Washington : AphA Academy of

Pharmaceutical Science.

Lieberman, H.A., et al. 1990. Pharmaceutical Dosage Form : Tablet Volume III

Second Edition Revised and expanded. Marcel Dekker Inc.

Mariyam, Rina. 2011. Preparasi dan karakterisasi kitosan suksinat sebagai matriks

pada tablet enterik lepas lambat. Depok : Skripsi FMIPA Profram Studi

Farmasi Universitas Indonesia.

Mei, Ling, Chen., et al. 2010. Challenges and Opportunities in Establishing

Scientific and Regulatory Standards for Assuring Therapeutic Equivalence

of Modified Release Products : Workshop Summary Report. The AAPS

Journal, Vol.12 No.3. Diambil pada Tanggal 07 April 2015 Pukul 11.52

dari http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2895434/

Olaniyi, AA., Babalola, CP., Oladende, FO., Adegoke, AO. 2001. Towards better

quality assurance of drugs. In : Biopharmaceutical methods in drug quality

assurance. Olaniyi A.A (Ed). University of Ibadan Press, Ibadan. Pp.7-23.

Page 64: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

46

UIN Syarif Hidayatullah

Rudman, A dan William, R. 1995. Guidance for Industry. Immediate release solid

dosage form. Scale-up and post approval changes: Chemistry,

manufacturing and controls, in vitro dissolution testing, and in vivo

bioequivalence documentation. Center for Drug Evaluation and Research

(CDER).FDA, Rockville,MD.

Samaha, D; Shehayeb, R; Kyriacos,S. 2009. Modeling and Comparison of

Dissolution Profiles of Diltiazem Hydrochloride Modified Release

Formulation. Lebanon : Departement of Pharmaceutical Science, School of

Pharmacy, Lebanese American University.

Setiastuti, Agatha Dwi. 2011. Preparasi dan Karakterisasi Kitosan Suksinat

Sebagai Matriks Pada Granul Lepas Lambat Mukoadhesif. Depok : Skripsi

Program Studi Farmasi FMIPA Universitas Indonesia.

Setterstrom.J.A., T.R. Tice., W.E. Meyers., J.W. Vincent. 1984. Development of

encapsulated antibiotics for topical administration to wounds. N : Secon

World Congress on Biomaterials 10th Annual Meeting of the Society for

Biomaterials. Washington, DC, April 27 may 1. P.4/

Shargel, Leon., Susanna, Wu-Pong., Andrew, B.V.Yu. 2004. Applied

Biopharmacutics and Pharmacokinetics Fifth Edition. USA : McGraw-

Hill’s.

Shoaib, H.M., Merchant, H.A., Tazeen, J., dan Yousuf, R.I. 2006. Once-daily

tablet formulation and in vitro release evaluation of cefpodoxime using

hydroxypropyl methylcellulose : A technical note. AAPS PharmSciTech ; 7

(3) Article 78.

Sinko, Patrick.J. 2006. Martin: Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika Prinsip

Kimia dan Biofarmasetika dalam Ilmu Farmasetika. Jakarta : Penerbit Buku

Kedokteran EGC.

Siregar, Charles, J.P. 2008. Teknologi Sediaan Farmasi : Sediaan Tablet Dasar-

Dasar Praktis. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

The United State Pharmacopeia 30th Edition. 2007. Canada : Webcom Limited.

Page 65: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

47

UIN Syarif Hidayatullah

Timko, Robert.J and Nicholas. G. Lordi. 1977. In vitro evaluation of three

commercial sustained-release papaverine hydrochloride products. Journal of

Pharmaceutical Science Vol.67, No.4.

Wu, C. Y; Benet, L. Z. Predicting Drug Disposition via Application of BCS:

Transport/Absorption/Elimination Interplay and Development of a

Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System. Pharm. Res.

2005, 22, 11–23.

Xiaou, Huang and Christopher S.Brazel. 2001. On the importance and mechanism

of burst release in matrix-controlled drug delivery systems. USA : Journal

of Controlled Release 73 ; 121-136.

Page 66: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

LAMPIRAN

Page 67: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

49

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 1. Alur Penelitian

Produk Uji CD dan HB

Penentuan panjang gelombang maksimum Diltiazem HCl dalam

medium air

Uji Disolusi

Penetapan Kadar Diltiazem HCl dalam sediaan

Pembuatan Kurva Baku

Analisis Data

Kinetika Pelepasan

Obat

Uji Keseragaman Sediaan

Kinetika Orde Nol

Kinetika Orde Satu

Kinetika Model Higuchi

Kinetika model Korsmeyer-

Peppas

Uji Keragaman Bobot

Uji Keseragaman kandungan

Uji Statistik

Page 68: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

50

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 2. Seritifikat Analisis Diltiazem Hidroklorida

Page 69: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

51

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 3. Gambar Alat-alat

(a) Seperangkat alat disolusi (Erweka) (b) Timbangan analitik

(c) Spektrofotometer UV-Vis (Hitachi) (d) Mikropipet (Bio Rad)

(e) Alat-alat gelas skala laboratorium (f) Membran 0,45 μm (Sartorius)

Page 70: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

52

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 4. Kurva Panjang Gelombang Maksimum Diltiazem

Hidroklorida

Page 71: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

53

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 5. Kurva Baku Diltiazem Hidroklorida

Page 72: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

54

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 6. Hasil Penetapan Kadar

Contoh perhitungan penetapan kadar diltiazem hidroklorida di dalam sediaan

CD replikasi 1

Produk Abs

Kadar

terbaca

(ppm)

Kadar

sebenarnya

(ppm)

Kadar

dalam 100

ml (mg)

Kadar

dalam 1

sediaan

(mg)

% Kadar

CD 1 0,191 3,597 899,250 89,925 161,844 89,913

2 0,196 3,697 924,250 92,425 166,343 92,413

3 0,200 3,773 943,250 94,325 165,983 94,313

RSD : 2,393

Rerata ± SD : 92,213 ± 2,206

HB 1 0,572 10,825 1082,5 108,25 97,425 108,25

2 0,542 10,246 1024,6 102,46 92,214 102,46

3 0,547 10,346 1034,6 103,46 93,114 103,46

RSD : 2,955

Rerata ± SD : 104,723 ± 3,095

Page 73: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

55

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 7. Hasil Keseragaman Kandungan

Tablet Absorbansi Kadar

Terbaca

(ppm)

FP Kadar

Sebenarnya

(ppm)

Kadar

(mg)

%Kadar

1 0,353 6,670 250 1667,5 166,75 92,639

2 0,838 15,844 100 1584,4 158,44 88,022

3 0,879 16,621 100 1662,1 166,21 92,339

4 0,894 16,905 100 1690,5 169,05 93,917

5 0,840 15,894 100 1589,4 158,94 88,300

6 0,875 16,552 100 1655,2 165,52 91,956

7 0,827 15,651 100 1565,1 156,51 86,950

8 0,860 16,268 100 1626,8 162,68 90,378

9 0,856 16,195 100 1619,5 161,95 89,972

10 0,819 15,500 100 1550,0 155,00 86,111

RSD : 2,936

Rerata ± SD : 90,058±2,644

Contoh perhitungan keseragaman kandungan Tablet 1

Page 74: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

56

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 8. Hasil Keragaman Bobot

Kapsul Bobot sediaan

(mg)

Bobot rata-rata

sediaan (mg)

Hasil Penetapan

Kadar (%)

% kadar

1 159,400 156,360 104,723 107,509

2 153,200 103,327

3 160,400 108,183

4 154,300 104,069

5 159,700 107,711

6 157,000 105,890

7 156,000 105,215

8 157,700 106,362

9 152,400 102,787

10 153,500 103,529

RSD :1,872

Rerata ± SD : 105,458

±1,975

Contoh perhitungan keragaman bobot kapsul 1

Page 75: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

57

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 9. Hasil Uji Disolusi

a. Hasil Uji Disolusi Produk CD SR

Waktu

(jam) Abs

Cn''

(ppm) FP

Cn'

(ppm)

Total Cs

(ppm)

Cn

(ppm)

mg

Terlarut

% Ter

disolusi RSD

Rata-

rata ±SD

0,25 0,089 1,669 10 16,690 0,000 16,690 15,021 8,345 2,762 8,528

±0,236 0,090 1,695 10 16,950 0,000 16,950 15,255 8,475

0,092 1,733 10 17,330 0,000 17,330 15,597 8,665

0,094 1,761 10 17,610 0,000 17,610 15,849 8,805

0,092 1,739 10 17,390 0,000 17,390 15,651 8,695

0,087 1,637 10 16,370 0,000 16,370 14,733 8,185

0,5 0,116 2,193 10 21,930 0,093 22,023 19,820 11,011 1,509 10,893

±0,164 0,114 2,145 10 21,450 0,094 21,544 19,390 10,772

0,115 2,167 10 21,670 0,096 21,766 19,590 10,883

0,114 2,146 10 21,460 0,098 21,558 19,402 10,779

0,118 2,223 10 22,230 0,097 22,327 20,094 11,163

1,114 2,141 10 21,410 0,091 21,501 19,351 10,750

0,75 0,143 2,696 10 26,960 0,215 27,175 24,457 13,587 1,252 13,803

±0,173 0,145 2,728 10 27,280 0,213 27,493 24,744 13,747

0,145 2,734 10 27,340 0,217 27,557 24,801 13,778

0,145 2,732 10 27,320 0,217 27,537 24,783 13,769

0,148 2,801 10 28,010 0,220 28,230 25,407 14,115

0,145 2,744 10 27,440 0,210 27,650 24,885 13,825

1 0,175 3,306 10 33,060 0,364 33,424 30,082 16,712 0,971 16,701

±0,162 0,174 3,285 10 32,850 0,365 33,215 29,893 16,607

0,174 3,287 10 32,870 0,369 33,239 29,915 16,619

0,173 3,272 10 32,720 0,369 33,089 29,780 16,544

0,178 3,363 10 33,630 0,376 34,006 30,605 17,003

0,175 3,308 10 33,080 0,362 33,442 30,098 16,721

2 0,268 5,071 10 50,710 0,548 51,258 46,132 25,629 1,853 25,283

±0,469 0,263 4,962 10 49,620 0,547 50,167 45,151 25,084

0,263 4,960 10 49,600 0,551 50,151 45,136 25,076

0,262 4,955 10 49,550 0,551 50,101 45,091 25,050

0,273 5,156 10 51,560 0,563 52,123 46,910 26,061

0,260 4,905 10 49,050 0,546 49,596 44,637 24,798

3 0,349 6,589 10 65,890 0,830 66,720 60,048 33,360 2,877 32,588

±0,938 0,342 6,471 10 64,710 0,823 65,533 58,980 32,767

0,330 6,243 10 62,430 0,827 63,257 56,931 31,628

0,341 6,445 10 64,450 0,826 65,276 58,748 32,638

0,353 6,667 10 66,670 0,849 67,519 60,767 33,760

0,328 6,193 10 61,930 0,819 62,749 56,474 31,374

4 0,204 3,861 20 77,220 1,196 78,416 70,574 39,208 3,640 38,488

±1,401 0,199 3,749 20 74,980 1,183 76,163 68,546 38,081

Page 76: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

58

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

1,193 3,647 20 72,940 1,174 74,114 66,702 37,057

0,199 3,753 20 75,060 1,184 76,244 68,620 38,122

0,214 4,033 20 80,660 1,219 81,879 73,691 40,940

1,196 3,694 20 73,880 1,163 75,043 67,538 37,521

5 0,225 4,248 20 84,960 1,625 86,585 77,926 43,292 3,618 43,564

±1,576 0,228 4,301 20 86,020 1,599 87,619 78,857 43,810

0,226 4,266 20 85,320 1,579 86,899 78,209 43,449

0,233 4,397 20 87,940 1,601 89,541 80,587 44,770

0,235 4,446 20 88,920 1,668 90,588 81,529 45,294

0,212 3,998 20 79,960 1,573 81,533 73,380 40,767

6 0,249 4,706 20 94,120 2,097 96,217 86,595 48,108 3,046 49,398

±1,505 0,255 4,816 20 96,320 2,077 98,397 88,557 49,199

0,252 4,758 20 95,160 2,053 97,213 87,492 48,606

0,251 4,746 20 94,920 2,090 97,010 87,309 48,505

0,271 5,116 20 102,320 2,162 104,482 94,033 52,241

0,258 4,872 20 97,440 2,017 99,457 89,512 49,729

7 0,285 5,383 20 107,660 2,620 110,280 99,252 55,140 4,170 53,150

±2,216 0,263 4,966 20 99,320 2,612 101,932 91,739 50,966

0,273 5,157 20 103,140 2,581 105,721 95,149 52,861

0,271 5,112 20 102,240 2,617 104,857 94,371 52,428

0,292 5,508 20 110,160 2,730 112,890 101,601 56,445

0,263 4,978 20 99,560 2,559 102,119 91,907 51,059

8 0,294 5,554 20 111,080 3,218 114,298 102,868 57,149 1,915 56,763

±1,087 0,294 5,558 20 111,160 3,164 114,324 102,892 57,162

0,288 5,438 20 108,760 3,154 111,914 100,723 55,957

0,296 5,599 20 111,980 3,185 115,165 103,648 57,582

0,297 5,610 20 112,200 3,342 115,542 103,988 57,771

0,283 5,340 20 106,800 3,112 109,912 98,921 54,956

9 0,305 5,757 20 115,140 3,835 118,975 107,077 59,487 1,592 59,499

±0,947 0,298 5,640 20 112,800 3,781 116,581 104,923 58,291

0,302 5,710 20 114,200 3,759 117,959 106,163 58,979

0,304 5,754 20 115,080 3,807 118,887 106,998 59,443

0,313 5,917 20 118,340 3,965 122,305 110,075 61,153

0,306 5,779 20 115,580 3,705 119,285 107,357 59,643

10 0,322 6,083 20 121,660 4,475 126,135 113,521 63,067 3,426 63,859

±2,188 0,333 6,296 20 125,920 4,408 130,328 117,295 65,164

0,312 5,895 20 117,900 4,393 122,293 110,064 61,147

0,327 6,186 20 123,720 4,446 128,166 115,350 64,083

0,344 6,501 20 130,020 4,623 134,643 121,178 67,321

0,319 6,020 20 120,400 4,347 124,747 112,273 62,374

11 0,341 6,451 20 129,020 5,150 134,170 120,753 67,085 3,596 67,127

±3,596 0,334 6,304 20 126,080 5,108 131,188 118,069 65,594

0,336 6,347 20 126,940 5,048 131,988 118,789 65,994

Page 77: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

59

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

0,342 6,460 20 129,200 5,134 134,334 120,900 67,167

0,366 6,910 20 138,200 5,345 143,545 129,191 71,773

0,331 6,264 20 125,280 5,016 130,296 117,267 65,148

12 0,365 6,902 20 138,040 5,867 143,907 129,517 71,954 3,046 70,300

±2,142 0,344 6,493 20 129,860 5,808 135,668 122,101 67,834

0,350 6,620 20 132,400 5,753 138,153 124,338 69,077

0,364 6,880 20 137,600 5,851 143,451 129,106 71,726

0,369 6,983 20 139,660 6,113 145,773 131,196 72,886

0,346 6,547 20 130,940 5,712 136,652 122,987 68,326

b. Hasil Uji Disolusi Produk HB SR

Waktu

(jam)

Abs Cn''

(ppm)

FP Cn'

(ppm)

Total Cs

(ppm)

Cn

(ppm)

mg

Terlarut

% Ter

disolusi

RSD Rata-rata

±SD

0,25 0,138 2,599 5 12,995 0,000 12,995 11,696 12,995 5,748 13,334

±0,767 0,129 2,440 5 12,200 0,000 12,200 10,980 12,200

0,145 2,729 5 13,645 0,000 13,645 12,281 13,645

0,150 2,830 5 14,150 0,000 14,150 12,735 14,150

0,150 2,821 5 14,105 0,000 14,105 12,695 14,105

0,137 2,582 5 12,910 0,000 12,910 11,619 12,910

0,5 0,151 2,845 5 14,225 0,072 14,297 12,867 14,297 4,508 13,814

±0,623 0,139 2,613 5 13,065 0,068 13,133 11,820 13,133

0,147 2,778 5 13,890 0,076 13,966 12,569 13,966

0,151 2,853 5 14,265 0,079 14,344 12,909 14,344

0,150 2,827 5 14,135 0,078 14,213 12,792 14,213

0,136 2,572 5 12,860 0,072 12,932 11,639 12,932

0,75 0,170 3,204 5 16,020 0,151 16,171 14,554 16,171 5,975 15,165

±0,906 0,143 2,701 5 13,505 0,140 13,645 12,281 13,645

0,158 2,974 5 14,870 0,153 15,023 13,521 15,023

0,165 3,121 5 15,605 0,158 15,763 14,187 15,763

0,164 3,097 5 15,485 0,157 15,642 14,078 15,642

0,155 2,92 5 14,600 0,143 14,743 13,269 14,743

1 0,193 3,643 5 18,215 0,240 18,455 16,610 18,455 5,765 16,782

±0,968 0,174 3,275 5 16,375 0,215 16,590 14,931 16,590

0,167 3,157 5 15,785 0,236 16,021 14,419 16,021

0,180 3,398 5 16,990 0,245 17,235 15,511 17,235

0,174 3,277 5 16,385 0,243 16,628 14,965 16,628

0,165 3,108 5 15,540 0,224 15,764 14,188 15,764

2 0,239 4,552 5 22,760 0,341 23,101 20,791 23,101 3,008 22,656

±0,681 0,242 4,578 5 22,890 0,306 23,196 20,877 23,196

0,235 4,430 5 22,150 0,323 22,473 20,226 22,473

0,241 4,560 5 22,800 0,339 23,139 20,825 23,139

0,236 4,457 5 22,285 0,334 22,619 20,357 22,619

Page 78: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

60

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

0,223 4,219 5 21,095 0,311 21,406 19,265 21,406

3 0,083 1,567 20 31,340 0,468 31,808 28,627 31,808 3,670 30,190

±1,108 0,082 1,534 20 30,680 0,434 31,114 28,002 31,114

0,076 1,425 20 28,500 0,446 28,946 26,052 28,946

0,080 1,495 20 29,900 0,466 30,366 27,329 30,366

0,077 1,452 20 29,040 0,458 29,498 26,548 29,498

0,077 1,449 20 28,980 0,428 29,408 26,467 29,408

4 0,104 1,952 20 39,040 0,642 39,682 35,714 39,682 2,469 37,928

±0,936 0,099 1,863 20 37,260 0,604 37,864 34,078 37,864

0,096 1,813 20 36,260 0,605 36,865 33,178 36,865

0,099 1,856 20 37,120 0,632 37,752 33,977 37,752

0,098 1,847 20 36,940 0,619 37,559 33,803 37,559

0,099 1,863 20 37,260 0,589 37,849 34,064 37,849

5 0,145 2,735 20 54,700 0,859 55,559 50,003 55,559 9,078 48,796

±4,430 0,139 2,617 20 52,340 0,811 53,151 47,836 53,151

0,122 2,294 20 45,880 0,806 46,686 42,018 46,686

0,122 2,304 20 46,080 0,838 46,918 42,226 46,918

0,118 2,218 20 44,360 0,824 45,184 40,666 45,184

0,118 2,224 20 44,480 0,796 45,276 40,748 45,276

6 0,145 2,740 20 54,800 1,163 55,963 50,366 55,963 6,367 50,566

±3,220 0,137 2,577 20 51,540 1,102 52,642 47,378 52,642

0,126 2,374 20 47,480 1,061 48,541 43,687 48,541

0,128 2,416 20 48,320 1,094 49,414 44,473 49,414

0,122 2,299 20 45,980 1,071 47,051 42,346 47,051

0,129 2,437 20 48,740 1,043 49,783 44,805 49,783

7 0,154 2,900 20 58,000 1,467 59,467 53,520 59,467 3,989 55,880

±2,229 0,144 2,708 20 54,160 1,388 55,548 49,993 55,548

0,139 2,614 20 52,280 1,325 53,605 48,244 53,605

0,148 2,791 20 55,820 1,362 57,182 51,464 57,182

0,139 2,616 20 52,320 1,326 53,646 48,282 53,646

0,145 2,726 20 54,520 1,314 55,834 50,250 55,834

8 0,160 3,015 20 60,300 1,789 62,089 55,880 62,089 2,838 59,027

±1,675 0,154 2,907 20 58,140 1,689 59,829 53,846 59,829

0,149 2,812 20 56,240 1,615 57,855 52,070 57,855

0,149 2,808 20 56,160 1,673 57,833 52,049 57,833

0,150 2,823 20 56,460 1,617 58,077 52,269 58,077

0,151 2,843 20 56,860 1,617 58,477 52,629 58,477

9 0,160 3,013 20 60,260 2,124 62,384 56,146 62,384 1,512 61,939

±0,937 0,156 2,941 20 58,820 2,012 60,832 54,749 60,832

0,156 2,942 20 58,840 1,928 60,768 54,691 60,768

0,162 3,053 20 61,060 1,985 63,045 56,740 63,045

0,161 3,030 20 60,600 1,931 62,531 56,277 62,531

0,159 3,007 20 60,140 1,932 62,072 55,865 62,072

Page 79: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

61

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

10 0,173 3,257 20 65,140 2,459 67,599 60,839 67,599 2,141 65,258

±1,397 0,166 3,141 20 62,820 2,339 65,159 58,643 65,159

0,168 3,165 20 63,300 2,255 65,555 58,999 65,555

0,166 3,132 20 62,640 2,324 64,964 58,467 64,964

0,162 3,049 20 60,980 2,267 63,247 56,922 63,247

0,166 3,138 20 62,760 2,267 65,027 58,524 65,027

11 0,176 3,317 20 66,340 2,821 69,161 62,245 69,161 2,160 67,685

±1,462 0,167 3,147 20 62,940 2,688 65,628 59,065 65,628

0,169 3,196 20 63,920 2,606 66,526 59,874 66,526

0,176 3,319 20 66,380 2,672 69,052 62,147 69,052

0,171 3,228 20 64,560 2,606 67,166 60,449 67,166

0,175 3,298 20 65,960 2,615 68,575 61,718 68,575

12 0,183 3,457 20 69,140 3,190 72,330 65,097 72,330 3,006 70,026

±2,105 0,169 3,196 20 63,920 3,037 66,957 60,262 66,957

0,175 3,294 20 65,880 2,961 68,841 61,957 68,841

0,184 3,468 20 69,360 3,041 72,401 65,160 72,401

0,176 3,323 20 66,460 2,965 69,425 62,482 69,425

0,178 3,361 20 67,220 2,982 70,202 63,182 70,202

Contoh perhitungan kadar kumulatif diltiazem hidroklorida dalam media disolusi

Kadar diltiazem dalam media disolusi tiap-tiap waktu dihitung dengan

menggunakan rumus koreksi Wurster :

Keterangan :

Cn : Kadar sebenarnya setelah dikoreksi

Cn’: Kadar sebelum pengenceran (ppm)

Cs : Kadar terbaca dari sampel sebelumnya (ppm)

v : Volume sampel yang diambil (ml)

Page 80: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

62

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

V : Volume media disolusi

Contoh perhitungan :

Waktu (jam) Cn’ (ppm) Cn (ppm)

0,25 16,690

0,5 21,930

0,75

dst

26,960

Page 81: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

Kurva regresi kinetika orde nol Kurva regresi kinetika orde satu

Kinetika Model Higuchi Kinetika Model Korsmeyer-Peppas

Lam

pira

n 1

0. H

asil A

nalisis K

inetik

a P

elepasa

n O

bat

UIN

Syarif H

iday

atu

llah

Jakarta

63

Page 82: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

64

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 11. Perhitungan Nilai Koefisien Pelepasan dari Beberapa Model

Kinetika

Persamaan y= a + bx

Orde nol Qt =k0.t

Orde satu Ln (100-Qt) =k1.t

Higuchi Qt =kH.t1/2

Korsmeyer-Peppas Ln Qt=n ln t + ln k

Dengan mengolah data hasil disolusi menjadi persamaan y=bx+a, maka dapat

dihitung nilai-nilai koefisien sebagai berikut :

K0, k1, kH = b untuk kinetika pelepasan orde nol, orde satu, dan Higuchi

Ln k = a k = arc ln a; n = b untuk kinetika pelepasan Korsmeyer-Peppas

Contoh perhitungan Model Kinetika Pelepasan Korsmeyer Peppas dari produk uji

CD :

ln t (jam) ln Qt

-1,386 2,143

-0,693 2,388

-0,288 2,625

0,000 2,815

0,693 3,230

1,099 3,484

1,386 3,650

1,609 3,774

1,792 3,900

1,946 3,973

2,079 4,039

2,197 4,086

2,303 4,157

2,398 4,207

2,485 4,253

y = 0,5714x + 2,8437 n = 0,5714

R2= 0,9974 k = 3,438

Page 83: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

65

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

Lampiran 12. Hasil Uji Statistik

a. Uji Normalitas

Tests of Normality

Produk

_uji

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

Orde_nol CD .250 6 .200* .849 6 .155

HB .267 6 .200* .872 6 .233

Orde_satu CD .249 6 .200* .848 6 .151

HB .266 6 .200* .908 6 .422

Higuchi CD .229 6 .200* .857 6 .178

HB .132 6 .200* .979 6 .945

a. Lilliefors Significance Correction

*. This is a lower bound of the true significance.

b. Uji Homogenitas

Test of Homogeneity of Variance

Levene Statistic df1 df2 Sig.

Orde_nol Based on Mean .325 1 10 .581

Based on Median .268 1 10 .616

Based on Median and with

adjusted df .268 1 6.376 .622

Based on trimmed mean .322 1 10 .583

Orde_satu Based on Mean .235 1 10 .638

Based on Median .196 1 10 .668

Based on Median and with

adjusted df .196 1 7.279 .671

Based on trimmed mean .233 1 10 .640

Higuchi Based on Mean .214 1 10 .653

Based on Median .197 1 10 .667

Based on Median and with

adjusted df .197 1 9.034 .668

Page 84: UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA EVALUASI …repository.uinjkt.ac.id/dspace/bitstream/123456789/29328/1/WARDAH... · 2.3.2.2. Tablet Lepas Lambat yang Menggunakan Penyalutan ... Fokus

lxvi

c. Uji T

Independent Samples Test

Levene's Test for

Equality of

Variances t-test for Equality of Means

F Sig. t df

Sig. (2-

tailed)

Mean

Difference

Std. Error

Difference

95% Confidence Interval of the

Difference

Lower Upper

Orde_nol Equal variances assumed .325 .581 .165 10 .873 .0129333 .0786109 -.1622228 .1880894

Equal variances not assumed .165 9.095 .873 .0129333 .0786109 -.1646133 .1904800

Orde_sat

u

Equal variances assumed .235 .638 -.614 10 .553 -.0016333 .0026599 -.0075600 .0042933

Equal variances not assumed -.614 9.264 .554 -.0016333 .0026599 -.0076244 .0043578

Higuchi Equal variances assumed .214 .653 .494 10 .632 .1643333 .3325462 -.5766257 .9052923

Equal variances not assumed .494 9.548 .632 .1643333 .3325462 -.5814027 .9100694

66

UIN

Syarif H

iday

atu

llah

Jakarta