BAB I

PENDAHULUAN

Pemfigoid Bulosa (PB) adalah penyakit umum autoimun kronik yang ditandai

oleh adanya bula subepidermal pada kulit. Penyakit ini biasanya diderita pada orang

tua dengan erupsi bulosa disertai rasa gatal menyeluruh dan lebih jarang melibatkan

mukosa, tetapi memiliki angka morbiditas yang tinggi. Namun presentasinya dapat

polimorfik dan dapat terjadi kesalahan diagnosa, terutama pada tahap awal penyakit

atau di varian atipikal, di mana bula biasanya tidak ada. Dalam kasus ini, penegakan

diagnosis PB memerlukan tingkat pemeriksaan yang tinggi untuk kepentingan

pemberian pengobatan awal yang tepat. Antigen target pada antibodi pasien yang

menunjukkan dua komponen dari jungsional adhesi kompleks-hemidesmosom

ditemukan pada kulit dan mukosa.1

Pemfigoid Bulosa (PB) ditandai oleh adanya bula subepidermal yang besar

dan berdinding tegang, dan pada pemeriksaan imunopatologik ditemukan C3

(komponen komplemen ke-3) pada epidermal basement membrane zone, IgG

sirkulasi dan antibody IgG yang terikat pada basement membrane zone.2,3,4,5

Kondisi ini disebabkan oleh antibodi dan inflamasi abnormal terakumulasi di

lapisan tertentu pada kulit atau selaput lendir. Lapisan jaringan ini disebut "membran

basal". Antibodi (imunoglobulin) mengikat protein di membran basal disebut antigen

hemidesmosomal PB dan ini menarik sel-sel peradangan (kemotaksis).5

1

BAB II

PEMBAHASAN

II.1 Definisi

Pemfigoid bulosa (P.B.) ialah penyakit autoimun kronik yang ditandai

oleh adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang, dan pada

pemeriksaan imunopatologik ditemukan C3 (komponen komplemen ke-3)

pada epidermal basement membrane zone.5

II.2 Insiden dan Epidemiologi

Sebagian besar pasien dengan Pemfigoid Bulosa berumur lebih dari 60

tahun. Meskipun demikian, Pemfigoid Bulosa jarang terjadi pada anak-anak,

dan laporan di sekitar awal tahun 1970 (ketika penggunaan

immunofluoresensi untuk diagnosis menjadi lebih luas) adalah tidak akurat

karena kemungkinan besar data tersebut memasukkan anak-anak dengan

penanda IgA, daripada IgG, di zona membran basal. Tidak ada predileksi

etnis, ras, atau jenis kelamin yang memiliki kecenderungan terkena penyakit

Pemfigoid Bulosa. Insiden Pemfigoid Bulosa diperkirakan 7 per juta per tahun

di Perancis dan Jerman.6

II.3 Etiologi

PB adalah contoh dari penyakit yang dimediasi imun yang dikaitkan

dengan respon humoral dan seluler yang ditandai oleh dua self-antigen :

antigen PB 180 (PB180, PBAG2 atau tipe kolagen XVII) dan antigen PB 230

(PB230 atau PBAG1).1

Etiologi PB adalah autoimun, tetapi penyebab yang menginduksi

produksi autoantibodi pada Pemfigoid Bulosa masih belum diketahui. Sistem

imun tubuh kita menghasilkan antibodi untuk melawan bakteri, virus atau zat

asing yang berpotensi membahayakan. Untuk alasan yang tidak jelas, tubuh

dapat menghasilkan antibodi untuk suatu jaringan tertentu dalam tubuh. 2

Dalam Pemfigoid Bulosa, sistem kekebalan menghasilkan antibodi terhadap

membran basal kulit, lapisan tipis dari serat menghubungkan lapisan luar kulit

(dermis) dan lapisan berikutnya dari kulit (epidermis). Antibodi ini memicu

aktivitas inflamasi yang menyebabkan kerusakan pada struktur kulit dan rasa

gatal pada kulit.2

Tidak ada penyebab khusus yang memicu timbulnya PB, namun

beberapa faktor dikaitkan dengan terjadinya PB. Sebagian kecil kasus

mungkin dipicu obat seperti furosemide, sulphasalazine, penicillamine dan

captopril. Suatu studi kasus menyatakan obat anti psikotik dan antagonis

aldosterone termasuk dalam faktor pencetus Pemfigoid Bulosa. Belum

diketahui apakah obat yang berefek langsung pada sistem imun, seperti

kortikosteroid, juga berpengaruh pada kasus Pemfigoid Bulosa. Sinar

ultraviolet juga dinyatakan sebagai faktor yang memicu PB ataupun memicu

terjadinya eksaserbasi PB. Beberapa faktor fisik termasuk suhu panas, luka,

trauma lokal, dan radioterapi dilaporkan dapat menginduksi PB pada kulit

normal.2

II.4 Anatomi

Gambar 1

Anatomi Kulit3

3

Pembagian kulit secara garis besar tersusun atas tiga lapisan utama

yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis dan lapisan subkutis. Lapisan

epidermis atas : stratum korneum, stratum lusidum, stratum granulosum,

stratum spinosum dan stratum basal.5,6

Anatomi yang terlibat pada penyakit Pemfigoid Bulosa adalah stratum

basale. Stratum basal terdiri atas sel – sel berbentuk kubus yang tersusun

vertikal pada perbatasan dermo – epidermal berbaris seperti pagar. Lapisan ini

merupakan lapisan epidermis yang paling bawah. Lapisan ini terdiri atas dua

jenis sel yaitu sel berbentuk kolumnar dan sel pembentuk melanin. Pada sel

basal dalam membran basalis, terdapat hemidesmosom. Fungsi

hemidesmosom adalah melekatkan sel – sel basal dengan membrana basalis.5,7

II.5 Patofisiologi

Gambar 2

Mekanisme Pembentukan Bula di Pemfigoid Bulosa (PB)8

Gambar atas menggambarkan beberapa struktur protein membran

basal epidermis yang berfungsi sebagai autoantigen utama dalam penyakit

kulit autoimun subepidermal bulosa. Autoantigens utama pada pasien PB 4

adalah antigen PB 230 (PB230) dan antigen PB 180. Autoantibodi PB

terakumulasi dalam jaringan dan mengikat antigen pada membran basal.8

Pasien dengan PB mengalami respon sel T autoreaktif untuk PB180

dan PB230, dan ini mungkin penting untuk merangsang sel B untuk

menghasilkan autoantibodi patogen.1

Setelah pengikatan autoantibodi terhadap antigen target, pembentukan

bula subepidermal terjadi melalui rentetan peristiwa yang melibatkan aktivasi

komplemen, perekrutan sel inflamasi (terutama neutrofil dan eosinofil), dan

pembebasan berbagai kemokin dan protease, seperti metaloproteinase

matriks-9 dan neutrofil elastase.1

Pemfigoid Bulosa adalah contoh penyakit autoimun dengan respon

imun seluler dan humoral yang bersatu menyerang antigen pada membran

basal.4 Antigen PB merupakan protein yang terdapat pada hemidesmosom sel

basal, diproduksi oleh sel basal dan merupakan bagian BMZ (basal membrane

zone) epitel gepeng berlapis. Fungsi hemidesmosom ialah melekatkan sel-sel

basal dengan membrana basalis, strukturnya berbeda dengan desmosom.5

Terdapat dua jenis antigen Pemfigoid Bulosa yaitu dengan berat

molekul 230 kD disebut PBAg1 (Pemfigoid Bulosa Antigen 1) atau PB230

dan 180 kD dinamakan PBAg2 atau PB180. PB230 lebih banyak ditemukan

daripada PB180.5

Terbentuknya bula akibat komplemen yang teraktivasi melalui jalur

klasik dan alternatif, yang kemudian akan mengeluarkan enzim yang merusak

jaringan sehingga terjadi pemisahan epidermis dengan dermis.5

Studi ultrastruktural memperlihatkan pembentukan awal bula pada

pemfigus bulosa terjadi dalam lamina lucida, di antara membrane basalis dan

lamina densa. Terbentuknya bula pada tempat tersebut disebabkan hilangnya

daya tarikan filament dan hemidesmosom.3

Langkah awal dalam pembentukan bula adalah pengikatan antibodi

terhadap antigen Pemfigoid Bulosa. Fiksasi IgG pada membran basal

mengaktifkan jalur klasik komplemen. Aktivasi komplemen menyebabkan

kemotaksis leukosit serta degranulasi sel mast. Produk-produk sel mast

menyebabkan kemotaksis dari eosinofil melalui mediator seperti faktor

5

kemotaktik eosinofil anafilaksis. Akhirnya, leukosit dan protease sel mast

mengakibatkan pemisahan epidermis kulit. Sebagai contoh, eosinofil, sel

inflamasi dominan di membran basal pada lesi Pemfigoid Bulosa,

menghasilkan gelatinase yang memotong kolagen ekstraselular dari PBAG2,

yang mungkin berkontribusi terhadap pembentukan bula.3

II.6 Diagnosa

A. Gambaran Klinis

1. Fase Non Bulosa

Manifestasi kulit PB bisa polimorfik. Dalam fase prodromal

penyakit non-bulosa, tanda dan gejala sering tidak spesifik, dengan

rasa gatal ringan sampai parah atau dalam hubungannya dengan

eksema, papul dan atau urtikaria, ekskoriasi yang dapat bertahan

selama beberapa minggu atau bulan. Gejala non-spesifik ini bisa

ditetapkan sebagai satu-satunya tanda-tanda penyakit.1

2. Fase Bulosa

Tahap bulosa dari PB ditandai oleh perkembangan vesikel dan

bula pada kulit normal ataupun eritematosa yang tampak bersama-

sama dengan urtikaria dan infiltrat papul dan plak yang kadang-

kadang membentuk pola melingkar. Bula tampak tegang, diameter 1 –

4 cm, berisi cairan bening, dan dapat bertahan selama beberapa hari,

meninggalkan area erosi dan berkrusta. Lesi seringkali memiliki pola

distribusi simetris, dan dominan pada aspek lentur anggota badan dan

tungkai bawah, termasuk perut. Perubahan post inflamasi memberi

gambaran hiper- dan hipopigmentasi serta, yang lebih jarang, miliar.

Keterlibatan mukosa mulut diamati pada 10-30% pasien. Daerah

mukosa hidung mata, faring, esofagus dan daerah anogenital lebih

jarang terpengaruh. Pada sekitar 50% pasien, didapatkan eosinofilia

darah perifer.1

Perjalanan penyakit biasanya ringan dan keadaan umum

penderita baik. Penyakit PB dapat sembuh spontan (self-limited

6

disease) atau timbul lagi secara sporadik, dapat generalisata atau tetap

setempat sampai beberapa tahun. Rasa gatal kadang dijumpai,

walaupun jarang ada. Tanda Nikolsky tidak dijumpai karena tidak ada

proses akantolisis. Kebanyakan bula ruptur dan menjadi erosif yang

luas dalam waktu 1 minggu, tidak seperti pemfigus vulgaris, ia tidak

menyebar dan sembuh dengan cepat.4,5

3. Lesi kulit

Eritem, papul atau tipe lesi urtikaria mungkin mendahului

pembentukan bula. Bula besar, tegang, oval atau bulat; mungkin

timbul dalam kulit normal atau yang eritema dan mengandung cairan

serosa atau hemoragik. Erupsi dapat bersifat lokal maupun

generalisata, biasanya tersebar tapi juga berkelompok dalam pola

serpiginosa dan arciform.3

4. Tempat Predileksi

Aksila; paha bagian medial, perut, fleksor lengan bawah,

tungkai bawah.3

Gambar 3

Pemfigoid Bulosa7

7

Gambar 4

Pemfigoid Bulosa7

Gambar 5

Pemfigoid Bulosa. Bula tegang diatas kulit yang eritema.7

Gambar 6

Pemfigoid Bulosa7

8

Gambar 7

Pemfigoid Bulosa7

Gambar 8

Pemfigoid Bulosa7

Gambar 9

Pemfigoid Bulosa7

9

B. Pemeriksaan Laboratorium

Pemfigus bulosa harus dibedakan dengan pemfigus, dermatosis linear

IgA, eritema multiforme, erupsi obat, dermatitis herpetiformis dan

epidermolisis bulosa. Penderita harus melakukan Biopsi kulit dan titer

antibodi serum untuk membedakannya. Biopsi sangat penting untuk

membedakan penyakit-penyakit ini karena mempunyai prognosis yang

tidak sama.10

1. Histopatologi

Kelainan yang dini pada Pemfigoid Bulosa yaitu terbentuknya

celah di perbatasan dermal-epidermal, bula terletak di subepidermal,

sel infiltrat yang utama adalah eosinofil.5

2. Imunologi

Pada pemeriksaan imunofluoresensi terdapat endapan IgG dan

C3 tersusun seperti pita di BMZ (Basement Membrane Zone).5

Pewarnaan Immunofluorescence langsung (IF) menunjukkan

IgG dan biasanya juga C3, deposit dalam lesi dan paralesional kulit

dan substansi intraseluler dari epidermis.5

II.7 Diagnosis Banding

Pemfigus vulgaris (PV), adalah sebuah penyakit autoimun yang

serius, dengan bulla, dapat bersifat akut ataupun kronis pada kulit dan

membran mukosa yang sering berakibat fatal kecuali diterapi dengan agen

imunosupresif. Penyakit ini adalah prototype dari keluarga / golongan

pemfigus, yang merupakan sekelompok penyakit bula autoimun akantolitik.

Gambaran lesi kulit pada pemfigus vulgaris didapatkan bula yang kendur di

atas kulit normal dan dapat pula erosi. Membran mukosa terlibat dalam

sebagian besar kasus. Distribusinya dapat dibagian mana saja pada tubuh.

Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran akantolisis suprabasalis.

Pada pemeriksaan imunopatologi, diperoleh IgG dengan pola interseluler.8

10

Gambar 10

Lesi utama pemfigus vulgaris bula yang lembek7

Gambar 11

Pemphigus vulgaris. Erosions and flaccid bullae pada kulit normal.7

Pemfigus foliaseus (PF) adalah bentuk superfisial penyakit pemfigus

dengan akantolisis pada lapisan granulosum epidermis. Lesi kulit pada

pemfigus foliaseus berupa krusta dan adakalanya berupa vesikel yang kendur.

Membran mukosa jarang terlibat. Distribusi lesinya pada bagian tubuh yang

lebih terbuka dan bagian tubuh yang memiliki banyak kelenjar sebasea. Pada

gambaran histopatologi, terlihat gambaran akantolisis pada stratum

granulosum. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG dengan pola

intraseluler.7

Pemfigus vegetans (PVeg), memberikan gambaran lesi berupa plak

granulomatosa, dan adakalanya terdapat vesikel di pinggiran lesi. Membran

mukosa terlibat pada sebagian besar kasus. Distribusi lesi pada daerah

11

intertriginosa, daerah perioral, leher, kepala dan aksila. Pada pemeriksaan

histopatologi, terlihat gambaran akantolisis suprabasal dan abses-abses

intraepidermal yang berisi eosinofil. Pada pemeriksaan imunopatologi,

didapatkan hasil seperti pemfigus vulgaris.7

Epidermolisis Bulosa (EB), adalah sebuah penyakit bula

subepidermal kronik yang berkaitan dengan autoimunitas pada kolagen tipe II

dalam fibrin pada zona membrane basal. Lesi kulit berupa bula yang

berdinding tegang dan erosi, gambaran noninflamasi ataupun menyerupai

pemfigus bulosa, Dermatitis herpetiformis, atau Dermatosis IgA linear.

Membran mukosa terlibat pada kasus yang parah. Distribusi lesinya sama

dengan Pemfigoid Bulosa. Pada pemeriksaan histopatologi didapatkan bula

subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG linear pada

zona membrane basal.7

Dermatitis herpetiformis (DH), adalah erupsi pruritus yang kronis,

rekuren, dan intensif yang muncul secara simetris pada ekstremitas dan pada

badan dan terdiri dari vesikel-vesikel kecil, papul, dan plak urtika yang

tersusun berkelompok, serta berkaitan dengan gluten-sensitive enteropathy

(GSE) dan deposit IgA pada kulit. Lesi kulit berupa papul berkelompok,

urtikaria, vesikel serta krusta. Membran mukosa tidak terlibat. Lesi

terdistribusi pada daerah siku, lutut, glutea, sakral dan skapula. Pada

pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran mikroabses di papilla dermis,

dan vesikel subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi, didapatkan IgA

berbentuk granula pada ujung papilla.7

Gambar 12

Dermatitis Herpetiformis

12

Dicirikan oleh kelompok vesikel intens pruritic, papula, dan lesi urtikaria

seperti biasanya didistribusikan secara simetris pada permukaan

ekstensor. Sariawan Celiac hadir dalam 75 sampai 90% dari pasien

tetapi asimtomatik dalam banyak kasus.8

Dermatosis IgA linear, adalah penyakit kulit dengan bula

subepidermal yang dimediasi sistem imun, dan merupakan kasus yang cukup

jarang ditemukan. Penyakit ini ditandai dengan adanya deposit IgA linear

yang homogen pada zona membran basal kutaneus. Gambaran lesi kulitnya

berupa vesikel yang anular, berkelompok dan dapat berupa bula. Membran

mukosa terlibat dan biasanya terdapat erosi dan ulkus pada mulut, serta erosi

dan pada konjungtiva. Distribusi lesinya bisa dimana saja. Pada pemeriksaan

histopatologi, terlihat gambaran bula subepidermal dan disertai neutrofil. Pada

pemeriksaaan imunopatologi, didapatkan IgA linear pada zona membran

basal.7,9,10

II.8 Penatalaksanaan

Pengobatan terdiri dari prednisone sistemik, sendiri atau dalam

kombinasi dengan agen lain yaitu azathioprine, mycophenolate mofetil atau

tetracycline. Obat-obat ini biasanya dimulai secara bersamaan, mengikuti

penurunan secara bertahap dari prednison dan agen steroid setelah remisi

klinis tercapai. Kasus ringan mungkin hanya memerlukan kortikosteroid

topikal. Methrotrexate mungkin digunakan pada pasien dengan penyakit berat

yang tidak dapat bertoleransi terhadap prednison.

Pengobatannya dengan kortikosteroid. Dosis prednison 40-60 mg

sehari, jika telah tampak perbaikan dosis diturunkan perlahan-lahan. Sebagian

besar kasus dapat disembuhkan dengan kortikosteroid saja.5

Jika dengan kortikosteroid belum tampak perbaikan, dapat

dipertimbangkan pemberian sitostatik yang dikombinasikan dengan

kortikosteroid. Cara dan dosis pemberian sitostatik sama seperti pada

pengobatan pemfigus.5

13

Obat lain yang dapat digunakan ialah DDS dengan dosis 200-300 mg

sehari, seperti pada pengobatan dermatitis herpetiformis, bila sel infiltratnya

lebih banyak neutrofil. Pengobatan kombinasi tetrasiklin (3x500 mg sehari)

dikombinasikan dengan niasinamid (3x500 mg sehari) memberi respons yang

baik pada sebagian kasus, terutama yang tidak berat. Bila tetrasiklin

merupakan kontraindikasi dapat diberikan eritromisin.5

Pemfigoid bulosa dianggap sebagai penyakit autoimunitas, oleh

karena itu memerlukan pengobatan yang lama. Sebagian penderita akan

mengalami efek samping kortikosteroid sistemik. Untuk mencegahnya dapat

diberikan kombinasi tetrasiklin/eritromisin dan niasinamid setelah

penyakitnya membaik. Efek samping kedua obat tersebut lebih sedikit

daripada kortikosteroid sistemik.5

Terapi dosis tinggi metilprednisolon intravena juga dilaporkan efektif

untuk mengontrol dengan cepat pembentukan bula yang aktif pada Pemfigoid

Bulosa.3

Sulfon mungkin efektif pada setengah pasien dengan Pemfigoid

Bulosa. Tidak banyak pasien yang berespon terhadap dapson.11

II.9 Prognosis

Pemfigoid Bulosa ialah penyakit kulit kronis yang bisa menetap

selama beberapa bulan atau beberapa tahun, namun secara umum

prognosisnya baik. Walaupun mayoritas pasien yang mendapatkan terapi akan

mengalami remisi spontan, tingkat mortalitas dipertimbangkan pada pasien

yang sudah lanjut usia.12

Usia tua dan kondisi umum yang buruk telah terbukti secara signifikan

mempengaruhi prognosis. Secara historis, dinyatakan bahwa prognosis pasien

dengan Pemfigoid Bulosa jauh lebih baik dari pasien dengan pemfigus,

terutama Pemfigus Vulgaris dengan Pemfigoid Bulosa dimana tingkat

mortalitasnya sekitar 25% untuk pasien yang tidak diobati dan sekitar 95%

untuk pasien dengan penyakit Pemvigus Vulgaris saja tanpa pengobatan.

Dalam beberapa dekade terakhir, beberapa penelitian di Eropa pada kasus

14

Pemfigoid Bulosa menunjukkan bahwa bahkan dengan perawatan, pasien

Pemfigoid Bulosa memiliki prognosa seburuk penyakit jantung tahap akhir,

dengan lebih dari 40% pasien meninggal dunia dalam kurun 12 bulan. Dari

studi terbaru, kemungkinan bahwa penyakit penyerta dan pola praktek

(penggunaan kortikosteroid sistemik dan / atau obat imunosupresif) juga

mempengaruhi keseluruhan morbiditas dan mortalitas penyakit ini.1

15

BAB III

KESIMPULAN

Pemfigoid bulosa (P.B.) ialah penyakit autoimun kronik yang ditandai oleh

adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang, dan pada pemeriksaan

imunopatologik ditemukan C3 (komponen komplemen ke-3) pada epidermal

basement membrane zone.5

Etiologinya ialah autoimunitas, tetapi penyebab yang menginduksi produksi

autoantibodi pada pemfigoid bulosa masih belum diketahui.5

Keadaan umumnya baik. Terdapat pada semua umur terutama pada orang tua.

Kelainan kulit terutama pada orang tua. Kelainan kulit terutama terdiri atas bula dapat

bercampur dengan vesikel, berdinding tegang, sering disertai eritema. Tempat

predileksi ialah di ketiak, lengan bagian fleksor, dan lipat paha. Jika bula-bula pecah

terdapat daerah erosif yang luas, tetapi tidak bertambah seperti pada pemfigus

vulgaris. Mulut dapat terkena kira-kira pada 20% kasus.5

Pengobatannya dengan kortikosteroid. Dosis prednison 40-60 mg sehari, jika

telah tampak perbaikan dosis diturunkan perlahan-lahan. Sebagian besar kasus dapat

disembuhkan dengan kortikosteroid saja.5

16

DAFTAR PUSTAKA

1. Borradori L, Bernard P. Bullous pemphigoid in Bolognia. J L Jorizzo, J L

Rapini, R P. Dermatology, vol 1 2nd Edition by Mosby.

2. Fenella Wojnarowska R A J Eady & Susan M Burge. Bullous Eruption in

Champion. RH Burton, J L Burns, D A Breathnach S.M. Textbook of

Dermatology

3. John R Stanley. Pemphigus in Freedberg. I M Eisen, A Z Wolff, K Austen, K F

Goldsmith, L A and Katz S.I. Fitzpatrick’s Dermatology In General Medicine

vol. 1 6th Edition. (McGraw-Hill, New York, 1999)

4. Habif T P. Clinical Dermatology, a Color Guide to Diagnosis and Therapy 4th

edition (October 27, 2003) by Mosby

5. Djuanda A. Pemfigoid Bulosa. In: Hamzah M, Aisah S, editors. Buku Ilmu

Penyakit Kulit dan Kelamin Edisi ketujuh. Jakarta: Balai penerbit FK-UI 2010.

6. William H, Bigby M, Diepgen T, Herxheimer A, Naldi L, Rzany B.

Evidence-Based Dermatology. p. 660 – 663 (BMJ Book, London)

7. Wolff K, Johnson R A. Fitzpatrick’s Color Atlas & Synopsis of Clinical

Dermatology. 7th ed. New York: Mc Graw-Hill. 2007

8. MacKie M. R. Clinical Dermatology. 4th Edition. Oxford medical

publications;1997. P. 233-235.

9. Bickle M. K, Roark R. Tom, Hsu, S. Autoimmune Bullous Dermatoses. [online].

2002 May 01; [16 pages]. Available from: URL:

http//www.amfamphysician.org/education/rg_cme.html.

10. Kumar V, Cotran R S, Robbins, S L. Robbins Basic Pathology 7th Edition. p.

796-798. Elsevier, New Delhi, 2004

11. Schachner A L, Hansen C R. Pediatric Dermatology. 2th Edition.

12. Beers M H, Porter RS, Jones T V, Kaplan J L, Berkwits M. The Merck

Manual 18th Edition Volume. pp. 947-950 (Elsevier, New Jersey, 2006)

17