HemoglobinopathyA. PendahuluanSel darah merah merupakan sel darah yang berbentuk bikonkaf tidak berinti yang kira-kira berdiameter 8 mikrometer, tebal pada bagian tepinya 2 mikrometer, dan pada ketebalan pada bagian tengah sel yaitu kurang dari 1 mikrometer. Komponen utama dalam sel darah merah hemoglobin protein (Hb), yang mengangkut sebagian besar oksigen (O2) dan sebagian kecil karbondioksida (CO2). Molekul-molekul Hb terdiri atas 2 pasang rantai polipeptida (globin) dan 4 kelompok heme, yang masing-masing mengandung sebuah atom besi.1Semua proses sintesis hemoglobin terjadi di dalam sumsum tulang. Adapun kelainan bawaan sintesis hemoglobin dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu hemoglobinopati dan thalassemia.2 Hemoglobinopati adalah gangguan yang mempengaruhi struktur, fungsi, atau produksi hemoglobin, dan kondisi ini biasanya diwariskan. Sedangkan, thalassemia merupakan rendahnya sisntesis pada 1 atau lebih rantai polipeptida hemoglobin.2,3 Tabel 1. Kelainan-kelainan yang Termasuk Hemoglobinopati

1. Hemoglobinopati struktural

a. Sickle Cell

Hb S

Heterozigot ganda HbS dengan varian hemoglobin tahlassemik : Hb SC, Hb SD, Hb S, Hb S-thalassemia-, Hb-S-thalassemia-b. Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah : contohnya Hb Yakima

c. Hemoglobin tidak stabil : Contohnya Hb Koin

2. Thalassemia

a. Thalassemia-b. Thalassemia-c. Thalassemia-, halassemia-, dan thalassemia-d. Heterozigot ganda thalassemia- atau dengan varian hemoglobin thalassemik. Contohnya thalassemia /HbE3. Varian hemoglobin thalassemic

HbC, HbD-Punjab, HbE, Hb Constant Spring, Hb Lepore, dll.4. Hemoglobin persisten herediter : HbF persisten5. Hemoglobinopati didapat (acquired) : Contohnya methemoglobin

(Sumber : Sudoyo AW, Hadi BS, Alwi I, K MS, Setiati S, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. V. Jakarta Pusat: InternaPublishing; 2009)

(Sumber : Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. HARRISONS Principles of Internal Medicine. 17th ed. USA; 2008)B. Etiologia. Hemoglobinopati strukturalHemoglobinopati struktural disebabkan karena terjadinya perubahan struktur rangkaian asam amino rantai globin tertentu, contohnya pada penyakit sel sabit (sickle cell).4b. Thalassemia-Terjadi akibat berkurangnya atau tidak diproduksi sama sekali produksi rantai globin .c. Thalassemia-Terjadi akibat berkurangnya atau tidak diproduksi sama sekali produksi rantai globin .d. Thalassemia-Terjadi akibat berkurangnya atau tidak diproduksi sama sekali produksi kedua rantai globin dan .C. EpidemiologiHemoglobinopathy umumnya ditemukan di daerah endemik malaria. Anak yang sangat muda dengan thalassemia- lebih rentan terhadap infeksi dengan Plasmodium vivax yang tidak mematikan. Thalassemia adalah kelainan genetik yang paling umum di dunia dan mempengaruhi hampir 200 juta orang di seluruh dunia. Sekitar 15% dari kulit hitam Amerika adalah pembawa silent carrier thalassemia. Thalassemia- trait (minor) terjadi pada 3% dari kulit hitam Amerika dan 1-15% merupakan orang-orang yang berasal dari Mediterania. Angka kejadia thalassemia- yaitu 10-15% pada individu dari Mediterania dan Asia Tenggara dan 0,8% pada orang kulit hitam Amerika. Jumlah kasus thalassemia yang parah di Amerika Serikat adalah sekitar 1000. Penyakit sel sabit adalah hemoglobinopati struktural yang paling umum terjadi dalam bentuk heterozigot di -8% dari kulit hitam Amerika dan dalam bentuk homozigot pada 1 400. Antara 2 dan 3% dari kulit hitam Amerika mendapatkan alel hemoglobin C.3Sebaran thalassemia terbentang lebar dari Eropa Selatan-Mediteran, Timur Tengah, dan Afrika sampai dengan Asia Selatan, Asia Timur, dan Asia Tenggara.4D. Patogenesisa. Sickle Cell (Hemoglobinopati structural)5Pada deoksigenasi, molekul HbS mengalami polimerisasi, suatu proses yang kadang-kadang disebut gelation atau kristalisasi. Perubahan dalam status fisik HbS menyebabkan distorsi SDM, yang mengambil bentuk crescentic, atau bulan sabit. Pembentukan sel sabit (sickling) pada awalnya reversible dengan oksigenasi; namun, setiap episode pembentukan sel sabit akan menyebabkan kerusakan membrane sehingga akhirnya sel mengalami penimbunan kalsium., kehilangan kalium dan air, dan menjadi bentuk sabit secara ireversibel, walaupun mendapat oksigenasi yang memadai.

In vivo, banyak faktor yang memengaruhi pembentukan sel sabit. Tiga yang terpenting adalah sebagai berikut:

a. Adanya hemoglobin selain HbA

Pada heterozigot, sekitar 40% Hb adalah HbS; sisanya adalah HbA, yang berinteraksi secara lemah dengan HbS selama proses agregasi. Oleh karena itu, esterogen heterozigot tidak mudah mengambil bentuk sabit, dan orang-orang ini dikatakan memiliki sifat sel sabit (sickle cell trait). HbC, -globin mutan lainnya, cukup sering ditemukan. Angka pembawa sifat diantara orang berkulit hitam Amerika adalah sekitar 2,3%, sehingga 1 dalam 1250 neonatus memiliki kemungkinan bersifat heterozigot ganda untuk HbS dan HbC (yaitu akan memiliki gen HbS dari salah satu orang tua dan HbC dari yang lain). HbC memiliki kecenderungan yang lebih besar untuk membentuk agregat dengan HbS disbandingkan HbA, sehingga mereka yang memiliki HbS dan HbC (disebut penyakit Hb SC) mengidap penyakit yang lebih parah dibandingkan dengan mereka yang memiliki sifat sel sabit. Sebaliknya HbF tidak banyak berinteraksi dengan HbS sehingga neonatus dengan anemia sel sabit belum memperlihatkan penyakit sampai usia 5 atau 6 bulan, saat HbF turun ke kadar dewasa.

b. Konsentrasi HbS di sel

Kecenderungan HbS bentuk terdeoksigenasi membentuk polimer tak larut yang menyebabkan terjadinya bentuk sabit sangat bergantung pada konsentrasi HbS. Oleh karena itu, dehidrasi SDM, dengan meningkatkan MCHC, sangat mempermudah terjadinya pembentukan sabit dan mungkin memicu terjadinya oklusi pembuluh darah. Sebaliknya, keberadaan bersama talasemia-, yang berkaitan dengan berkurangnya sintesis rantai globin, menurunkan MCHC sehingga keparahan sel sabit juga berkurang. Konsentrasi HbS yang relative rendah juga berperan dalam kurangnya sickling simptomatik pada heterozigot.

c. Durasi SDM terpajan tegangan O2 yang rendah

Waktu transit normal untuk SDM melintasi kapiler kurang memadai untuk memicu pembentukan agregat HbS terdeoksigenasi yang signifikan. Oleh karena itu, pembentukan sel sabit terbatas di jaringan mikrovaskular yang aliran darahnya lambat. Aliran lambat ini biasanya terjadi di limpa dan sumsum tulang, yaitu organ yang paling terkena pada penyakit sel sabit. Pada jaringan vascular lain diperkirakan terdapat dua faktor yang memiliki peran patogenik penting: peradangan dan meningkatnya adhesi SDM. Akibatnya SDM memiliki waktu transit yang lebih lama melintasi jaringan pembuluh yang meradang sehingga sel tersebut rentan mengalami pembentukan sel sabit disertai gejala. Karena alas an yang belum jelas, SDM sabit juga memperlihatkan peningkatan protein perekat di permukaan, seperti C36, bahkan tanpa peradangan yang nyata. Perlekatan SDM ke endotel in vitro berkaitan dengan keparahan klinis, mungkin karena stickiness (kelengketan) memengaruhi waktu transit SDM in vivo.

Terdapat dua konsekuensi utama yang ditimbulkan oleh terciptanya SDM berbentuk sabit. Pertama, serangan berulang deoksigenasi menyebabkan kerusakan membran dan dehidrasi SDM, yang menjadi kaku, dan akhirnya berbentuk sabit secara ireversibel. SDM disfungsional ini dikenali dan disingkirkan oleh sel fagosit mononukleus sehingga terjadi anemia hemolitik ekstravaskuler kronis. Secara keseluruhan, rentang usia rerata SDM sel sabit berkurang dari 120 hari menjadi sekitar 20 hari. Kedua, pembentukan sel sabit menyebabkan obstruksi mikrovaskular luas yang menyebabkan kerusakan jaringan iskemik. Vaso-oklusi dapat dipicu dan dieksaserbasi oleh infeksi, peradangan, dehidrasi, dan asidosis.

b. ThalassemiaThalassemia merupakan sindrom kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Pada thalassemia, mutasi gen globin ini dapat menimbulkan perubahan rantai globin atau , berupa perubahan kecepatan sintesis atau kemampuan produksi rantai globin tertentu. Dengan akibat menurunnya atau tidak diproduksinnya rantai globin tersebut. Perubahan ini diakibatkan oleh adanya mutasi gen globin pada clusters gen atau berupa bentuk delesi atau non delesi. Walaupun telah lebih dari dua ratus mutasi gen thalassemia yang telah diidentifikasi, tidak jarang pada analisis DNA thalassemia belum dapat ditentukan jenis mutasi gennya. Hal inilah yang merupakan kendala terapi gen pada thalassemia.4E. DiagnosisPada saat ini telah dikenal adanya skrining neonatal untuk hemoglobinopati, varian hemoglobin, serta sindroma thalassemia dan karier thalassemia. Kebanyakan dengan menggunakan alat isoelektrik dengan sampel dried blood spot. Cara lain dengan menggunakan high performance chromatography atau elektroforesis asetat selulose sebagai tehnik skrining awal.2Tes skrining nenonatal dengan berbagai manifestasi klinis dan derajat penyakit. Umumnya dilakukan pada usia 6 minggu yang mungkin dapat menentukan diagnosis atau mungkin hanya menentukan hemoglobin yang diperoleh dari pemeriksaan awal.2a. Sickle Cell (Hemoglobinopati structural)

Diagnosis sindrom sel sabit diduga atas dasar anemia hemolitik, morfologi sel darah merah, dan intermiten episode nyeri iskemik. Diagnosis dikonfirmasi oleh hemoglobin elektroforesis dan tes sickling. Karakterisasi menyeluruh dari profil hemoglobin yang tepat dari pasien sangat penting, karena sel sabit, thalassemia dan penyakit hemoglobin SC memiliki prognosis atau klinis yang berbeda.3b. ThalassemiaDiagnosis prenatal dari berbagai bentuk thalassemia dapat dilakukam dengan berbagai cara. Beberapa cara yang dapat dilakukan yakni dengan penelitian sintesis rantai globin pada sampel darah janin dengan menggunakan fetoscopi saat kehamilan 18-20 minggu. Meskipun pemeriksaan tersebut sudah banyak diganti dengan analisa DNA janin. DNA diambil dari sampel villi chorion (CVS= corion villus sampling), pada kehamilan 9-12 minggu. Tundakan ini berisiko rendah untuk menimbulkan kematian pada janin.2Diagnosis pertama yang digunakan oleh Southern Blotting yaitu berasal dari DNA janin menggunakan restriction fragment length polymorphism (RELPs), dikombinasi dengan linkage atau deteksi langsung mutasi. Penrkembangan terbaru yaitu menggunakan PCR (Plymerase Chain Reaction) untuk mengidentifikasi mutasi thalassemia pada DNA janin. Saat ini sudah dimungkinkan untuk mendeteksi berbagai bentuk thalassemia, baik maupun .2Angka kesalahan dari berbagai pendekatan laboratorium saat ini kurang dari 1%. Sumber kesalahan antara lain : kontaminasi ibu pada DNA janin, non-paterniti, dan rekombinasi genetic jika menggunakan RELP linkage analysis.2F. Penatalaksanaana. Sickle Cell (Hemoglobinopati structural)

Saat ini belum diketahui ada pengobatan yang dapat mengembalikan bentuk sabit menjadi normal. Oleh karena itu, pengobatan terutama ditujukan pada pencegahan dan penunjang. Karena infeksi tampaknya mencetuskan krisis sel sabit, pengobatan ditekankan pada pencegahan, deteksi dini, dan pengobatan segera infeksi.11. Edukasi Bagi Orang Tua

Dengan mengidentifikasi bayi penyakit sel sabit melalui screening neonatal akan memungkinkan untuk mendidik orang tua dan pengasuh mengenai kondisi pasien sebelum timbul gejala. Edukasi yang harus diberikan meliputi dasar genetik dan patofisiologi dari kelainan tersebut, penting untuk menjadwal secara teratur kunjungan, pemberian profilaksis penisillin, imunisasi rutin, imunisasi khusus termasuk vaksin pneumococcal. Penting juga dijelaskan mengenai tanda-tanda sekustrasi splenic akut, krisis aplastik, acute chest syndrome, stroke dan komplikasi lain.22. Perawatan Kesehatan

Pasien dengan penyakit sel sabit harus mendapatkan semua imunisasi rutin termasuk vaksin 23-valent polisakarida pneumococcal harus diberikan pada usia 2 tahun dan diulang pada usia 5 tahun untuk menunrukan secara bermakna insiden sepsis pneumococcal. Program ini merekomendasikan pemberian vaksin pneumococcal polisakarida pada anaknya yanng lebih besar dan dewasa dan imunisasi dengan vaksin meningococcal. Vaksin influenza sebaiknya diberikan setiap tahun. Semua bayi dengan talasemia-SS atau sickle bo (FS pada screening neonatal) sebaiknya diberikan profilaksis penicillin 2 x 125 mg sehari mulai usia 2-3 bulan. Pada usia 3 tahun dosis ditingkatkan menjadi 2 x 250 mg. Dan harus dilanjutkan sampai minimal 5 tahun. Beberapa senter merekomendasikan profilaksis penicillin untuk bayi dan anak dengan Hb SC dan sickle b+ talassemia.23. Penyakit Akut

Penyakit akut yang awalnya ditandai dengan keluhan dan gejala yang biasa saja kadang-kadang dengan cepat dapat menjadi suatu keadaan yang membahayakan jiwa pasien. keluhan dan gejala meliputi demam, batuk, nyerin abdomen, pucat dan lemah yang mana serinngkali membutuhkan evaluasi dan penanganan yang segera meliputi kultur darah, antibiotika parenteral untuk demam, transfusi sel darah merah untuk anemia akut, analgetik yang sesuai dengan nyeri berat.24. Konseling Genetik

Tes untuk carrier meliputi pemeriksaan darah lengkap dan pemeriksaan Hb seperti penghitungan Hb F dan HbA2 jika nilai MCV pada perbatasan atau menurun orang tua harus mendapatkan konseling setelah hasil tes diperoleh, yang mana harus meliputi pengetahuan dari patofisiologi penyakit tersebut, infomasi resiko rekuren dan diagnosa prenatal.25. Dukungan Psikososial

Perawatan medis komprehensif meliputi penilaian resiko sosial yang periodik dan penyediaan pelayanan yang diperlukan untuk mengoptimalisasi adaptasi pasien dan keluarganya terhadap kondisi kronis tersebut. Kepada pasien harus diberikan informasi tentang penyakitnya sesuai dengan usianya.2

c. Thalassemia-Silent carrier untuk thalassemia- mempunyai pemeriksaan darah yang normal dan tidak memerlukan perawatan medis. Pasien yang mengalami thalassemia- minor mempunyai gambaran sel darah merah hipokromik mikrositik dengan anemia ringan atau tanpa anemia. Thalassemia- minor harus dibedakan dari defisiensi besi dan thalassemia minor. 2Terapi besi seharusnya tidak diberikan kepada pasien kecuali jika dapat dibuktikan adanya defisiensi besi. Bayi dengan HbH disease menderita kelainan thalassemia ringan sampai sedang tipikalnya dengan kadar Hb awal antara 7-10 g/dl. Biasanya pasien seperti itu memiliki gejala ringan. Sering juga direkomendasikan suplementasi asam folat. Pasien membutuhkan monitoring tumbuh kembanganya serta ada/tidaknya splenomegali, hipersplenisme, dan kolelitiasis. Obat-obat oksidan seperti sulfametoksazole dapat mencetuskan terjadinya krisis hemolitik dan oleh k arena itu harus dihindari. 2Pemberian transfuse darah dan kombinasi dengan terapi agen pengikat (chelating agent) yang efektif mampu merubah gambaran anak dengan thalassemia yang berat, tentu memerlukan biaya yang tidak murah.2Pemberian transfuse sel darah merah yang teratur dapat mengurangi komplikasi anemia dan eritropoiesis yang tidak efektif, sehingga dapat membantu anak dalam masa pertumbuhan dan perkembangannya dan juga dapat memperpanjang ketahanan hidup pada pasien penderita thalassemia mayor. Pemberian transfuse dilakukan jika kadar hemoglobin < 6 gr/dl dalam interval 1 bulan selama 3 bulan berturut-turut. Sebelum dilakukan transfusi pertama, status besi dan folat pasien harus diukur, vaksin hepatitis B diberikan dan menentukan fenotip sel darah merah secara lengkap.2

Kesimpulan

Sel darah merah merupakan sel darah yang berbentuk bikonkaf tidak berinti, dimana komponen utama dalam sel darah merah hemoglobin protein (Hb), yang mengangkut sebagian besar oksigen (O2) dan sebagian kecil karbondioksida (CO2). Semua proses sintesis hemoglobin terjadi di dalam sumsum tulang. Adapun kelainan bawaan sintesis hemoglobin dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu hemoglobinopati dan thalassemia. Hemoglobinopati adalah gangguan yang mempengaruhi struktur, fungsi, atau produksi hemoglobin, dan kondisi ini biasanya diwariskan. Sedangkan, thalassemia merupakan rendahnya sisntesis pada 1 atau lebih rantai polipeptida hemoglobin. Etiologi dari hemoglobinopathy bermacam-macam berdasarkan klasifikasinya. Hemoglobinopathy umumnya ditemukan di daerah endemik malaria. Dalam mendiagnosis hemoglobinopati, pada saat ini telah dikenal adanya skrining neonatal untuk hemoglobinopati, varian hemoglobin, serta sindroma thalassemia dan karier thalassemia.Daftar Pustaka

1. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi. 6th ed. Jakarta: EGC; 2006.2. Permono B, Sutaryo, Ugrasena I, Widiastuti E, Abdulsalam M. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Badan Penerbit IDAI; 2012.3. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. HARRISONS Principles of Internal Medicine. 17th ed. USA; 2008.4. Sudoyo AW, Hadi BS, Alwi I, K MS, Setiati S, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. V. Jakarta Pusat: InternaPublishing; 2009.5. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Buku Ajar Patologi Robbins. 7th ed. Jakarta: EGC; 2013. p. 4656.11 | Fakultas Kedokteran Universitas Mataram