Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang

7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang

http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 1/19

TUGAS REVIEW

Mata Kuliah Molecular Physiology and

Pharmacology

Fisiologi Molekular Proses Remodeling

Tulang

Oleh :

dr. Tita Luthfia Sari

NIM 1160701000110!

"#$e% &e'(i'(i%) :

"r. dr. Rett* Rat%a+ati, M.S-

&ROGRAM STU"I ILMU IOME"I/

&ROGRAM &ASA SARANA 2A/ULTAS /E"O/TERAN

UNIVERSITAS RAWIA3A

MALANG



4015

&EN"AULUAN

Tulang merupakan jaringan penyusun kerangka tubuh dengan ciri

memiliki struktur yang keras, rigiditas, dan kemampuan untuk regenerasi dan

repair. Tulang berfungsi sebagai penunjang otot, pelindung organ-organ vital

seperti otak dan rongga toraks serta merupakan tempat sumsum tulang dimana

terjadi proses pembentukan sel-sel darah. Tulang juga merupakan tempat

penyimpanan kalsium, fosfor dan ion-ion lainnya yang dapat dilepaskan atau

disimpan untuk mempertahankan kadar yang tetap dari ion-ion tersebut dalam

cairan tubuh (Nakamura, 200!.

Tulang akan mengalami suatu proses yang disebut dengan remodeling

yang terjadi secara terus-menerus dengan tujuan agar tulang mampu

beradaptasi dengan perubahan biomekanik, mengganti jaringan tulang yang

lama atau yang mengalami kerusakan dengan sel-sel tulang baru, dengan

demikian masa dan kekuatan tulang dapat dipertahankan ("ucci, 200#!.

"emodeling tulang merupakan satu proses aktif dan dinamik yang bergantung

pada keseimbangan antara proses resorbsi tulang oleh osteoklas dan deposisi

tulang oleh osteoblas. $ebih jauh lagi, dua buah fungsi ini haruslah seimbang

baik secara kuantitatif maupun fungsinya (%arra-Torres et al., 20&'!.

etidakseimbangan proses remodeling inilah yang merupakan a)al dari kondisi

patologis pada tulang seperti pada osteoporosis. *eberapa faktor yang

mempengaruhi proses remodeling tulang antara lain faktor genetik, beban

mekanik, kondisi vaskular, nutrisi, dan hormon. %enelitian beberapa tahun

terakhir ini menyebutkan bah)a terdapat hubungan antara sistim imun dengan

sistim skeletal dalam regulasi remodeling tulang baik melalui produksi sitokin

serta pengaruh terhadap reseptor dan faktor transkripsi (ini dan Nandeesh,

20&2!. +ingga saat ini masih terus diungkap mengenai faktor-faktor lain yang

berkontribusi dalam proses remodeling tulang.

leh karena itu makalah ini dibuat untuk memahami lebih lanjut mengenai

berbagai mekanisme yang mendasari proses remodeling tulang dengan

demikian dapat dilakukan pendekatan target terapi dari beberapa penyakit

akibat kelainan proses remodeling tulang.



&EMAASAN

Strutur da% /#'8#%e% &e%*u$u% Tula%)

aringan tulang terdiri atas sel-sel dan matriks organik yang

termineralisasi. el-sel penyusun tulang antara lain sel osteoprogenitor,

osteoblas, osteoklas, dan osteosit. edangkan matriks organik pada tulang terdiri

dari /1 kolagen tipe dan 1 sisanya disusun oleh proteoglikan seperti

kondroitin sulfat dan asam hialuronat serta sejumlah protein non kolagen seperti

osteonektin, osteokalsin (bone GLA-protein), osteopontin (bone sialoprotein I),

bone sialoprotein II , growth factor (34- dan !, transforming growth factor-β

(T34-5!, dan bone morphogenetic protein (*6%!. elain itu bahan anorganik

utama adalah garam kristal yang diendapkan di dalam matrik tulang terutama

terdiri dari kalsium dan fosfat (Nakamura, 200!.

Komponen Selular

&. el steoprogenitor

el osteoprogenitor untuk osteoblas berasal dari sel mesenkim yang

bersifat multipoten yang dalam mengikuti satu program spesifik dari

pengekspresian gen dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel spesifik pada jaringan

berbeda termasuk osteoblas, khondrosit, fibroblast, myosit dan adiposit. ontrol

genetik proliferasi dan diferensiasi sel mesenkim menjadi osteoblas atau disebut

dengan osteoblastogenesis digambarkan secara skematis pada gambar berikut7

Ga'(ar Se'ati &r#$e$ O$te#(la$t#)e%e$i$ 9u# et al., 4014;

steoblastogenesis dia)ali oleh proses diferensiasi sel mesenkim

menjadi osteo8khondro-progenitor oleh induksi *6%s dan jalur 9ingless-int

(9nt&0b! yang juga akan menghambat diferensiasi sel mesenkim menjadi



preadiposit. +al ini disebabkan karena 9nt&0b menekan faktor transkripsi

adipogenik :::;T enhancer binding protein < (:8=*%<! dan peroisome

proliferator-acti!ated receptor > (%%;">! namun menginduksi faktor transkripsi"unt-related transcription factor # ("un?2!, distal-less homeobo (@l?!,

steri? (s?!, dan 5-catenin yang akan mengarahkan diferensiasi menjadi pre

osteoblas. %reosteoblas akan memproduksi Al$aline %hosphatase (;$%!,

reseptor tipe parath&roid hormone related peptide (%T+r%!, dan kolagen tipe .

;$% merupakan satu di antara penanda fenotip osteoblas yang paling a)al.

elanjutnya preosteoblas akan berubah menjadi osteoblas matur dan aktif

mensekresi ;$%, protein matriks tulang kolagen tipe serta protein non-kolagen

meliputi osteokalsin, osteopontin, osteonektin dan bone sialoprotein II (*%!(Auo et al., 20&2!.

edangkan sel osteoklas berasal dari haematopoietic stem cells yang

terjadi melalui suatu proses yang disebut osteoklastogenesis. timulasi

macrophage colon&-stimulating factor (6-:4! akan mengubah sel prekursor

myeloid menjadi prekursor osteoklas yang akan mengekspresikan ";N

("eceptor acti!ator of '-*) dan reseptor T"=62 (+riggering receptor

epressed b& m&eloid cells-#). @engan adanya stimulasi "A'K ligand (";N$!

serta aktivasi T;6 (Immunoreceptor t&rosine-based acti!ation motif) prekursor

osteoklas akan berdiferensiasi lebih lanjut menjadi osteoklas mononuklear dan

akan menginduksi aktivasi N4;Tc& ('uclear factor of acti!ated + cells,

c&toplasmic ) dan ekspresi beberapa gen seperti +'-receptor associated

protein (T";%!, cathepsin K (:ts! dan <v5'. el osteoklas mononuklear

kemudian mengalami fusi menjadi sel osteoklas multinuklear dan menjalankan

fungsi sebagai sel yang aktif meresorbsi. (Niroshani et al., 20&2!

Ga'(ar Se'ati &r#$e$ O$te#la$t#)e%e$i$ 9Nir#$ha%i et al., 4014;



2. el steoblas

steoblas adalah sel mononuklear yang berasal dari sel mesenkim yang

mensintesis protein matriks tulang kolagen dan non-kolagen. steoblas

berfungsi mensintesis komponen organik dari matriks tulang (kolagen tipe ,

proteglikan, glikoprotein! dan mengendapkan unsur organik matriks yang disebut

dengan osteoid. steoid selanjutnya akan mengalami mineralisasi menjadi

tulang. steoblas juga menghasilkan enBim alkali fosfatase yang bekerja dalam

memecah ikatan fosfat yang berkontribusi dalam proses inisiasi dan

pertumbuhan dari kristal mineral tulang. elain itu, osteoblas sebagai sel

sekretori yang aktif secara metabolik, menghasilkan sejumlah protein seperti

osteokalsin, osteopontin, osteonektin, bone sialoprotein II (*%!, serta kolagen

tipe (%atricia dan 6ichael, 200C!.

'. el steoklas

steoklas merupakan sel multinuklear dengan ukuran yang besar dan

terdapat disepanjang tulang tempat terjadinya resorbsi dan remodeling tulang.

steoklas berasal dari prekrusor makrofag. elama proses resorpsi osteoklas

memproduksi beberapa enBim lisosom yaitu tartrate-resistant acid phosphatase

(T";%!, cathepsin K dan kolagenase yang bekerja dalam degradasi matriks

tulang. elain itu, osteoklas juga mensekresi enBim carbonic anh&drase yang

akan menurunkan p+ dan selanjutnya melarutkan matriks tulang (%atricia dan

6ichael, 200C!.

D. el steosit

steoid merupakan sel tulang yang sebenarnya dan pembentuk

komponen selular utama pada tulang. elama proses pembentukan tulang,

osteoblas akan terkubur di dalam matriks tulang atau di dalam lakuna menjadi

osteosit. steosit berperan dalam homeostasis kalsium pada cairan tubuh,

sebagai reseptor beban mekanik yang menghantarkan informasi ke sel lain di

dalam tulang, serta mempertahankan matriks dan viabilitas tulang. istem

jaringan komunikasi antar osteosit, maupun dengan osteoblas atau osteoklas

terjadi melalui proses sitoplasmik yang berupa kanalikuli dan juga interaksi

melalui gap unction. steosit pada )aktu tertentu akan mati dan diikuti dengan

proses resorbsi dari matrik tulang (*aron, 200C!.



Komponen /atri$s

enya)a organik utama penyusun matriks tulang adalah kolagen tipe

yang merupakan /0-/1 bahan organik utama sedang sisanya adalah matriks

homogen lain yang disebut subtansi dasar. ubtansi dasar terdiri atas cairan

ekstraseluler yang mengandung protein proteoglikan khususnya kondroitin sulfat

dan asam hialuronat. ubtansi dasar juga mengandung protein non kolagen dan

beberapa protein tersebut sangat spesifik pada tulang. %rotein non kolagen

tersebut antara lain7 osteonektin, osteokalsin (bone 3$;-protein!, osteopontin

(bone sialoprotein ! dan bone sialoprotein , gro)th faktor (34- dan !, T34-5,

*6%. edang bahan anorganik utama adalah garam kristal yang diendapkan di

dalam matrik tulang terutama terdiri dari kalsium dan fosfat. (Nakamura, 200!.

I%tera$i A%tara O$te#(la$ da% O$te#la$

nteraksi antara osteoblas dan osteoklas terjadi dalam proses diferensiasi

turunan sel monosit menjadi sel osteoklas matur. %roses ini memerlukan suatu

tumor necrosis factor related factor yang disebut dengan "eceptor Acti!ator of

'uclear actor Kappa-* Ligand (";N-$!. ";N-$ merupakan salah satu famili

dari TN4 yang disebut juga %3-$ (0steoprotegerin Ligand) atau T";N:=

(+'-"eleted Acti!ation Induced 1&to$ine) atau juga @4 (0steoclast

2iferentiation actors) yang memiliki suatu reseptor ";N ("eceptor Acti!ator of

'uclear actor Kappa-*), dimana reseptor ini merupakan kunci dari pengaturan

remodeling tulang dan sangat esensial dalam perkembangan dan aktivasi dari

osteoklas. @alam implikasinya ";N-$ merangsang terjadinya fusi dari sel

prekursor yang mononukler menjadi sel multinukler, kemudian memacu

diferensiasi menjadi sel osteoklas matur, adhesi pada permukaan tulang, dan

menginduksi aktivitas resorbsi tulang, dan bahkan lebih lanjut mampu

mempertahankan kehidupan osteoklas dengan cara memperlambat terjadinya

apoptosis (9eitBmann, 20&'!.

";N-$ diekspresikan paling banyak oleh sel osteoblas dan sel lapisan

mesenkim. elain itu ";N-$ juga diekspresi oleh sel periosteal, kondrosit, sel

endotelial, dan juga oleh sel T aktif. elanjutnya ";N-$ akan berikatan dengan

";N pada permukaan sel progenitor osteoklas untuk merangsang diferensiasi



sel tersebut. @i samping itu, sel stroma osteoblas juga mensekresi suatu

substansi yang solubel yang berfungsi sebagai reseptor dan dapat juga mengikat

";N-$ yang disebut %3 (steoprotegerin!. %3 ini dapat beraksi sangatpoten sebagai penghambat pembentukan osteoklas dengan cara berikatan

dengan ";N-$, sehingga mencegah interaksi antara ";N-$ dengan ";N

pada progenitor osteoklas (Neve et al., 20&0!.

*erikut ini gambar skematis peran ";N-";N$ dan %3 dalam

regulasi proses resorbsi tulang.

Ga'(ar &era% RAN/<RAN/<L da% O&G dala' Re)ula$i Re$#r($i Tula%)

9Weit='a%%, 401;

&r#$e$ Re'#deli%) Tula%)

"emodeling tulang adalah proses yang terjadi secara kontinu dimana

tulang lama akan diresorbsi dan tulang baru akan dibentuk (osifikasi atau

formasi!. %roses remodeling juga mengontrol pembentukan kembali atau

penggantian tulang selama pertumbuhan tulang, proses penyembuhan patah

tulang, dan kerusakan mikro yang terjadi selama aktivitas. "emodeling juga

merupakan respon fungsional akibat beban mekanis. %roses ini penting dalam



menjaga integritas struktural dari tulang dan untuk homeostasis fungsi

metabolisme mineral. @alam remodeling tulang terjadi proses resorpsi tulang dan

pembentukan tulang yang berlangsung secara terkoordinasi dan seimbang."emodeling tulang melibatkan serangkaian langkah-langkah yang sangat

diregulasi dan tergantung pada interaksi aktivitas osteoblas dan osteoklas (ini

dan Nandesh, 20&2!.

%roses remodeling tulang merupakan suatu siklus yang meliputi beberapa

tahapan yang dapat dilihat pada gambar berikut7

Ga'(ar Taha8a% &r#$e$ Re'#deli%) Tula%) 9/i%i da% Na%de$h, 4014;

*erikut ini penjelasan dari masing-masing tahap yang terjadi pada proses

remodeling tulang ("ucci, 200#!7

a. 3uiscent %hase

6erupakan keadaan8fase tulang saat istirahat. 4aktor-faktor yang

menginisiasi proses remodeling hingga saat ini belum diketahui.

b. Acti!ation %hase



Tahap dimana terjadi interaksi antara prekusor osteoblas dan osteoklas,

kemudian terjadi proses diferensiasi, migrasi, dan fusi osteoklas multinuklear dan

osteoklas yang terbentuk akan melekat pada permukaan matrik tulang dan akandimulai tahap berikutnya yaitu tahap resorpsi. Tahap pertama fase aktivasi

adalah perekrutan dan aktivasi mononuklear monosit-makrofag osteoklas

prekursor dari sirkulasi, sehingga interaksi osteoklas dan sel-sel prekursor

osteoblas. +al ini menyebabkan diferensiasi, migrasi, dan fusi osteoklas berinti

besar. steoklas menempel pada permukaan tulang termineralisasi dan memulai

resorpsi oleh sekresi ion hidrogen dan enBim lisosom, terutama cathepsin ,

yang dapat menurunkan semua komponen matriks tulang, termasuk kolagen,

pada p+ rendah.

c. "esorption %hase

6erupakan tahap dimana osteoklas mensekresi ion hidrogen dan enBim

lisosom terutama cathepsin yang akan mendegradasi seluruh komponen

matriks tulang termasuk kolagen. etelah terjadi resorpsi maka osteoklas akan

membentuk lekukan atau cekungan tidak teratur yang biasa disebut lakuna

ho)ship pada tulang trabekular dan saluran haversian pada tulang kortikal.

"esorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas hanya memakan )aktu sekitar 2-D minggu selama setiap siklus remodeling.

d. "e!ersal %hase

%ada akhir proses resorpsi tulang, pada rongga hasil resorbsi akan

dipenuhi oleh mononuklear sel, termasuk monosit, osteosit yang dilepaskan dari

matriks tulang, dan preosteoblas yang direkrut untuk memulai pembentukan

tulang baru. inyal kopling yang menghubungkan antara resorpsi ke a)al

pembentukan tulang antara lain termasuk sinyal yang berasal dari matriks tulang

faktor seperti T34-5, 34-&, 34-2, *6%, %@34, atau 434.

e. ormation %hase

etelah osteoklas melakukan resorbsi tulang dan membentuk suatu

rongga resobsi, osteoklas akan melepaskan diri dari permukaan tulang dan

digantikan oleh prekursor osteoblas yang pada gilirannya memulai pembentukan

tulang. %reosteoblas mensintesis substansi matriks dan mensekresi *6% yang

bertanggung ja)ab untuk diferensiasi. *eberapa hari kemudian osteoblas yang

telah berdiferensiasi akan mensintesis matriks osteoid yang akan mengisi rongga



resorbsi. steoblas yang tersisa akan terus mensintesis tulang sampai pada

akhirnya berhenti dan berubah menjadi lapisan sel Euiscent yang benar-benar

menutupi permukaan tulang yang baru terbentuk dan terhubung dengan osteositmelalui jaringan kanalikuli.

f. /ineralisation %hase

%roses mineralisasi dimulai '0 hari setelah pengendapan osteoid,

berakhir /0 hari pada tulang trabekular dan pada &'0 hari pada tulang kortikal.

elanjutnya fase Euiscent akan dimulai lagi.

2at#r<fat#r *a%) Me'8e%)aruhi Re'#deli%) Tula%)

eseimbangan antara proses resorbsi dan pembentukan tulang

dipengaruhi oleh beberapa faktor berikut7 genetik, mekanik, vaskular, nutrisi,

hormonal dan faktor lokal. 4aktor-faktor tersebut dapat berasal dari sistemik

maupun dihasilkan lokal pada jaringan tulang (%arra-Torres et al., 20&'!.

"egulasi Sistemi$ "emodeling +ulang

&. 4aktor 3enetik

4aktor genetik penting dalam menentukan massa tulang, karena antara

C0 dan #01 dari massa tulang ini ditentukan secara genetik. +al ini menjelaskan

bah)a orang Negro memiliki massa tulang yang lebih besar dari orang ;sia.

6assa tulang merupakan karakteristik yang diturunkan dari orang tua untuk

anak-anak, hal ini mengapa anak-anak perempuan dari ibu dengan osteoporosis

lebih cenderung untuk memiliki kondisi osteoporosis dini (ini dan Nandesh,

20&2!.

2. 4aktor 6ekanik

%roses remodeling diatur oleh beban mekanis, hal ini memungkinkan

struktur tulang untuk beradaptasi dalam menanggapi beban mekanik. ;ktivitas

fisik disebutkan merupakan stimulus penting dalam proses remodeling tulang.

+al ini dikarenakan otot akan mengirimkan sinyal ketegangan pada tulang, yang

akan terdeteksi oleh osteosit dalam matris tulang untuk selanjutnya menginduksi

proses formasi tulang. ebaliknya, tidak adanya aktivitas otot, istirahat, beban

yang berlebihan pada tulang akan mempercepat proses resorpsi. tres mekanik

ini juga akan meningkatkan kekuatan tulang dengan mempengaruhi keselarasan



kolagen dalam pembentukan tulang baru. aringan tulang kortikal yang terletak di

daerah yang sering mengalami tegangan atau tarikan memiliki persentase yang

lebih banyak serat-serat kolagen yang sejajar sepanjang sumbu tulang panjang.edangkan di daerah yang dominan mengalami tekanan, serat-serat kolagen

tersusun sejajar melintang dengan sumbu panjang (alter dan $ee, 20&0!.

*eban mekanik pada tulang akan menimbulkan stres mekanik dan strain

atau resultant tissue deformation yang akan menginduksi adaptasi mekanik

tulang, yaitu proses seluler di mana sistem biologis tulang mampu mengenali

informasi beban mekanik yang terjadi pada tulang untuk selanjutnya dilakukan

respon tulang. nformasi pembebanan ditangkap oleh sel osteosit sebagai sel

mekanoreseptor kemudian dikomunikasikan ke sel efektor yaitu osteoblas dan

osteoklas, yang akan meningkatkan aktivitas pembentukan tulang baru pada

permukaan periosteal dan menurunkan aktivitas resorbsi. steosit juga

mempunyai kemampuan mendeteksi perubahan aliran cairan interstisial dalam

kanalikuli yang dihasilkan akibat pembebanan mekanik, deteksi perubahan kadar

hormon dan perubahan kandungan mineral. @engan demikian adanya beban

mekanik dapat memperbaiki ukuran, bentuk, dan kekuatan jaringan tulang

dengan memperbaiki densitas jaringan tulang dan arsitektur tulang tersebut (ini

dan Nandesh, 20&2!.

'. Nuro-Faskular

Faskularisasi merupakan hal yang fundamental untuk perkembangan

tulang, yaitu sebagai pemasuk sel-sel darah, oksigen, mineral, ion, glukosa,

hormon, dan faktor pertumbuhan. Faskularisasi merupakan tahap pertama ossifi

kasi yang mana pembuluh darah akan menginvasi tulang ra)an dan kemudian

menghasilkan proses resorpsi melalui osteoklas berasal dari pembuluh darah di

sekitarnya. +al tersebut juga terjadi pada proses penyembuhan fraktur atau

regenerasi tulang (%arra-Torres et al., 20&'!.

%ersarafan diperlukan untuk pertumbuhan tulang secara fisiologi. Tulang

dipersarafi oleh sistem saraf otonom dan serabut saraf sensoris. erat-serat

otonom berada di dalam periosteum, endosteum, dan korteks tulang. erabut

saraf tersebut berhubungan dengan pembuluh darah pada kanalis Folkmann dan

juga neuropeptida dan reseptor dalam tulang. alah satu contoh pentingnya

inervasi pada fisiologi tulang adalah ditemukannya kejadian osteopenia dan



fragilitas tulang pada pasien dengan gangguan neurologis (%arra-Torres et al.,

20&'!.

D. 4aktor Nutrisi dan 6etabolik

alah satu nutrisi yang berperan penting dalam remodeling tulang adalah

kalsium. umlah minimum kalsium diperlukan untuk proses mineralisasi, dengan

kadar yang disarankan adalah &.200 mg 8 hari untuk usia 2 tahun, tidak kurang

dari & g 8 hari untuk usia 2-D tahun, dan pada usia menopause setidaknya

&.00 mg8hari. elain itu juga diketahui bah)a kebiasaan seperti merokok,

kafein, alkohol, dan kelebihan garam merupakan faktor risiko terjadinya

osteopenia (ini dan Nandeesh, 20&2!.

elain itu, faktor metabolik yaitu homositein disebutkan merupakan faktor

resiko terjadinya penurunan masa tulang pada )anita postmenopause (3jesdal

et al., 200C!. %enelitian lain juga membuktikan bah)a tingginya kadar homositein

dan rendahnya kadar asam folat berhubungan dengan penurunan densitas masa

tulang (*aines et al., 200!. =lshorbagy et al. (200/! melaporkan bah)a

penurunan kadar vitamin *&2 dan folat berkontribusi terhadap peningkatan

aktivitas osteoklas yang ditandai dengan tingginya kadar petanda biokimia

resorbsi tulang (=lshorbagy et al., 200/!.

. 4aktor +ormonal

*eberapa hormon yang penting dalam proses remodeling tulang antara

lain hormon tiroid, paratiroid, calcitonin, &,2 (+!2 Fitamin @, androgen,

estrogen, progesteron, insulin, dan glukokortikoid. *erikut ini rangkuman

beberapa pengaruh hormon terhadap proses resorbsi dan formasi tulang (ini

dan Nandeesh, 20&2!7

Ta(el Efe e(era8a #r'#% 8ada &r#$e$ Re'#deli%) Tula%)

Decrease

Bone

Resorbtion

Increase Bone

Resorbtion

Increase Bone

Formation

Decrease

Bone

Formation- Calcitonin- Estrogen

- PTH- Glucocorticoid- Hormon tiroid

- Faktor

pertumbuhan- Vitamin D- Androgen- nsulin- Progesteron

- Glucocorticoid



4strogen

=strogen merupakan hormon steroid yang memegang peran penting

dalam metabolisme tulang. =strogen mempengaruhi aktivitas sel osteoblas

maupun osteoklas, termasuk menjaga keseimbangan kerja dari kedua sel

tersebut melalui pengaturan produksi faktor parakrin-parakrin utamanya oleh sel

osteoblas (hajuria et al., 20&&!. @alam keadaan normal, estrogen dalam

sirkulasi akan mencapai sel osteoblas, dan beraktivitas melalui reseptor yang

terdapat di dalam sitosol sel tersebut. =fek biologis dari estrogen diperantarai

oleh reseptor yang dimiliki oleh sel osteoblastik diantaranya7 estrogen receptor-

related receptor < (=""<!, reseptor estrogen <, 5 (="<, ="5!. ub tipe reseptor

inilah yang melakukan pengaturan homeostasis tulang dan berperan akan

terjadinya osteoporosis. @alam sebuah studi didapatkan bah)a kemampuan

estrogen mengatur produksi sitokin sangat bervariasi dari masing-masing organ

maupun masing-masing spesies (imon, 200!.

=strogen berpengaruh pada sel osteoblas dengan cara menghambat

sekresi sitokin $-&, $-C dan TN4-< yang merupakan sitokin yang berfungsi

dalam proses resorbsi tulang. elain itu, estrogen juga menyebabkan penurunan

produksi 6-:4 dan ";N-$ oleh sel osteoblas. 6-:4 dan ";N-$merupakan faktor penginduksi diferensiasi sel osteoklas. @i lain pihak estrogen

juga meningkatkan ekspresi Transforming 3ro)th 4actor *etha (T34-5!, yaitu

suatu faktor pertumbuhan yang merupakan mediator untuk menarik sel osteoblas

ke tempat dimana tulang diresorbsi oleh sel osteoklas, dan juga %3 yang

merupakan ligan dari ";N yang dapat menghambat interaksi ";N dan

";N-$. el osteoblas merupakan sel target utama dari estrogen, untuk

melepaskan beberapa faktor pertumbuhan dan sitokin seperti tersebut diatas

(hajuria et al., 20&&!.

%ada sel osteoklas, defisiensi estrogen akan menyebabkan terjadinya

peningkatan osteoklastogenesis dan berlanjut dengan penurunan masa tulang.

=strogen memiliki pengaruh secara tidak langsung maupun secara langsung

terhadap sel osteoklas. ecara tidak langsung, estrogen mempengaruhi proses

deferensiasi, aktivasi, maupun apoptosi dari osteoklas. @alam deferensiasi dan

aktivasinya, estrogen menekan ekspresi ";N-$ dan 6:4 dari sel stroma

osteoblas, dan mencegah terjadinya ikatan kompleks antara ";N-$ dan ";N,

dengan memproduksi reseptor %3, yang berkompetisi dengan ";N (hajuria



et al., 20&&!. *egitu juga secara tidak langsung estrogen menghambat produksi

sitokin-sitokin yang merangsang diferensiasi osteoklas seperti7 $-C, $-&, TN4-a,

$-&& dan $-.&# Terhadap apoptosis sel osteoklas, secara tidak langsungestrogen merangsang osteoblas untuk memproduksi T34-5, yang selanjutnya

T34-5 ini menginduksi sel osteoklas untuk lebih cepat mengalami apoptosis

(imon, 200!. edangkan efek langsung dari estrogen terhadap osteoklas

adalah melalui reseptor estrogen pada sel osteoklas, yaitu menekan aktivasi c-

un, sehingga mencegah terjadinya diferensiasi sel prekursor osteoklas menjadi

osteoklas matur serta menekan aktivasi dari sel osteoklas matur (hajuria et al.,

20&&!.

5ormon %aratiroid dan 6itamin 2

%roses deposisi mineral tulang memerlukan konsentrasi kalsium dalam

jumlah yang optimal yang tergantung pada ketersediaan kalsium di dalam darah.

eseimbangan metabolisme kalsium diatur oleh tiga faktor, yaitu7 hormon

paratiroid, vitamin @, dan kalsitonin. +ormon paratiroid bekerja apabila kadar

kalsium dalam darah rendah. +ormon paratiroid akan berikatan dengan reseptor

membran sel organ target, yaitu di ginjal dan tulang. nteraksi hormon paratiroid

dengan reseptor nya akan menyebbakan peningkatan reabsorbsi kalsium padatubulus distal ginjal dn juga pada tulang. ;kibatnya kadar kalsium di dalam tulang

berkurang dan berakibat pada gangguan pada proses mineralisasi tulang.

+ormon paratiroid juga bekerja langsung pada osteoblast melalui ";N$

sehingga akan meningkatkan proses degradasi tulang. +ormon paratiroid juga

menstimulasi hidroksilasi 2-+-vitamin @' menjadi bentuk aktifnya (kalsitriol!.

=fek kalsitonin terhadap kalsium berla)anan dengan efek hormon paratiroid.

alsitonin menginhibisi aktivitas osteoklast, mengurangi resorpsi tulang, dan

meningkatkan ekskresi kalsium melalui ginjal, jadi fungsi kalsitonin menurunkankadar kalsium darah (ones dan %enninger, 200!.

elain itu, kadar kalsium ini juga dipengaruhi oleh vitamin @. umber

vitamin @ utama manusia adalah sinar matahari dan diet. inar ultraviolet * (2/0-

'& nm! yang diabsorbsi kulit, akan mengubah -dehidrokolesterol menjadi

previtamin @' yang tidak stabil dan cepat diubah menjadi vitamin @'

(kolekalsiferol!. Fitamin @' kemudian keluar dari sel kulit, masuk ke pembuluh

kapiler kulit, dan diikat oleh vitamin @ binding protein (@*%!. elain itu, vitamin @

yang ada dalam makanan akan diabsorbsi di usus halus dan dengan bantuan



asam empedu, diubah menjadi vitamin @2 (ergokalsiferol!. Fitamin @' masuk ke

pembuluh limfe setelah diabsorbsi untuk kemudian masuk ke sirkulasi dan

berikatan dengan @*% dan lipoprotein. Fitamin @' kemudian dimetabolisme dihati oleh calciol-2-hydro?ylase menjadi pre-hormon 2-+ @' (kalsidiol! yang

masuk ke dalam darah dan di sirkulasi berikatan dengan @*% (:ohen, 20&&!.

*entuk 2-+ @' memiliki )aktu paruh dua minggu dan kadarnya

mencerminkan kadar vitamin @ secara keseluruhan, kadar normal &-0 ng8m$.

onsentrasi kurang dari 2 ng8m$ menyebabkan peningkatan hormon paratiroid

dan resorpsi tulang. %re-hormon 2-+ @' dilepas dari ikatannya dengan @*% di

ginjal, berikatan dengan megalin sel tubulus, masuk ke dalam sel tubulus dan

mengalami hidroksilase di mitokondria. :alcidiol-&-hydro?ylase menghasilkan

bentuk aktif vitamin @ yaitu &,2-dihidroksi @' (kalsitriol! sedangkan calcidiol- 2D-

hydro?ylase menghasilkan bentuk tidak aktif yaitu 2D,2-dihidroksi vitamin @ (2D-

hidroksikalsidiol!. alsitriol menjalankan fungsinya dengan berikatan dengan

vitamin @ receptor (F@"! di usus halus. ompleks kalsitriol-F@" berikatan lagi

dengan retinoic acid G receptor ("G"! di nukleus dan kompleks kalsitriol-F@"-

"G" ini kemudian berikatan dengan vitamin @ responsive element (F@"=!

kalsium epitel (:ohen, 20&&!.

4ungsi utama vitamin @ adalah sebagai pengatur keseimbangan kadar

kalsium dengan mengatur absorbsi kalsium di usus halus, interaksi dengan

hormon paratiroid sehingga mobilisasi kalsium dari tulang meningkat, dan

mengurangi ekskresi kalsium melalui ginjal. *ukti nyata efektivitas vitamin @

meningkatkan mineralisasi belum terbukti )alaupun defisiensi vitamin @ sering

menyebabkan defisit nyata mineral tulang. @eposisi mineral tulang normal

memerlukan konsentrasi kalsium dan fosfat optimal yang tergantung

keadekuatan absorbsi kalsium. steoblast adalah satu-satunya komponen seltulang yang mengandung reseptor kalsitriol. katan kalsitriol dengan osteoblast

menginduksi pelepasan osteokalsin, protein yang mengandung residu asam

karboksiglutamat dan $-& yang meningkatkan proses resorpsi. =fek vitamin @

pada metabolisme kalsium di ginjal adalah sebaliknya, yaitu meningkatkan

reabsorbsi kalsium oleh sel tubulus ($aird et al., 20&0!. @efisiensi vitamin @

menyebabkan absorbsi dan reabsorbsi kalsium dan fosfat tidak adekuat

sehingga terjadi penurunan konsentrasi kalsium plasma. %enurunan konsentrasi

kalsium plasma menyebabkan peningkatan sekresi hormon paratiroid yang



bertujuan mengembalikan konsentrasi kalsium plasma tetapi dengan resorpsi

dari tulang. adar fosfat sendiri akan tetap di ba)ah normal karena hormone

paratiroid justru akan menyebabkan ekskresi fosfat melalui urin sehingga tidakterjadi mineralisasi tulang baru dan matriks kartilago yang menyebabkan tulang

menjadi rapuh (etyorini, 200/!.

"egulasi Lo$al "emodeling +ulang

4aktor %ertumbuhan

*eberapa polipeptida yang dihasilkan baik oleh tulang itu sendiri maupun

oleh jaringan ektra oseus lain dapat bekerja sebgaai modulator fungsi selular,

pertumbuhan, diferensiasi, dan proliferasi dari sel-sel tulang. @iantaranya adalah34- dan , T34-5, *6%, %@34, 434, =34, F=34, 36-:4, 6-:4, dan

TN4(ini dan Nandeesh, 20&2!.

itokin

itokin yang dihasilkan oleh monosit atau limfosit memiliki peran penting

dalam proses remodeling tulang. *eberapa sitokin pro-inflamasi seperti

kelompok Interleu$in ($-&, $-C, $-#, $-&&, $-&!, +umor 'ecrosis actor -<

(TN4-<!, Granuloc&te /acrophage-1olon& Stimulating actor (36-:4!, dan

/acrophage-1olon& Stimulating actor (6-:4! dibuktikan memiliki sifat

osteoklastogenik. edangkan $-D, $-&0, $-&', $-&#, dan interferon-7 (4N->!

merupakan sitokin yang memiliki sifat anti-osteoklastogenik. elain itu, terdapat

juga beberapa sitokin proinflamasi inflamasi, seperti $-, $-&2, $-2', $-C dan

T34-5 juga yang memiliki sifat ganda baik osteoklastogenik dan anti-

osteoklastogenik tergantung pada tahap mana sitokin tersebut bekerja dalam

proses diferensiasi osteoklas (Aupan et al., 20&2!. itokin-sitokin tersebut bekerja

baik secara langsung maupun secara tidak langsung melalui sistem";N8";N$8%3 dalam proses osteoklastogenesis ($acativa, 20&0!.

*erikut ini tabel rangkuman beberapa efek faktor pertumbuhan dan sitokin

dalam proses remodeling tulang.



/ESIM&ULAN

Tulang merupakan jaringan yang secara aktif dan dinamik mengalami

proses remodeling untuk menjaga integritas struktural tulang. @alam remodeling

tulang terjadi keseimbangan antara proses resorpsi dan pembentukan tulang

yang berlangsung secara terkoordinasi. "emodeling tulang melibatkan

serangkaian tahapan yang sangat diregulasi dan tergantung pada interaksi

antara aktivitas osteoblas dan osteoklas. *eberapa faktor yang mempengaruhi

proses remodeling tulang antara lain faktor genetik, mekanik, vaskular, nutrisi,

hormonal, sitokin, dan faktor pertumbuhan. @engan mengetahui berbagai

mekanisme yang mendasari proses remodeling tulang diharapakn ke depannya

dapat dilakukan pendekatan terapi dari beberapa penyakit akibat kelainan proses

remodeling tulang.

"A2TAR &USTA/A

*aines 6., redan, . Hsher, ;. @avison, 3. +iggins, 9. Taylor, :. 9est, 9.@.

4raser, $.". "anganath. 200. The association of homocysteine and its

determinants 6T+4" genotype, folate, vitamin *&2 and vitamin *C )ith

bone mineral density in postmenopausal *ritish )omen. *one, vol. D0,

page '0I'C.

=lshorbagy ;. ., :lara 3ram 3jesdal, =ha Nurk, 3rethe . Tell, %er 6. Heland,

ttar Nyard, ;age Tverdal, tein =. Follset, ;. @avid mith, +elga

"efsum. 200/. :ysteine, homocysteine and bone mineral density7 ; role

for body composition. *one. DD7 /DI/#.

:ohen, 6. 6. 20&&. The Ne) *one *iology7 %athologic, 6olecular, and :linical

:orrelates. American 8ournal of /edical Genetics.&D7 2CDCI20C.

:ullinane, @. 6. 2002. The role of osteocytes in bone regulation7 6ineral

homeostasis versus mechanoreception. 8 /usculos$el 'euron Interact .

2('!7 2D2-2DD.

3jesdal, :. 3., tein =.F., %er 6.H., +elga "., :hristian ;.@., +akon .3.,

3rethe .T. 200C. %lasma Total +omocysteine $evel and *one 6ineral

@ensity. Arch 9ntern /ed. &CC(/!7 ##-/.

ones @. +. dan %enniger J. 200. "ole of ";N$ and ";N in bone loss and

arthritis. Annals of the "heumatic 2iseases. C&7 '2I'/.

hajuria, @.., "ema "., "oy 6. 20&&. @rugs for the management of

osteoporosis7 a revie). "e! *ras "eumatol. &(D!7 'C-'#2.



ini H. dan Nandeesh, *.N. 20&2. %hysiology of *one 4ormation, "emodeling,

and 6etabolism. "adionuclide and 5&brid *one Imaging. :hapter 2, pp

2/-.

$acativa, %. 3. dan 4arias 6. $. 20&0. steoporosis and nflammation. Ar: *ras

4ndocrinol /etab. D(2!7 &2'-&''.

$aird, =., 6ary 9., =meir 6.., .. train, dan ulie 9. 20&0. Fitamin @ and

*one +ealthK %otential 6echanisms. 'utrients. 27 C/'-2D.

Nakamura +. 200. 6orphology, 4unction, and @ifferentiation of *one :ells.

8ournal of 5ard +issue *iolog& . &C(&!7 &-22.

Neve, ;., :orrado, ;., :antatore, %. ". 20&0. steoblast physiology in normal

and pathological conditions. 1ell +issue "es. &0(#C!7 &-&'.

Niroshani . ., Neil ;lles, aBuhiro ;oki, eiichi hya. 20&2. steoclastformation and differentiation7 ;n overvie). 8 /ed 2ent Sci . /7 C-D.

%arra-Torres, ;. J., 6argarita F., $orena ., dan "afael F. 20&'. 6olecular

;spects of *one "emodeling. In+ech 8ournal. &(&0!7 2-/0.

%atricia ;. @ dan 6ichael . . 200C. *one *iology and the :linical mplications

for steoporosis. %hysical Therapy. #C7 -/&.

"ucci N. 200#. 6olecular biology of bone remodelling. :linical :ases in 6ineral

and *one 6etabolism. (&!7 D/-C.

alter @. 6. dan $ee +. 20&0. 6echanical ignalling in steoarticular Tissues.

8ournal of /edical Science. '0(D!7 &D&-&D.

etyorini ;., 3 uandi, 3st $anang idiartha, 9ayan *ikin urya)an. 200/.

%encegahan steoporosis dengan uplementasi alsium dan Fitamin @

pada %enggunaan ortikosteroid angka %anjang. Sari %ediatri . &&(&!7 '2-

'#.

imon, $. . 200. steoporosis. "heumatic 2isease 1linics of 'orth America.

''7 &D/I&C.

9eitBmann, 6. N. 20&'. The "ole of nflammatory :ytokines, the ";N$8%3

;?is, and the mmunoskeletal nterface in %hysiological *one Turnover

and steoporosis. Scientifica. &27 &- 2/

Auo :., +uang J., *ajis "., ahih 6., $i J.%., @ai ., Ahang G. 20&2.

steoblastogenesis regulation signals in bone remodeling. 0steoporos

Int. 2'(C!7 &C'-C'.

Aupan, ., 6atjaL ., anja 6. 20&'. steoimmunology and the infl uence of pro-

infl ammatory cytokines on osteoclasts. *iochemia /edica. 2'(&!7 D'IC'.

Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang

Documents

Transcript of Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang