Transliterasi Jurnal

42
Transliterasi Jurnal Neurological Channelophaty Oleh Luisa Vinadiya NIM. I1A010051 Pembimbing dr. Zainudin Arpandy, Sp.S BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT SARAF FKUNLAM-RSUD PENDIDIKAN ULIN BANJARMASIN

description

tr

Transcript of Transliterasi Jurnal

Transliterasi Jurnal

Neurological Channelophaty

OlehLuisa VinadiyaNIM. I1A010051

Pembimbingdr. Zainudin Arpandy, Sp.S

BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT SARAFFKUNLAM-RSUD PENDIDIKAN ULIN BANJARMASINAgustus, 2014

REVIEWNeurological channelopathiesT D Graves, M G Hanna

Postgrad Med J 2005; 81: 20-32. dois: 10.1136/pgmj.2004.022012

Kanal ion adalah protein terikat membran yang memiliki fungsi kunci secara virtual sel manusia. Beberapa kanal berperan penting pada fungsi normal eksitasi jaringat sistem saraf seperti otot dan otak. Saat ini dipertimbangkan bahwa disfungsi dari kanal ion pada sistem saraf berperan pada kehidupan. Meskipun, saat ini sudah dikenali beberapa penyakit manusia yang berhubungan dengan kerusakan kanal ion. Contohnya adalah channelopathies genetika yang sering ditemukan akibat proses autoimun. Pada artikel kali ini, aspek klinis, imunologis, dan elektrofisiologis pada masing-masing kelainan neurologis akan dibahas. Situasi klinis dimana channelopathies dapat menjadi diagnosa banding akan dipertegas. Beberapa guideline praktis untuk cara menginvestigasi dan mengobati kelainan ini juga akan dibahas.

Agar sel bisa mempertahankan integritasnya terhadap air dan ion, protein transmembran yang dikenal sebagai kanal ion memiliki peran. Kanal ion memiliki jenis yang bermacam-macam. Beberapa protein spesifik untuk jaringan tertentu, beberapa yang lain terdistribusi bebas pada seluruh tubuh. Potensial membran istirahat pada sel eksitator terjadi akibat keseimbangan ion. Sehingga tidak heran bahwa kanal-kanal ini berfungsi penting pada proses sinyal elektrik dan eksitasi pada sistem saraf. Diduga dengan adanya disfungsi genetik pada kanal-kanal ion yang penting dapat menyebabkan kematian. Akhirnya, selama beberapa tahun terakhir bermunculanlah penyakit-penyakit yang diketahui terjadi akibat channelopathies. Kami sekarang menyadari channelopathies genetik dan autoimun mempengaruhi beberapa jaringan.

KLASIFIKASI KANAL IONSecara umum, kanal ion diklasifikasikan menjadi 2 kategori umum berdasarkan cara aktivasinya yaitu gerbang voltase dan gerbang ligand. Tabel 1 menunjukkan bagaimana channelopathies neurologis genetik dipisahkan berdasarkan tipe kanal yang mengalami gangguan.

Tabel 2 menjelaskan list penyakit neurologis berdasarkan tipe ionnya. Kebanyakan kanal ion memiliki struktur dasar yang mirip. Semua gerbang kanal ion memiliki subunit pembentuk lubang sehingga bisa memasukkan ion melalui membran sel. Subunit pembentuk lubang yang disebut sebagai subunit alfa, terdiri dari pori-pori aquos yang memasukkan ion tertentu sebagai respon untuk menginduksi aktivasi, dikenal sebagai gerbang. Subunit alfa juga memiliki subunit aksesoris, letaknya bisa di sitoplasma atau ekstrasel. Secara umum, subunit aksesoris ini berperan pada modulasi sinyal. Topologi dari masing-masing kanal ini masih bisa berubaha sepanjang evolusi. Saat ini,genetic neurological channelopathies berpengaruh terhadap sistem saraf perifer atau sistem saraf pusat. Kedua hal ini paling sering disebabkan mutasi pada subunit sehingga menyebabkan gangguan pengaturan gerbang ion terkait voltase kelistrikan. Genetik channelopathies pada kanal ligand juga telah dikenali pada beberapa sistem saraf perifer dan merupakan kasus emergency jika pada sistem saraf pusat. Autoimun biasa terjadi pada sistem saraf tepi sedankan kasus sistem saraf pusat akan meningkat insidennya di masa mendatang.

CHANNELOPATHIES DITURUNKAN (INHERITED)Muscle channelopathiesMyotonic SyndromesMyotonia merupakan istilah yang digunakan jika terjadinya penundaan relaksasi otot skletal setelah kontraksi volunter. Myotonia biasa terlihat pada kontraksi volunter pertama dan menghilang setelah kontrakti berulang. Pada elektrofisiologi, terlihat gangguan pada eksitabilitas normal pada membran otot skletal. Terjadi peningkatan eksitabilitas pada saat depolarisasi menghasilkan kontraksi multipel yang memperpanjang waktu relaksasi. Kelainan myotonia perlu dipertimbangkan pada pasien dengan kekakuan otot. Myotonia paling sering pada myotonis distrofi, namun myotonia pada channelopathies murni pada otot sedangkan myotonia distrofi berdampak juga pada multisistem seperti diperparah jika panas dan berkurang jika bekerja. Jika ada hipertrofi otot, maka perlu dicurigai diagnosis myotonia akibat gangguan kanal klorida.

Myotonia congenitaLihat tabel 3 untuk perjalanan klinis

Thomsens diseaseDr Thomsen menjelaskan penyakit ini yang terjadi pada keluarganya sendiri tahun 1876. Gejala klinis muncul saat infant atau dewasa dengan myotonia ringan, yang bisa konstan ataupun intermiten. Perbaikan pada myotonia terjadi dengan latihan berulang pada otot, atau disebut warm-up phenomenon. Pada elektromyografi, 90% menunjukkan myotonia tapi hanya 50% yang menunjukkan myotonia pada pemeriksaan perkusi. Pada istirahat, tonus otot normal, walaupun beberapa memiliki kelemahan proksimal yang nampak saat menaiki tangga. Beberapa mengeluhkan hipertrofi otot sedangkan yang lainnya mengeluhkan myalgia. Pada pemeriksaan elektromyografi tampak myotonia teruta memiliki ma daerah distal. Thomsens disease terjadi akibat mutasi pada gerbang voltase kanal klorida (CLCN 1) terutama pada kromosom 7q35. Penyakit ini diturunkan secara autosomal dominan, dimana 90% bersifat asimtomatik. Kanal ini berbentuk dimer, mutasi terjadi pada dimerisasi. Konduktansi klorida penting untuk stabilisasi potensial tinggi membran saat istirahat pada otot skletal, kehilangan konduksi klorida akibat mutasi menghasilkan depolarisasi parsial pada membran sehingga menyebabkan peningkatan eksitabilitas dan myotonia. Beckers diseasePenyakit ini lebih sering daripada Thomsens disease dengan onset usia yang lebih muda. Pasien dengan Beckers disease juga membaik dengan warm-up phenomenon, juga memiliki hipertrofi otot yang signifikan terutama pada otot glutea. Juga bisa terjadi kelemahan otot baian distal. Tonus otot istirahat normal, dan jatuh jauh setelah beberapa gerakan namun membaik setelah kontraksi normal otot lebih lanjut. Ciri khas penyakit ini adalah pasien mengalami kelemahan setelah periode istirahat. Sebagai contoh, setelah duduk lama, pasien merasakan kelemahan sementara ekstrimitas inferior saat berdiri. Beckers disease juga terjadi akibat mutasi kanal klorida namun penyakit ini diturunkan secara autosomal resesif dominan. Penyakit ini sering pada pria dimana wanita hanya bermanifest ringan ataupun asimptomatik. Mutasi bersifat missense, nonsense ataupun delesi.

Diturunkan secara heterozigot dan biasa terjadi pada kanal klorida monomer.

Manajemen Praktis Kebanyakan pasien dengan myotonia kongenital tidak memerlukan terapi medikasi, namun berdasarkan pengalaman, myotonia membaik dengan mexiletine. Obat anti myotonia lainnya dapat dipertimbangkan seperti fenitoin, tapi ini kurang efektif dibanding mexiletine. Mexiletine bekerja dengan cara memblokade kanal natrium tergantung kebutuhannya dan menyetop produksi potensial aksi berulang sehingga mengurangi kekakuan otot. Namun, penggunaan mexiletine dapat memicu aritmia seperti torsades de pointes sehingga obat ini tidak dijual secara legal di United Kingdom. Penggunaan mexiletin harus didampingi dengan pengawasan ketat EKG. Pengobatan ke depan diharapkan dapat menemukan pembuka kanal klorida.

Myotonia yang Diperburuk KaliumPenyakit ini merupakan topik umum dari semua kondisi dimana terjadi mutasi pada gerbang kanal sodium pada otot skletal yaitu SCN4A. Secara klinis, pasien menunjukkan berbagai macam derajat myotonia. Namun, semua pasien ini sangat sensitif terhadap konsumsi kalium. Membedakan myotonia kongenital dengan myotonia jenis ini memang sulit dilakukan.

Myotonia fluktuansJenis kelainan ini ditandai dengan myotonia ringan dengan berbagai derajat berbeda dari hari ke hari tanpa disertai kelemahan atau sensitifitas udara dingin. Kekakuan terjadi selama istirahat setelah beberapa periode latihan dan menghilang satu jam ke depan. Kejadian ini diperburuk dengan dengan konsumsi kalium dan agen depolarisator lainnya seperti suxamethonium yang juga berpengaruh terhadap sistem respirasi. Pada EMG tampak myotonia yang meningkat dengan latihan.

Myotonia PermanenPasien mengalami myotonia berat kontinus, yang biasanya ikut mempengaruhi sistem pernapasan. Sering tampak hipertrofi otot, terutama pada leher dan bahu.

Myotonia Kongenital yang Respon Terhadap AsetazolamidDitandai dengan hipertrofi otot, myotonia, dan myalgia, yang diperparah dengan konsumsi kalium dan membaik dengan konsumsi asetazolamid.

Paramyotonia KongenitalParadoksikal myotonia adalah myotonia yang muncul saat latihan dan diperberat dengan aktivitas yang berlangsung terus menerus. EMG saat istirahat menunjukkan myotonia, namun tidak terlalu nampak seperti myotonia yang telah dijelaskan sebelumnya. Temperatur yang rendah sering memperberat gejala dan dingin memproduksi pengisian ulang spontan pada unit motorik disertai penurunan amplitudo compound muscle action potential (CMAP). Gejala klinis dirangkum pada tabel 3. Kelainan ini disebabkan mutasi pada gerbang voltase otot skletal kanal natrium subunit pada kromosom 17q35. Mutasi menyebabkan penutupan gerbang kanal terhambat setelah picuan depolarisasi sehingga memperlambat repolarisasi. Mutasi terutama terjadi pada exon 24. Depolarisasi ringan (>5mV) menyebabkan myotonia sedangkan depolarisasi tinggi (>20mV) menyebabkan kelemahan.

PengobatanMyotonia biasanya respon terhadap obat antiaritmia seperti mexilitine. Kekurangan obat ini adalah sifatnya yang sensitif kalium dan berinteraksi dengan hidroklorthiazid, asetazolamid atau diklorphenamid, dengan atau tanpa konsumsi kalium.

Diagnosis Banding MyotoniaKebanyakan kekakuan otot berhubungan dengan kelainan reumatologi. Hal ini diperkuat jika muncul keluan seperti nyeri sendi. Kasus myotonia sering menjadi diagnosis akhir setelah dilakukan EMG, setelah sebelumnya pasien didiagnosis kronik fatigue atau fibromyalgia. Diagnosis banding lengkap dapat dilihat pada tabel 4.

Periodik ParalisisHiperkalemik periodik paralisis(HyperKPP) adalah kelainan autosomal dominan dengan prevalensi 1: 200.000. Pasien mengalami kelemahan otot fokal maupun generalisata setelah aktivitas. Serangan dapat muncul dalam berbagai derajat mulai ringan hingga berat berupa paralisis total. Serangan dapat terjadi selama 1-2 jam artinya lebih singkat daripada kasus hipokalemi. Serangan berkurang seiring usia pasien, namun terkadang didapatkan kasus myopati yang menetap. Gejala klinis dirangkumkan pada Tabel 5. Mortalitas hiperkalemi maupun hipokalemi paralisis jarang. Berbeda dengan Sindrom Andersen, aritmia jantung jarang terjadi karena mutasi kanal ion tidak terjadi pada otot jantung. HyperKPP terjadi karena mutasi subunit , SCN4A. Mutasi ini menyebabkan defek saat inaktivasi kanal. Enam puluh persen terjadi

pada poin T704M menyebabkan kelemahan otot permanen onset lambat. Mutasi jenis lain terjadi pada poin I1592M menyebabkan myotonia yang berkembang menjadi paralisis Serangan myotonia sangat berhubungan dengan kadar kalium serum yang tinggi atau ekskresi kalium urin yang tinggi. Kreatinin kinase dapat normal atau meningkat saat serangan. Beberapa serangan bersifat jelas sehingga tidak memerlukan penanganan. Serangan akut dapat ditangani dengan konsumsi tinggi karbohidrat atau inhalasi salbutamol. Terapi preventif dapat menggunakan asetazolamid atau diuretik thiazid. HyperKPP yang disebabkan mutasi pada kanal kalium oleh gen KCNE3 hanya dilaporkan sekali pada 1 keluarga.

Sindrom AndersenMerupakan sindrom paralisis periodik yang sensitif kalium yang diturunkan secara autosomal dominan disertai disritmia ventrikel dan kelainan anatomis tubuh. Kelainan anatomis ini meliputi telinga letak rendah, hipertelorisme, klinodaktili, dan sindaktili. Takikardi ventrikel bidireksional sering terjadi dan menyebabkan aritmia serius. Diagnosa ini harus selalu diperhitungkan pada pasien yang mengalami periodik paralisis disertai aritmia. EKG istirahat sering menunjukkan bigemini. Gejala klinis dirangkumkan pada tabel 6. Sekarang diketahui bahwa sindrom Andersen terjadi karena channelopathy pada otot skletal akibat mutasi kanal kalium Kir2.1. Kanal ini dikoding oleh KCNJ2 pada kromosom 17q23. Kanal ini memainkan peran saat hiperpolarisasi otot skletal maupun otot jantung. Menariknya, gen ini juga memiliki peran migrasi dan fusi sel progenitor tulang skletal selama masa perkembangan. Kadar potasium pasien saat serangan dapat rendah, normal, ataupun tinggi. Jika kadar kalium saat serangan rendah, suplementasi kalium dapat memperbaiki kelemahan. Pada beberapa keluarga, meningkatkan kadar kalium plasma dengan asetazolamid dapat memperbaiki aritmia tapi memperparah kelemahan.

Hipokalemik Periodik ParalisisHypoKPP merupakan bentuk periodik paralisis yang paling sering terjadi yaitu 1: 100.000. Diturunkan secara autosomal dominan tapi variasi mutasi baru terdapat pada 1 dari 3 kasus. Perbadingan HypoKPP dengan HyperKPP dapat dilihat pada tabel 5. Serangan dapat muncul saat periode istirahat setelah periode latihan atau konsumsi karbohidrat tinggi. Serangan sering terjadi pada awal pagi hari pasca makan tinggi karbohidrat di malam hari. Serum kalium kadarnya rendah saat serangan tapi kembali normal dengan cepat. Tidak ada hubungan kuat antara kadar kalium serum dengan derajat kelemahan. Saat serangan, kadar kreatinin kinase meningkat. Kecepatan konsuksi serabut saraf lambat, CMAP menurun dan normal dengan cepat sekitar 5 menit. Seperti halnya myopati lainnya, serangan ini berkurang insidennya sesuai umur tapi ada beberapa kasus yang menjadi myopathi. Myotonia tidak pernah terjadi pada HypoKPP. HypoKPP dapat terjadi akibat mutasi di tiga titik gen kanal ion otot skletal. Kebanyakan dari 3 titik mutasi itu, paling sering pada titik CACNA1S yaitu kanal kalsium tipe L. Mutasi lainnya dapat terjadi pada kanal sodium SCN4A dan kanal kalium KCNE3. Mutasi subunit 1 pada kanal kalsium tipe L berlokasi di kromosom lq31, hal ini terjadi pada 70% HypoKPP. Semua mutasi berbentuk substitusi arginin pada sensor voltase di protein kanal. Mekanisme mutasi pada CACNA1S menyebabkan periodik paralisis belum jelas karena kanal ini tidak berpengaruh terhadap eksitasi sel. Normalnya kanal ini memiliki dua fungsi: 1) aktivasi kanal kalsium voltase rendah 2) penggandaan eksitasi kontraksi dengan reseptor ryanodine. Mutasi kanal ini hanya memberikan defek kecil pada potensial membran istirahat otot skletal. Bentuk fenotip penyakit ini lebih sering nampak pada pria daripada wanita. Separuh wanita dengan mutasi 528H dan sepertiga wanita dengan mutasi RI239H bersifat asimptomatik. Sebaliknya 90% laki-laki dengan mutasi ini mengalami HypoKPP.

Pendekatan Praktis Pasien Suspek Periodik ParalisisPenggalian anamnesi yang akurat, pemeriksaan neurologis saat serangan, pengukuran serum kalium merupakan langkah awal dan sederhana yang harus dilakukan secepat mungkin pada pasien suspek periodik paralisis. HypoKPP juga bisa terjadi pada pasien hipertiroid, sehingga fungsi tiroid juga sebaiknya dinilai. Faktor medikasi lain yang menyebabkan perubahan konsentrasi kalium darah juga harus digali. Keluhan lain yang berkaitan dengan gejala juga harus dinilai seperti kelainan anatomis (Sindrom Andersen), myotonia atau paramyotonia. Pemeriksaan DNA juga diusulkan namun harus disetujui oleh pasien.

Sindrom Hipertermia MalignantMerupakan penyebab kematian tersering saat kondisi anesthesia, dengan insiden satu dari 7000 atau 50.000. Insiden meningkat jika relaksan otot yang bersifat depolarisator dikombinasi dengan inhalasi gas volatil. Kejadian ini paling sering pada anak-anak dimana 50% insiden terjadi pada umur