translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

27
Percobaan Acak Probiotik Dan Kalsium Pada Diare Dan Infeksi Saluran Pernapasan Pada Anak Indonesia Rina Agustina, Frans J. Kok, Ondine van de Rest, Umi Fahmida, Agus Firmansyah, Widjaja Lukito, Edith J. M. Feskens, Ellen G. H. M. van den Heuvel, Ruud Albers and Ingeborg M. J. Bovee-Oudenhoven Pediatrics 2012;129;e1155; originally published online April 9, 2012 Versi online artikel ini, bersama dengan informasi dan layanan terkini, adalah terletak di World Wide Web: http://pediatrics.aappublications.org/content/129/5/e1155.full.html 1
  • date post

    28-Dec-2015
  • Category

    Documents

  • view

    127
  • download

    7

description

translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

Transcript of translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

Page 1: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

Percobaan Acak Probiotik Dan Kalsium Pada Diare Dan Infeksi Saluran Pernapasan Pada Anak Indonesia

Rina Agustina, Frans J. Kok, Ondine van de Rest, Umi Fahmida, Agus Firmansyah,Widjaja Lukito, Edith J. M. Feskens, Ellen G. H. M. van den Heuvel, Ruud Albers

and Ingeborg M. J. Bovee-OudenhovenPediatrics 2012;129;e1155; originally published online April 9, 2012

Versi online artikel ini, bersama dengan informasi dan layanan terkini, adalah terletak di World Wide Web:

http://pediatrics.aappublications.org/content/129/5/e1155.full.html

1

Page 2: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

Percobaan Acak Probiotik Dan Kalsium Pada Diare Dan Infeksi Saluran Pernapasan Pada Anak Indonesia

APA YANG DIKETAHUI PADA TOPIK INI: Beberapa tapi tidak semua percobaan acak

telah menunjukkan efek probiotik pada insiden dan durasi diare dan infeksi saluran

pernapasan pada anak-anak di negara-negara berkembang. Kalsium meningkatkan ketahanan

terhadap infeksi saluran pencernaan pada orang dewasa, tetapi keberhasilan pada anak-anak

tidak diketahui.

MENAMBAHKAN APA STUDI INI: Lactobacillus reuteri DSM17938 mungkin mencegah

diare, terutama pada anak dengan status gizi rendah. Susu kalsium biasa, dengan atau

tanpa Lactobacillus casei CRL431, tidak mengurangi diare. Tak satu pun dari intervensi yang

terkena dampak infeksi saluran pernafasan pada anak-anak di Indonesia.

ABSTRAK

TUJUAN: Untuk menyelidiki efek kalsium dan probiotik pada kejadian dan durasi diare akut

dan infeksi saluran pernapasan akut (ISPA) dalam masyarakat sosial ekonomi rendah di

Jakarta, Indonesia.

METODE: Kami melakukan 6 bulan, double-blind, kontrol placebo pada 494 anak sehat usia

1 sampai 6 tahun yang menerima susu rendah laktosa dengan kandungan rendah kalsium

(LC; ~ 50 mg/hari, n = 124), kandungan kalsium biasa (RC; ~ 440 mg/hari, n = 126), RC

dengan 5 x 108 unit pembentuk koloni per hari Lactobacillus casei CRL431 (casei, n = 120),

atau RC dengan 5 x 108 unit pembentuk koloni per hari dari Lactobacillus reuteri DSM17938

(reuteri, n = 124). Hasil masing-masing jumlah dan durasi diare dan episode ISPA yang

primer dan sekunder.

HASIL: Insiden diare menurut WHO (3 x tinja lembek/cair dalam 24 jam) tidak berbeda

secara signifikan antara RC dan LC (risiko relatif [RR]: 0.99 [95% confidence interval (CI):

0.62-1,58]), antara casei dan RC (RR: 1,21 [95% CI: 0,76-1,92]), atau antara reuteri dan RC

2

Page 3: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

(RR: 0,76 [95% CI: 0,46-1,25]) kelompok. Insiden semua diare dilaporkan (2 x tinja

lembek/cair dalam 24 jam) secara signifikan lebih rendah pada reuteri dibandingkan

kelompok RC (RR: 0,68 [95% CI: 0,46-0,99]). Terlepas dari definisi yang digunakan, reuteri

secara signifikan mengurangi kejadian diare pada anak-anak dengan status gizi rendah (skor z

tinggi badan dan berat untuk usia dibawah rata-rata). Tak satu pun dari intervensi yang

berpengaruh pada ISPA.

KESIMPULAN: Susu RC, dengan atau tanpa L casei, tidak mengurangi diare atau ISPA pada

anak-anak di Indonesia. L reuteri dapat mencegah diare, terutama pada anak-anak dengan

status gizi rendah.

3

Page 4: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

Percobaan Acak Probiotik dan Kalsium Pada Diare dan Infeksi Saluran Pernapasan Pada Anak Indonesia

Diare akut dan infeksi saluran pernapasan akut (ISPA) terus memimpin penyebab

infeksi morbiditas dan mortalitas di antara anak-anak usia <5 tahun di negara berkembang.1-3

Di Indonesia, diare dan ISPA (pneumonia) berkontribusi masing-masing 25% dan 16% dari

angka kematian di kalangan anak-anak.4 Selain itu, prevalensi penyakit ini dan gizi buruk

pada anak usia <5 tahun dalam sosial ekonomi rendah masyarakat perkotaan di Indonesia

tetap tinggi.5,6 Infeksi dan malnutrisi saling berhubungan,7 dan strategi untuk meningkatkan

ketahanan terhadap infeksi pada populasi ini sangat dibutuhkan.

Strategi pencegahan (termasuk penyediaan air bersih dan sanitasi, ASI eksklusif, cuci

tangan, vitamin A dan suplemen seng, dan vaksinasi) yang tersedia di negara-negara

berkembang. Namun, intervensi ini tidak selalu efektif dalam mengurangi beban penyakit

ini.3 Upaya untuk mencegah penyakit diare dengan modulasi diet dari pertahanan saluran

pencernaan tubuh sebagai strategi alternatif yang menjanjikan.8 Sebuah studi kontrol

melaporkan bahwa suplementasi orang dewasa sehat dengan susu biasa, tinggi kalsium alami,

mengurangi makanan yang terkontaminasi enterotoksigenik Escherichia coli yang

menginduksi diare.8 Di samping defisiensi mikronutrien lain, sayangnya banyak anak-anak

Indonesia usia <5 tahun memiliki asupan diet calcium yang tidak memenuhi yang dianjurkan

setiap hari sesuai usia mereka.9,10 Apakah kalsium sama menguntungkan pada anak dengan

asupan diet rendah kalsium dan episode sering infeksi saluran pencernaan dan saluran

pernafasan saat ini tidak diketahui.

Beberapa meta-analisis dan ulasan telah menyimpulkan bahwa probiotik dapat

mencegah atau mengurangi durasi diare pada anak-anak. Namun, efek yang menguntungkan

tergantung pada strain probiotik dan dosis, dan bukti yang diperoleh terutama di negara-

negara maju.11-14 Selain itu, beberapa studi telah meneliti manfaat probiotik dalam

pencegahan ISPA pada anak-anak.15-18 Sejauh ini, rekomendasi untuk melengkapi dengan

kalsium atau probiotik dalam masyarakat di negara berkembang tidak dibenarkan.13 Oleh

karena itu, kami meneliti efektivitas kalsium dengan atau tanpa 2 strain probiotik pada

insiden dan durasi diare akut dan ISPA pada anak-anak. Strain probiotik yang digunakan

adalah berkaitan dengan strain yang disarankan sebelumnya memiliki manfaat anti-diare pada

anak-anak.19-22

4

Page 5: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

METODE

Studi Desain

Randomized, double-blind, plasebo terkontrol yang dilakukan antara Agustus 2007

dan September 2008 di masyarakat perkotaan sosial ekonomi rendah yang mewakili daerah-

daerah tidak banjir dan banjir di Jakarta Timur, Indonesia. Protokol ini disetujui oleh komite

etika medis dari Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, dan dari Universitas

Wageningen. Semua orang tua diberikan informed consent tertulis sebelum di inklusi.

Subyek

Anak-anak berusia 1 sampai 6 tahun dipilih dari registrasi masyarakat untuk tahap

screening pertama untuk menilai kelayakan berdasarkan kriteria inklusi berikut: tampak

sehat, tidak disusui, dan jika mengkonsumsi susu, asupan kalsium <75% dari usia tertentu

pada porsi harian yang direkomendasikan. Pada tahap kedua, dokter terdaftar mewawancarai

ibu dan meneliti anak-anak untuk memeriksa kriteria ekslusi: gejala penyakit kronis/penyakit

bawaan dan cacat, TB paru, riwayat alergi, diare, penggunaan antibiotik dalam waktu 2

minggu sebelum studi dimulai, wasting yang parah (kurang dari -3 SD dari skor berat badan-

untuk tinggi badan), asupan kalsium >375 mg/hari sesuai kuesioner foodfrequency

semiquantitative yang divalidasi, tidak mampu atau mau minum susu dengan sedotan dalam 2

hari tes penerimaan, menunjukkan alergi atau intoleransi terhadap produk, dan/atau saudara

dari anak yang disertakan (kecuali kembar).

Intervensi

Anak-anak secara acak diberikan untuk menerima susu rendah laktosa sebagai

berikut: dengan kadar rendah kalsium: (LC; ~ 50mg/hari), kadar kalsium biasa (RC; ~ 440

mg/hari), RC ditambah Lactobacillus casei CRL431 (5 x 108 unit pembentuk koloni

[CFU]/hari [Casei]), atau RC ditambah Lactobacillus reuteri DSM17938 (5 x 108 CFU/hari

[reuteri]). Susu manis, rasa coklat, ambient stabil (disterilkan dengan menggunakan UHT),

dan dikemas dalam tetrapaks (Frisian Flag, Indonesia, Jakarta, Indonesia). Susu dikonsumsi

dengan sedotan yang didalamnya dilapisi dengan penurun minyak sebagai plasebo (BioGaia

AB, Stockholm, Swedia) atau dengan salah satu  L casei CRL431 (Chr Hanssen, Hørsholm,

Denmark) atau L reuteri DSM17938 (BioGaia AB) dalam minyak sayur. Dosis probiotik

didasarkan pada informasi pemasok keberhasilan, aplikasi pada anak-anak, masalah

keamanan ketika dosis untuk waktu yang cukup lama, dan alasan teknis (yaitu, lapisan

5

Page 6: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

sedotan). Minuman susu yang berbeda dan sedotan yang dibedakan dengan para peneliti dan

peserta. Komposisi susu dan sedotan dijelaskan dalam tabel 1.

Susu dan sedotan disimpan didinginkan (<10°C) sepanjang waktu sampai dengan

pengiriman. Viabilitas probiotik diperiksa setiap bulan dengan menggunakan plating selektif.

Pekerja lapangan didistribusikan susu dan sedotan dua kali seminggu untuk orang tua, yang

diperintahkan untuk menyimpan produk di lemari es dan mencegah paparan sinar

matahari. Orang tua tanpa lemari es memperoleh produk dari rumah pekerja lapangan setiap

hari dan/atau anak-anak mengkonsumsi produk langsung dari rumah pekerja lapangan.

Tabel 1. Komposisi dari susu LC, RC dan Probiotik

Komposisi LC RC Casei Reuteri

Susu UHT (per 100 mL)Energi, kkal 93,8 98,0 98,0 98,0Lemak, ga 3,5 3,9 3,9 3,9Protein, ga 3,9 3,8 3,8 3,8Karbohidrat total, ga 11,7 12,0 12,0 12,0Laktosa, g 0,07 0,09 0,09 0,09Vitamin A, g 32 30 30 30Kalsium, mga 15 129 129 129Fosfor, mg 32 77 77 77Magnesium, mg 6 6 6 6Besi, mg 0,30 0,30 0,30 0,30Zinc, mg 0,14 0,14 0,14 0,14

Probiotik, CFU/hariL casei CRL431 - - 5 x 108

L reuteri DSM17938 - - 5 x 108

UHT, Ultra high temperatureaBerdasarkan analisis kimia

Ibu diminta untuk memberikan anak-anak dengan 180 mL susu dua kali sehari (Bukan

dengan makan) dengan menggunakan sedotan yang disediakan. Ibu diminta untuk menjaga

pola makan kebiasaan anak tetapi untuk mengecualikan probiotik, prebiotik, atau makanan

tinggi kalsium/minuman selain yang disediakan. Jumlah susu dikonsumsi diukur dengan

menggunakan stik yang dikalibrasi dimasukkan ke dalam tetrapak untuk mencetak volume

yang tersisa dengan menggunakan skala 5-point pretested. Para pekerja lapangan mengamati

anak-anak yang minum susu setidaknya sekali seminggu, dan bungkus kosong harus

ditunjukkan selama kunjungan. Selama episode diare, anak-anak terus atau dimulai kembali

minum susu sesegera mungkin tetapi setelah direhidrasi dengan rehidrasi oral menurut

Organinasi Kesehatan Dunia (WHO).23 Kami mengikuti standar lokal untuk rawat jalan dan

6

Page 7: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

perawatan rumah sakit untuk diare dan ISPA, yang berpedoman pada WHO.23-25 Kewajiban

asuransi disediakan untuk anak-anak selama penelitian. Kegiatan yang kreatif dan edukasi

yang diterapkan untuk menjaga kepatuhan dari keduanya yaitu ibu dan anak-anak.

Pengacakan dan Pengaburan

Anak yang memenuhi syarat dimasukkan dalam studi yang terdaftar dan

dikelompokkan berdasarkan tempat tinggal (banjir dan tidak banjir), usia (<57 dan 57

bulan), dan jenis kelamin. Sebuah pengacakan tabel dengan kode pengobatan dan blok

ukuran 8 dihasilkan dengan menggunakan SAS versi 9.1 (SAS Institute, Inc, Cary, NC) oleh

seorang individu independen di Universitas Wageningen. Saudara kembar dari subyek (n = 3)

dialokasikan untuk kelompok perlakuan yang sama. Para peneliti, ibu, anak-anak, dan

pegawai laboratorium tidak menyadari pengobatan sampai semua analisis biokimia dan data

selesai sampai setelah pertemuan kajian blind. Dewan pemantauan keamanan data (DSMB)

dan seorang independen di SEAMEO RECFON terus 3 set amplop disegel memungkinkan

deblinding per subjek tanpa mengungkapkan perawatan anak-anak lain.

Hasil

Hasil utama adalah jumlah dan durasi episode diare. Hasil sekunder adalah jumlah

dan durasi episode ISPA. Diare diidentifikasi sesuai dengan definisi WHO ( 3x tinja

lembek/cair dalam 24 jam).23 Selain itu, semua diare yang dilaporkan (definisi yang lebih luas:

2x tinja lembek/cair dalam 24 jam) dievaluasi. Frekuensi buang air besar dihitung ketika

ada setidaknya 1 jam sejak buang air besar sebelumnya.26 Sebuah episode dianggap telah

berakhir pada hari terakhir diare diikuti oleh 2 hari bebas diare.27 Durasi diare didefinisikan

sebagai jumlah hari dari pertama sampai terakhir ekskresi atau tinja cair yang tidak diikuti

oleh tinja lain yang abnormal di setiap episode.26,28

ISPA didefinisikan sebagai ketika seorang anak memiliki 1 gejala saluran

pernapasan (pilek, batuk, atau sakit tenggorokan) dan/atau 1 tambahan gejala saluran

pernapasan atau 1 gejala konstitusional (demam, sakit kepala, gelisah, afonia, sesak napas,

nyeri akut telinga, atau discharge).29,30 Gejala ini dipastikan dengan diagnosis dokter dari

ISPA atas (Rhinitis, faringitis, sinusitis, otitis, dan pilek) dan ISPA bawah (pneumonia,

bronkitis, bronkiolitis dan).31 Durasi ISPA adalah jumlah hari berturut-turut dengan 2

7

Page 8: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

tanda-tanda dan gejala yang jelas, dengan interval 7 hari bebas gejala sebelum episode baru

terjadi.32

Pengumpulan Data

Pekerja lapangan mengumpulkan sampel tinja sebelum dan pada akhir intervensi,

serta selama episode diare. Sampel diare dikumpulkan dari onset diare sampai maksimal 3

hari kemudian. Kotoran yang terkontaminasi dengan air kencing atau yang jatuh ke toilet atau

pakaian anak dibuang. Tinja dikumpulkan disimpan dalam kulkas (-20°C) di rumah pekerja

lapangan sampai penyimpanan dalam freezer (-70°C) di laboratorium. Kotoran yang beku-

kering dan dianalisis untuk kalsium8 dan rotavirus (sampel diare).33

Sebelum dan pada akhir intervensi, darah vena non-puasa diambil pagi hari oleh

phlebotomists terlatih. Seorang dokter peneliti memeriksa status kesehatan anak-anak, dan

pekerja lapangan melakukan pengukuran antropometri. Anak-anak berpakaian ringan

ditimbang tanpa sepatu dengan menggunakan skala elektronik (Seca Model 890, SECA,

Hamburg, Jerman) dengan presisi 0,1 kg. Tinggi badan diukur dengan menggunakan

microtoise dengan presisi 0,1 cm. Pengujian hematologi rutin dilakukan dengan

menggunakan analisa otomatis (ADVIA 120, Bayer Diagnostics, Tarrytown, NY).34 Sebuah

uji chemiluminescent sensitivitas tinggi (Immulite; Dade Behring, Los Angeles, CA)

digunakan untuk mengukur konsentrasi protein C-reaktif sensitivitas tinggi serum.35 Serum

1-asam glikoprotein diukur dengan menggunakan uji enzyme-linked immunosorbent.36

Observasi Follow up untuk Diare, ISPA, dan Kejadian buruk

Selama percobaan, ibu mencatat pola buang air besar setiap hari (waktu, frekuensi,

dan tampilan visual feses),37 dan feses yang dinilai sebagai 1 (normal), 2 (lembek), 3 (

semiliquid), dan 4 (cair) pada formulir terstruktur.38 Pekerja lapangan memverifikasi catatan

dua kali seminggu, dan ibu atau pengasuh diperintahkan untuk melaporkan gejala infeksi

saluran pencernaan yang baru diamati secepatnya. Selain itu, kejadian ISPA ditentukan dan

dicatat oleh petugas lapangan secara terstruktur pada form ujicoba. Terakhir diare dan

diagnosis ISPA dan pencatatan dalam database percobaan diverifikasi oleh dokter.

Kejadian buruk yang direkam dengan menggunakan Klasifikasi Internasional

Penyakit, kode revisi ke-10.39 Keparahan dan kemungkinan kaitannya dengan intervensi

8

Page 9: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

dicetak oleh dokter dan terus dipantau oleh DSMB. Seorang ahli independen memonitor

percobaan perilaku dan sesuai dengan protokol.

Analisis Statistik

Ukuran sampel dihitung berdasarkan rata-rata episode dan durasi diare, dengan

tingkat signifikansi yang ditetapkan 5% dan kekuatan 80% yang memungkinkan pengujian 2

sisi dan memperhitungkan 20% dropout dan kasus tidak patuh. Ukuran sampel minimum 480

pasien untuk 4 kelompok perlakuan yang diperlukan untuk mendeteksi penurunan 21% dari

rata-rata jumlah episode diare dan pengurangan 0,7-hari durasi diare rata-rata selama periode

intervensi 6 bulan. Efek ukuran ini didasarkan pada meta-analisis dari probiotik.13,40

Analisis tujuan untuk mengobati dilakukan untuk semua hasil dan untuk semua anak

yang memenuhi syarat yang secara acak dialokasikan untuk pengobatan dan telah

mengkonsumsi produk intervensi setidaknya sekali. Analisis dilakukan sesuai dengan

protokol analisis data yang telah ditetapkan.

Uji X2 digunakan untuk perbandingan variabel kategori antara kelompok-kelompok,

dan uji Fisher digunakan ketika nilai yang diharapkan <5 (expected count <5). Uji t Student

digunakan untuk mengidentifikasi perbedaan dalam variabel terdistribusi secara normal

antara kelompok-kelompok yang telah ditetapkan (antara LC dan RC, RC dan casei, dan RC

dan reuteri). The Mann-Whitney U test digunakan ketika data tidak terdistribusi normal.

Analisis menggunakan PASW Statistik 17.0.3 untuk Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).

Insiden penyakit adalah jumlah episode dibagi dengan usia anak yang diobservasi.41

Untuk hasil hitungan, Poisson regresi yang digunakan, atau model binomial negatif dalam

kasus excess zeros dan overdispersion, untuk memperkirakan risiko relatif (RR) dan interval

kepercayaan 95% (CI) antara kelompok.42 Untuk tujuan ini, digunakan Stata for Windows 11

(Stata Corp, College Station, TX). Variabel dependen adalah jumlah episode, dan kelompok

perlakuan adalah variabel independen. Daerah variabel, usia, jenis kelamin, diare, dan ISPA

prevalensi dalam 2 minggu sebelum memulai studi, pengeluaran bulanan rumah tangga, dan

Z-skor berat badan untuk tinggi badan pada awal dimasukkan dalam model sebagai kovariat.

Efek potensial modifikasi berdasarkan usia, kebiasaan asupan kalsium, dan status gizi dasar

yang dinilai dengan menambahkan istilah interaksi dengan model regresi. Model regresi Cox

9

Page 10: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

proportional hazards yang disesuaikan untuk peristiwa berulang dilakukan untuk

membandingkan proporsi anak-anak tanpa diare dan ISPA pada semua kelompok.

HASIL

Sebanyak 3150 anak-anak disaring di tahap 1 dan 1343 di tahap 2. Dari 497 anak

yang memenuhi syarat, 3 menolak pada awal pengukuran. Secara total, 494 anak-anak secara

acak dialokasikan untuk 4 kelompok perlakuan (Gambar 1) dan termasuk dalam tujuan untuk

diobati.

10

Page 11: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

Gambar 1. Alur diagram dari subyek penelitian. ITT, tujuan-untuk diobati; TB, tuberkulosis.

Tabel 2. Karakteristik dasar dari Anak Indonesia Menurut Pengobatan yang ditugaskan

Karakteristik LC(n = 124) RC(n = 126) Casei(n = 120) Reuteri(n= 124)

Yang tinggal di daerah banjir, n (%) 81 (65) 82 (65) 78 (65) 82 (66)Laki-laki, n (%) 67 (54) 68 (54) 66 (55) 68 (55)Usia, mean ± SD, mo 59.3 ± 14.3 58.9 ± 14.2 60.3 ± 13.7 58.9 ± 15.1Jumlah keluarga, mean ± SD 5.1 ± 1.7 5.4 ± 1.7 5.2 ± 1.8 5.0 ± 1.8Pengeluaran rumah tangga, mean ± SD, US$/moa

189 ± 97 194 ± 139 159 ± 69 203 ± 181

Pendidikan Ibu <6 tahun, n (%) 43 (35) 43 (34) 52 (43) 50 (40)

11

Page 12: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

Diare 2 minggu sebelum studi, n(%) 20 (16) 13 (10) 24 (20) 15 (12)ISPA 2 minggu sebelum studi, n (%)b 48 (39) 51 (40) 52 (43) 56 (45)Serum HS-CRP, median (IQR), mg/L 0.79 (0.23–1.82) 0.75 (0.28–2.90) 0.75 (0.30–2.50) 0.66 (0.25–3.03)Serum AGP, median (IQR), g/L 0.79 (0.69–0.93) 0.82 (0.70–0.95) 0.83 (0.70–0.97) 0.81 (0.71–0.94)Anemia, n (%) 24 (19) 33 (26) 24 (20) 24 (19)Status Gizi

Berat-untuk-usia skor z, mean ± SD  −1.27 ± 1.1 −1.40 ± 0.9 −1.15 ± 1.1 −1.26 ± 1.2Tinggi-untuk-usia skor z, mean ± SD  −1.53 ± 1.0 −1.65 ± 0.9 −1.39 ± 1.0 −1.47 ± 1.1Berat-untuk-tinggi skor z, mean ± SD −0.51 ± 1.0 −0.59 ± 1.2 −0.58 ± 1.0 −0.65 ± 0.9Kalsium Feses, median (IQR), mg/g  7.6 (4.7–11.1) 7.5 (4.8–10.4) 6.6 (4.8–9.3) 7.8 (5.1–11.4)

Asupan makanan kebiasaan,c mean ± SDEnergi, kkal/d  1033 ± 368 1066 ± 329 1024 ± 369 976 ± 310Protein, g/d  34.3 ± 13.5 36.3 ± 12.9 33.5 ± 13.6 32.9 ± 11.0Karbohidrat, g/d  155 ± 58 157 ± 48 156 ± 58 146 ± 49Lemak, g/d  32.2 ± 13.2 34.5 ± 13.9 31.8 ± 13.7 30.9 ± 11.4Serat, g/d  4.5 ± 3.1 5.1 ± 3.5 4.9 ± 3.7 4.6 ± 2.8Kalsium, mg/d  235 ± 95 241 ± 97 228 ± 105 228 ± 94Besi, mg/d  6.1 ± 2.7 6.6 ± 2.6 6.2 ± 2.7 6.1 ± 2.4Zinc, mg/d  4.4 ± 2.0 4.8 ± 1.9 4.4 ± 2.0 4.4 ± 1.6

AGP, α1-asam glikoprotein; HS-CRP, sensitivitas tinggi protein C-reaktif. a uji t Student; berbeda secara signifikan, RC dibandingkan casei dan reuteri dibandingkan casei (P < .05). b uji χ2; berbeda secara signifikan, RC dibandingkan reuteri (P < .05). c Dinilai dengan menggunakan kuesioner frekuensi makanan semiquantitative

Saat masuk, semua kelompok studi yang sebanding berkenaan dengan karakteristik

sosiodemografi, kesehatan dan status gizi, dan asupan makanan kebiasaan (Tabel 2). Sekitar

21% anak-anak menderita anemia, 23% berat badan rendah, 31% kerdil, dan 3% terbuang.

Kepatuhan pada produk studi sangat tinggi (94%) dan serupa antara kelompok-kelompok.

Kedua strain probiotik tetap >90% layak selama periode intervensi.

Insiden diare menurut WHO tidak berbeda secara signifikan antara kelompok

(Gambar 2, Tabel 3). Durasi episode juga tidak berbeda antar kelompok. Untuk hasilnya

semua diare dilaporkan, anak yang menerima RC dan L reuteri (kelompok reuteri)

mengalami signifikan pengurangan 32% pada episode diare dibandingkan dengan kelompok

RC (RR: 0,68 [95% CI: 0,46-0,99]) (Tabel 3). Selain itu, kurva probabilitas Cox yang

disesuaikan menunjukkan proporsi anak bebas diare lebih baik (P= .036) (Gambar 3). Untuk

kelompok perlakuan lainnya,

hasil dari program WHO dan

semua diare yang dilaporkan

adalah sebanding.

Gambar 2. Yang disesuaikan kurva Cox

survival dari episode diare menurut

12

Page 13: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

WHO (≥ 3 tinja lembek /cair dalam 24 jam). Disesuaikan untuk tempat tinggal, jenis kelamin, usia, diare dan ISPA 2

minggu sebelum studi, pengeluaran rumah tangga, dan skor z berat-untuk-tinggi. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara

intervensi yang diamati. Probabilitas survival tanpa diare dalam kaitannya dengan durasi episode diare (hari) untuk 4

kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara intervensi yang diamati.

Tabel 3. Pengaruh Probiotik dan Kalsium pada Insiden Diare dan ISPA antara Anak Indonesia

Hasil Pengukuran LC(n = 124)

RC(n = 126)

Casei(n = 120)

Reuteri(n = 124)

Episode diare menurut WHO (≥ 3 tinja lembek/cair dalam 24 jam)

Kejadian rata-rata /anak per tahun 0.91 0.86 1.05 0.67Jumlah episode, mean ± SD 0.40 ± 0.81 0.38 ± 0.78 0.47 ± 0.87 0.30 ± 0.56RR yang disesuaikan (95% CI)a 1.00 (ref) 0.99 (0.62–1.58) — —

— 1.00 (ref) 1.21 (0.76–1.92)

0.76 (0.46–1.25)

Episode durasi, mean ± SD, d  3.06 ± 4.43 2.94 ± 3.25 2.37 ± 2.68 2.68 ± 3.05Semua episode diare (2 dan ≥ 3 tinja lembek/cair dalam 24 jam)

Rata-rata kejadian/anak/tahun 1.73 1.86 2.04 1.28Jumlah episode, mean ± SD  0.73 ± 1.14 0.77 ± 1.38 0.87 ± 1.32 0.56 ± 0.77RR yang disesuaikan (95% CI)a 1.00 (ref) 1.10 (0.77–1.59) — —

— 1.00 (ref) 1.06 (0.74–1.53)

0.68 (0.46–0.99)

Episode durasi, mean ± SD, d  2.57 ± 4.09 2.03 ± 2.84 2.08 ± 2.40 1.91 ± 2.52Episode ISPA

Rata-rata kejadian/anak/tahun 7.22 7.52 7.07 7.45Jumlah episode, mean ± SD  2.41 ± 1.59 2.43 ± 1.61 2.36 ± 1.62 2.48 ± 1.56RR yang disesuaikan (95% CI)b 1.00 (ref) 1.00 (0.86–1.18) — —

— 1.00 (ref) 0.97 (0.82–1.14)

0.99 (0.84–1.16)

Episode durasi, mean ± SD, d  4.87 ± 4.05 4.90 ± 3.70 4.96 ± 3.71 4.58 ± 3.43ref, kelompok acuan perbandingan. a model binomial negatif, disesuaikan dengan tempat tinggal, jenis kelamin, usia, diare dan ISPA 2 minggu sebelum studi, pengeluaran rumah tangga, dan skor z berat-untuk-tinggi. b Model Poisson, disesuaikan dengan tempat tinggal, jenis kelamin, usia, diare dan ISPA 2 minggu sebelum studi, pengeluaran rumah tangga, dan skor z berat-untuk-tinggi. menyajikan perbandingan yang tidak relevan, yang tidak dimasukkan dalam analisis.

Gambar 3. Disesuaikan kurva Cox

survival semua episode diare yang

dilaporkan (≥ 2 tinja lembek/cair dalam 24

jam). Disesuaikan untuk tempat tinggal,

jenis kelamin, usia, diare dan ISPA 2

minggu sebelum studi, pengeluaran rumah

tangga, dan skor z berat-untuk-tinggi.

Probabilitas survival tanpa diare dalam

13

Page 14: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

kaitannya dengan durasi episode diare (hari) untuk 4 kelompok. Perbedaan signifikan terjadi antara kelompok

RC dan reuteri (P = .036).

Gambar 4. Disesuaikan kurva Cox

survival episode ISPA. Disesuaikan

untuk tempat tinggal, jenis kelamin, usia,

diare dan ISPA 2 minggu sebelum studi,

pengeluaran rumah tangga, dan skor z

berat-untuk-tinggi. Probabilitas survival

tanpa infeksi saluran pernapasan akut

dalam kaitannya dengan episode durasi

(hari) untuk 4 kelompok. Tidak ada

perbedaan yang signifikan antara

intervensi yang diamati.

Hasil terpenting, interaksi

yang signifikan pada status gizi yang diamati (P< .05) dengan diare. Analisis Stratified

menunjukkan pengaruh yang kuat dan signifikan dari L reuteri pada anak-anak dengan Z-

skor berat badan untuk umur dibawah median (RR untuk diare menurut WHO dibandingkan

dengan kelompok RC: 0.44 [95% CI: 0,21-0,92]; RR untuk semua diare dilaporkan: 0,54

[95% CI: 0,31-0,94]) dan pada anak dengan Z-skor tinggi badan untuk usia dibawah median

(RR untuk diare menurut WHO: 0,44 [95% CI: 0,21-0,90]; RR untuk semua diare dilaporkan:

0,53 [95% CI: 0,30-0,92]). Pada anak-anak dengan Z-skor diatas median, hasil untuk

kelompok reuteri tidak berbeda signifikan dari kelompok RC. Prevalensi gizi kurang dan

kerdil tidak berubah secara signifikan oleh intervensi (data tidak ditampilkan). Persentase

sampel diare positif untuk rotavirus menurut kelompok penelitian adalah sebagai berikut: LC,

28%, RC, 25%; casei, 28%; dan reuteri, 19%. Perbedaan tidak signifikan.

Insiden, jumlah episode, dan durasi ISPA tidak berbeda secara signifikan antar

perlakuan (Gambar 4, Tabel 3). Kejadian buruk yang dilaporkan (International Klasifikasi

Penyakit, kode revisi ke-10) adalah sebanding antara kelompok, kecuali untuk perubahan

dalam kebiasaan buang air besar (buang air besar kurang teratur) dan asma. Sembilan anak-

anak pada kelompok reuteri mengalami perubahan kebiasaan buang air besar, dibandingkan

dengan 2 pada kelompok RC. Meskipun didasarkan pada beberapa kasus, perbedaan ini

secara statistik signifikan. Tiga anak-anak menderita asma pada kelompok reuteri dan tidak

ada pada kelompok RC (P<0,05). Proporsi penggunaan antibiotik selama intervensi menurut

14

Page 15: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

kelompok penelitian adalah 9% pada LC, 15% pada RC, 15% pada casei, dan 9% pada

reuteri. Durasi rata-rata penggunaan antibiotik adalah lebih tinggi pada kelompok RC

(median: 10 hari; kisaran interkuartil [IQR]: 4-14) dibandingkan dengan kelompok reuteri (3

hari, IQR: 2,5-4,5; P = 0,025), tetapi tidak berbeda dari kelompok lain (LC, 4 hari, IQR: 3-

7,5; casei, 5 hari, IQR: 3-11). Satu anak meninggal karena TBC tulang 3,5 bulan setelah akhir

penelitian, yang terkait studi keikutsertaan berdasarkan dengan DSMB.

PEMBAHASAN

Baik kalsium atau L casei CRL431 mempengaruhi salah satu dari hasil diare.

Sebaliknya,  L reuteri DSM17938 secara signifikan mengurangi kejadian semua diare yang

dilaporkan (-32% dalam 2x tinja lembek/cair dalam 24 jam) dan tidak signifikan

mengurangi kejadian diare menurut WHO (24% dalam 3x tinja lembek/cair dalam 24

jam). Khususnya, untuk kedua hasil diare, efek perlindungan dari L reuteri DSM17938

signifikan pada anak-anak dengan status gizi rendah (di bawah rata-rata skor-Z untuk tinggi

badan dan berat badan menurut usia). Tak satu pun dari intervensi mempengaruhi kejadian

atau durasi ISPA. Tidak ada efek samping serius yang berhubungan dengan intervensi yang

dilaporkan.

Kami menerapkan definisi diare menurut WHO untuk mengumpulkan data tentang

hasil primer. Karena WHO menganggap konsistensi tinja lebih penting daripada jumlah

tinja23,43 dan definisi mereka menyisakan ruang untuk pencatatan setiap peningkatan frekuensi

buang air normal, kami juga mengevaluasi hasilnya dari semua diare yang dilaporkan

(definisi yang lebih luas dari diare). Meskipun definisi WHO adalah yang terbaik divalidasi,

hal itu mungkin tidak digeneralisasikan untuk situasi yang berbeda seperti intervensi kami,

termasuk anak-anak usia lebih tua dan dalam suasana masyarakat perkotaan. Selain itu, ibu-

ibu di daerah penelitian biasanya dilaporkan diare ketika anak mereka buang air besar 2 x

tinja lembek/cair, dan definisi diare yang lebih luas yang diterapkan oleh uji klinis lainnya.

Kami tidak hanya mengandalkan persepsi ibu tetapi menerapkan program surveilans

aktif untuk memverifikasi catatan harian ibu dengan kunjungan pekerja lapangan yang

terlatih dua kali seminggu dan kunjungan pengawas lapangan dua kali sebulan. Para dokter

dan ahli monitoring disertai petugas lapangan melakukan kunjungan ke beberapa rumah

mereka. Semua titik akhir dinilai dengan menggunakan formulir terstruktur dan ujicoba

15

Page 16: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

sebagaimana diterapkan oleh orang lain.26,29,37,38 Bentuk yang disesuaikan dengan situasi lokal

dan digunakan oleh pekerja lapangan yang terlatih ketat dan diawasi pada aplikasi mereka.

Bukti sebelumnya tentang efek pencegahan dari probiotik pada diare dan ISPA yang

telah terbatas pada penelitian kecil, terutama rumah sakit atau tempat penitipan anak yang

berbasis, dengan periode follow up singkat dan dilakukan di negara maju.11-13,40,48 Oleh karea

itu, penelitian kami dalam komunitas sosial ekonomi rendah dari negara berkembang, dengan

jumlah yang jauh lebih tinggi dari subyek dan follow up yang lebih lama, memberikan data

penting untuk membantu menentukan relevansi dari intervensi untuk pencegahan diare pada

negara berkembang. Untuk pengetahuan kita, penelitian kami adalah uji coba terkontrol

secara acak yang pertama terbesar, dengan fokus pada efek kalsium dengan atau tanpa 1 dari

2 probiotik spesifik untuk mengurangi diare dan infeksi saluran pernafasan pada pengaturan

ini. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa efek dari probiotik, seperti L reuteri

DSM17938, pada diare dimodifikasi oleh status gizi dan terbatas pada anak-anak dengan

status gizi rendah. Dasar pemikiran untuk menggunakan kalsium pada anak-anak didasarkan

pada studi prinsip pembuktian dengan orang dewasa secara lisan menantang dengan hidup

tapi dilemahkan enterotoksigenic Escherichia coli. Dalam penelitian kalsium sangat

mengurangi diare yang disebabkan infeksi.8 Penelitian pada hewan menunjukkan efek baik

protektif terhadap Salmonella49,50 tetapi pembuktian pada manusia untuk temuan ini masih

kurang. Rotavirus bertanggung jawab atas 60% dari rumah sakit dan 41% klinik rawat jalan

kasus diare pada anak Indonesia.51 Bakteri patogen penting diantara anak-anak di negara

berkembang adalah E coli (10%-20%), Salmonella (<5%), Shigella (5%-

10%), Campylobacter, dan Vibrio cholerae (persentasi tepatnya tidak diketahui).52 Tidak

adanya efek kalsium yang menguntungkan dalam percobaan kami mungkin menunjukkan

perbedaan dalam keberhasilan antara anak-anak dan orang dewasa dan/atau bergantung pada

efek protektif yang patogen.

Penerapan probiotik untuk mencegah atau mengobati diare akut didasarkan pada

asumsi bahwa probiotik antagonis patogen saluran pencernaan. Mekanisme yang mungkin

termasuk sintesis zat antimikroba, penghambatan kompetitif adhesi patogen, kompetisi

dengan patogen untuk substrat pertumbuhan, modifikasi toksin dan nontoxin reseptor yang

terlibat dalam pengenalan bakteri, dan stimulasi respon imun terhadap patogen. Sejauh ini,

hanya 3 percobaan acak yang telah difokuskan pada peran probiotik untuk pencegahan diare

16

Page 17: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

akut dalam lingkungan masyarakat di negara berkembang.17,54,55 Studi ini menemukan efek

yang tidak konsisten dan berbeda dalam strain probiotik dan dosis, durasi intervensi, dan

studi usia subjek. Dalam penelitian kami, besarnya efek penurunan diare L reuteri lebih

tinggi dibandingkan dengan 14% penurunan oleh suplementasi L casei shirota dalam studi

yang sebanding di India,55 6% penurunan oleh Bifidobacterium lactis HN019 gabungan

dengan oligosakarida prebiotik di India,17 dan penurunan 6% menggunakan Lactobacillus

rhamnosus GG di Peru.54

Strain L reuteri telah digunakan secara aman sebagai probiotik pada orang dewasa,56

anak-anak,19 bayi,21,57 dan bayi baru lahir58 di negara-negara maju. Strain asli L reuteri

(American Type Culture Collection regangan 55.730), dimana L reuteri DSM17938

diturunkan oleh penghapusan antibiotik resistensi plasmid pembawa gen,59 telah terbukti

secara signifikan mengurangi durasi diare berair yang terkait dengan rotavirus pada anak usia

6 sampai 36 bulan19,20 dan episode diare pada bayi di tempat penitipan anak.21 Dalam

penelitian kami, anak-anak disuplementasi dengan L reuteri mengalami beberapa efek

samping, terutama terkait dengan pola buang air besar yang kurang teratur. L reuteri tidak

menyebabkan peristiwa serius yang berhubungan dengan intervensi, dan hasil positif

termasuk proporsi yang lebih rendah dan durasi yang lebih singkat dari penggunaan

antibiotik.

Susu fermentasi dengan L casei CRL431 dan Lactobacillus acidophilus telah

mengurangi kejadian diare pada anak-anak, menghilangkan diare akibat sindrom

postgastroenteritis pada anak-anak kurang gizi yang dirawat di rumah sakit, dan secara

signifikan mengurangi jumlah tinja harian, durasi diare, dan muntah anak-anak dengan diare

persisten. Hasil kami menegaskan bahwa efek probiotik adalah strain spesifik, seperti kami

menemukan efek protektif L reuteri DSM17938 terhadap diare akut pada anak-anak,

sedangkan suplementasi L casei CRL431 (tanpa jenis lainnya) tanpa efek. Dosis strain

probiotik kami (5 x 108 CFU/hari) adalah dalam dosis efektif yang direkomendasikan oleh

Organisasi Pangan dan Pertanian PBB/WHO.

Kekuatan utama dari penelitian ini adalah fokus pada pencegahan yang berbeda

dengan penelitian sebelumnya, yang bertujuan untuk pengobatan anak-anak yang

dilembagakan. Kekuatan tambahan adalah desain doubleblind, kepatuhan yang ketat untuk

protokol yang ketat, penggunaan instrumen divalidasi dalam penilaian episode diare, durasi

17

Page 18: translate jurnal reading diare & ISPA pada anak indonesia

panjang intervensi, dan tingkat kepatuhan yang sangat baik. Analisis per-protokol, termasuk

beberapa subyek patuh (6%) dan mata pelajaran memiliki penggunaan antibiotik kronis, tidak

mengubah hasilnya. Kelemahan dari penelitian ini adalah kurangnya data mikrobiologis

untuk mengidentifikasi diare yang diinduksi patogen. Subjek ini tidak dilanjutkan karena

analisis tinja tersebut umumnya memiliki hasil diagnostik yang buruk dan menimbulkan

biaya tinggi. Akibatnya, efek khusus kalsium atau probiotik, jika ada, terhadap patogen diare

spesifik mungkin telah terlewatkan.

KESIMPULAN

Suplementasi L reuteri, setidaknya pada diet termasuk susu kalsium biasa, adalah 1

dari intervensi potensi untuk mengurangi beban diare infeksi akut pada anak-anak. Hasil ini

perlu dikonfirmasi oleh setidaknya 1 studi independen lain dalam komunitas yang sebanding.

18