Translate Jurnal

47
BAB I PENDAHULUAN Superoxide Dismutases (SOD) : Berperan dalam Persinyalan Redoks, Fungsi Vaskuler, dan Penyakit. 1. Pendahuluan Superoksida dismutase (SOD) adalah enzim yang memperbaiki sel-sel dan mengurangi kerusakan mereka yang disebabkan oleh superoksida, radikal bebas yang paling umum dalam tubuh. Organisme aerobik memiliki sistem pertahanan antioksidan yang berhubungan dengan spesies oksigen reaktif (ROS) yang dihasilkan sebagai konsekuensi dari respirasi aerobik dan oksidasi substrat. Dalam proses metabolisme sel normal, oksigen mengalami serangkaian pengurangan valensi tunggal, memimpin secara berurutan untuk produksi O 2 , hidrogen peroksida (H 2 O 2 ), dan H 2 O. Potensi sumber enzim ROS termasuk komponen rantai transpor elektron mitokondria, xantin oksidase, monooxygenases sitokrom p450, lipoxygenase, nitrat oksida sintase (NOS), dan oksidase NADPH (83) (Gambar. 1). Gambar 1.

description

kj

Transcript of Translate Jurnal

BAB IPENDAHULUANSuperoxide Dismutases (SOD) :Berperan dalam Persinyalan Redoks, Fungsi Vaskuler, dan Penyakit.

1. PendahuluanSuperoksidadismutase (SOD) adalahenzimyang memperbaiki sel-sel dan mengurangi kerusakan mereka yang disebabkan oleh superoksida,radikal bebasyang paling umum dalam tubuh. Organisme aerobik memiliki sistem pertahanan antioksidan yang berhubungan dengan spesies oksigen reaktif (ROS) yang dihasilkan sebagaikonsekuensi dari respirasi aerobik dan oksidasi substrat. Dalam proses metabolisme sel normal, oksigen mengalami serangkaian pengurangan valensi tunggal, memimpin secara berurutan untuk produksi O2, hidrogen peroksida (H2O2), dan H2O. Potensi sumber enzim ROS termasuk komponen rantai transpor elektron mitokondria, xantin oksidase, monooxygenases sitokrom p450, lipoxygenase, nitrat oksida sintase (NOS), dan oksidase NADPH (83) (Gambar. 1).

Gambar 1.Anion superoksida yang dismutasi oleh superoxide dismutases (SODs) untuk H2O2 yang dikatalisis ke H2O oleh katalase, peroxiredoxins (prxs), atau peroksidase glutation (GPx) (Gambar. 1). Rendahnya tingkat baik intraseluler maupun ekstraseluler ROS (misalnya, superoksida dan H2O2) sangat diperlukan dalam banyak proses biokimia, termasuk sinyal intraseluler, pertahanan terhadap mikroorganisme, dan fungsi sel. Sebaliknya, dosis tinggi dan / atau penghapusan yang tidak memadai ROS, terutama peroksida anion, menghasilkan stres oksidatif, yang telah terlibat dalam patogenesis penyakit kardiovaskular, termasuk hiperkolesterolemia, aterosklerosis, hipertensi, diabetes, dan gagal jantung. ROS juga merupakan komponen dari sistem kekebalan tubuh bawaan, dan mereka tidak hanya terlibat dalam ledakan pernapasan neutrofil, tetapi juga sinyal kemotaksis sel inflamasi ke lokasi inflamasi (20).Yang terpenting, oksida nitrat (NO), yang memiliki sifat anti-inflamasi dan antikoagulan serta efek vaSODilator, dapat dengan cepat dinonaktifkan oleh reaksi dengan O2 dan mengarah ke produksi oksidan yang kuat peroxynitrite (ONOO). Reaksi ini penting dalam kondisi umum yang mengarah ke endotel dan disfungsi mitokondria, termasuk hiperkolesterolemia, hipertensi, diabetes, dan penuaan, di mana produksi vaskular dari O2 meningkat. Pertahanan seluler besar terhadap O2 dan peroxynitrite dilakukan secara kelompok dari oksidoreduktase yang dikenal sebagai SODs, yang mengkatalisis dismutasi O2 menjadi oksigen dan H2O2. Pada mamalia, ada tiga isoform SOD (SOD1 [CuZnSOD]; SOD2 [MnSOD]; SOD3 [ecSOD]) dan masing-masing merupakan produk gen yang berbeda dan lokalisasi subselular yang berbeda, namun mengkatalisis reaksi yang sama.Lokasi subselular yang berbeda dari isoform SOD ini sangat penting untuk pengelompokan sinyal redoks. Mekanisme dismutasi O2 untuk H2O2 oleh SOD melibatkan reduksi alternatif dan reoksidasi logam transisi aktif redoks, seperti tembaga (Cu) dan mangan (Mn) pada situs aktif enzim.

Gambar 2. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas SOD membutuhkan logam katalitik. Dengan demikian, ulasan ini akan membahas bagaimana SODs mendapatkan katalitik logam dalam situs aktif dan memperbarui peran masing-masing SOD dalam penyakit pembuluh darah, seperti aterosklerosis dan hipertensi. Mengenai mekanisme lain regulasi SODs dan peran mereka dalam penyakit.

BAB IIPEMBAHASAN

2. Dasar Karakteristik dan Mekanisme Aktivasi SODsA. SOD1 (sitosol Cu / ZnSOD)SOD1 adalah SOD intraseluler utama (sitosol Cu / ZnSOD).Tabel 1.

SOD ini sebagai homodimer 32 kDa dan terutama lokal dalam sitosol dengan fraksi yang lebih kecil di ruang antar membran mitokondria. Ada beberapa literasi yang melaporkan bahwa SOD1 juga diterjemahkan dalam inti, lisosom, peroksisom dan, dengan menggunakan metode immunocytochemical, dan menunjukkan distribusi luas dalam berbagai sel. Enzim sensitif terhadap sianida, yang membantu untuk membedakannya dari SOD2, yang relatif tahan. Gen manusia untuk SOD1 telah diterjemahkan ke wilayah 21q22.1 kromosom 21. Dengan demikian, ia bertanggung jawab untuk sindrom Down (trisomi 21) dan pasien ini memiliki salinan tambahan dari gen dan memiliki aktivitas SOD1, yang merupakan 50% lebih besar daripada populasi diploid normal, sesuai dengan efek dosis gene. Tikus transgenik yang mengandung salinan tambahan dari gen manusia SOD1 menampilkan fenotipe mirip dengan sindrom Down, termasuk cacat neurologis dan penuaan dini. Peran SOD1 pada penyakit ini masih belum jelas, tetapi mendalilkan bahwa peningkatan aktivitas SOD1 mengangkat tingkat H2O2, yang menjadikan beracun. Koneksi yang paling banyak dipelajari antara SOD1 dan penyakit manusia melibatkan late onset penyakit neurodegenerative amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Lebih dari 100 mutasi pada gen manusia SOD1 sekarang diketahui menyebabkan beberapa bentuk warisan dari ALS, namun mekanismenya masih belum jelas.Aktivitas enzim SOD1 tergantung pada kehadiran Cu dan Seng (Zn). Zn berpartisipasi dalam tepat lipat protein dan stabilitas. Kegiatan SOD derivatif remetallated sebanding dengan jumlah Cu terikat di situs Cu asli. Selanjutnya, Cu tidak tergantikan dengan logam lain, sedangkan Zn diganti dengan kobalt dan Cu, dan tidak perlu untuk aktivitas enzim pada pH rendah. Yang lebih penting, mekanisme pengambilan O2 oleh SOD melibatkan reduksi alternatif dan reoksidasi Cu di situs aktif enzim. Dengan demikian, aktivitas SOD1 membutuhkan katalitik Cu untuk mengais O2. Kondisi Underphysiological, tingkat intraseluler gratis Cu adalah luar biasa dibatasi. Dengan demikian, protein pembawa Cu terlarut disebut '' Cu pendamping '' diminta untuk langsung mentransfer Cu dengan target seluler tertentu. SOD1 telah terbukti untuk mendapatkan katalitik Cu ion melalui interaksi dengan sitosol Cu protein pembawa CCS (Cu pendamping untuk SOD1), pendamping Cu untuk SOD1, sehingga meningkatkan aktivitas. CCS mengaktifkan SOD1 tidak hanya melalui Cu penyisipan, tetapi juga melalui pembentukan ikatan disulfida. Ini terdiri dari tiga domain protein fungsional yang berbeda (I, II, III). Sentral domain II menyerupai SOD1 dan berfungsi untuk dermaga CCS dengan SOD1. Setelah heterodimer CCS-SOD1 telah dibentuk, Cu penyisipan dan disulfida oksidasi dapat melanjutkan melalui motif mengikat CXC Cu di C-terminal domain CCS III. N-terminal Domain I CCS1 termasuk situs MXCXXC Cu-mengikat. Domain I diperlukan untuk kegiatan CCS, namun Peran yang tepat tidak jelas. Meskipun aktivasi penuh SOD1 membutuhkan CCS, ada CCS-independen jalur, yang melibatkan GSH.

B. SOD2 (MnSOD)SOD2 adalah mangan mitokondria (Mn) yang mengandung enzim (MnSOD), yang terdiri dari 96 kDa homotetramer dan lokal dalam matriks mitokondria. Mn di situs aktif SOD2 berfungsi untuk mengkatalisis disproporsionasi dari O2 dan H2O2 dengan cara yang sama seperti SOD1 dan SOD3 (Cu / ZnSODs). Itu adalah disintesis dalam sitoplasma dan diarahkan ke mitokondria dengan sinyal peptide di mana ia terlibat dalam dismutasi O2 yang dihasilkan oleh rantai pernafasan enzim.Situs aktif SOD2 tidak menunjukkan homologi SOD1, tetapi mirip dengan yang ada pada Fe SOD, yang biasanya absen dari eukariota. Kedua SOD2 dan Fe-SOD berbagi struktur umum yaitu hairpin heliks N-terminal dan C-terminal domain alpha / beta. Dalam setiap subunit, baik N hairpin heliks terminal dan C-terminal domain alpha / beta berkontribusi ligan ke situs Mn katalitik. Dua identik empat bundel helix, simetris dirakit dari N-terminal hairpin heliks, membentuk antarmuka tetrameric novel yang menstabilkan situs aktif. Tidak seperti SOD1, SOD2 tidak menunjukkan penghambatan produk dengan H2O2 (10, 17). Juga, SOD2 memiliki waktu paruh dalam serum 5-6 jam dibandingkan dengan 6-10 menit untuk SOD1. Peran penting dari SOD2 dalam menjaga fungsi mitokondria ditunjukkan oleh mematikan neonatal tikus dengan gangguan yang ditargetkan dari gen untuk SOD2. Ablasi lengkap seperti SOD2 menyebabkan kardiomiopati dilatasi dan neurodegeneration menyebabkan kematian postnatal awal. Studi genetik ragi menunjukkan bahwa proses penyisipan logam di SOD2 sangat berbeda dari SOD1, seperti yang diharapkan dari genom dan protein struktur yang berbeda. Selain itu, hal ini juga berbeda dari pengiriman logam untuk mitokondria Cu-dependent enzim sitokrom c oksidase (CCO), yang melibatkan ligan kecil dan berbagai protein pengikat Cu (COX1, COX2, Cox11, Cox17, Sco1, dll). Sebagai contoh, SOD1 intraseluler dapat memperoleh Cu pasca-translationally, dengan cara interaksi dengan pendamping CCS Cu, yang juga mengoksidasi sebuah disulfida intrasubunit di SOD1. Sebaliknya, penyisipan logam untuk SOD2 tidak dapat terjadi pasca-translationally, tetapi membutuhkan sintesis baru dan impor mitokondria dari polipeptida SOD2. Selanjutnya, berbeda dengan SOD1, SOD2 memiliki pemilihan tersebut tivity sederhana untuk logam yang mengikat antara Mn dan Fe. Meskipun perilaku mengikat logam yang relatif promiscuous ini hanya bentuk Mn sebagai katalis aktif, mencerminkan kekhususan katalitik yang ketat untuk ion logam. Ini kontras antara selektivitas rendah mengikat logam dan spesifisitas yang ketat untuk katalisis tampaknya menjadi penting untuk mengatur fungsi SOD2 . Dalam aktivasi vivo ragi SOD2 oleh Mn membutuhkan Smf2p transporter mangan dan Mtm1p. Smf2p menyediakan Mn untuk mitokondria dari vesikel intraseluler, sedangkan Mtm1p mencegah misincorporation Fe untuk Mn di SOD2. Peran protein pada mamalia masih belum jelas.

C. SOD3 (ekstraseluler Cu / ZnSOD dan ecSOD)SOD3, yang sekretorik ekstraseluler Cu / Zn-SOD mengandung (ecSOD), adalah SOD utama dalam ruang ekstraseluler vaskular. Pada sebagian besar spesies, SOD3 adalah homotetramer 135 kDa terdiri dari dua disulfida terkait dimer. Lokasi utama SOD3 dalam jaringan dalam matriks ekstraselular dan pada permukaan sel dengan fraksi yang lebih kecil dalam plasma dan cairan ekstraseluler. Jaringan SOD3 diperkirakan mencapai 90% - 99% dari SOD3 dalam tubuh. Jaringan didistribusikan secara bervariasi di antara spesies, tetapi dalam SOD3 umumnya dinyatakan dalam jaringan yang dipilih, seperti pembuluh darah, paru-paru, ginjal, rahim, dan, pada tingkat lebih rendah, di dalam hati. Kegiatan SOD3 sangat sensitif terhadap sianida, seperti SOD1. Dalam jaringan pembuluh darah, SOD3 terutama disintesis oleh sel-sel otot polos pembuluh darah dan fibroblast. Dalam jaringan yang terluka dan aterosklerosis, SOD3 juga ditemukan dalam sel-sel inflamasi. Hal ini disekresikan dan berlabuh ke matriks ekstraselular dan permukaan sel endotel melalui pengikatan heparan sulfat proteoglikan (HSPGs), kolagen, dan fibulin-5. Dengan demikian, meskipun fakta bahwa SOD3 secara dominan dilakukan oleh sel-sel otot polos pembuluh darah daripada sel endotel, ia mengikat matriks ekstraselular seperti sulfat heparan pada permukaan sel endotel dan dapat diinternalisasi oleh sel endotel. Selain peptida yang memungkinkan sekresi dari sel sinyal, protein SOD3 terdiri dari tiga domain fungsional. Pertama, residu terminal amino [1-95] mengandung situs glikosilasi N-linked di Asn-89, yang berguna dalam pemisahan SOD3 dari SOD1 sitosol dan sangat berpengaruh meningkatkan kelarutan protein. Kedua, residu terminal amino mengandung situs aktif, menunjukkan sekitar 50% homologi SOD1. Memang, semua ligan Cu dan Zn dan arginin di pintu masuk ke situs aktif di SOD1 dapat diidentifikasi dalam domain SOD3. Ketiga, residu terminal amino mengandung daerah C-terminal sesuai dengan heparin-binding domain, yang memiliki sekelompok residu bermuatan positif dan sangat penting untuk pengikat proteoglikan sulfat heparan In vivo, baik yang beredar (tipe A) dan jaringan terikat (tipe C) yang hadir, dengan bentuk jaringan terikat menjadi sekitar 99% dari total SOD3. Subunit Nonproteolyzed diklasifikasikan sebagai subunit tipe C, sedangkan subunit proteolyzed diklasifikasikan sebagai subunit tipe A. Dalam beberapa manusia, ada substitusi glisin untuk arginin pada asam amino 213 (R213G) dalam domain mengikat heparin ini, yang menghasilkan penurunan afinitas heparan sulfat dan kadar plasma yang lebih tinggi. Juul et al. menunjukkan bahwa dalam studi berbasis populasi calon 9188 peserta dari The Copenhagen City Heart Study, heterosigositas untuk SOD3 dengan R213G dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit jantung iskemik. Akhirnya, pentingnya SOD3 di ruang ekstraselular selanjutnya ditekankan oleh fakta bahwa 85% dari tikus mati dalam waktu seminggu dari induksi SOD3 ablasi, yang menunjukkan perubahan histologis serupa dengan yang diamati dalam sindrom gangguan pernapasan dewasa, menunjukkan bahwa SOD3 sangat penting untuk kelangsungan hidup dengan oksigen. Bersama dengan penelitian lain menggunakan tikus secara genetik al tered dan transfer gen virus-dimediasi, temuan ini menunjukkan bahwa SOD3 memainkan peran penting dalam berbagai tive-stres tergantung patofisiologi oksidasi, termasuk hipertensi, gagal jantung, cedera iskemia reperfusi, dan cedera paru.Situs aktif SOD3 sangat mirip dengan yang ada pada sitosol Cu / Zn SOD (SOD1). Menggunakan SOD3 manusia rekombinan, kami menunjukkan bahwa aktivitas spesifik SOD3 berhubungan linier konten Cu-nya dengan menunjukkan bahwa tivity ac--SOD3 spesifik Cu-dependent. Menariknya, domain II di CCS, yang merupakan pendamping tembaga untuk SOD1, homologi yang kuat dengan domain pusat SOD3, yang merupakan situs litik itu, sehingga semua empat ligan mengikat Zn dari SOD1 dan SOD3 dan tiga dari empat ligan mengikat histidin Cu yang hadir dalam CCS1. Namun, penting untuk dicatat bahwa SOD3 adalah protein sekretori, dan dengan demikian SOD3 perlu mendapatkan Cu di jalur sekresi bukan sitosol. Dengan ini bahwa Cu pendamping untuk SOD3 harus berbeda dari CCS.Cu pengiriman jalur ke SOD3 melibatkan Cu pendamping Antioksidan-1 (Atox1), yang berbeda dari orang-orang untuk SOD1 (CCS) dan mitokondria sitokrom c oksidase [ligan kecil, Cox 17, dan lain-lain. Selain Cu berfungsi sebagai pendamping, Atox1 berfungsi sebagai faktor transkripsi untuk meningkatkan SOD3 transkripsi. Kami juga mengidentifikasi gen cyclin D1 sebagai target lain hilir untuk faktor transkripsi Atox1, yang merangsang proliferasi sel Cu-dependent. Mengingat bahwa SOD3 adalah enzim antioksidan Cu-dependent utama yang mengatur kadar ekstraseluler O2 yang berfungsi Atox1 sebagai faktor transkripsi Cu tergantung untuk SOD3 dan cyclin D1, dapat dibayangkan bahwa Atox1 berfungsi sebagai sensor konsentrasi Cu intraseluler untuk mengatur proliferasi sel dengan mengendalikan SOD3 dan ekspresi cyclin D1.Diketahui bahwa sekresi SOD3 melalui jalur endoplasma retikulum Golgi dimana Atox1 tidak ada, Atox1 sitosol sendiri diperlukan, tetapi tidak cukup untuk memberikan Cu protein SOD3 untuk mengatur aktivitas penuh. ATP7A (Menkes ATPase, MNK) telah ditunjukkan untuk mengangkut sitokrom SOLIC Cu ke jalur sekretorik melalui Atox1. Kami menemukan bahwa ATP7A vaskular diperlukan untuk aktivasi penuh SOD3, tetapi tidak SOD1, dengan mengangkut Cu ke SOD3 melalui interaksi Cu tergantung dengan SOD3. Secara bersama-sama, aktivitas SOD3 kembali quires pendamping Cu, Atox1, tetapi tidak CCS, yang memberikan Cu ke SOD3 melalui berinteraksi dengan Cu transporter ATP7A di jaringan trans-Golgi (TGN) dalam sel pembuluh darah. Tidak seperti SOD1, membentuk tetramers stabil dengan merantaikan disulfida yang menstabilkan struktur tersebut kuartener. Namun, belum diketahui apakah Cu trans- terlibat dalam pembentukan disulfida dengan cara yang sama dengan CCS.

3. Efek biologis dari SODsVascular O2 dihasilkan biasanya sebagai produk sampingan dari metabolisme sel normal dan berfungsi sebagai nenek moyang untuk sejumlah lainnya ROS, termasuk H2O2 dan ONOO. Di jaringan, perubahan dalam tingkat O2 telah terbukti untuk memodulasi tonus pembuluh darah, ekspresi gen, inflamasi, pertumbuhan sel, sinyal, dan apoptosis. SODs berfungsi sebagai pertahanan garis depan melawan ROS dalam sel hidup, katalis ketidak seimbangan redoks O2 ke H2O2 dan molekul oksigen. Ada beberapa konsekuensi kegiatan enzimatik ini. Di jaringan, perubahan dalam tingkat O2 telah terbukti untuk memodulasi tonus pembuluh darah, ekspresi gen, peradangan, pertumbuhan sel, sinyal, dan apoptosis. SODs berfungsi sebagai pertahanan garis depan melawan ROS dalam sel hidup, katalis ketidak seimbangan redoks O2 dan H2O2 dan molekul oksigen. Ada beberapa konsekuensi dari kegiatan enzimatik ini.

4. Peran SOD dalam persinyalan redoksSeperti ditunjukkan dalam Gambar 1, tingkat ROS intraseluler diatur oleh keseimbangan antara enzim penghasil ROS dan enzim anti oksidan, yang meliputi SOD, katalase, GPx, dan sistem thioredoxin. Ketiga enzim SOD memiliki berbagai efek biologis sebagian melalui H2O2 produk dismutasi dari O2, karena H2O2 dapat berfungsi sebagai molekul sinyal. ROS ini, termasuk O2 dan H2O2 dapat merangsang respon seluler (hipertrofi, proliferasi, migrasi, dll) melalui oksidasi molekul sinyal (Akt, Src, PLC, MAPK, dll) atau melalui inaktivasi oksidatif fosfatase tirosin protein (PTP), sehingga meningkatkan fosforilasi tirosin-dimediasi redoks sinyal atau mengatur fungsi protein. ROS juga dapat mengaktifkan faktor transkripsi redoks sensitif (misalnya, NFkB, AP-1, dll) dan MMP, yang memberikan kontribusi untuk peradangan pembuluh darah, angiogenesis, dan matriks ekstraselular renovasi. Bukti menunjukkan bahwa produksi ROS oleh NADPH oksidase (Nox) kompleks telah terlibat dalam transduksi sinyal setelah stimulasi reseptor. NADPH oksidase terdiri dari tujuh isoform: Nox1, Nox2 (gp91phox), Nox3, Nox4, Nox5, Duox1, dan Duox2. Hal ini berlaku umum bahwa kompleks Nox menghasilkan O2 di muka extracytoplasmic membran sel, yang akan menghasilkan O2 luar sel dari membran plasma terikat Noxes dan dalam lumen kompartemen vesikular dari kompleks Nox intraseluler. Diusulkan bahwa O dismutated ke HO, yang dapat menyebar sebagian melalui saluran aquaporin di membran plasma, atau O yang ditembus melalui saluran membran sel anion klorida (CLC-3) untuk memulai sinyal intraseluler. Karena ROS adalah molekul diffusible, produksi ROS oleh NADPH oksidase lokal di kompartemen seluler sub tertentu seperti caveolae rakit / lipid dan retikulum endoplasma (ER) / endosomes (224) serta mitokondria (147) memainkan peran penting aktivasi khusus di suatu acara redoks sinyal. Dari catatan, SOD1 melokalisasi dalam sitosol dan mitokondria IMS, SOD2 melokalisasi dalam mitokondria matriks, dan SOD3 berlabuh ke matriks ekstraselular melalui mengikat heparin sulfat proteoglikan (HSPGs), kolagen atau fibulin-5 (67, 167, 187, 201), seperti yang disebutkan di atas. Dengan demikian, O dismutasi ke HO oleh tiga isoform SODs mungkin juga berkontribusi terhadap aktivasi persinyalan redoks.

A. SOD1 dan pensinyalan redoks. SOD1 direkrut secara aktif agar redoks mengaktifkan permukaan endosomal setelah stimulasi interleukin-1, sehingga memfasilitasi produksi lokal dari H2O2 dan mengaktifkan redoks sinyal di endosomes. SOD1 juga mengatur aktivitas Nox2 endosomal dengan mengikat Rac1 (a koaktivator dari Nox2) dan mengatur aktivitas Rac1. Dengan demikian, peningkatan SOD1-Nox2-dimediasi di O2 keluar endosomes melalui saluran klorida dan kemudian dismutasi SOD1-dimediasi O2 pada permukaan endosomal menghasilkan H2O2 lokal diperlukan untuk aktivasi redoks NF-kB. Morikawa et al. melaporkan bahwa SOD1 diturunkan H2O2 bertindak sebagai endothelium berasal hyperpolarization faktor (EDHF) untuk mengatur fungsi endotel in vivo (160). Ekspresi berlebihan dari SOD1 manusia meningkatkan VEGF mRNA dan ekspresi protein melalui generasi H2O2 intraseluler. Penghambatan SOD1 oleh chelator tembaga ATN-224 dalam tumor dan sel endotel mencegah pembentukan H2O2, sehingga perlindungan PTP dari H2O2 dimediasi oksidasi. Hal ini, pada gilirannya, menghambat faktor-dimediasi pertumbuhan fosforilasi ERK1 / 2. Temuan ini menunjukkan bahwa SOD1 menurunkan fungsi H2O2 sebagai utusan kedua regulasi berbagai transduksi sinyal yang terlibat dalam peradangan, angiogenesis, dan fungsi pembuluh darah.

B. SOD2 dan persinyalan redoks. SOD2 berlebih menyebabkan penekan tumor oksidasi PTEN melalui peningkatan H2O2, yang mengarah ke peningkatan pembentukan phosphatidylinositol 3,4,5-triphoshate, yang menghasilkan aktivasi Akt dan pembentukan pembuluh darah in vivo. H2O2 dihasilkan oleh SOD2 dengan menopang jangka panjang ERK1 / 2 sinyal yang disebabkan oleh faktor pertumbuhan saraf, menyebabkan diferensiasi sel. Bulu- ada, SOD2 mengkonversi O2 untuk H2O2 dalam mitokondria, mengaktivasi HIF1-O2-sensitif K+ channel jalur, sehingga patogenesis hipertensi pulmonal. Dengan demikian, kelebihan ekspresi SOD2 meningkatkan angiogenesis, diferensiasi sel, dan hipertensi pulmonal dengan menghasilkan sinyal H2O2 molekul pada mitokondria daripada fungsi antioksidan.

C. SOD3 dan persinyalan redoks. SOD3 disekresikan enzim ekstraseluler utama yang mengkatalisis dismutasi dari O ke H2O2, dan jangkar endotel permukaan sel melalui hepa- rin-binding domain (HBD). Bukti menunjukkan bahwa daerah redoks ekstraseluler mengatur sinyal intraseluler atau pertumbuhan tumor dengan modulasi plasma protein membran-terkait. H2O2 eksogen menginduksi ekspresi kedua VEGF dan VEGFR2 dan tanggapan pro-angiogenik di ECs. Kami menunjukkan bahwa tikus yang tidak memiliki SOD3 acara gangguan angiogenesis postischemic, yang berhubungan dengan penurunan H2O2 serta meningkatkan produksi O2 dan penurunan tersedia NO pada otot iskemik dalam model hindlimb iskemia. Mekanis, H2O2 ekstraseluler yang dihasilkan oleh SOD3 lokal di rakit caveolae / lipid melalui HBD mempromosikan reseptor VEGF type2 sinyal melalui inaktivasi oksidatif fosfatase tirosin protein (PTP) di microdomains ini. Hal ini pada gilirannya mendorong proliferasi endotel dan migrasi, yang menyebabkan angiogenesis. Selanjutnya, SOD3 berlebih mengurangi ekspresi gen erythropoietin hipoksia diinduksi mungkin karena penurunan sinyal antara O2, sedangkan SOD3 KO tikus menunjukkan peningkatan ekspresi gen erythropoietin disebabkan oleh hipoksia. Transfer gen SOD3 dalam model iskemia tikus hindlimb meningkatkan metabolisme glukosa dan sel pro liferation, sehingga meningkatkan pemulihan cedera jaringan. Hal ini dimediasi melalui aktivasi mitogenik Ras ERK1 / 2 dan PI3kinase-Akt jalur sinyal, yang mengarah ke peningkatan ekspresi transkripsi faktor AP1 dan CRE dan VEGF-A dan ekspresi cyclin D1. Laporan ini menunjukkan bahwa SOD3 diturunkan H2O2 merangsang berbagai jalur sinyal redoks untuk mempromosikan angiogenesis dan perbaikan jaringan.H2O2 berasal dari SODs mungkin terlibat di daerah patologis menurut jenis reaksi Fenton dan aktivitas peroksidase. Dalam kombinasi dengan beberapa logam transisi seperti besi atau Cu, H2O2 dapat bereaksi membentuk logam radikal atau terkait spesies reaktif hidroksil terkait, sebuah ROS sangat reaktif, dan dengan demikian menyebabkan cedera selular melalui Fenton reaksi. Dalam prooksidan keadaan patologis seperti aterosklerosis dan hipertensi, SOD1 dan SOD3 yang tidak aktif mungkin karena aktivitas peroksidase nya. Dalam kegiatan ini, H2O2, yang Produk dismutasi O2, dapat menonaktifkan SOD1 melalui bereaksi dengan pusat Cu SOD ini, sehingga membentuk Cu-OH radikal dan menyebabkan enzim inaktivasi. Efek ini dapat dicegah dengan pemulungan Cu-OH radikal dengan antioksidan anionik kecil, seperti urat atau nitrit. Reaksi-reaksi ini tampaknya terjadi di beberapa negara penyakit, seperti dibahas di bawah. Peran H2O2 dalam fungsi SOD mungkin konsisten dengan gagasan bahwa efek perlindungan dari SOD memiliki dosis optimum dalam beberapa model patofisiologi.

5. Peran NO signalingNO banyak menguntungkan antiatherogenic yang berfungsi endotel oleh peningkatan cGMP dan vasorelaxation melalui mengaktivasi elevasi larut guanylate cyclase (SGC) dan penghambatan agregasi platelet dan respon inflamasi. mengingat bahwa O2 bereaksi dengan NO di hampir tingkat difusi terbatas, SOD mengatur fungsi endotel dan NO mediasi sinyal dengan menghambat inaktivasi oksidatif NO. Peran SOD dalam fungsi vaskular akan dibahas kemudian. Reaksi antara O2 dan NO hasilnya tidak hanya hilangnya NO bioaktivitas tetapi juga dalam pembentukan ONOO tersebut -, oksidan kuat, yang dapat berkontribusi untuk peroksidasi lipid dan kerusakan membran. Selanjutnya, ONOO memiliki beberapa efek, Di cluding (i) nitrasi selektif residu tirosin protein, seperti prostasiklin synthase dan Mn-SOD (41, 82); (Ii) elevasi mengaktivasi poli (ADP-ribosa) polimerase (PARP) dan ekspresi dari diinduksi NOS (iNOS), mediator potensial penting disfungsi vaskular pada keadaan penyakit (176, 207); (Iii) oksidasi dari heme dari SGC ke besi sensitif NO-state (208); (Iv) oksidasi dari endotel NOS (eNOS) Faktor co- BH4 (132); dan (v) oksidasi yang kompleks seng-tiolat di eNOS (257). Yang terakhir dua efek dapat menghasilkan Enos '' Uncoupling, '' suatu kondisi di mana aliran normal elektron dalam enzim dialihkan sehingga eNOS menghasilkan O2 daripada NO. Selanjutnya, ONOO - memiliki telah ditunjukkan untuk menonaktifkan SOD2, tetapi tidak memiliki atau ringan berpengaruh pada SOD1 in vitro (5, 99). Tirosin nitrasi dan inaktivasi SOD2 yang diamati dalam penolakan kronis Allografts ginjal manusia (144), menunjukkan bahwa inaktivasi SOD2 oleh ONOO - mungkin memainkan peran dalam model mereka. Peran ONOO - dalam mengatur kegiatan SOD1 dan SOD3 penyakit stres oksidatif bergantung cardiovas- cular, termasuk cedera vaskular (135) dan atherosclerosis (89), masih belum jelas.

6. Peran dalam fungsi mitokondriaSOD mengatur fungsi mitokondria yaitu, pengambilan O2, memproduksi H2O2, penghambatan produksi ONOO dengan melindungi NO dalam matriks mitokondria (SOD2) dan di ruang antarmembran (SOD1). Mitokondria adalah salah satu sumber utama produksi ROS kronis dalam kondisi fisiologis. ROS dalam mitokondria yang diproduksi oleh oksidatif jalur fosforilasi yang terlibat dalam produksi energi. Dalam rantai transpor elektron mitokondria, Kompleks I dan III adalah sumber utama dari O2 produksi Mitokondria. Superoksida dilepaskan ke dalam matriks dari kompleks I, sedangkan dilepaskan ke kedua matriks dan ruang antar membran oleh kompleks III. Selain menjadi tempat utama produksi ROS, mitokondria adalah target untuk ROS / RNS dan dikompromikan oleh stres oksidatif berat dan / atau berkepanjangan (256). Ini akan merupakan lingkaran setan untuk memperkuat mitokondria ROS, dimana mitokondria chondrial ROS / RNS menyebabkan kerusakan oksidatif pada mitokondria DNA drial (mtDNA), yang mengarah untuk lebih disfungsi dan oksidan generasi mitokondria. Memang, tikus yang kekurangan satu komponen rantai transpor elektron, seperti adenin nukleotida Translocator ANT1, telah meningkatkan tingkat spesies tive oksidasi dan kerusakan mtDNA. Yang penting, rantai transpor elektron berisi beberapa NO logam reaktif-redoks pusat-pusat. Dengan demikian, mitokondria NO merupakan regulator penting dari produksi O. Selanjutnya, NO mengalami reaksi radikal-radikal dengan O mendekati tingkat difusi terbatas. membentuk ONOO, yang menyebabkan disfungsi mitokondria dengan nitrasi ireversibel protein, inaktivasi enzim, DNA kerusakan, dan gangguan integritas mitokondria. Pada konsentrasi ological physi-, NO memodulasi konsumsi oksigen mitokondria dengan menghambat sitokrom c oksidase dalam proses reversibel, yang memberikan kontribusi untuk pengaturan ransum respi- dan pameran pro dan tanggapan antiapoptotik. Peran NO mitokondria dalam fungsi vaskular masih belum jelas.

7. Pencegahan superoksida-induced sitotoksisitasSODs menghambat O sitotoksisitas -diinduksi melalui inaktivasi besi-sulfur (Fe-S) pusat mengandung enzim mitokondria, seperti aconitase dan fumarase. Reaksi ini penting, karena O (. Gambar 1 dan 6) inaktivasi -diinduksi Fe-S mengandung hasil dalam pelepasan besi dan pembentukan berikutnya untuk spesies reaktif sangat beracun radikal hidroksil atau terkait besi-terkait enzim dengan bereaksi dengan H2O2, yang dapat berkontribusi terhadap kerusakan DNA. Memang, mitokondria tikus SOD2 KO menunjukkan penurunan aktivitas pusat Fe-S yang mengandung enzim aconitase dan peningkatan kerusakan oksidatif pada DNA mitokondria.

A. SOD dan Fungsi VascularSebagai hasil dari reaksi cepat dari O2 dan NO untuk menghasilkan SATU - serta impermeabilitas membran, O2 memiliki efek yang berbeda tergantung pada lokasi subselular yang. Dengan demikian, pada mamalia, tiga isoform SODs ada di sub yang berbeda lokalisasi seluler, seperti yang disebutkan sebelumnya. Peran SODs individu dalam kaitannya dengan endotelium dalam kondisi dan keadaan sakit yang normal.

B. SOD1 dan Fungsi VaskularKarena lokasinya sitosol yang, SOD1 memainkan peran penting dalam fungsi endotel dengan melindungi NO rilis dari endotelium. Studi dari SOD1 KO tikus pameran peningkatan kadar pembuluh darah O-dan ONOO, peningkatan tonus myogenic, respon vasokonstriktor ditambah (sebagai tanggapan terhadap serotonin dan phyenylephrine), dan gangguan en- tergantung dothelium (NO-dimediasi) relaksasi di kedua besar arteri dan microvessels. Dengan demikian, SOD1 tidak hanya melindungi dimediasi NO-vasorelaxation, tetapi juga melawan tanggapan strictor vasocon-. Peningkatan permeabilitas pembuluh darah setelah ini sangat ditingkatkan pada tikus kekurangan SOD1. Perubahan dalam ekspresi SOD1 juga dapat mempengaruhi struktur vaskular. Misalnya, kekurangan SOD1 menghasilkan piala hiper arteriol serebral. Sebaliknya, tikus percobaan yang mengekspresikan SOD1 meningkatkan disfungsi vaskular pada els mod- perdarahan subarachnoid dan hipoksia dengan reoxygenation serta dalam menanggapi ceramide , lipopolisakarida (LPS), dan berlebih protein prekursor amiloid-b. Angiotensin II (Ang II) -diinduksi mantan pression protein monosit chemoattractant (MCP-1) dan monosit infiltrasi ke dalam dinding pembuluh terhambat di SOD1 tikus transgenik. Transfer gen adenovirus-dimediasi SOD1 menurunkan kadar O2 dalam pembuluh darah aterosklerosis dan diabetes untuk meningkatkan fungsi endotel pada diabetes, dan melindungi fungsi endotel pada jaringan pembuluh darah dari penuaan, diperlakukan dengan berbagai stimulan oksidatif seperti LPS (49), dan Ang II (48). Ada semakin banyak bukti bahwa H2O2 dapat berfungsi sebagai EDHF di beberapa pembuluh darah. Percobaan pada tikus gen yang ditargetkan menunjukkan bahwa SOD1 khusus dapat berfungsi sebagai EDHF-synthase, seperti yang muncul untuk menjadi sumber utama H2O2 dalam arteri mesenterika kecil.

C. SOD2 dan Fungsi VaskularBerbagai inhibitor farmakologi metabolisme en- ergy mitokondria secara signifikan meningkatkan produksi ROS mitokondria dan merusak tergantung endotel vaskular laxation ulang (22, 43, 53). Rotenone (yang menghambat elektron trans di flavin mononukleotida) dihapuskan acetylcholine- diinduksi, tergantung endothelium relaksasi tikus dan tikus arteri karotid (43) dan tikus dan kelinci aortas (79, 196, 232). Demikian pula, antimycin A (yang menghambat transpor elektron pada sitokrom b-c1) dan oligomycin (yang menghambat mitokondria drial ATP synthase) menghambat produksi NO endotel pada kelinci aorta (79). Namun, rotenone tidak mempengaruhi relaksasi pembuluh darah yang disebabkan oleh NO donor (196), yang menunjukkan bahwa fungsi mitokondria utuh memainkan peran penting dalam produksi NO pada sel endotel. Di bawah kondisi-kondisi yang normal dan selama stres oksidatif akut seperti hipoksia, SOD2 memainkan peran kecil karena fungsi vasomotor adalah antara WT dan SOD2 + / - tikus (6). Memang, produksi O2 basal agak menurun di SOD2 + / - tikus, dikarenakankonsumsi oksigen yang menurun.Dalam kondisi patologis dan penuaan, SOD2 memainkan peran penting dalam mengatur fungsi endotel. Kekurangan SOD2 tampaknya bertanggung jawab untuk disfungsi endotel dengan meningkatkan O2 dan menyebabkan bendungan mitokondria kronis Usia di ApoE - / - tikus (173). Namun, O2 pemulung Tiron gagal untuk mengembalikan fungsi endotel, menunjukkan kronis yang kerusakan mitokondria oleh kekurangan SOD2 dapat menghasilkan perubahan ireversibel. Aged SOD2 heterozigot + / - tikus menunjukkan fenotipe paling menonjol seperti sangat terganggu vasorelaxation, tingkat tertinggi pembentukan ROS mitokondria dan kerusakan mtDNA, menunjukkan bahwa pembentukan radikal mitokondria memberikan kontribusi signifikan terhadap usia tergantung disfungsi endotel (235).

D. SOD3 dan Fungsi VaskularVascular SOD3 terlokalisir dalam konsentrasi tinggi antara endotelium dan otot polos, di mana endothelium- berasal NO harus melintang untuk merangsang otot polos laxation kembali (181). Karena lokasinya ekstraseluler yang, SOD3 memainkan peran penting dalam mencegah kerusakan NO dilepaskan dari endothelium. Pentingnya pengaturan NO ketersediaan bio oleh SOD3 telah ditunjukkan dalam berbagai model penyakit eksperimental. Sebagai contoh, adenovirus dimediasi transfer gen SOD3 telah terbukti untuk melindungi terhadap disfungsi vaskular dengan penuaan (26), mengurangi sistemik dikan vaskular resis- dan tekanan arteri pada tikus hipertensi spontan (35), dan meningkatkan disfungsi endotel pada hipertensi dan model gagal jantung (64, 97). Selain itu, SOD3- tikus yang kekurangan menampilkan penurunan ditingkatkan disfungsi endotel pada beberapa model hipertensi dan penuaan, yang dapat diselamatkan oleh eksogen ditambahkan SOD. Untuk mendukung gagasan ini, ATP7A tikus mutan yang tidak memiliki fungsi SOD3 dengan gangguan Cu pengiriman acara disfungsi endotel dalam fenotipe yang sama seperti tikus SOD3 (189)Banyak patofisiologi, termasuk aterosklerosis,penuaan, merokok, dan diabetes, berkaitan dengan penurunan produksi dan / atau aktivitas biologis endothelium berasal NO (118). Dalam kondisi ini, hilangnya NO menyebabkan penurunan ekspresi SOD3, karena eNOS adalah regulator positif untuk ekspresi SOD3 (69, 179), meskipun ada hasil yang bertentangan (210). Landmesser et al. telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit arteri koroner, aktivitas endothelium terikat SOD3, dirilis oleh injeksi heparin bolus, berkorelasi positif dengan bergantung aliran, endotelium-saya-pelebaran diated (124). Hal ini menggoda untuk berspekulasi bahwa kondisi lain yang terkait dengan kerugian jangka panjang NO juga akan menurunkan ekspresi SOD3, berdampak negatif daerah redoks di pembuluh darah.Latihan fisik telah dikaitkan dengan penurunan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular (19, 57, 183). Salah satu mekanisme yang mungkin mendasari efek menguntungkan ini melibatkan peningkatan regulasi dari eNOS, meningkatkan produksi lokal NO (205). Paradoksnya, olahraga juga meningkatkan total serapan oksigen tubuh, meningkatkan produksi ROS (106), meningkatkan kerentanan LDL plasma oksidasi (206) dan meningkatkan pembentukan diena terkonjugasi (200). Cara di mana pembuluh darah menyesuaikan dengan stres oksidan ini masih belum jelas. Karena latihan olahraga meningkatkan ekspresi SOD3 cara eNOS tergantung, respon SOD3 ini dapat mewakili adaptasi fisiologis penting yang akan melawan ini peningkatan stres oksidatif dalam menanggapi latihan pelatihan. Dengan demikian, efek menguntungkan dari latihan olahraga pada endothelium-dependent vaSODilatasi diamati dalam beberapa studi (84, 88, 94) mungkin tidak hanya disebabkan oleh peningkatan ekspresi eNOS, tetapi juga karena peningkatan ekspresi SOD3, yang berfungsi untuk melestarikan tingkat ambien NO dengan mengurangi reaksi dengan O2. Yang penting, laminar searah tegangan geser secara dramatis meningkatkan ekspresi SOD1 sitosol dalam sel endotel aorta manusia (98), yang selanjutnya akan meningkatkan tersedia NO dalam menanggapi latihan pelatihan.

8. SOD dan AterosklerosisPerubahan oksidatif lipoprotein dan sel arteri yang terlibat dalam atherogenesis (209). Namun, mekanisme untuk perubahan oksidatif aterogenik in vivo, seperti oksidasi LDL, belum terungkap sepenuhnya. Mekanisme yang O dapat memodifikasi LDL dapat melibatkan katalisis oleh ion logam transisi seperti Cu dan besi (15) atau seruloplasmin (161) atau oleh ONOO reaktif terbentuk melalui reaksi antara NO dan O (46). Sebaliknya, telah menyarankan bahwa O2 dapat bereaksi dengan lipid peroksi radikal dan radikal alkoksi terbentuk selama peroksidasi lipid dan setidaknya reaksi terakhir ini mungkin menyebabkan terminasi rantai (166). Reaksi semacam itu mungkin menyeimbangkan reaksi pro-oksidan lainnya.SOD mengkatalisis dismutasi dari O2 ke H2O2, yang selanjutnya mengurangi ke H2O oleh katalase, GPX, dan prxs (Gbr. 1). Dengan demikian, SOD telah diusulkan untuk terlibat dalam atherogenesis dengan menghambat perubahan oksidatif yang disebabkan oleh O2 (29), pencegahan O2 dimediasi penghapusan NO, sehingga memfasilitasi tergantung endotelium vasorelaxation (237) penghambatan adhesi leukosit pada endotel vaskular (134), dan tanggapan seluler diubah vaskular [vaskular halus sel otot (VSMC) dan sel endotel (EC) apoptosis, VSMC liferation pro, hipertrofi, dan migrasi (145, 185)], seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7 dan 8. Temuan ini menunjukkan potensi peran protektif dari SODs di aterosklerosis . Dari catatan, dalam beberapa kasus, tikus dengan fungsi SOD diubah secara genetik menunjukkan efek yang agak proatherogenic, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2. Pada bagian ini, kita akan meringkas dan mendiskusikan peran SODs di aterosklerosis.

A. SOD1 dan aterosklerosisBanyak penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi dari SOD1 menganugerahkan perlindungan terhadap cedera datif oxi akut atau kronis, termasuk aterosklerosis (139, 219). Namun, peran patologis SOD1 telah dilaporkan (58, 220). Sebagai contoh, tikus transgenik yang overexpress SOD1 mengembangkan deposisi lemak coret yang lebih luas daripada tikus kontrol ketika diberi makan diet kolesterol tinggi (220). Hal ini mungkin karena kemungkinan bahwa aktivitas SOD tinggi dapat meningkatkan cedera oksidatif dengan meningkatkan tingkat pembentukan oksidan distal. Sebagai contoh, SOD1 akan mengkonversi O2 ke H2O2, yang dapat dengan mudah menyeberangi membran sel dan membentuk radikal hidroksil atau ulang spesies reaktif logam terkait lated melalui interaksi dengan logam transisi aktif reduksi (248), yang mungkin memiliki sifat proatherogenic. Konsisten dengan ini, ekspresi berlebihan dari katalase sendiri atau berlebih dari SOD1 dan katalase dalam kombinasi mengurangi tingkat plasma dan aorta F2-isoprostan dan menghambat perkembangan aterosklerosis pada tikus ApoE, sedangkan berlebih dari SOD1 saja tidak secara signifikan mengurangi tingkat F2-isoprostan dan aterosklerosis pada tikus ini (245). Atau, SOD juga dapat meningkatkan pembentukan oksidan dengan berinteraksi langsung dengan ONOO dalam reaksi yang meningkatkan ion sangat reaktif nitronium (NO2) (99). Ada kemungkinan bahwa efek SOD tergantung dosis, yang ditandai dengan kurva berbentuk lonceng (166, 177). Atau lokalisasi SOD mungkin penting untuk efek protektif (yaitu, ekstraselular vs intraseluler). Memang, kerusakan oksidatif lipoprotein dan endotelium pembuluh darah yang disebabkan terutama untuk spesies oksigen yang diturunkan yang baik dihasilkan ekstrasel atau dilepaskan ke dalam ruang intraseluler mantan limbah oksidatif seluler atau dalam hubungan dengan ledakan oksidatif. Proses ini lebih cenderung berada di bawah kendali SOD3, yang terletak terutama dalam matriks interstitial atau berlabuh ke HSPGs permukaan sel (67). Akhirnya, peran aterogenik O dapat bervariasi tergantung pada model binatang. Misalnya, O kontribusi untuk pembangunan dari aterosklerosis di X-ray terpajan tikus (219), tetapi tidak untuk model nonirradiated seperti tikus lemak makan dan tikus ApoE (220).

B. SOD2 dan aterosklerosisAnion superoksida dalam matriks mitokondria cepat dismutated untuk H2O2 oleh SOD2, sedangkan orang-orang di mitokondria chondrial IMS dikonversi oleh SOD1 (175). Oleh karena itu, conceivable SOD1 dan SOD2 mungkin memainkan peran dalam aterosklerosis melalui regulasi O2 mitokondria serta tersedia mitokondria NO dengan mencegah inaktivasi oksidatif. Memang, disfungsi mitokondria, yang dihasilkan dari kekurangan SOD2, peningkatan kerusakan mtDNA dan akselerograf erated aterosklerosis pada ApoE - / - tikus (12). Dari catatan, kerusakan DNA mitokondria tidak hanya berkorelasi dengan tingkat aterosklerosis pada spesimen manusia dan aortas dari ApoE - / - tikus tetapi juga didahului aterogenesis di ApoE- / -muda tikus. Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan produksi ROS dan kerusakan DNA pada mitokondria merupakan peristiwa awal inisiasi aterosklerosis (146). Selain itu, SOD2 mengatur endotel disfungsi / apoptosis dan proliferasi VSMC / apoptosis, mengarah ke pengembangan aterosklerosis dengan mengendalikan mitokondria ROS dan NO (146).

C. SOD3 dan aterosklerosisDalam jaringan aterosklerosis, SOD3 diatur dengan cara beragam. Pertama, ekspresi SOD3 diatur atau berhubungan dengan NO bioavailabilitas, seperti yang dibahas di atas (69, 124, 179). Kedua, tingkat ekspresi dan distribusi SOD3 diatur oleh penghapusan proteolitik domain mengikat heparin. Tingkat bentuk heparin afinitas rendah SOD3 meningkat pada pasien aterosklerosis, sedangkan jumlah heparin afinitas tinggi, bentuk C SOD3 mengalami penurunan (3). Telah menunjukkan bahwa proses proteolitik yang menyebabkan munculnya SOD3 terpotong dapat terjadi baik intraseluler dan ekstraseluler dalam ruang (59). Dalam konteks ini, konsentrasi arteri koroner heparan sulfat, li- gand fisiologis untuk SOD3, cenderung menurun dengan lesi aterosklerotik, sedangkan isi kondroitin sulfat meningkat (247). Ketiga, aktivitas SOD3 dimodulasi oleh H2O2 diproduksi oleh makrofag sarat lemak karena aktivitas peroksidase nya, karena lipid makrofag sarat menghasilkan sejumlah besar dari kedua O2 dan SOD3, sehingga akumulasi H2O2Dalam apolipoprotein E-/- tikus, aktivitas SOD3 adalah tidak aktif, yang dapat dikembalikan dengan meningkatkan konsentrasi plasma urat (89). Aktivitas peroksidase seperti ini SOD1 telah terbukti untuk menonaktifkan enzim (92, 93). Keempat, ekspresi SOD3 diatur oleh sitokin inflamasi dalam VSMC sehingga TNFa menurunkan ekspresi SOD3, sedangkan interferon c dan interleukin-4 meningkat ekspresinya (212). Kelima, homosistein, faktor risiko independen untuk aterosklerosis (169, 244), menurunkan ekspresi SOD3 dan pengikatan SOD3 ke permukaan endotel vaskular, yang mengakibatkan hilangnya kemampuan untuk melindungi permukaan endotel dari stres oksidatif. Selanjutnya, homosistein menginduksi stres ER, dan aktivitas SOD3 diatur oleh disulfida pengaturan jembatan (188). Dengan demikian, dapat dibayangkan bahwa homosistein mengurangi sekresi SOD3 dengan mengganggu pembentukan ikatan disulfida dan / atau menghambat glikosilasi, sehingga dalam majelis Bly salah protein. Keenam, status metilasi dari 5 wilayah gen SOD3 mengapit mungkin bertanggung jawab untuk ekspresi lanjutan yang enzim SOD3 pada tahap awal dari aterosklerosis (128, 221). Memang, penurunan status ion methyla dari SOD3 promotor adalah karakteristik dari aterosklerosis lesi rotic (128, 221). Akhirnya, aktivitas SOD3 diatur kritis oleh Cu pendamping / faktor transkripsi Atox1 dan Cu transporter ATP7A (105, 190), karena aktivitas SOD3 membutuhkan Cu katalitik mengais O2, seperti yang disebutkan di atas (105). Menariknya, Atox1 dan ATP7A sangat dinyatakan dalam pembuluh aterosklerosis (105, 190), menunjukkan bahwa mereka dapat mengatur aktivitas SOD3 dalam pembuluh aterosklerosis.Makna fungsional aktivitas SOD3 yang di bangun aterosklerosis masih belum jelas. Sentman et al. mengamati bahwa penghapusan genetik SOD3 paradoks menyebabkan sedikit peningkatan pada lesi aterosklerotik di apo (E) tikus -deficient setelah 1 bulan diet aterogenik, sementara tidak memiliki efek setelah 3 bulan pada diet aterogenik atau setelah 8 bulan chow standar (204) . Para penulis menyimpulkan bahwa SOD3 dapat meningkatkan atau memiliki sedikit efek pada perkembangan lesi atherosklerotik. Perlu dicatat bahwa tikus dengan defisiensi seumur hidup dalam enzim mungkin memiliki beberapa adaptasi. Di- akta, tikus dengan penghapusan embrio SOD3 dapat mentolerir oksigen ambien, sedangkan orang-orang dengan penghapusan akut SOD3 oksigen ambien dapat menyebabkan kerusakan paru-paru yang parah dan kematian yang tinggi (75).

9. SOD dan HipertensiHipertensi berhubungan dengan peningkatan pembentukan ROS, khususnya O2, dalam beberapa organ, termasuk otak, pembuluh darah, dan ginjal, yang semuanya dapat berkontribusi terhadap hipertensi. Selanjutnya, sistem imun adaptif memberikan kontribusi untuk hipertensi dengan berinteraksi dengan organ-organ ini. Sebuah tubuh besar bukti menggunakan dukungan SOD eksogen gagasan bahwa O2 dan / atau SOD berperan dalam hipertensi. Sebagai contoh, membran permeabel SOD SOD atau mimesis meningkatkan hipertensi, spidol oksidasi, endotelium relaksasi tergantung, rasio media / lumen, kerusakan ginjal, filtrasi glomerulus, dan ekskresi NOx dalam model seperti Ang II infus (14, 113, 168), SHR (165, 234), endothelin-1 infus (203), DOCA-garam (16, 252), satu ginjal, satu klip (54), dan Dahl garam-sensitif (91). Sebaliknya, SOD tidak berpengaruh pada respons terhadap norepinefrin, yang tidak disertai dengan O produksi (14).Mekanisme yang SOD meningkatkan hipertensi termasuk modulasi vaSODilatasi, vasokonstriksi, renovasi vaskular, hipertrofi jantung, natrium penanganan ginjal termasuk umpan balik tubuloglomerular, dan kontrol saraf aktivitas simpatik. Sebagaimana dibahas dalam bagian sebelumnya, O2 menginduksi disfungsi vaskular dalam berbagai model hipertensi oleh interaksi baik dijelaskan dengan NO. Selain itu, SOD mimetic menghambat penebalan medial in vivo, serta VSMC hipertrofi dan proliferasi sel in vitro. Cu chelator detc, penghambat Cu / Zn SOD (SOD1 dan SOD3), meningkatkan tekanan darah setelah pemberian intravena atau infus ke dalam medula ginjal (148), sedangkan di Ang II diresapi tikus hipertensi, akut suntikan tempol SOD mimesis peningkatan darah ginjal aliran, laju filtrasi glomerulus, dan Na ekskresi (120). Ekspresi SOD endogen dan kegiatan yang diubah oleh rangsangan hipertensi, seperti Ang II (70). Temuan ini menunjukkan bahwa SOD memainkan peran penting dalam pembangunan dan pemeliharaan hipertensi kronis pada berbagai organ. Peran masing-masing isoform SOD dalam hipertensi telah diteliti dengan menggunakan tikus yang tidak memiliki enzim dan adenovirus dimediasi transfer gen seperti yang dijelaskan di bawah ini.

A. SOD1 dan hipertensiTikus percobaan yang mengekspresikan SOD1 menunjukkan penghambatan peningkatan O dan arteri tekanan pembuluh darah dalam menanggapi Ang II tanpa mempengaruhi respon hipertropi Ang II-induced (229). Sebaliknya, tikus SOD1 KO menunjukkan tidak ada fect ef- atau tekanan darah yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol tikus, meskipun peningkatan pembuluh darah O2 dan respon kontraktil untuk vasokonstriktor, serta gangguan endotel relaksasi tergantung (51). Efek paradoks ini mungkin karena kompensatoris mekanisme.SOD1 mungkin memainkan peran dalam hipertensi melalui saraf mekanis , daripada pembuluh darah atau ginjal. Hipertensi juga terkait dengan tingkat otak meningkat dari Ang II, yang memediasi efek sebagian melalui O dan perubahan intraseluler Ca2 +. Berlebih dari SOD1 melemahkan peningkatan tegangan-sensitif Ca2+ intraseluler dalam menanggapi Ang II dalam sel neuroblastoma (255). ROS sinyal hipertensi juga terlibat dalam NTS. Dibandingkan dengan tikus Wistar-Kyoto, tikus hipertensi spontan stroke rawan (SHR) pameran peningkatan ac- tivity dari Rac1, pengatur Nox1 dan Nox2, di NTS, dan ekspresi adenoviral-dimediasi SOD1 menurunkan BP, denyut jantung, dan saluran kencing ekskresi norepinefrin (171). Bekerja mani oleh Davisson dan rekan kerja telah menunjukkan bahwa injeksi intracerebroventricular dari SOD1-mengekspresikan adenovirus menghambat peningkatan denyut jantung, BP, dan minum menjadi- havior disebabkan oleh Ang II pada tikus (254). Menariknya, Chan et al. mengamati bahwa NADPH oksidase merangsang produksi ROS mitokondria melalui mekanisme pelepasan ROS ROS-diinduksi (32). Selanjutnya, mereka menemukan bahwa berlebih dari SOD1 di medula ventrolateral rostral (RVLM) dipulihkan mi- rantai transpor elektron tochondrial (ETC) aktivitas, mengurangi produksi mitokondria ROS, dan mencegah hipertensi pada tikus hipertensi spontan. Sebaliknya, administrasi tracerebroventricular di- inhibitor dll stimulasi ulated produksi ROS mitokondria dan menghasilkan hipertensi. Dengan demikian, SOD1 neuronal di RVLM mungkin memainkan peran dalam mengatur mitokondria ROS dengan mengatur NADPH oksidase yang diturunkan O2 dalam sitoplasma, yang memberikan kontribusi untuk regulasi tonus vasomotor simpatis dan hipertensi.

B. SOD2 dan hipertensiDalam SHRs dan Ang II-infused tikus Wistar-Kyoto, disfungsi mitokondria di medula ventrolateral rostral dan produksi berikutnya mitokondria diturunkan ROS memainkan peran penting dalam hipertensi (32). Pengobatan koenzim Q10 mengembalikan kapasitas transpor elektron dan mengurangi darah Tekanan ini dan simpatik nada vasomotor neurogenik. Menariknya, p22phox antisense, SOD2, dan katalase penanggulangan Ang II-induced generasi ROS, menunjukkan adanya efek umpan-maju dari Nox pada fungsi mitokondria. Pentingnya SOD2 neuronal pada hipertensi juga ditunjukkan oleh yang injeksi intracerebroventricular dari SOD2- mengekspresikan adenovirus menghambat Ang II-induced peningkatan denyut jantung, tekanan darah, dan perilaku minum pada tikus dengan cara yang sama dengan SOD1, sebagaimana disebutkan di atas (253) . Tikus kurang SOD2 mati kardiomiopati dalam waktu 10 hari dari kelahiran dan tikus yang kekurangan satu alel dari SOD2 (SOD2 + / - tikus) mengembangkan hipertensi dengan penuaan dan dalam menanggapi diet tinggi garam (197). Mitokondria bertarget SOD mimesis mitoTEMPO atau berlebih dari SOD2 meningkatkan fungsi endotel dan mengurangi hipertensi dan stres oksidatif pada tikus dengan Ang II - atau garam DOCA diinduksi hipertensi, tetapi tidak pada tikus normotensi (52). Temuan ini menunjukkan bahwa O2 pertension mitokondria. Dalam hal ini, mitokondria adalah sumber awal radikal bebas dalam menanggapi Ang II, dan kemudian NADPH oksidase yang sekunder diaktifkan oleh mitokondria ROS. MitoTEMPO tidak berpengaruh pada tekanan darah pada hewan normotensif. The Framingham Heart Study menunjukkan pengaruh ibu terhadap tekanan darah, menunjukkan bahwa hipertensi dapat ditransfer ke anaknya melalui pewarisan DNA mitokondria ibu (246). Temuan ini dari SOD2 tikus transgenik dapat menjelaskan heritabilitas ibu ini tekanan darah dengan menghubungkan ke stres oksidatif sistemik dan tidak pantas aktivasi NADPH oksidase hipertensi.Archer et al. baru-baru ini melaporkan bahwa pelemahan epigenetik dari SOD2 berkontribusi terhadap hipertensi arteri paru (PAH) dengan mempromosikan proliferasi sel dan gangguan apoptosis sel-sel otot polos arteri pulmonalis (9). Dengan demikian, peningkatan H2O2 generasi mitokondria oleh defisiensi SOD2 epigenetik berperan dalam memulai dan / atau mempertahankan PAH, implikasi SOD2 sebagai target terapi yang potensial.

C. SOD3 dan hipertensiKarena lokasi dan O2 ekstraseluler yang bereaksi dengan NO pada tingkat hampir difusi-dikendalikan, SOD3 memainkan peran penting dalam mengatur tekanan darah dengan modulasi bioaktivitas NO (67). Memang, transfer gen dari SOD3 mengurangi O2 penyok relaksasi dan natrium penanganan ginjal, mengakibatkan penurunan tekanan arteri dalam model genetik hipertensi (34, 35). Kekurangan SOD3 mempromosikan peningkatan O dan penurunan tergantung endotelium relaksasi di aortas dari tikus dengan dua ginjal dan satu-klip (2K1C) Model (renin tinggi diinduksi hipertensi) dan arteri mesenterika kecil dari tikus dengan infus Ang II kronis, yang dikaitkan dengan tekanan darah ditingkatkan (76, 108). Pada tikus bantalan mutasi pada Cu transporter ATP7A, aktivitas SOD3 berkurang karena gangguan penggabungan Cu, yang mengarah ke gangguan tergantung endotelium vasorelaxation, lanjut mendukung peran SOD3 dalam perlindungan vaskular (189). Dalam cara yang sama seperti SOD2, kekurangan SOD3 atau berlebih tidak berpengaruh pada tekanan darah pada hewan normotensif. Hal ini sesuai dengan konsep yang O2 tidak mempengaruhi dia modynamics dalam kondisi fisiologis normal tetapi dimulai untuk memainkan peran di daerah patofisiologis (131, 165).Dalam prooksidan keadaan patologis seperti aterosklerosis dan hipertensi, SOD3 tidak aktif mungkin karena aktivitas per- oksidase nya (89, 109, 231). Dalam hal ini, H2O2, produk dismutasi dari O2, dapat menonaktifkan SOD3 melalui bereaksi dengan pusat tembaga SOD3, sehingga membentuk Cu-OH radikal dan menyebabkan enzim inaktivasi (89). Efek ini dapat dicegah dengan pemulungan Cu-OH radikal dengan antioksidan anionik kecil, seperti urat atau nitrit. Dalam satu-ginjal dan satu-klip (1K1C) model renin rendah dan tinggi volume yang hipertensi, SOD3 tidak aktif oleh H2O2 mungkin oleh aktivitas peroksidase nya, sehingga mempromosikan peningkatan ekstraseluler O2 2 tingkat, yang memberikan kontribusi untuk meningkatkan tekanan darah dan gangguan tergantung endotelium vaso- dilatasi dalam volume tinggi hipertensi (109). Memang, PEG- katalase dan asam urat scavenger radikal hidroksil mengurangi tanggapan ini dalam model hipertensi ini. Demikian pula, dalam model domba hipertensi pulmonal persisten pada bayi baru lahir (PPHN), Wedgwood et al. menunjukkan bahwa H2O2 dihasilkan oleh PPHN dan hyperoxia menginaktivasi SOD3, dan intratracheal katalase meningkatkan fungsi enzim (231).Lob et al. menunjukkan bahwa organ subfornical (SFO) -targeted ab lation dari SOD3 endogen menyebabkan peningkatan yang signifikan pada tekanan darah basal (140). Perhatikan bahwa sel-sel yang melapisi ventrikel ketiga SOD3 sangat cepat dalam kondisi normal, yang mungkin menjelaskan mengapa penelitian sebelumnya gagal untuk menunjukkan addi- efek berlebih nasional dari SOD3 di SFO untuk menghambat efek pressor dari Ang II. Daerah ini tidak memiliki penghalang darah-otak yang terbentuk dan karenanya dipengaruhi oleh sinyal beredar seperti Ang II. Selain itu, penghapusan SOD3 di SFO meningkatkan kepekaan terhadap sistemik dosis rendah Ang II. Lebih penting lagi, manipulasi pusat ini menyebabkan peningkatan persentase sel T dengan fenotip diaktifkan, dan nyata meningkatkan peradangan pembuluh darah yang berhubungan dengan infus Ang II. Analisis denyut jantung dan darah tekanan yakin variabilitas menunjukkan bahwa penghapusan SOD3 dalam organ circumventricular (CVO) ditingkatkan keluar simpatis (140). Data-data ini sesuai dengan penelitian sebelumnya oleh Ganta et al., Menunjukkan bahwa aliran simpatis dapat meningkatkan aktivasi sel T (71), dan loop umpan-maju ada antara sistem organ. Mengingat bahwa ketiga isozim SOD memainkan peran penting dalam regulasi saraf hipertensi, analisis masa depan ekspresi relatif, distribusi, dan peran fungsional dari ketiga isozim SOD di SFO akan menjadi penting dalam memahami mekanisme signaling redoks pusat dan bagaimana mengatur hemodinamik dan peradangan.Berlebih dari SOD3 diperbaiki hipertensi paru pada monocrotaline-diperlakukan tikus (111) dan remodeling vaskular paru dilemahkan pada tikus terkena hipoksia kronis (170). Dalam arteri pulmonalis sel otot polos dan ekstrak paru janin PPHN domba relatif terhadap kontrol janin, aktivitas spesifik SOD3 menurun tanpa mengubah kegiatan spesifik SOD1 dan SOD2 (231). Dalam model yang sama, administrasi intratracheal SOD meningkatkan oksigenasi dan mengurangi O2 2 tingkat (122). Secara keseluruhan, temuan ini lebih menonjolkan pentingnya potensi SOD3 dalam melindungi terhadap hipertensi paru yang diinduksi O2.

10. SOD dan Vascular RenovasiVascular renovasi reaksi setelah cedera ditandai dengan pertumbuhan neointimal serta renovasi vaskular. Kejadian- kejadian tersebut berkontribusi tidak hanya untuk restenosis setelah angioplasti tetapi juga untuk penyakit pembuluh darah, seperti aterosklerosis, hipertensi, dan diabetes mellitus. Balon angioplasty menginduksi peningkatan akut pada stres oksidatif sistemik, O2 generasi lokal, dan diubah aktivitas SOD vaskuler (185). Mengingat bahwa hanya beberapa laporan tentang peran SOD1 atau SOD2 (45, 121), peran SOD3 di renovasi vaskular akan dibahas di sini. Beberapa penelitian menggunakan transfer gen SOD3 menunjukkan efek perlindungan terhadap balon diinduksi atau pembentukan cuff-diinduksi neointima (23, 126, 182) dan renovasi konstriktif (135) serta sifat kardioprotektif (4) seperti pemulihan dari lapisan endotel pada dinding arteri . SOD3 disebabkan efek perlindungan ini berkaitan dengan berkurangnya akumulasi sel inflamasi, penurunan proliferasi VSMC, dan diubah NO tingkatan melalui iNOS atau ekspresi eNOS (23, 126, 135, 182).Mereka mungkin dengan baik mengatur ekstraseluler O2 tingkat atau dengan menjaga NO tingkat dengan melindungi inaktivasi oksidatif nya. Menariknya, SOD3 mengurangi kandungan kolagen dalam respons terhadap cedera vaskular (182), yang dapat berkontribusi untuk pencegahan renovasi konstriktif. Konsisten dengan ini, pengiriman liposomal SOD mengurangi ekspresi redoks tergantung dari TGF beta1 dan kolagen dalam myofibroblasts dermal (228).

11. Peran SOD di Angiogenesis dan Fungsi Stem Neovaskularisasi terlibat dalam proses fisiologis seperti pembangunan dan perbaikan luka serta fisiologi patogenesis seperti jantung iskemik / penyakit tungkai, dan erosclerosis atlet. Pembentukan pembuluh darah baru setelah melahirkan tidak hanya melibatkan angiogenesis tetapi juga vasculogenesis, yang melalui mobilisasi sumsum tulang (BM) sel induk / progenitor angiogenik serta homing mereka ke jaringan iskemik (101). Angiogenesis tergantung pada proliferasi sel, migrasi, dan pembentukan pipa kapiler dalam sel dothelial en- (ECs). Stem / sel progenitor BM yang diturunkan atau sel batang mesenchymal (MSC) telah digunakan untuk terapi berbasis sel untuk mempromosikan revaskularisasi setelah perifer atau miokard ischemia. ROS memainkan peran penting dalam redoks signaling terkait dengan angiogenesis di ECs serta batang / pro mobilisasi sel genitor, homing, dan diferensiasi, sehingga meningkatkan neovaskularisasi (222, 225). Meskipun tingkat fisiologis dari ROS yang diperlukan untuk fungsi normal, kelebihan jumlah ROS diproduksi dalam berbagai patofisiologi penghargaan con- disfungsi endotel sel progenitor (EPC) dan batang / sel progenitor (225). Jumlah dan kapasitas fungsional EPC berkurang pada penyakit-stres oksidatif bergantung kardiovaskuler pembuluh darah, termasuk hipertensi, aterosklerosis, diabetes, penyakit arteri koroner, dan gagal jantung serta faktor risiko komorbiditas seperti penuaan, hiperkolesterolemia, dan merokok (225) . Peran SODs di postnatal giogenesis an- dan batang / fungsi progenitor telah didemonstrasikan.

A. SODs dan angiogenesis postnatalStudi menggunakan tikus SOD3-kekurangan menunjukkan bahwa SOD3 memainkan peran penting dalam neovaskularisasi reparatif sebagai respon terhadap cedera iskemik dengan melindungi jaringan iskemik dari lebih dari produksi O2 (117) atau menghasilkan H2O2 (180). Genetransfer dari SOD3 mempromosikan neovaskularisasi dengan peningkatan H2O2 (180) serta pemulihan cedera jaringan dengan jalur ac- tivating mitogenik Ras-ERK dan PI3kinase-Akt menyebabkan peningkatan ekspresi VEGF dan cyclin D1 (129). Respon ini berhubungan dengan adhesi berkurang cule mole- dan ekspresi sitokin dan sel inflamasi rekrutmen (130) pada jaringan iskemik dalam model hindlimb iskemia. Konsisten dengan SOD32 / 2 tikus, tikus SOD1-kekurangan menunjukkan gangguan neovaskularisasi, sebagaimana dinilai oleh penurunan pemulihan aliran darah dan kepadatan kapiler di otot iskemik (80). Berlebih dari SOD1 manusia pada tikus NIH 3T3 fibroblast peningkatan aktivitas SOD, generasi intraseluler ditingkatkan H2O2, dan secara signifikan merangsang VEGF pro produksi (81). FGF diinduksi angiogenesis dan perkembangan tumor ditingkatkan di SOD1 tikus transgenik (150). Connor et al. (40) melaporkan bahwa berlebih dari SOD2 mempromosikan produksi H2O2 mitokondria, sehingga merangsang EC sprouting dan neovaskularisasi di uji angiogenesis. Selanjutnya, VEGF diinduksi ROS melalui aktivasi Rac1 meningkatkan ekspresi SOD2 di ECs (1), yang bisa mewakili mekanisme maju umpan dimana ROS-diinduksi H2O2 meningkatkan angiogenesis. Dengan demikian, ketiga isoform SOD berfungsi tidak hanya O2 scavenger tetapi juga H2O2 - menghasilkan enzim angiogenik. Dengan demikian, SODs diperlukan untuk angiogenesis setelah melahirkan. perawatan SODs adalah sebuah pendekatan terapi untuk pengobatan penyakit jantung tergantung angiogenesis.

B. SODs dan fungsi sel induk / sel progenitor Dalam SOD3 - / - tikus, EPC dalam darah perifer dan BM berkurang, yang berhubungan dengan penurunan diferensiasi sel BM ke dalam sel EC-seperti serta tingkat NO di BM (117). Selain itu, neovaskularisasi cacat dalam SOD3 - / - tikus diselamatkan oleh SOD mimesis infus serta transplantasi BM dari WT tikus (117). Dalam sel batang mesenchymal manusia, disekresikan SOD3 memainkan peran penting dalam efek neuroprotektif mereka dengan mempromosikan kelangsungan hidup sel (114, 115). Hasil ini sangat menyarankan bahwa SOD3 dalam sel BM- berasal memainkan penting dalam melindungi kelebihan O2 atau menghasilkan sinyal H2O2 molekul untuk mempertahankan fungsi normal dari BM dalam mediasi stem / sel progenitor mobilisasi dan fungsi. Tikus SOD1-kekurangan juga menunjukkan penurunan jumlah EPC di BM dan limpa. Neovaskularisasi yang terganggu pada tikus diselamatkan oleh jenis liar, tetapi tidak SOD12 / 2, suplementasi EPC (80). Secara fungsional, SOD12 / 2 EPC menunjukkan peningkatan kadar O2, penurunan produksi NO, dan mengurangi kemampuan untuk bermigrasi dan mengintegrasikan ke dalam jaringan kapiler seperti in vitro. Marrotte re- cently melaporkan bahwa EPC-dimediasi augmentasi angiogenesis dan luka perbaikan secara fungsional terganggu pada diabetes karena penurunan ekspresi SOD2 di EPC, yang dipulihkan dengan terapi gen SOD2 (154). Dihidropiridin kal- antagonis cium, yang mengurangi kejadian kardiovaskular, im- membuktikan kemampuan migrasi beredar EPC melalui peningkatan regulasi SOD2 (186). Secara bersama-sama, SODs di batang / sel progenitor BM yang diturunkan dan EPC memainkan peran penting dalam melindungi terhadap stres oksidatif, yang tampaknya menjadi penting untuk fungsi normal mereka.

BAB IIIKESIMPULAN DAN SARAN

12. Kesimpulan dan SaranSODs memainkan peran penting dalam endotel dan fungsi mitokondria dengan menghambat inaktivasi oksidatif bioavailable NO, sehingga mencegah pembentukan ONOO atau pembentukan radikal OH melalui penghambatan oksidasi Fe-S kluster yang mengandung enzim. Sejak SODs mengkatalisasi dismutasi dari O2 sampai H2O2 dan melokalisasi pada kompartemen yang berbeda (sitosol (untuk SOD1), mitokondria (untuk SOD2), dan matriks ekstraselular (untuk SOD3)), mereka berpartisipasi dalam redoks terkotak signal ing untuk mengatur banyak fungsi vaskular. Disregulasi jalur sinyal ini menyebabkan disfungsi endotel, nada diubah vaskular, peradangan pembuluh darah, pemodelan ulang vaskular, permeabilitas pembuluh darah ditingkatkan, dan peningkatan agregasi platelet, yang berkontribusi terhadap gangguan genesis angio- serta berbagai penyakit pembuluh darah seperti atherosclerosis dan hipertensi. Kurangnya SOD1 kontribusi untuk kelainan vaskular (peningkatan vasokonstriksi dan disfungsi endotel) dan gangguan angiogenesis. Peran SOD2 dalam menjaga fungsi mitokondria ditunjukkan oleh mematikan neonatal tikus kurang SOD2. Pentingnya SOD3 ditunjukkan oleh Mortalitas 85% dari tikus dalam waktu seminggu dari induksi SOD3 ablasi. Sebuah studi berbasis populasi calon dari Copenhagen City Heart Study menunjukkan bahwa heterosigositas untuk SOD3 dengan R213G dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit jantung ischemic. Mengingat pentingnya SODs dalam penyakit kardiovaskular, konsep terapi antioksidan, yaitu penguatan pertahanan antioksidan endogen untuk melindungi lebih efektif melawan stres oksidatif, adalah kepentingan substansial.Data yang melimpah dari penelitian observasional epidemiologi telah menunjukkan hubungan terbalik antara antioksidan dalam mengambil atau status badan dan risiko penyakit kardiovaskular (149, 242). Sebaliknya, uji klinis, seperti GISSI dan HARAPAN percobaan, tidak menemukan manfaat vitamin E suplementasi pada risiko penyakit kardiovaskular (149, 242). Mengingat redoks sinyal terkotak, ini mungkin karena agen seperti vitamin E dan vitamin C tidak ditargetkan ke situs generasi ROS yang paling penting dalam kondisi patologis. Selanjutnya, efek SOD mungkin tergantung pada jenis sel, konteks tertentu, dan keadaan sakit. Sebagai contoh, kami menemukan bahwa SOD3 sangat penting untuk angiogenesis baik dengan menjaga NO bioaktivitas atau dismutating O2 ke H2O2 (117.180). Sebaliknya, SOD3 berlebih menghambat, bukannya meningkat, angiogenesis tumor dan invasi tumor.Pada tikus diabetes, defisiensi Nox2 meningkatkan tion neovasculariza, sedangkan merusak angiogenesis pada tikus wild type. Hal ini dapat dijelaskan dengan konsep bahwa tingkat optimal dari ROS yang diperlukan tetapi jumlah berlebih atau lebih rendah dari ROS yang menghambat untuk respon biologis. Perhatikan bahwa pada tikus hipertensi atau tikus, SOD mengurangi tekanan darah, tetapi pada tikus normal atau tikus, SOD tidak berpengaruh tekanan. Dengan demikian, keberhasilan terapi SOD dapat bervariasi. Akhirnya, dalam pro-oksidan kondisi patologis seperti aterosklerosis dan hipertensi, SOD1 dan SOD3 tampaknya dinonaktifkan oleh H2O2 berasal dari ecSOD akibat aktivitas peroksidase nya. Dengan demikian, penelitian lebih lanjut rinci SODs dan sistem pertahanan antioksidan lain yang diperlukan.Bukti dibahas dalam ulasan ini mendukung gagasan bahwa peningkatan O2, H2O2, dan ONOO2, yang diatur kritis oleh SODs, memberikan kontribusi untuk modulasi sinyal sel yang berkaitan dengan fisiologi pembuluh darah dan patofisiologi. Dengan demikian, enzim antioksidan seperti SODs adalah obat kandidat potensial. Namun, perlindungan yang efektif terhadap stres oksidatif vaskular oleh enzim antioksidan membutuhkan berkepanjangan paruh dan pengakuan khusus dari jenis sel seperti endotelium dan target untuk kompartemen subselular tertentu. Dalam hal ini, immunotargeting pembuluh darah dan transfer gen akan menjadi pendekatan yang menjanjikan. Mengingat pentingnya Cu importir, pengangkut, dan pendamping dalam mengatur aktivitas SODs, memahami proses dan efek dari penyisipan ion logam pada fungsi SOD sangat penting dan subjek penyelidikan lebih lanjut. Karena lokalisasi kompartemen masing-masing SOD, pendekatan untuk menargetkan ekspresi spesifik lokasi mereka akan sangat penting dan dapat digunakan untuk membantu pengembangan strategi terapi tergantung SOD baru.