Konsentrasi faktor angiogenik/ antiangiogenik plasma ibu pada trimester ketiga

kehamilan untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko untuk lahir mati atau

mendekati waktu dan preeklamsia berat

Tujuan

Untuk menentukan apakah konsentrasi plasma ibu dari faktor pertumbuhan plasenta

(PIGF), endoglin (sENG), dan faktor pertumbuhan vaskular endotel reseptor-1 (sVEGFR-1)

pada 30-34 minggu kehamilan dapat mengidentifikasi pasien yang berisiko untuk lahir

mati, preeklampsia berat, dan kecil masa kehamilan (SGA) bayi baru lahir.

Desain Penelitian

Penelitian bersifat kohort prospektif, sampel penelitian diperoleh dari 1269 wanita hamil

dengan usia kehamilan 30-34 minggu kehamilan dan kehamilan >34 minggu. Konsentrasi

plasma PIGF, sENG, dan sVEGFR-1 ditentukan oleh enzyme-linked immunosorbent assay.

Hasil

Prevalensi akhir (kehamilan >34 minggu) preeklamsia, preeklamsia berat. lahir mati, dan

SGA adalah 3,2% (n = 40), 1,8% (n = 23), 0,4% (n = 5), dan 8,5% (n = 108). Konsentrasi

plasma dari PIGF / Seng <0,3 MoM berhubungan dengan preeklamsia berat (rasio yang

disesuaikan, 16); penambahan PIGF/sENG dengan faktor resiko klinis meningkat di bawah

kurva karakteristik 0,76-0,88 (P = .03). Rasio PIGF/sENG atau PIGF/sVEGFR-1 pada

trimester ketiga lebih unggul daripada trimester pertama atau kedua dan penggunaan

doppler velocimetry arteri uterus pada kehamilan 20-25 minggu untuk memprediksi

preeklampsia berat (perbandingan area di bawah kurva karakteristik, masing-masing P ≤

02). PIGF/sENG dan rasio PIGF/sVEGFR-1 memilki sensitivitas 74% dengan tingkat

positif palsu 15% untuk mengidentifikasi preeklamsia berat. Konsentrasi plasma

PIGF/sVEGFR-1 <0,12 MoM pada kehamilan 30-34 minggu memiliki sensitivitas 80%,

spesifisitas 94% dan kemungkinan rasio untuk tes positif 14 yang diidentifikasi lahir mati.

Penemuan yang sama (sensitivitas 80%, spesifisitas 93%) diamati dalam studi kontrol kasus

yang terpisah.

Kesimpulan

Pengkajian risiko untuk lahir mati dan preeklampsia berat pada trimester ketiga

dimungkinkan dengan penentuan konsentrasi plasma ibu dari faktor angiogenik dan

antiangiogenik pada kehamilan 30-34 minggu.

Kata kunci : kematian janin, faktor pertumbuhan plasenta (PIGF), kecil masa kehamilan

SGA), souble endoglin (sENG), souble vascular endothelial growth factor receptor-1

(sVEGFR-1).

Preeklamsia, penyebab utama morbiditas maternal dan perinatal/kematian di seluruh dunia,

mempengaruhi 2-8% dari seluruh kehamilan dan memiliki patofisiologi kompleks termasuk

fisiologis abnormal arteri spiral, peradangan intravaskular, pembentukan trombin yang

berlebihan, stres oksidatif, dan /atau antiangiogenik.

Preeklamsia dapat diklasifikasikan sebagai "ringan" atau "berat" sesuai dengan usia

kehamilan pada saat diagnosis. Usia kehamilan paling sering adalah 34 minggu.

Preeklamsia ringan berkaitan dengan multisistemik, frekuensi yang lebih tinggi untuk kecil

masa kehamilan (SGA) pada bayi baru lahir, dan lesi vaskular plasenta di bawah perfusi.

Karena preeklampsia ringan merupakan indikasi tersering untuk prematur, kondisi ini juga

terkait dengan meningkatnya morbiditas neonatal. Sebaliknya, preeklampsia pada masa

atterm lebih baik untuk neonati daripada preeklamsia preterm. Tetapi sebagian kasus

preeklampsia terjadi dekat aterm. Akibatnya, preeklampsia berat pada masa preterm

memiliki indikasi medis dan morbiditas maternal yang berat, termasuk kasus eklampsia,

yang merupakan penyebab besar kematian ibu. Oleh karena itu, identifikasi prediktor

preeklamsia berat merupakan prioritas kesehatan.

Lahir mati, sindrom kandungan lain mungkin memiliki keterkaitan dengan

preeklamsia, yang berdampak >3 jutaan perempuan pada trimester ketiga di seluruh dunia

setiap tahun. Penyebab lahir mati bervariasi tergantung pada kondisi sosial ekonomi. Di

negara-negara berpenghasilan tinggi, lahir mati terkait dengan pembatasan pertumbuhan

janin atau insufisiensi plasenta, namun dalam hampir satu-setengah dari kasus penyebabnya

tidak diketahui. Komplikasi intrapartum, preeklamsia, dan infeksi memiliki peran yang

lebih penting dalam penyebab bayi lahir mati di negara-negara berpenghasilan rendah. Saat

ini, belum ada alat yang efektif untuk deteksi lahir mati.

Ketidakseimbangan faktor angiogenik/ antiangiogenik telah terbukti dalam

patofisiologi preeklamsia, neonati dengan kecil masa kehamilan, lahir mati, dan komplikasi

obstetrik lainnya. Perubahan konsentrasi faktor angiogenik (faktor pertumbuhan plasenta

[PIGF] dan faktor antiangiogenic (faktor pertumbuhan vaskular endotel reseptor-1

[sVEGFR-1, seperti tirosin kinase-1] dan endoglin [sENG] dalam sirkulasi maternal terjadi

sebelum didiagnosis klinis preeklampsia, kecil masa kehamilan dan lahir mati.

Sebagian besar studi yang meneliti nilai biomarker memfokuskan pada perkiraan

preeklampsia selama trimester pertama atau kedua. Hasil studi tersebut menunjukkan

ketidakseimbangan antara faktor angioogenik dan antiangiogenik meningkatkan terjadinya

preeklampsia prematur dibandingkan dengan preeklampsi pada kehamilan aterm. Namun,

tidak semua studi memiliki kesimpulan yang sama. Sejauh ini, tidak ada penelitian kohort

yang mengevaluasi kinerja prediktif dari biomarker pada trimester ketiga untuk

mengidentifikasi pasien dengan risiko bayi lahir mati atau yang menyebabkan timbulnya

preeklampsia berat.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah konsentrasi plasma

maternal dari PIGF, sENG, sVEGFR-1, dan rasio pada kehamilan 30-34 minggu dapat

digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko untuk lahir mati, preeklamsia,

preeklamsia berat, atau neonatus kecil kecil masa kehamilan.

Metode Penelitian

Kami pertama kali merancang penelitian kohort yaitu perempuan yang memiliki pungsi

vena pada kehamilan 30-34 minggu dan hasilnya digunakan untuk memeriksa nilai PIGF,

sVEGFR-1, dan sENG. Kemudian mengidentifikasi pasien yang mengalami preeklampsia,

preeklampsia berat, lahir mati, dan neonati kecil masa kehamilan. Sehingga studi kohort

berikutnya dilakukan untuk menentukan apakah biomarker dan rasio ini bisa

mengidentifikasi pasien yang berisiko lahir mati dalam populasi yang berbeda.

Studi Kohort

Sebuah studi kohort prospektif longitudinal dilakukan antara November 2003 dan Agustus

2006 untuk mengidentifikasi tanda-tanda biologis untuk memperkirakan preeklampsia,

neonati kecil masa kehamilan, dan lahir mati. Pasien yang terdaftar dalam prenatal di

rumah sakit Rio del Sotero, pusat kesehatan tersier di Santiago, Chili, dan memantau

sampai melahirkan. Kriteria inklusi adalah kehamilan tunggal dan kehamilan 6-22 minggu.

Kriteria ekslusi adalah (1) persalinan prematur, prematur karena pecah ketuban,

preeklamsia, atau gangguan pertumbuhan janin; (2) anomali janin besar atau kematian

janin; (3) perdarahan aktif pervaginam, dan (4) penyakit medis yang serius (insufisiensi

ginjal, penyakit jantung kongestif, insufisiensi pernapasan kronis, atau hepatitis aktif). Saat

pendaftaran dan setiap kunjungan berikutnya pasien melakukan pungsi vena untuk

pengumpulan darah ibu. Protokol ini terdiri dari pengumpulan sampel setiap 4 minggu

sampai 24 minggu diambil 2 sekali kehamilan dan setiap 2 minggu sampai melahirkan.

Kami sebelumnya melaporkan perkiraan faktor angiogenik/ faktor antiangiogenic

pada 6-15 dan 20-25 minggu kehamilan dan doppler velocimetry arteri uterus (UADV)

pada kehamilan 20-25 minggu untuk preeklamsia dalam kelompok ini. Ringkasnya, 2998

perempuan yang terdaftar selama penelitian, 2495 wanita memiliki sampel plasma pada

awal kehamilan. Dari mereka, sampel plasma penambahan diperoleh pada pertengahan

trimester dari 1917 wanita.

Selanjutnya, tambahan 204 pasien tanpa hasil UADV pada trimester kedua

dikeluarkan. Sembilan puluh satu pasien hilang, sedangkan 1.662 pasien yang tersisa telah

dimasukkan untuk meneliti peran faktor angiogenik/ antiangiogenik pada kehamilan 6-15

dan 20-25 minggu. Studi saat ini melibatkan kelompok ini yang dikecualikan pasien yang

telah melahirkan pada kehamilan ≤34 minggu (n = 27) dan yang tidak memiliki sampel

plasma pada kehamilan 30-34 minggu (n = 326).

Semua wanita diberikan informed consent tertulis sebelum berpartisipasi dalam

penelitian ini, penggunaan data klinis, ultrasound, pengumpulan dan penggunaan darah ibu

untuk tujuan penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan Rumah Sakit Rio

del Sotero, Santiago, Chile (Afiliasi Pontificia Universitas Katolik Santiago, Chile), dan

Institut Eunice Kennedy Shriver Kesehatan Nasional Anak dan Perkembangan Manusia,

Institut Kesehatan Nasional, Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan.

Hasil Penelitian

Hasil dari penelitian ini termasuk preeklamsia ringan, preeklamsia berat, kecil masa

kehamilan tanpa preeklampsia, dan lahir mati. Preeklamsia didefinisikan terjadinya

hipertensi pada kehamilan > 20 minggu kehamilan dan disertai proteinuria. Hipertensi yang

dimaksud yaitu ≥ 140 mmHg untuk sistolik dan / atau ≥ 90mmHg diastolik yang diukur

pada 2 kesempatan, 4 jam untuk 1 minggu. Proteinuria didefinisikan sebagai protein urin ≥

300 mg dalam urin 24 jam atau 2 spesimen urin yang diperoleh secara acak dalam 4 jam

untuk 1 minggu terpisah yang menunjukkan ≥ +1 atau ≥ +2. Preeklampsia berat

didefinisikan pasien dengan preeklamsia pada kehamilan > 34 minggu. Preeklamsia berat

didiagnosis berdasarkan kriteria dari American College of Obstetricians Gynecologists.

Kecil masa kehamilan didefinisikan sebagai berat lahir <10 persentil untuk usia kehamilan

yang sesuai dengan distribusi berat lahir dari populasi Hispanik. Lahir mati didefinisikan

sebagai kematian janin sebelum kelahiran bukan akibat dari penghentian kehamilan

(termasuk intrapartum dan antepartum lahir mati). Abnormal UADV didefinisikan sebagai

indeks doppler pulsasi arteri rahim rata-rata> 1,45.

Kualitas data

Formulir laporan kasus disesuaikan dengan database perinatal. Data diambil dari catatan

medis oleh perawat yang terlatih. Memperhitungkan kesalahan klasifikasi, metode

pengumpulan data yang diverifikasi, dan logika data yang dipantau. Kasus yang tidak pasti

diselesaikan dengan diskusi berulang antara 3 penulis. Usia kehamilan yang dilakukan vena

pungsi saat persalinan berdasarkan perkiraan usia kandungan dengan penggunaan periode

menstruasi terakhir dan awal parameter biometrik janin, yang dilakukan pada kehamilan ≤

20 minggu pada 98,2% kasus.

Pengambilan sampel dan immunoassays

Darah diperoleh dengan pungsi vena, kemudian dimasukkan ke dalam tabung yang berisi

asam ethylenediaminetetraacetic. Sampel disentrifugasi dan disimpan pada suhu -70oC.

Konsentrasi plasma ibu dari sVEGFR-1, PIGF, dan sENG ditentukan oleh sensitif dan

spesifik immunoassays (R&D sistem,Minneapolis,MN) seperti yang telah dijelaskan

sebelumnya. Koefisien uji inter dan intra variasi (CV) adalah 1,4% dan 3,9% untuk

sVEGFR-1, 1,23% dan 4,6% untuk sENG, dan 6,02% dan 4,8% untuk PIGF. Sensitivitas

pengujian adalah 16,97 pg/mL untuk sVEGFR-1, 0,08 ng/mL untuk sENG, dan 9,52 pg/mL

untuk PIGF.

Analisis Statistik

Perbedaan dalam distribusi variabel yang dikotomis dan kategoris dengan uji χ2 atau tes

fisher yang sesuai; parameter dibandingkan dengan analisis 2-way-nonparametrik oleh

friedman mengenai uji varience dengan koreksi Bonferroni untuk beberapa perbandingan,

yang bergantung pada distribusi data. Normalitas dinilai dengan tes Kolmogotov-Smirnov

dan inspeksi alur visual.

Pengukuran kinerja prediktif dihitung untuk setiap hasil. Paduan teknik statistik

sampel nonparametrik digunakan untuk membandingkan area penerimaan di bawah kurva

karakteristik (AUC) dari model yang sudah dibangun dengan regresi logistik untuk

identifikasi hasil kehamilan. Tes McNemar juga digunakan untuk menguji perbedaan

sensitivitas pada tingkat positif palsu sebesar 15%. 5% ambang batas untuk tipe I eror

digunakan untuk menentukan statistik signifikansi. Analisis statistik dilakukan dengan

software SAS (versi 9.3, Cary, NC).

Studi kasus kontrol untuk lahir mati

Peserta diidentifikasi dari kohort 5828 dengan kehamilan tunggal yang terdaftar dalam

protokol longitudinal yang mirip digunakan dalam kelompok Chili atau protokol cross

sectional pada tahun 2007-2009 di Rumah Sakit Ibu dan Anak Hutzel. Lahir mati

didefinisikan sebagai kematian janin sebelum kelahiran. Dalam studi longitudinal, sampel

plasma diperoleh dari trimester kedua kehamilan dan pada saat setiap kunjungan prenatal

(setiap 4 minggu sampai 24 minggu dan setiap 2 minggu sebelum dan sesudah melahirkan).

Dalam studi cross-sectional, pasien mendaftar setelah mendapatkan presentasi dan

penyampaian dari kepada tenaga kerja mengenai kecurigaan persalinan prematur atau

persalinan prematur indikasi medis. Di antara 31 kasus lahir mati dengan kehamilan ≥ 34

minggu, 5 kasus dimasukkan dalam kriteria karena memiliki sampel plasma yang diambil

pada kehamilan 30-34 minggu. Subjek kontrol didefinisikan kehamilan tanpa komplikasi

yang sesuai dengan usia kehamilan aterm dan memiliki sampel plasma dikumpulkan pada

kehamilan 30-34 minggu. Subjek kontrol dicocokkan dengan pada rasio 6-1 sesuai dengan

usia kehamilan, vena pungsi, paritas, konsumsi tembakau, dan indeks massa tubuh.

Konsentrasi plasma ibu sVEGFR-1, sENG, dan PIGF ditentukan oleh sensitifitas dan

spesifik immunoassay yang mirip dengan yang digunakan dalam kelompok Chili.

Perbedaan antara kasus dan subjek kontrol diuji dengan menggunakan χ2, uji fisher, atau

Mann-Whitney-U. AUC dihitung, sensitifitas dan spesifitas ditentukan dengan

menggunakan ambang batas nilai absolut untuk masing-masing rasio biomarker berasal dari

pemeriksaan kurva karakteristik.

Hasil

Studi kohort termasuk 1.269 wanita hamil (gambar 1). Prevalensi preeklamsia ringan,

preeklamsia berat, lahir mati, dan kecil masa kehamilan tanpa preeklamsia adalah 3,2%

(n=40), 1,8% (n=23), 0,4% (n=5), dan 8,5% (n=108 ). Di antara 23 pasien yang didiagnosis

preeklamsia berat, 6 mengalami tekanan darah tinggi berat dan proteinuria berat, 4

memiliki tekanan darah tinggi berat dengan proteinuria berat disertai janin kecil masa

kehamilan; 3 memiliki janin kecil masa kehamilan; 2 memiliki proteinuria berat, 1

memiliki tekanan darah tinggi berat dan 1 memiliki proteinuria berat disertai edema paru.

Tabel 1 menampilkan demografi dan karakteristik kandungan pasien dengan SGA

neonatus, preeklamsia, lahir mati, atau komplikasi lain. Tidak ada perbedaan yang

signifikan mengenai usia kehamilan pada saat pengambilan sampel vena atau durasi

penyimpanan sampel di antara 4 kelompok. Distribusi karakteristik tidak memiliki

perbedaan jika dibandingkan dengan kohort secara keseluruhan. Ada perbedaan risiko bayi

lahir mati atau SGA antara seluruh kelompok kohort dan sub-kohort. Namun, desain sub-

kohort lebih cenderung pada kehamilan > 34 minggu. Pasien dalam kelompok sub-kohort

memiliki frekuensi lebih rendah untuk mengalami preeklamsia dibandingkan seluruh

kelompok (3,2% vs 4,8%, P = .03). Tiga pasien yang didiagnosis hipertensi gestasional

sebelum dilakukan vena pungsi pada kehamilan 30-34 minggu, tapi tidak berkembang

menjadi preeklamsia.

Konsentrasi median plasma MoM PIGF/sVEGFR-1 dan PIGF/ sENG jauh lebih

rendah pada pasien dengan lahir mati, preeklamsia, dan PJT dibandingkan pada pasien

tanpa kondisi ini (P <.05 untuk setiap perbandingan, Tabel 1)

` Tabel 2 menampilkan hubungan antara profil biomarker normal dan preeklamsia

(keseluruhan dan berat), neonati lahir dengan kecil masa kehamilan (berat lahir: <10%,

<3%) dan lahir mati. Pasien dengan plasma PIGF/sENG atau PIGF/sVEGFR-1 rasio

konsentrasi <0,3 MoM mungkin mengalami preeklamsia berat (rasio odds yang disesuaikan

[AOR, 7,1; 95%, 3,6-13,8, dan 6.1; 95% CI, 3,1-11,8) dan preeklampsia berat (aOR, 16,1,

95% CI, 5,8-44,6 dan 12,2, 95% CI, 4,6-32) dibandingkan dengan ambang batas MoM

(Tabel 2).

Kemungkinan memiliki rasio hasil tes positif dan sensitivitas untuk PIGF/sENG

atau PIGF/sVEGFR-1 berkisar 4,5-4,8 dan 74-78%, keduanya memiliki spesifisitas 84%

untuk mengidentifikasi pasien dengan preeklampsia berat(Tabel 3).

Penambahan rasio PIGF/sENG atau PIGF/sVEGFR-1 untuk meningkatkan faktor

risiko klinis AUC sebesar 0,76-0,88 dan 0,86 (P = .03 dan .06). Dengan positif palsu 15%,

sedangkan sensitivitas rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 mencapai 74% dalam

memprediksi preeklampsia berat. Biomarker ini pada trimester ketiga lebih baik daripada

yang diperoleh pada kehamilan 6-15 dan 20-22 minggu dan penilaian UADV pada

kehamilan 20-25 minggu untuk memprediksi terjadinya preeklampsia berat (P ≤ 0,01;

Gambar 2) .

Selanjutnya, penambahan rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 pada trimester

ketiga dinilai berdasarkan faktor risiko klinis (usia, indeks massa tubuh, paritas, riwayat

preeklamsia, dan penggunaan tembakau) memiliki sensitivitas lebih besar (74%) dan

tingkat positif palsu 15%, jika dibandingan dengan model yang menggunakan biomarker

yang sama diukur pada trimester kedua, faktor risiko klinis, dan nilai-nilai abnormal UADV

pada kehamilan 20-25 minggu (P =. 008 dan .03).

Meskipun pasien dengan rasio konsentrasi plasma PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-

1 <0,3 MoM lebih memungkinkan mengalami SGA tanpa preeklamsia (AOR,2.3, Tabel 2),

penambahan biomarkes ini untuk demografi/data perinatal tidak meningkatkan AUC (0,64

vs 0,62, P = 0,2 dan 0,6). Analisis subkelompok berfokus pada pasien dengan SGA berat

(berat lahir kurang dari persentil tiga; n=23). Rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 <0,3

MoM mengalami SGA berat 4,4 -5.5 (Tabel 2). Namun, penambahan biomarker ini untuk

faktor risiko klinis meningkatkan AUC (P> .05).

Pasien dengan rasio PIGF/sVEGFR-1 dari <0,12 MoM mungkin untuk memiliki

bayi lahir mati. Sensitivitas 80%, spesifisitas 94%, dan kemungkinan tes positif 14,2 untuk

mengidentifikasi bayi lahir mati berikutnya pada kehamilan >34 minggu (Tabel 3).

Dibandingkan dengan penelitian yang hanya menyertakan data klinis (usia ibu, paritas,

riwayat preeklamsia, indeks massa tubuh, dan penggunaan tembakau). Penambahan rasio

PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 dalam data klinis meningkatkan AUC 0,7-0,91 (P =, 03

dan .06; Gambar 3). Hubungan antara faktor abnormal angiogenik/antiangiogenik dari bayi

lahir mati dalam studi kasus kontrol berikutnya dilakukan pada populasi yang berbeda

(Tabel 4). Konsentrasi plasma ibu dari rasio PIGF/sENG ≤ 11,7 pg/ng atau

PIGF/sVEGFR-1 ≤ 0,046 pada kehamilan 30-34 minggu, memiliki sensitivitas 80% dan

spesifisitas 93% untuk mengidentifikasi bayi lahir mati (Gambar 4).

Tabel 5 mengenai kejadian saat melahirkan, usia kehamilan saat dilakukan vena

pungsi kondisi patologis plasenta setiap pasien dengan bayi lahir mati dalam studi kohort

dan kasus kontrol. Di antara pasien dengan bayi lahir mati dalam studi kohort, interval dari

vena pungsi kemudian ditegakkan lahir mati berkisar 2,2-6,1 minggu (rata-rata 4,5

minggu). Satu pasien didiagnosis ddiabetes melitus gestasional, dan lainnya solusio

plasenta. Tiga pasien memiliki lesi plasenta patologis. Korioamnionitis kronis dan villi

avascular diamati pada 2 kasus. Tapi tidak dilakukan otopsi janin dalam studi kohort. Dari

5 kasus kasus kontrol, 2 perempuan didiagnosis diabetes melitus dan 3 didiagnosis

preeklamsia berat, hipertensi kronis, dan sindrom Marfan. Interval dari vena pungsi sampai

ditegakkan diagnosis lahir mati berkisar 2,4-5,4 minggu (rata-rata 4 minggu). Dari 4 kasus

lahir mati yang memiliki rasio konsentrasi plasma angiogenik/antiangiogenik dalam studi

kasus kontrol memiliki lesi sugestif plasenta ibu. Dua bayi lahir mati memiliki kariotipe

dan hasilnya 46XY. Di antara 4 kasus yang memiliki hasil autopsi janin, 1 kasus hasilnya

terdapat hipoksia/kerusakan iskemik di otak janin.

Komentar

Hasil Temuan Utama

Studi kohort prospektif pertama untuk mengevaluasi kinerja prediktif faktor

angiogenik/antiangiogenik pada trimester ketiga kehamilan yang bertujuan

mengidentifikasi pasien dengan preeklamsia, preeklamsia berat, PJT tanpa preeklamsia, dan

lahir mati. Hasil temuan utama adalah: (1) Konsentrasi plasma ibu dari PIGF/sENG <0.3

MoM pada kehamilan 30-34 minggu berkaitan dengan preeklamsia ringan (AOR,7) dan

preeklamsia berat (AOR, 16). Tingkat positif palsu 15%, rasio PIGF/sENG dan

PIGF/sVEGFR-1 memiliki sensitivitas 74% untuk mengidentifikasi preeklamsia berat, (2)

Rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR- 1 diperoleh pada kehamilan 6-15 dan 20-25 minggu

dan UADV normal pada 20-25 minggu kehamilan (P ≤.02 perbandingan AUC); (3)

Konsentrasi plasma ibu dari rasio PIGF/sVEGFR-1 <0,12 MoM pada kehamilan 30-34

minggu (aOR, 23). Sensitivitas 80%, spesifisitas 94% dan hasil positif 14 pada pasien yang

memiliki bayi lahir mati dan (4) Meskipun konsentrasi plasma ibu rendah dari rasio

PIGF/sENG dan PIGF/ sVEGFR-1 bisa menyebabkan PJT, namun identifikasi SGA tidak

hanya berdasarkan dari faktor resiko klinis.

Alasan pemeriksaan biomarker pada trimester ketiga

Keuntungan penggunaan biomarker pada trimester ketiga, tidak pada trimester pertama

atau kedua: (1) pengujian di akhir trimester memiliki hasil yang lebih baik jika

dibandingkan pengujian pada awal trimester. Beberapa penelitian tes skrining trimester

pertama atau kedua biasanya terjadi disfungsi plasenta pada saat penggunaan biomarker

atau UADV sehinga menyebabkan komplikasi pada awal kehamilan. Dalam penelitian

kami ditemukan bahwa konsentrasi plasma antara rasio faktor angiogenik/antiangiogenik

bisa mengidentifikasi pasien dengan preeklampsia berat, (2) resiko calon bayi lahir mati

meningkat setelah kehamilan 34 minggu, prevalensi preeklampsiaberat jauh lebih tinggi

dari penyakit lain dan (3) strategi pengujian pada trimester ketiga untuk menilai resiko

penyakit atau komplikasi kehamilan pada pasien yang tidak melakukan perawatan prenatal.

Kelemahan melakukan tes skrining pada trimester ketiga adalah mungkin terlalu terlambat

untuk menerapkan terapeutik yang dapat mengubah proses patofisiologis penyakit. Namun,

mekanisme dari preeklampsia berat tidak diketahui, dan tidak ada intervensi yang efektif

jika ditemukan pasien yang beresiko pada trimester awal kehamilan.

Meskipun metanalisis terbaru menunjukkan bahwa pemberian aspirin sebelum usia

kehamilan 16 minggu dapat mencegah preeklamsia, strategi tersebut tidak efektif untuk

mencegah preeklamsia. Dengan demikian, metode mengidentifikasi pasien yang beresiko

preeklampsia berat tetap dibutuhkan, mengingat bahwa morbiditas maternal parah termasuk

eklampsia terutama di negara-negara berkembang. Selanjutnya, penelitian ini meneliti

kinerja prediktif biomarker pada trimester ketiga dengan populasi risiko rendah,

pendekatan yang diusulkan fokus terhadap kehamilan yang memiliki resiko buruk sehingga

pencegahan komplikasi pada awal kehamilan akan lebih meningkat. Namun pada studi

lebih lanjut penggunaan biomarker ini pada trimester ketiga kehamilan tetap dilakukan

untuk bisa menjelaskan mengapa wanita dengan angiogenik/antiangiogenik memiliki

kehamilan yang cukup rumit. Jawaban pertanyaan ini akan memungkinkan dilakukan

kinerja prediktif yang lebih besar.

Penilaian risiko pada bayi lahir mati yang mengabaikan perawatan prenatal

Temuan kami membuka jalan baru untuk memahami proses patofisiologis, penilaian risiko,

dan pencegahan lahir mati, bagi yang mengabaikan perawatan prenatal. Dalam studi kohort

kami, tidak ada kasus intrapartum dengan bayi lahir mati. Di antara 8 bayi lahir mati yang

diidentifikasi dengan biomarker dari studi kohort dan kasus kontrol, 7 memiliki lesi

plasenta sugestif. Lesi ini 15% ditemukan pada kehamilan dengan resiko terjadi

preeklampsi (resiko relatif 2-3).

Pasien yang mengalami bayi lahir mati terjadi chrioamnionitis, lesi terkait dengan

penolakan antifetal ibu dan kematian janin. Meskipun mekanisme bertanggung jawab untuk

lahir mati tidak diketahui, tapi biomarker yang digunakan dalam penelitian ini mungkin

bisa mengidentifkasi bahwa sebagian penyebab dari plasenta maupun non plasenta

(trombosis janin, atau perdarahan fetomaternal). Interpretasi ini konsisten dengan temuan

dari sebuah penelitian yang menunjukkan hubungan bayi lahir mati dan UADV pada

trimester kedua, yang menunjukkan bahwa peningkatan impedansi aliran darah ke plasenta

merupakan salah satu faktor risiko utama terjadinya bayi lahir mati. Terlebih lagi, karena

penanda disfungsi plasenta (seperti peningkatan serum ibu alfa-fetoprotein atau human

chorionic gonadotropin), dikaitkan dengan peningkatan risiko lahir mati dan komplikasi

kehamilan lainnya seperti preeklamsia dan SGA. Bukti yang mendukung hipotesis ini pada

tikus yang mengalami penurunan perfusi uteroplasenta dengan penerapan klip aorta perut

pada usia kehamilan serta terjadi ketidakseimbangan faktor angiogenik/antiangiogenik,

hambatan pertumbuhan janin dan iskemia plasenta serta hipertensi sistemik. Temuan kami

memiliki hubungan antara faktor angiogenik/ antiangiogenik yang abnormal, bayi lahir

mati, preeklampsia, dan SGA tanpa preeklamsia sehingga memperkuat hipotesis ini.

Batasan penelitian

Untuk memudahkan perbandingan kinerja prediktif dari faktor angiogenik/antiangiogenik

pada trimester ketiga, biomarkes dalam trimester pertama dan kedua, UADV pada trimester

kedua, sejumlah pasien tanpa sampel plasma pada trimester pertama. Namun, dasar

distribusi karakteristik (usia ibu, indeks massa tubuh, nulliparity, dan riwayat preeklampsia

sebelumnya) tidak berbeda dengan pasien yang dilibatkan dalam penelitian engan

kelompok secara keseluruhan, risiko lahir mati atau SGA secara keseluruhan maupun

dengan sub-kohort. Pasien dalam sub-kohort mengalami preeklamsia berat pada kehamilan

>34 minggu (3,2% vs 4,8%, P = .03), hasil ini bisa saja bias sehingga hipotesis nol.

Keterbatasan lain yaitu penentuan konsentrasi biomarker plasma biomarker pada

sampel yang disimpan. Serum PIGF dan sVEGFR-1 konsentrasinya yang cukup stabil

ketika disimpan di suhu -80oC.

Terbatasnya pasien dengan bayi mati dimasukkan dalam kelompok populasi risiko

rendah. Kami menggunakan metode statistik untuk mengatasi replikasi temuan kami dalam

studi kasus kontrol yang dilakukan terpisah pada populasi yang berbeda. Hasil kami

menunjukkan bahwa konsentrasi plasma ibu angiogenik/antiangiogenik pada trimester

ketiga memiliki nilai dalam penilaian risiko untuk bayi lahir mati, mengingat kemungkinan

tes positif tinggi (LR, 1.2), meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi

dan menentukan generalisasi.

Kelahiran mati, memiliki prevalensi 0,4% dalam penelitian ini. Bahkan memiliki

sensitivitas 99% dan spesifisitas 99%, nilai prediksi positif dengan prevalensi penyakit

menjadi 28%. Dengan demikian, pasien yang diskrining positif tidak termasuk dalam

positif palsu. Dengan demikian yang terjadi dalam praktik kebidanan (misalnya pada

pertengahan trimester terjadi amniocentesis atau chorionic vili tidak memiliki aneuploidi).

Kesimpulan

Penilaian risiko preeklampsia berat dan lahir mati pada trimester ketiga dapat

menggunakan penentuan konsentrasi plasma ibu dari faktor angiogenik/antiangiogenik

pada kehamilan 30-34 minggu. Sebuah uji kontrol secara acak untuk mengetahui pengaruh

pravastatin pada perubahan maternal konsentrasi faktor angiogenik/antiangiogenik pada

pasien dengan diagnosis preeklampsia. Statin memiliki potensi untuk mengubah kelainan

faktor angiogenik/antiangiogenik. Terapi intervensi antiangiogenic lain selama kehamilan

termasuk administrasi VEGF 12 atau extracorporeal dari sVEGFR-1.

Oleh karena itu, biomarker dalam penelitian ini mungkin berguna sebagai alat

tambahan untuk stratifikasi risiko dalam uji intervensi untuk mencegah bayi lahir mati dan/

atau preeklamsia berat. Contoh klinis yang spesifik adalah pasien dengan resiko bayi lahir

mati, setelah diidentifikasi bisa menjalani perawatan intensif antepartum dan mencegah

komplikasi prematuritas.