Peran Enzim dan Hormon Peran Enzim dan Hormon dalam Transformasi Ganasdalam Transformasi Ganas

dr. Ellya R.D., M.Kes.dr. Ellya R.D., M.Kes.

Bagian BiokimiaBagian Biokimia

FK – UKM FK – UKM

20092009

Kanker Kanker pertumbuhan abnormal pertumbuhan abnormal yg cenderung serang jar di yg cenderung serang jar di sekitarnya & menyebar ke organ sekitarnya & menyebar ke organ tubuh lain yg letaknya jauhtubuh lain yg letaknya jauh

pertumbuhan abnormal pertumbuhan abnormal p proliferasi sel tak terkontroltak terkontrol, , tanpa batastanpa batas, , tanpa tujuantanpa tujuan kanker kanker

setiap kanker memiliki setiap kanker memiliki ciri unikciri unik, , kanker muncul melalui bbrp proses kanker muncul melalui bbrp proses yg sama & pd akhirnya bergantung yg sama & pd akhirnya bergantung pd perubahan genetik scr krusialpd perubahan genetik scr krusial

Agar menjadi kanker, perubahan Agar menjadi kanker, perubahan genetik harus :genetik harus :

◊ ◊ dorong dorong pertumbuhan selpertumbuhan sel

◊◊ inaktivasi gen yg normalinaktivasi gen yg normal (lambat) (lambat)

◊◊ membiarkan sel tetap mitosismembiarkan sel tetap mitosis sel imortal sel imortal

apoptosis dihambatapoptosis dihambat

◊◊ rekrut sel normal u/ tunjangrekrut sel normal u/ tunjangsuplai nutrisisuplai nutrisi

◊◊ kembangkan strategi agar kembangkan strategi agar sistem imunsistem imun tidak hancurkan sel kankertidak hancurkan sel kanker

FAKTOR YG DIPENGARUHI FAKTOR YG DIPENGARUHI PERUBAHAN GENETIK PERUBAHAN GENETIK

1. Reproduksi sel1. Reproduksi sel

2. Diferensiasi sel2. Diferensiasi sel

3. Adhesi antar sel 3. Adhesi antar sel

4. Penghitungan waktu sel4. Penghitungan waktu sel

Siklus sel dikontrol oleh kontribusi Siklus sel dikontrol oleh kontribusi berbagai gen yg berespons terhadap berbagai gen yg berespons terhadap tanda pemadatan seltanda pemadatan sel, , cedera cedera jaringanjaringan & & kebutuhan u/ tumbuhkebutuhan u/ tumbuh

Sel menjalani siklusnya jika Sel menjalani siklusnya jika distimulasi olehdistimulasi oleh

1.1. Faktor Faktor hormonhormon & & pertumbuhan pertumbuhan yg yg diekskresi o/ sel-sel yg diekskresi o/ sel-sel yg jauhjauh

2.2. Faktor pertumbuhan yg Faktor pertumbuhan yg diproduksi scr diproduksi scr lokallokal

3.3. Isyarat kimiaIsyarat kimia yg dilepaskan dr sel yg dilepaskan dr sel sekitarnya, termasuk sekitarnya, termasuk sitokinin sitokinin yg yg dihasilkan o/ sel imun & sel dihasilkan o/ sel imun & sel radangradang

KONSEP PATOFISIOLOGISKONSEP PATOFISIOLOGIS

Isyarat eksternal + reseptor spesifik Isyarat eksternal + reseptor spesifik (membran plasma sel target) (membran plasma sel target) kompleks reseptorkompleks reseptor aktifkan aktifkan second second messenger systemmessenger system kirimkan sinyal kirimkan sinyal pertumbuhan pertumbuhan inti sel inti sel faktor faktor transkripsitranskripsi (protein ttt di inti sel) (protein ttt di inti sel) aktifkan / inaktifkan gen khusus aktifkan / inaktifkan gen khusus hasilkan protein yg kontrol hasilkan protein yg kontrol proliferasi selproliferasi sel

Gen yg diaktifkan Gen yg diaktifkan hasilkan protein yg hasilkan protein yg memberi umpan balik thd setiap tahap memberi umpan balik thd setiap tahap sinyal & stimulasi penghantar u/ sinyal & stimulasi penghantar u/ perkuat / minimalkan efek stimulus perkuat / minimalkan efek stimulus awalawal

ENZIMENZIM

Aktivitas bbrp enzim & sejumlah protein Aktivitas bbrp enzim & sejumlah protein lain, ditentukan o/ p’rubahan lain, ditentukan o/ p’rubahan konformasi akibat :konformasi akibat :

terikat tidaknya ≥ 1 ggs fosfat pd aa terikat tidaknya ≥ 1 ggs fosfat pd aa

ttt (lokasi spesifik dr molekul protein) ttt (lokasi spesifik dr molekul protein) perubahan konformasi perubahan konformasi aktivitas aktivitas enzim / protein lain enzim / protein lain

Modifikasi kovalen st zat /ggs kimia / Modifikasi kovalen st zat /ggs kimia / perubahan kimia ttt perubahan kimia ttt mrp isyarat mrp isyarat (sinyal) yg(sinyal) yg menentukan kegiatan enzimmenentukan kegiatan enzim

Modifikasi kovalen terlibat dlmModifikasi kovalen terlibat dlm

° ° pengendalian aktivitas enzim pengendalian aktivitas enzim (proses metabolisme)(proses metabolisme)

°° m’pgrhi b’bagai protein yg b’peran m’pgrhi b’bagai protein yg b’peran dlm dlm transduksi sinyaltransduksi sinyal yg yg tentukan bgmn st sel /jar / tentukan bgmn st sel /jar / organisme b’fungsi, b’reaksi & organisme b’fungsi, b’reaksi & beri respon thd kondisi beri respon thd kondisi lingkungannyalingkungannya

°° fosforilasi o/ fosforilasi o/ kinase kinase & defosforilasi & defosforilasi o/ o/ fosfatasefosfatase

Gugus fosfat tsb t’ikat sbg ester Gugus fosfat tsb t’ikat sbg ester dgn aa serin, treonin / tirosin pd dgn aa serin, treonin / tirosin pd lokasi spesifik protein ybslokasi spesifik protein ybs

Pengikatan / pelepasan ggs fosfat Pengikatan / pelepasan ggs fosfat tentukan :tentukan :

◊ ◊ apakah enzim tsb a/ berada dlm apakah enzim tsb a/ berada dlm konformasi aktif / tidakkonformasi aktif / tidak

◊ ◊ apakah protein tsb a/ dikenal & apakah protein tsb a/ dikenal & b’ikatan dgn molekul /protein lainb’ikatan dgn molekul /protein lain

∑∑ total gen total gen protein kinaseprotein kinase ((kinomekinome) manusia yg sdh ) manusia yg sdh diketahui diketahui 518 (518 (±±2.5 % dr 2.5 % dr genome manusia) genome manusia)

dari dari ∑ ∑ tsbtsb

◊ ◊ 478 : protein kinase 478 : protein kinase konvensional (cPK)konvensional (cPK)

cPK tdd 388 serin / treonin cPK tdd 388 serin / treonin kinase kinase

& 90 tirosin kinase & 90 tirosin kinase

◊◊ 40 : protein kinase atipik (aPK)40 : protein kinase atipik (aPK)

∑ ∑ total gen total gen protein fosfataseprotein fosfatase ((fosfatomefosfatome) = sekitar 140 gen, tdd ) = sekitar 140 gen, tdd

◊◊ 38 tirosin fosfatase38 tirosin fosfatase

◊ ◊ 38 serin / treonin fosfatase 38 serin / treonin fosfatase

◊◊ 60 gen u/ fosfatase dgn 60 gen u/ fosfatase dgn spesifitas ganda spesifitas ganda

FosforilasiFosforilasi & & defosforilasidefosforilasi protein protein mrp mekanisme utama dlm mrp mekanisme utama dlm transduksi sinyaltransduksi sinyal

Protein kinaseProtein kinase berperan berperan : al dlm : : al dlm : pengsinyalan GF, adhesi, migrasi & pengsinyalan GF, adhesi, migrasi &

bentuk selbentuk sel diferensiasi seldiferensiasi sel kontrol siklus selkontrol siklus sel regulasi & transkripsi genregulasi & transkripsi gen endositosis & eksositosisendositosis & eksositosis stimulasi pengambilan glukosa o/ stimulasi pengambilan glukosa o/

insulininsulin angiogenesis & regulasi angiogenesis & regulasi ion-ion-

channelchannel

Dlm transduksi sinyal, Dlm transduksi sinyal, protein kinaseprotein kinase berperan sbg :berperan sbg :

ligandligand ReseptorReseptor molekul–molekul sinyal sitoplasmikmolekul–molekul sinyal sitoplasmik faktor transkripsi yg bekerja pd inti faktor transkripsi yg bekerja pd inti

sel sel

eg. peranan eg. peranan protein kinaseprotein kinase lintasan sinyal MAPK, Wnt dan lintasan sinyal MAPK, Wnt dan TGFTGF

TELOMERTELOMER

◊◊ st sekuens yg tdd 6 st sekuens yg tdd 6 nukleotida, -TTAGGG-, yg t’dpt pd nukleotida, -TTAGGG-, yg t’dpt pd ujung setiap kromosom manusiaujung setiap kromosom manusia

◊◊ sekuens t’dpt scr b’ulang dgn sekuens t’dpt scr b’ulang dgn panjang 5-15 kbpanjang 5-15 kb

◊◊ bF : u/ cegah agar kedua ujung bF : u/ cegah agar kedua ujung kromosom tak b’gabung, dgn cara kromosom tak b’gabung, dgn cara bentuk struktur bentuk struktur capping, capping, yg yg berguna sbg penutupberguna sbg penutup

Penutupan tsb perlu dilakukan, Penutupan tsb perlu dilakukan, krn kedua ujung kromosom krn kedua ujung kromosom ≠≠ sama panjang sama panjang proses replikasi proses replikasi tdk sempurnatdk sempurna

Tanpa telomer, kedua ujung tsb Tanpa telomer, kedua ujung tsb a/dikenal o/ sistem reparasi sbg a/dikenal o/ sistem reparasi sbg DNA yg rusak / putus, shg DNA yg rusak / putus, shg digabungkan digabungkan genom tdk stabil genom tdk stabil

Telomer berperan sbg ‘Telomer berperan sbg ‘jam jam molekulermolekuler’ ’ perkirakan brp lama perkirakan brp lama st sel dpt hidup, krn setiap kali st sel dpt hidup, krn setiap kali replikasi & pembelahan sel replikasi & pembelahan sel pemendekan telomer 50–100 pemendekan telomer 50–100 nukleotidanukleotida

Bila pemendekan capai derajat Bila pemendekan capai derajat tttttt krisis telomer, genom krisis telomer, genom tidak stabil scr masif & diikuti tidak stabil scr masif & diikuti kematian selkematian sel

TELOMERASETELOMERASE

bekerja aktifbekerja aktif pd pd

◊◊ banyak sel kankerbanyak sel kanker

◊◊ sel – sel normal yg mengadakan sel – sel normal yg mengadakan proliferasiproliferasi

◊ ◊ mrp kompkeks ribonukleoprotein tdd mrp kompkeks ribonukleoprotein tdd - reverse transkriptase - reverse transkriptase

- RNA &- RNA &

- beberapa protein- beberapa protein

◊◊ akiivitasnya m akiivitasnya m pd sel kanker pd sel kanker

◊◊ pertahankan panjang telomer, shg pertahankan panjang telomer, shg mrp salah satu faktor bagi sifat mrp salah satu faktor bagi sifat immortality immortality sel kankersel kanker

Matrix Metaloproteinase Matrix Metaloproteinase (MMP)(ECM)(MMP)(ECM) ◊ ◊ tersusuntersusun sbg kompleks anyaman sejumlah sbg kompleks anyaman sejumlah

glikoprotein & proteoglikan yg mp peran glikoprotein & proteoglikan yg mp peran dinamik berbagai kegiatan sel : dinamik berbagai kegiatan sel : - dlm pergerakan & migrasi sel- dlm pergerakan & migrasi sel- proliferasi- proliferasi- apoptosis & morfogenesis jaringan- apoptosis & morfogenesis jaringan

◊ ◊ kualitaskualitas & & kuantitaskuantitas ECM ditentukan o/ ECM ditentukan o/- - komponen strukturalnyakomponen strukturalnya, eg, kolagen; , eg, kolagen; elastin; elastin; laminin dan proteoglikanlaminin dan proteoglikan- melalui - melalui pengendalian ekspresipengendalian ekspresi berbagai berbagai proteinase yg dpt pecah matriks & proteinase yg dpt pecah matriks & inhibitornyainhibitornya

◊ ◊ aktivitasaktivitas proteinase & proteinase & inhibitorinhibitornya nya mp mp peran dlm peran dlm invasiinvasi & & metastasis metastasis sel tumorsel tumor

◊ ◊ keluarga keluarga endopeptidaseendopeptidase yg ikat ion Zn yg ikat ion Zn

pecah sejumlah komponen ECMpecah sejumlah komponen ECM

terlibat terlibat pd arthritis rheumatoid, pd arthritis rheumatoid, aterosklerosis, invasi & metastasis sel aterosklerosis, invasi & metastasis sel tumortumor

pemakaian pemakaian tissue inhibitor matrix tissue inhibitor matrix metalo – proteinase metalo – proteinase (TIMP) (TIMP) hambat hambat proses invasi proses invasi ekspresi MMP (proses ekspresi MMP (proses penyakit tsb) (bukti)penyakit tsb) (bukti)

◊ ◊ sejumlah sejumlah onkogenonkogen kendalikan [MMP] kendalikan [MMP]

◊ ◊ kebanyakan MMP mp kebanyakan MMP mp elemen pengikatelemen pengikat u/ faktor transkripsi AP-1 (promoter), u/ faktor transkripsi AP-1 (promoter), mrp perantara dlm responnyamrp perantara dlm responnya

TRANSFORMASI GANAS TRANSFORMASI GANAS

Kanker Kanker st penyakit yg bersifat st penyakit yg bersifat kompleks, mrp interaksi dr kompleks, mrp interaksi dr sejumlah faktor eksogen & endogensejumlah faktor eksogen & endogen

Agen penyebab kankerAgen penyebab kanker F F endogenendogen yg utama : gen & yg utama : gen &

produknya spt : faktor pertumbuhan, produknya spt : faktor pertumbuhan, reseptor & berbagai protein lain reseptor & berbagai protein lain

F F eksogeneksogen (lingkungan) (lingkungan) agen agen penyebab transformasi ganas / penyebab transformasi ganas / kanker : digolongkan kanker : digolongkan 3 kelompok 3 kelompok besar besar fisika, kimia & biologis fisika, kimia & biologis

Sifat-sifat faktor eksogenSifat-sifat faktor eksogen

(1) (1) Sinar berenergi tinggiSinar berenergi tinggi UV, X, UV, X, , , kosmis dpt b’sifat mutagenik & kosmis dpt b’sifat mutagenik & karsinogenik karsinogenik rusak DNA via rusak DNA via berbagai cara, misalnyaberbagai cara, misalnya

♦ ♦ Radiasi ultraviolet Radiasi ultraviolet ◊◊ bentuk dimer pirimidin, bentuk dimer pirimidin,

hilangnya basa-basa pd lokasi ttt hilangnya basa-basa pd lokasi ttt

◊◊ putusnya untai tunggal & ganda putusnya untai tunggal & ganda DNA /DNA /

◊◊ bentuk ikatan-silang bentuk ikatan-silang

◊ ◊ pembentukan radikal bebaspembentukan radikal bebas

(2) (2) Senyawa kimiaSenyawa kimia 80 % kanker (manusia)80 % kanker (manusia)faktor faktor

lingkungan, khususnya zat kimialingkungan, khususnya zat kimia ◊◊ kontak dgn senyawa kimia kontak dgn senyawa kimia

akibat akibat pekerjaan pekerjaan seseorang (benzen, asbes)seseorang (benzen, asbes)

◊◊ makanan (aflatoksin B)makanan (aflatoksin B) ◊◊ gaya hidup (merokok) gaya hidup (merokok) ◊◊ pengaruh obat–obatanpengaruh obat–obatan untuk menimbulkan tumor, untuk menimbulkan tumor,

karsinogen karsinogen kimia perlu 2 tahap kimia perlu 2 tahap (1)tahap inisiasi(1)tahap inisiasi(2)tahap promosi(2)tahap promosi

(3) (3) virus DNA, RNA, infeksi kronik virus DNA, RNA, infeksi kronik Helicobacter pyloriiHelicobacter pylorii karsinogenik karsinogenik

◊ ◊virus onkogenik virus onkogenik DNA / RNA DNA / RNA genomnya genomnya infeksi virus pada sel infeksi virus pada sel yang sesuai (kondisi ttt) yang sesuai (kondisi ttt) transformasi transformasi ganasganas

◊ ◊ virus virus Epstein-BarrEpstein-Barr berkaitan dgn berkaitan dgn Limfoma Burkitt & karsinoma Limfoma Burkitt & karsinoma nasofaring (manusia)nasofaring (manusia)

◊ ◊ virus hepatitis B virus hepatitis B agen penyebab agen penyebab utama kanker primer hatiutama kanker primer hati

jika kultur sel diinfeksi dgn virus jika kultur sel diinfeksi dgn virus onkogenik onkogenik sel tsb sel tsb transformasi transformasi ganasganas

Pada Transformasi ganas Pada Transformasi ganas perubahan morfologi & biokimiaperubahan morfologi & biokimia

bila sel terinfeksi virus onkogen bila sel terinfeksi virus onkogen ttt ttt sel mengalami transformasi sel mengalami transformasi ganasganas

Perubahan morfologi & biokimia Perubahan morfologi & biokimia pengaruhi pengaruhi bentuk selbentuk sel, , motilitasmotilitas, , daya pertumbuhandaya pertumbuhan & & sejumlah sejumlah proses biokimiaproses biokimia

Perubahan biokimiaPerubahan biokimia ◊◊ kecepatan glikolisis kecepatan glikolisis ◊◊ proteinase, kolagenase, glikosidase & proteinase, kolagenase, glikosidase &

enzim u/ sintesis purin-pirimidin & enzim u/ sintesis purin-pirimidin & telomerase telomerase

◊◊ perubahan permukaan sel : misalnya, perubahan permukaan sel : misalnya, perubahan dlm komposisi glikoprotein / perubahan dlm komposisi glikoprotein / glikosfingolipid, proteoglikan, glikolipid & glikosfingolipid, proteoglikan, glikolipid & musin musin

◊◊ sekresi enzim protease tertentusekresi enzim protease tertentu

◊ ◊ penghambatan enzim u/ katabolisme purin-penghambatan enzim u/ katabolisme purin-pirimidin, asam amino & sintesis glukosapirimidin, asam amino & sintesis glukosa

◊ ◊ perubahan struktur sitoskeletal, eg, perubahan struktur sitoskeletal, eg, filamen aktinfilamen aktin

Perubahan pada selPerubahan pada sel

perubahan perubahan bentukbentuk sel lebih sel lebih bundar , inti besar & banyak, rasio bundar , inti besar & banyak, rasio inti : sitoplama inti : sitoplama

densitas seldensitas sel (hilangnya inhibisi-(hilangnya inhibisi-kontak pertumbuhan) kontak pertumbuhan) sel alami sel alami transformasi transformasi sering bentuk lapisan sering bentuk lapisan majemukmajemuk

ketergantungan pd penjangkaranketergantungan pd penjangkaran hilang hilang sel alami transformasi sel alami transformasi tumbuh tanpa hrs melekat pd tumbuh tanpa hrs melekat pd permukaan lempeng kultur & sering permukaan lempeng kultur & sering kali a/ tumbuh dlm media agarkali a/ tumbuh dlm media agar

inhibisi-kontak gerakinhibisi-kontak gerak hilang hilang sel alami transformasi tumbuh sel alami transformasi tumbuh saling, tumpang tindih ssl, sdg saling, tumpang tindih ssl, sdg sel normal jika berkontak dgn sel sel normal jika berkontak dgn sel lain a/ berhenti tumbuhlain a/ berhenti tumbuh

hilangnya hilangnya interaksiinteraksi antar sel, sel antar sel, sel dgn matriksdgn matriks

kekebutuhan thd faktor butuhan thd faktor pertumbuhan pertumbuhan

sekresi faktor pertumbuhan ttt sekresi faktor pertumbuhan ttt ke dlm media sekitarnya ke dlm media sekitarnya

Perubahan sifat pertumbuhanPerubahan sifat pertumbuhan sel bersifat :sel bersifat : ◊ immortalityimmortality ◊ resisten terhadap apoptosis resisten terhadap apoptosis ◊ hilangnya inhibisi kontak hilangnya inhibisi kontak

pertumbuhanpertumbuhan ◊ inhibisi kontak pergerakaninhibisi kontak pergerakan ◊ hilangnya ketergantungan pada hilangnya ketergantungan pada

penjangkaran (penjangkaran (loss of anchorage loss of anchorage dependencedependence))

◊ hilangnyahilangnya kontrol siklus sel kontrol siklus sel ◊ berkurangnya kebutuhan terhadap berkurangnya kebutuhan terhadap

serumserum

Transformasi ganas terdapat Transformasi ganas terdapat perubahan morfologi dan biokimiaperubahan morfologi dan biokimia

Sel tumor yg tumbuh cepatSel tumor yg tumbuh cepat perubahan biokimia yg sering perubahan biokimia yg sering dijumpai :dijumpai :

O aktivitas ribonukleotida O aktivitas ribonukleotida reduktase reduktase

O sintesis RNA & DNA O sintesis RNA & DNA O katabolisme pirimidin O katabolisme pirimidin O laju glikolisis aerob & anaeron O laju glikolisis aerob & anaeron

O p’rubah profil isoenzimO p’rubah profil isoenzimsrg jadi srg jadi pola fetalpola fetal

O sintesis protein fetal, misalnya O sintesis protein fetal, misalnya antigen karsinoembriogenikantigen karsinoembriogenik

O hilangnya fungsi biokimia yg O hilangnya fungsi biokimia yg terdiferensiasi, misal, hilangnya terdiferensiasi, misal, hilangnya kemampuan sintesis protein dgn kemampuan sintesis protein dgn spesialisasi tttspesialisasi ttt

O sintesis hormon & faktor O sintesis hormon & faktor pertumbuh ttt secara tidak pertumbuh ttt secara tidak sesuaisesuai

Metastasis merupakan sifat sel Metastasis merupakan sifat sel tumor yang paling berbahayatumor yang paling berbahaya

Metastasis Metastasis penyebaran sel kanker penyebaran sel kanker dr tempat asal (dr tempat asal (Ier) ke jar lain ke jar lain tempat sel tsb tumbuh sbg tumor tempat sel tsb tumbuh sbg tumor IIIIer

Metastasi mencerminkan kegagalan Metastasi mencerminkan kegagalan interaksi sel-selinteraksi sel-sel

Beberapa perubahan yang telah Beberapa perubahan yang telah dideteksi pada permukaan sel dideteksi pada permukaan sel ganas :ganas :

perubahan perubahan permeabilitaspermeabilitas perubahan perubahan sifat pengangkutansifat pengangkutan Adhesi Adhesi

kemampuan dikemampuan diaglutinisasi aglutinisasi o/ o/ lektin lektin

perubahan perubahan aktivitas sejumlah aktivitas sejumlah enzimenzim (misal, protease ttt) (misal, protease ttt)

perubahan perubahan muatan permukaanmuatan permukaan kemunculan antigen barukemunculan antigen baru hilangnya antigen tertentuhilangnya antigen tertentu perubahan perubahan rantai oligosakarida rantai oligosakarida

glikoproteinglikoprotein perubahan perubahan konstituen glikolipidkonstituen glikolipid

Penyebaran sel tumor dari tempat Penyebaran sel tumor dari tempat IIerer ke II ke IIerer

Penyebaran tumor sebagian besar Penyebaran tumor sebagian besar via darah/limfe ke paruvia darah/limfe ke paru

Tumor Gl menyebar melalui aliran Tumor Gl menyebar melalui aliran portal ke hatiportal ke hati

Tumor prostat sering menyebar ke Tumor prostat sering menyebar ke tulangtulang

Penyebaran sel tumor dari tempat IPenyebaran sel tumor dari tempat Ierer ke IIke IIerer

PROTO-ONKOGEN PROTO-ONKOGEN

Mekanisme utama yg aktifkan Mekanisme utama yg aktifkan proto-onkogen proto-onkogen onkogen onkogen

(1)(1) penyisipan promoterpenyisipan promoter

(2)(2) penyisipan penggalak penyisipan penggalak ((enhancerenhancer))

(3)(3) translokasi kromosomtranslokasi kromosom

(4)(4) amplifikasi genamplifikasi gen

(5)(5) mutasi titikmutasi titik

4 dr 5 mekanisme tsb (penyisipan 4 dr 5 mekanisme tsb (penyisipan promoter, penyisipan penggalak promoter, penyisipan penggalak ((enhancerenhancer), translokasi ), translokasi kromosom, amplifikasi gen) kromosom, amplifikasi gen) libatkan libatkan pp transkripsi transkripsi (tanpa (tanpa perubahan struktural produk perubahan struktural produk gen)gen) ∑ produksi∑ produksi onkogen onkogen dorong sel dorong sel pertumbuhan pertumbuhan ganasganas

Mekanisme ke 5 (mutasi titik) Mekanisme ke 5 (mutasi titik) libatkan perubahan libatkan perubahan struktur struktur produk onkogenproduk onkogen, tanpa perubahan , tanpa perubahan ∑ produksi∑ produksi onkogen onkogen

Perbedaan mekanisme 1 – 4 dengan 5Perbedaan mekanisme 1 – 4 dengan 5

Mekanisme Mekanisme (proto-(proto-

onkogenonkogen

onkogenonkogen

JumlahJumlah

produksi produksi onkogenonkogen

StrukturStruktur

produk produk onkogenonkogen

MekanismeMekanisme

1 – 4 1 – 4 Tidak Tidak berubahberubah

MekanismeMekanisme

55Tanpa harus Tanpa harus

selalu selalu berubahberubah

BerubahBerubah

ONKOGENONKOGEN Onkogen mp peran sgt ptg Onkogen mp peran sgt ptg proses proses

karsinogenesiskarsinogenesis Onkogen Onkogen gen gen kankerkanker Proto-onkogen Proto-onkogen gen normal yg mp gen normal yg mp

kemampuan u/ lakukan transformasi kemampuan u/ lakukan transformasi ganas (ekspresinya berlebihan)ganas (ekspresinya berlebihan)

Onkogen pertama (manusia) Onkogen pertama (manusia) src src homolog virus RSV @ homolog virus RSV @ v-src v-src (onkogen (onkogen virus Sarkoma Rous) virus Sarkoma Rous)

♦ ♦ Onkogen tsb menyandi Onkogen tsb menyandi tirosin kinasetirosin kinase (berperan (berperan dlm berbagai lintasan dlm berbagai lintasan sinyal) sinyal) sangat sangat berperan dalam kontrol berperan dalam kontrol pertumbuhanpertumbuhan, , proliferasiproliferasi, , deferensiasi deferensiasi & & survival survival dari seldari sel

hampir semua sel normal mphampir semua sel normal mp aktivitas aktivitas tirosin kinase tirosin kinase enzim enzim ini pegang peranini pegang peran yg ptg baik pd yg ptg baik pd sel normal / sel yg sudah alami sel normal / sel yg sudah alami transformasitransformasi

Sekitar separuhSekitar separuh produk onkogen produk onkogen virusvirus mrpmrp protein kinase protein kinase sebagian besar diantaranya sebagian besar diantaranya berasal dari jenis tirosinberasal dari jenis tirosin

Aktivasi onkogen libatkanAktivasi onkogen libatkan perubahan struktur perubahan struktur & & ekspresi ekspresi proto-onkogen proto-onkogen onkogen aktifonkogen aktif sel mengalami transformasi sel mengalami transformasi ganasganas

3 mekanisme aktivasi onkogen yg 3 mekanisme aktivasi onkogen yg utama dlm neoplasma manusiautama dlm neoplasma manusia

(1)(1) mutasi mutasi

(2)(2) amplifikasi gen amplifikasi gen

(3)(3) chromosome re-arrangementschromosome re-arrangements

Ke3 mekanisme tsb Ke3 mekanisme tsb timbulkantimbulkan kelainan pdkelainan pd struktur / peningkatan struktur / peningkatan ekspresi ekspresi dari proto-onkogendari proto-onkogen

Terjadinya kanker Terjadinya kanker proses yg proses yg bertahap bertahap dibutuhkan beberapa dibutuhkan beberapa mutasi u/ dpt timbulkan kankermutasi u/ dpt timbulkan kanker

Produk onkogen yg sdh aktif Produk onkogen yg sdh aktif berada pd berbagai tingkat dlm berada pd berbagai tingkat dlm suatu lintasan sinyalsuatu lintasan sinyal

♦ ♦ Proses ini sgt kompleks melibatkan Proses ini sgt kompleks melibatkan berbagai tingkat regulasiberbagai tingkat regulasi

♦ ♦ disregulasi pd proses ini disregulasi pd proses ini dampak dampak yg luas yg luas berbagai malformasi berbagai malformasi bahkan kematianbahkan kematian

Mutasi tak-terkoreksi dpt diteruskan Mutasi tak-terkoreksi dpt diteruskan ke sel anak yg baru ke sel anak yg baru jika terjadi jika terjadi peristiwa promosi & mutasi baruperistiwa promosi & mutasi baru

MUTASI TAK-TERKOREKSI DITERUSKAN KE SEL MUTASI TAK-TERKOREKSI DITERUSKAN KE SEL ANAK YG BARUANAK YG BARU

♦ ♦ Pada dewasaPada dewasa kematian sel berimbang kematian sel berimbang dgn pembentukan sel baru dgn pembentukan sel baru pertahankan homeostasispertahankan homeostasis

♦ ♦ sel yg rusak hrs dihilangkan, sel yg sdh sel yg rusak hrs dihilangkan, sel yg sdh selesai berdiferensiasi dipertahankanselesai berdiferensiasi dipertahankan

♦ ♦ kegagalan dlm melakukan regulasi kegagalan dlm melakukan regulasi akumulasi mutasi yg menjurus pd akumulasi mutasi yg menjurus pd pertumbuhan kanker / penyakit pertumbuhan kanker / penyakit degeneratif dilakukan dgn sgt terkontroldegeneratif dilakukan dgn sgt terkontrol

lintasan sinyal yg berperan u/ tujuan tsb lintasan sinyal yg berperan u/ tujuan tsb melibatkan P1-3-K sbg komponen utamamelibatkan P1-3-K sbg komponen utama

Mekanisme kerja 5 onkogenMekanisme kerja 5 onkogen

SISTEM TRANSDUKSI SINYALSISTEM TRANSDUKSI SINYAL

Def Def proses pengiriman / proses pengiriman / penyampaian sinyal ekstrasel ke penyampaian sinyal ekstrasel ke dlm sel melalui pengikatandlm sel melalui pengikatan ligand ligand pd reseptor spesifikpd reseptor spesifik

U/ /lakukan fungsi tsb dibutuhkan U/ /lakukan fungsi tsb dibutuhkan komunikasi antar selkomunikasi antar sel

Sistem transduksi sinyal (STS) Sistem transduksi sinyal (STS) salah satu alat komunikasi antar salah satu alat komunikasi antar selsel

Mekanisme Kerja Transduksi sinyalMekanisme Kerja Transduksi sinyal

STS STS gunakan sinyal / isyarat yg gunakan sinyal / isyarat yg dikandung dlm dikandung dlm chemical chemical messengermessenger

sel lepaskan sinyal (molekul sel lepaskan sinyal (molekul kimia) kimia) dikenal, diikat o/ sel lain dikenal, diikat o/ sel lain yg memiliki reseptor spesifik yg memiliki reseptor spesifik sinyal ditransduksikan ke dlm sinyal ditransduksikan ke dlm sel sel hasilkan respons biologik hasilkan respons biologik lahir konsep lahir konsep ligand bindingligand binding

6 Tahap Komunikasi dr Ekstra Sel6 Tahap Komunikasi dr Ekstra Sel

1) biosintesis1) biosintesis

2) pemecahan dari molekul sinyal2) pemecahan dari molekul sinyal

3) transport sinyal ke sel sasaran3) transport sinyal ke sel sasaran

4) pengenalan, pengikatan & 4) pengenalan, pengikatan & transduksi o/ protein reseptor transduksi o/ protein reseptor spesifikspesifik

5) p’rubahan dlm metabolisme, 5) p’rubahan dlm metabolisme, fungsi / t’bentuknya st pencetus o/ fungsi / t’bentuknya st pencetus o/ kompleks sinyal-reseptor kompleks sinyal-reseptor

6) hilangnya sinyal, yg biasanya 6) hilangnya sinyal, yg biasanya diikuti dgn b’akhirnya respon diikuti dgn b’akhirnya respon selulerseluler

Komponen Sistem Transduksi Komponen Sistem Transduksi Sinyal TddSinyal Tdd : :

(1)(1) LiganLigan dpt brp hormon dpt brp hormon endokrin, growth faktor (GF) endokrin, growth faktor (GF) dgn modus kerja parakrin, dgn modus kerja parakrin, autokrin / intrakrin; gas CO; NO autokrin / intrakrin; gas CO; NO & senyawa ekosanoat& senyawa ekosanoat

(2)(2) Reseptor Permukaan SelReseptor Permukaan Sel

(3)(3) Second MessengerSecond Messenger

(4)(4) Protein lain yang berfungsi Protein lain yang berfungsi dalam transduksi sinyaldalam transduksi sinyal

(5)(5) Protein AdaptorProtein Adaptor

2. 4 kelas 2. 4 kelas reseptor permukaan selreseptor permukaan sel a) a) G Protein-Coupled Reseptor G Protein-Coupled Reseptor

(GPCR) (GPCR) b) b) Ion-channel Reseptors Ion-channel Reseptors c) c) Tyrosine kinase-linked receptors Tyrosine kinase-linked receptors d) d) Receptors with intrinsic Receptors with intrinsic

enzymatic activityenzymatic activity, dibedakan :, dibedakan :(i) Reseptor Tirosin Kinase (RTK) (i) Reseptor Tirosin Kinase (RTK) (ii) Reseptor yang mempunyai (ii) Reseptor yang mempunyai aktivitas aktivitas katalitik intrinsik katalitik intrinsik guanilat siklase, guanilat siklase, ubah GTP ubah GTP cGMP cGMP

3. 3. Second MessengerSecond Messenger

♦♦ molekul sinyal sitoplasmik : cAMP; molekul sinyal sitoplasmik : cAMP; cGMP; diasilgliserol (DAG); inositol cGMP; diasilgliserol (DAG); inositol trifosfat (IP3) & ion kalsium (Ca+)trifosfat (IP3) & ion kalsium (Ca+)

♦♦ kontrol kontrol proliferasiproliferasi, , diferensiasi diferensiasi & & survival selsurvival sel

♦♦ sebagian melalui regulasi sebagian melalui regulasi transkripsi gentranskripsi gen

♦♦ degradasi dr ligan / second degradasi dr ligan / second messenger / inaktivasi kompleks messenger / inaktivasi kompleks ligan-reseptor ligan-reseptor akhiri respon akhiri respon seluler thd sinyal ekstraselseluler thd sinyal ekstrasel

4. 4. Protein lain yang berfungsi dalam Protein lain yang berfungsi dalam transduksi sinyaltransduksi sinyal

i)i)Protein GProtein G

♦ ♦ protein pengikat GTP (protein pengikat GTP (GTP-binding GTP-binding proteinprotein))

♦♦ bertindak sbgbertindak sbg saklar saklar / ( / (switchswitch)) dlm st dlm st lintasan lintasan transduksi sinyaltransduksi sinyal

ii) ii) Protein Kinase sitoplasmikProtein Kinase sitoplasmik

♦ ♦ aktivitas katalitiknya diatur via aktivitas katalitiknya diatur via fosforilasi, p’ikatan fosforilasi, p’ikatan protein lain / protein lain / perubahan [second messenger]perubahan [second messenger]

♦ ♦ aktivitasnya dilawan o/ aktivitas aktivitasnya dilawan o/ aktivitas protein fosfatase, protein fosfatase, yg menghilangkan ggs yg menghilangkan ggs fosfat dr residu spesifikfosfat dr residu spesifik

5. 5. Protein AdaptorProtein Adaptor

♦ ♦ mengandung berbagai domain yg mengandung berbagai domain yg berfungsi sbg tempat bergabung bagi berfungsi sbg tempat bergabung bagi protein lainprotein lain

♦ ♦ eg, Sos & Grb2 eg, Sos & Grb2 mp domain SH2 & mp domain SH2 & SH3SH3

♦ ♦ berbagai kombinasi domain & terdapat berbagai kombinasi domain & terdapat dlm protein yg mengandung domain dlm protein yg mengandung domain katalitik, eg, IRS-1 & IRS-2 (katalitik, eg, IRS-1 & IRS-2 (insulin insulin receptor subtrate), receptor subtrate), yg mengandung yg mengandung domain PH domain PH (pleckstrin homology)(pleckstrin homology)

♦♦ Kombinasi ini berikan potensi yg besar Kombinasi ini berikan potensi yg besar u/ terjadinya interaksi yg kompleks & u/ terjadinya interaksi yg kompleks & cross-talk cross-talk antara berbagai lintasan sinyalantara berbagai lintasan sinyal

Beberapa contoh lintasan Beberapa contoh lintasan transduksi sinyaltransduksi sinyal

1. 1. Lintasan MAP Kinase Lintasan MAP Kinase (mitogen-(mitogen-activated protein kinasePathwayactivated protein kinasePathway))

♦♦ @ st kaskade dr protein kinase@ st kaskade dr protein kinase

♦♦ berperan sentral dlm berperan sentral dlm transduksi sinyal pd semua transduksi sinyal pd semua ekariota, mulai ragi sampai ekariota, mulai ragi sampai manusiamanusia

2. 2. PI-3-K and Survival SignalingPI-3-K and Survival Signaling. .

♦♦ Regulasi kelangsungan hidup Regulasi kelangsungan hidup (survival) sel & kematian sel sgt (survival) sel & kematian sel sgt ptg baik u/ tahap perkembangan ptg baik u/ tahap perkembangan dr st organisme maupun u/ dr st organisme maupun u/ fungsi fisiologis dr individu fungsi fisiologis dr individu dewasadewasa

Implikasi Untuk TerapiImplikasi Untuk Terapi

Lintasan sinyal Lintasan sinyal bersifat konvergen, bersifat konvergen, divergen & divergen & cross talk cross talk seringkali sulit seringkali sulit u/ membahasnya secara tersendiriu/ membahasnya secara tersendiri

signaling cellular signaling cellular ptg u/ studi fungsi ptg u/ studi fungsi sel yg normal & sgt ptg u/ memahami sel yg normal & sgt ptg u/ memahami kanker kanker

Berbagai onkogen (normal) Berbagai onkogen (normal) pegang pegang peran kunci dlm lintasan sinyalperan kunci dlm lintasan sinyal

Produk gen tsb Produk gen tsb jadi komponen dr jadi komponen dr lintasan sinyal mulai dr yg paling hulu lintasan sinyal mulai dr yg paling hulu sp ke yg paling hilir & beberapa dr gen-sp ke yg paling hilir & beberapa dr gen-gen ini seringkali jadi aktif pd kankergen ini seringkali jadi aktif pd kanker

Dgn alasan tsb Dgn alasan tsb terapi kanker terapi kanker dikembangkan yg ditujukan pd dikembangkan yg ditujukan pd molekul-molekul sinyal / efektornya di molekul-molekul sinyal / efektornya di bagian hilirbagian hilir

Jenis Th/ ini mp potensi yg besar ok Jenis Th/ ini mp potensi yg besar ok

berdasarkan penghambatan pd molekul berdasarkan penghambatan pd molekul spesifik dibandingkan terapi-spesifik dibandingkan terapi-konvensional (terapi-kemo atau radiasi) konvensional (terapi-kemo atau radiasi)

St satu titik dlm lintasan sinyal yg St satu titik dlm lintasan sinyal yg mungkin dpt diblok @mungkin dpt diblok @

interaksi faktor pertumbuhan + interaksi faktor pertumbuhan + reseptor (permukaan sel tumor) reseptor (permukaan sel tumor)

Suramin (Suramin (antagonist spesifikantagonist spesifik) ) pengaruhi pengaruhi interaksi ligan-reseptorinteraksi ligan-reseptor ttt ttt u/ terapi kanker ginjal & prostatu/ terapi kanker ginjal & prostat

pproduksi antibodi monoklonalroduksi antibodi monoklonal (spesifik) (spesifik) hambat aktivitas faktor pertumbuhan hambat aktivitas faktor pertumbuhan / pengaruhi interaksi ligan-reseptor/ pengaruhi interaksi ligan-reseptor, eg, , eg, antibodi-monoklonal dr reseptor antibodi-monoklonal dr reseptor induksi down regulation & hambat induksi down regulation & hambat pertumbuhan sel tumor eg, apertumbuhan sel tumor eg, antibodi ntibodi monoklonal thd Erb-b2monoklonal thd Erb-b2

HORMONHORMON Hormon berperan dlm proses Hormon berperan dlm proses

proliferasi & diferensiasi selproliferasi & diferensiasi sel Mekanisme kerjanya : memodulasi Mekanisme kerjanya : memodulasi

ekspresi ekspresi

♦♦ faktor pertumbuhan faktor pertumbuhan ♦ ♦ onkogenonkogen

♦ ♦ tumor supressor factors tumor supressor factors ♦♦ sitokin sitokin

♦♦ komponen-komponen lainnya yg komponen-komponen lainnya yg terlibat dlm : - transduksi sinyalterlibat dlm : - transduksi sinyal

- pengaturan siklus sel - pengaturan siklus sel

- kematian sel (apoptosis)- kematian sel (apoptosis)

Ekspresi abnormal dr hormon dpt Ekspresi abnormal dr hormon dpt sebabkan scr langsung / tak sebabkan scr langsung / tak langsung :langsung :

♦♦ inisiasi inisiasi

♦♦ progresi proses pembentukan progresi proses pembentukan tumor tumor

♦♦ keganasankeganasan

HORMON PEPTIDAHORMON PEPTIDA

Hormon peptidaHormon peptida tdk dpt melakukan tdk dpt melakukan penetrasi langsung melalui membran selpenetrasi langsung melalui membran sel

Mekanisme kerja Mekanisme kerja hormon peptidahormon peptida

♦ ♦ ikatan ikatan hormon peptidahormon peptida + + reseptorreseptor (permukaan luar membran sel)(permukaan luar membran sel) [senyawa aktivator] (eg, cAMP, [senyawa aktivator] (eg, cAMP, diasilgliserol / kalsium – kalmodulin diasilgliserol / kalsium – kalmodulin second messengersecond messenger) ) disampaikan ke disampaikan ke inti sel melalui proses transduksi sinyalinti sel melalui proses transduksi sinyal

♦ ♦ aktivasi aktivasi protein kinaseprotein kinase inisasi jalur inisasi jalur transduksi sinyaltransduksi sinyal

HORMON NONSTEROIDHORMON NONSTEROID aktivasi jalur transduksi sinyalaktivasi jalur transduksi sinyal

modifikasi protein yg berikatan dgn modifikasi protein yg berikatan dgn DNA pd nukleus (faktor transkripsi) DNA pd nukleus (faktor transkripsi) yg berperan pd regulasi transkripsi yg berperan pd regulasi transkripsi gen sasarangen sasaran

HORMON STEROIDHORMON STEROID bersifat lipofilik bersifat lipofilik dpt masuk ke dlm dpt masuk ke dlm

sel via sel via difusi sederhanadifusi sederhana berikatan berikatan dgn reseptor spesifik (diaktivasi) dgn reseptor spesifik (diaktivasi) kompleks steroid-reseptor lakukan kompleks steroid-reseptor lakukan translokasitranslokasi ke dlm inti sel & ke dlm inti sel & berikatan dgn DNA u/ meregulasi berikatan dgn DNA u/ meregulasi transkripsi gentranskripsi gen

Penyampaian sinyal antar sel & di Penyampaian sinyal antar sel & di dlm seldlm sel

Penyampaian sinyal dpt melalui Penyampaian sinyal dpt melalui endokrin, eksokrin, parakrin, endokrin, eksokrin, parakrin, otokrin / intrakrin otokrin / intrakrin

senyawa hormon yg sama dpt senyawa hormon yg sama dpt bekerja melalui bekerja melalui > 1> 1 cara cara penyampaian sinyal sel penyampaian sinyal sel

st hormon dpt bekerja pd st hormon dpt bekerja pd beberapa beberapa organorgan

eg, eg, testosterontestosteron berperan pd berperan pd ♦ ♦ induksi diferensiasi duktus Wolfflaninduksi diferensiasi duktus Wolfflan ♦♦ pertumbuhan traktus urogenitalis priapertumbuhan traktus urogenitalis pria ♦♦ induksi spermatogenesisinduksi spermatogenesis ♦♦ pertumbuhan kumis, jenggot & pertumbuhan kumis, jenggot & rambut/bulu di rambut/bulu di tubuh pria serta tubuh pria serta berbagai fungsi lainnyaberbagai fungsi lainnya

sesebaliknya, fungsi st organ sesebaliknya, fungsi st organ butuh > 1butuh > 1 hormonhormoneg, pengaturan eg, pengaturan laktasilaktasilibatkan 7 libatkan 7 hormon : hormon : ♦♦ prolaktin prolaktin ♦♦ laktogen plasenta laktogen plasenta

♦♦ glukokortikoid glukokortikoid ♦♦ tiroksin tiroksin

♦♦ estrogen estrogen ♦♦ progesteron progesteron ♦♦ oksitosin. oksitosin.

KesimpulanKesimpulan: perbedaan : perbedaan fungsi st hormon pd sel-sel fungsi st hormon pd sel-sel yg berbeda disebabkan krn yg berbeda disebabkan krn sel-sel tsb diprogram u/ sel-sel tsb diprogram u/ berikan respons yg berbeda berikan respons yg berbeda thd hormon pd tahap thd hormon pd tahap perkembangan yg berbedaperkembangan yg berbeda

HORMON STEROIDHORMON STEROID sintesissintesis dr kolesterol di dlm dr kolesterol di dlm

retikulum endoplasmik halus (sel-sel retikulum endoplasmik halus (sel-sel khusus korteks adrenal, testis, khusus korteks adrenal, testis, ovarium dan plasenta)ovarium dan plasenta)

struktur kimiastruktur kimia yg mirip yg mirip inti steroidinti steroid

Inti ini a/ mengikat ggs kimia Inti ini a/ mengikat ggs kimia tambahan sesuai dgn spesifitas tambahan sesuai dgn spesifitas fungsional dari bermacam-macam fungsional dari bermacam-macam hormon steroid spt glukokortikoid, hormon steroid spt glukokortikoid, mineralokortikoid, seks hormon mineralokortikoid, seks hormon (progestin, estrogen & androgen)(progestin, estrogen & androgen)

Sifat hormon steroidSifat hormon steroid

molekul hidrofobik dilepaskan ke molekul hidrofobik dilepaskan ke aliran darah segera setelah disintesisaliran darah segera setelah disintesis

bersirkulasi bebas / terikat dgn bersirkulasi bebas / terikat dgn protein transpor dgn waktu paruh protein transpor dgn waktu paruh antara 30-90antara 30-90´́

fraksi hormon yg terikat & tdk terikat fraksi hormon yg terikat & tdk terikat dlm keseimbangan dinamik ditentukan dlm keseimbangan dinamik ditentukan oleh : oleh :

♦♦ jumlah hormonjumlah hormon

♦♦ jumlah protein yg berikatan jumlah protein yg berikatan dengannyadengannya

♦♦ jumlah afinitas hormon terhadap jumlah afinitas hormon terhadap proteinprotein

Reseptor hormon steroidReseptor hormon steroid

♦ ♦ Hormon steroid dpt masuk ke Hormon steroid dpt masuk ke hampir seluruh sel dgn cara hampir seluruh sel dgn cara difusidifusi, walaupun , walaupun ambilan aktifambilan aktif juga terjadi pd beberapa seljuga terjadi pd beberapa sel

♦ ♦ Reseptor (R/) (molekul protein Reseptor (R/) (molekul protein besar) besar) berlokasi baik di dlm berlokasi baik di dlm sitoplasmasitoplasma / / inti sel sasaran inti sel sasaran (> (> 150 anggota famili) 150 anggota famili)

Domain reseptor hormon steroidDomain reseptor hormon steroid

1. domain yg paling ptg & 1. domain yg paling ptg & terkonservasi @ terkonservasi @ domain Cdomain C

2. 2. domain domain trans actingtrans acting ((domain domain A/BA/B))

♦ ♦ berperan berperan pd pd optimasi aktivasi optimasi aktivasi transkripsitranskripsi reseptorreseptor

3. domain yg berikatan dgn ligan 3. domain yg berikatan dgn ligan ((domain Edomain E), yaitu hormon steroid ), yaitu hormon steroid & protein & protein heat-shockheat-shock

Domain CDomain C♦ ♦ yg dikenal sbg domain yg yg dikenal sbg domain yg

berikatan dgn DNAberikatan dgn DNA♦ ♦ domain ini domain ini mengarahkan mengarahkan

R/gen sasaran via ikatannya dgn R/gen sasaran via ikatannya dgn hormone response elemen hormone response elemen (HRE) (HRE) (urutan nukleotida regulator yg (urutan nukleotida regulator yg pendek & berlokasi pd ujung 5' pendek & berlokasi pd ujung 5' dr berbagai gen yg responsif)dr berbagai gen yg responsif)

♦ ♦ mp panjang 66-68 aa, termasuk mp panjang 66-68 aa, termasuk di dalamnya @ 9 residu sisteindi dalamnya @ 9 residu sistein

♦ ♦ 8 dari residu sistein tsb terlibat 8 dari residu sistein tsb terlibat pd dua struktur pd dua struktur zinc finger zinc finger

zinc fingerzinc finger dibtkdibtk dr 2 psg sistein yg dihubungkan dr 2 psg sistein yg dihubungkan

dgn bantuan satu ion Zndgn bantuan satu ion Zn dijumpai : banyak pd faktor transkripsi dijumpai : banyak pd faktor transkripsi

yg berikatan dgn DNAyg berikatan dgn DNA

keadaan tidak aktifkeadaan tidak aktifR/ hormon steroid R/ hormon steroid bentukbentuk komplekskompleks dgn protein dgn protein heat-heat-shock shock 90 kDa 90 kDa tutupi domain / situs u/ tutupi domain / situs u/ berikatan dgn DNA berikatan dgn DNA cegah interaksi R/ cegah interaksi R/ dgn HRE Bila hormon steroid dgn HRE Bila hormon steroid sbg ligansbg ligan protein protein heat-shockheat-shock dilepaskandilepaskan R/ jadi R/ jadi aktif krn dpt berikatan dgn HREaktif krn dpt berikatan dgn HRE

Ikatan hormon steroid pd molekul R/nya Ikatan hormon steroid pd molekul R/nya reseptor alami reseptor alami dimerisasidimerisasi yg ubah yg ubah konformasi reseptor dr tidak aktif konformasi reseptor dr tidak aktif aktifaktif

Kompleks reseptor–hormon steroid yg Kompleks reseptor–hormon steroid yg telah alami transformasi (aktif) mp telah alami transformasi (aktif) mp afinitas ikat yg tinggi u/ HREafinitas ikat yg tinggi u/ HRE ((hormone hormone response elemen response elemen ))

Reaksi silangReaksi silang homologi yg tinggi antara homologi yg tinggi antara

domain yg berikatan dgn ligan domain yg berikatan dgn ligan pd bbrp reseptor dpt pd bbrp reseptor dpt terjadinya terjadinya reaksi silang antara reseptor-reaksi silang antara reseptor-reseptor tsb dgn hormon-hormon reseptor tsb dgn hormon-hormon dr kelompok yg berbedadr kelompok yg berbeda

♦ ♦ eg, progesteron sering mp efek eg, progesteron sering mp efek androgenik krn dpt berikatan androgenik krn dpt berikatan dgn afinitas yg cukup tinggi pd dgn afinitas yg cukup tinggi pd reseptor androgenreseptor androgen

Pengaruh Hormon Pada Proses Pengaruh Hormon Pada Proses KeganasanKeganasan

Hormon berpengaruh pd Hormon berpengaruh pd - proliferasi & diferensiasi sel- proliferasi & diferensiasi sel- proses keganasan- proses keganasan

Kelainan pd jalur kerja hormon Kelainan pd jalur kerja hormon stimulasi proliferasi sel stimulasi proliferasi sel percepat terjadinya, "kesalahan percepat terjadinya, "kesalahan genetik" genetik" pd sel somatik :pd sel somatik :

- tingkatkan aktivitas mitosis- tingkatkan aktivitas mitosis- replikasi DNA- replikasi DNA- pembelahan sel (pra - pembelahan sel (pra

perbaikan DNA perbaikan DNA selesai)selesai)

hormon sendiri tdk bersifat hormon sendiri tdk bersifat genotoksik, tp mgenotoksik, tp m angka kejadian angka kejadian mutasimutasi

mutasi (reseptor hormon) tu pd mutasi (reseptor hormon) tu pd domain yg berikatan dgn domain yg berikatan dgn liganliganperubahan aktivitas perubahan aktivitas hormon yg lebih lanjut hormon yg lebih lanjut perubahan fungsi organ sasaran perubahan fungsi organ sasaran memicu karsinogenesismemicu karsinogenesis

informasi @ mutasi (reseptor informasi @ mutasi (reseptor hormon) hormon) kanker kanker ptg diketahui ptg diketahui u/ pertimbangan penatalaksanaan u/ pertimbangan penatalaksanaan kankerkanker

Interaksi Hormon Steroid & Interaksi Hormon Steroid & Faktor Pertumbuhan Pada Faktor Pertumbuhan Pada

Jaringan MamaeJaringan Mamae

Estrogen & progesteron Estrogen & progesteron regulasi pertumbuhan jaringan regulasi pertumbuhan jaringan mamae dgn cara mamae dgn cara menstimulasi / hambat secaramenstimulasi / hambat secara

- otokrin - otokrin

- intrakrin - intrakrin

- parakrin jalur faktor - parakrin jalur faktor pertumbuhan pertumbuhan

Tumor mama Tumor mama

* * reseptor – steroidreseptor – steroid

– – epidermal growth factor epidermal growth factor (EGF)(EGF)

** EGF EGF famili famili transforming growth transforming growth factor factor (TGF-(TGF-) + reseptor EGF ) + reseptor EGF aktivasi aktivasi tirosin kinase spesifiktirosin kinase spesifik

** [reseptor EGF] tumor mamae ~ [reseptor EGF] tumor mamae ~ buruknya prognosis & seringkali buruknya prognosis & seringkali disertai dgn [ER] disertai dgn [ER] /tidak ada /tidak ada

** estrogen dpt modulasi kemampuan estrogen dpt modulasi kemampuan sel epitel mamae manusia u/ sel epitel mamae manusia u/ merespon EGF merespon EGF

Reseptor-reseptor yg mp Reseptor-reseptor yg mp homologi homologi dgn reseptor EGF dgn reseptor EGF ditemukan pd tumor mamae ditemukan pd tumor mamae teramplifikasi /diekspresikan teramplifikasi /diekspresikan scr >> pd scr >> pd 30% kanker mamae 30% kanker mamae

tumor-tumor tsb cenderung tdk tumor-tumor tsb cenderung tdk responsif thd hormon (ER & PR responsif thd hormon (ER & PR negatif) negatif) mp kecepatan mp kecepatan proliferasi & invasi proliferasi & invasi & prognosis & prognosis yg burukyg buruk

estrogen estrogen produksi protease produksi protease stimulasi pertumbuhan tumor stimulasi pertumbuhan tumor aktifkan prekursor faktor aktifkan prekursor faktor pertumbuhan lain spt TGF- pertumbuhan lain spt TGF-

ppekspresi TGF-ekspresi TGF- ~ resistensi ~ resistensi endokrinendokrin

ekspresi >TGF-ekspresi >TGF- (biopsi tumor) (biopsi tumor) ~ progresi klinik dari kanker ~ progresi klinik dari kanker payudarapayudara

Ca mamae resisten obat & ER Ca mamae resisten obat & ER (-)(-) ekspresi ekspresi protein kinase Cprotein kinase C (PKC)((PKC)(eenzim seluler)>>nzim seluler)>>

Protein kinaseProtein kinase b’peran pd b’peran pd fosforilasi protein sel & fosforilasi protein sel & fosforilasi situs spesifik ER fosforilasi situs spesifik ER inaktivasi fungsi ERinaktivasi fungsi ER

Ca mamae Ca mamae dgn ER (+)dgn ER (+) p’berian p’berian aktivator PKC aktivator PKC p p regulasi ER regulasi ER

fosforilasi ER & PR pd situs fosforilasi ER & PR pd situs berbedaberbeda

◊ ◊ aktifkan scr berurutan aktifkan scr berurutan kedua reseptor tsbkedua reseptor tsb

◊ ◊ fosforilasi ini dpt diinduksi fosforilasi ini dpt diinduksi o/ faktor pertumbuhan spt o/ faktor pertumbuhan spt insulin-like growth factor I insulin-like growth factor I (IGF-1) (IGF-1)

APLIKASI HORMON PADA TERAPI APLIKASI HORMON PADA TERAPI KANKER MAMAEKANKER MAMAE

Tujuan Tujuan menekan kerja hormon menekan kerja hormon yg menstimulasi kanker yg menstimulasi kanker pertumbuhan tumor dihambatpertumbuhan tumor dihambat

Caranya Caranya (1) kurangi ∑ hormon y g dpt (1) kurangi ∑ hormon y g dpt

berikatan dgn berikatan dgn reseptornyareseptornya

(2) hambat ikatan antar hormon (2) hambat ikatan antar hormon & & reseptornyareseptornya

Th/ kanker mamaeTh/ kanker mamae dicapai dgn dicapai dgn ** ablasi ovariumablasi ovarium (pembedahan / scr (pembedahan / scr

biokimia)biokimia)pemberian LHRHpemberian LHRH** antiestrogenantiestrogen, eg, tamoxifen yg , eg, tamoxifen yg

b’ikatan dgn reseptor b’ikatan dgn reseptor estrogenestrogenhambat kerja estrogenhambat kerja estrogen

** pemberian progestin /derivatnyapemberian progestin /derivatnya - scr lsg bekerja pd sel kanker - scr lsg bekerja pd sel kanker mamae mamae - efek tdk langsung via sumbu - efek tdk langsung via sumbu hipotalamus-hipotalamus- hipofise-ovarium hipofise-ovarium & hipofise-adrenal / & hipofise-adrenal / aromatase inhibitor aromatase inhibitor (menghambat (menghambat sintesis estrogen)sintesis estrogen)

Penentuan status reseptor estrogen Penentuan status reseptor estrogen (ER) &(ER) & progesteron (PR) pd kanker progesteron (PR) pd kanker mamaemamae mp kepentingan klinik mp kepentingan klinik status reseptor status reseptor bantu prediksi bantu prediksi respon thd Th/ endokrin, eg,respon thd Th/ endokrin, eg,

pasien-pasien dgn ER & PR (+)pasien-pasien dgn ER & PR (+) respon thd terapi endokrin awal respon thd terapi endokrin awal sekitar 70% sekitar 70%

ER & PR (-)ER & PR (-) yaitu < 10% yaitu < 10% pasien pasca menopause dgn tumor pasien pasca menopause dgn tumor

primer & ER (+)primer & ER (+) pd umumnya a/ pd umumnya a/ menerima Th/ tambahan tamoxifen menerima Th/ tambahan tamoxifen (antiestrogen)(antiestrogen)

RESISTENSI ENDOKRINRESISTENSI ENDOKRIN baik secara intrinsik / ekstrinsik, baik secara intrinsik / ekstrinsik,

terutama dijumpai pd pemberian terutama dijumpai pd pemberian antiestrogen tamoxifenantiestrogen tamoxifen

bbrp bbrp hipotesis mengenai resistensi hipotesis mengenai resistensi endokrin :endokrin :

** terjadi terjadi perubahan perubahan metabolisme metabolisme antiestrogen antiestrogen

** ∑reseptor estrogen∑reseptor estrogen << / tidak ada << / tidak ada** mutasi / kelainan modifikasi pasca mutasi / kelainan modifikasi pasca

translasitranslasi;; adanya faktor adanya faktor transkripsi / protein yg transkripsi / protein yg b’hubungan dgn reseptor estrogen b’hubungan dgn reseptor estrogen yg b’beda yg b’beda

pencegahan / penatalaksanaannyapencegahan / penatalaksanaannya

TERIMA KASIH