Topik 3 Gonadotropin Hormones
-
Upload
rahmadona-syafri -
Category
Documents
-
view
255 -
download
9
Transcript of Topik 3 Gonadotropin Hormones
HORMON GONADOTROPIN(Biosintesis, Sekresi, Reseptor dan Mekanisme Kerja)
TUGAS MATA KULIAH
ENDOKRINOLOGI
OLEH :
RAHMADONABP. 1121228046
DOSEN PEMBIMBING :
DR. dr. H. JOSERIZAL SERUDJI, Sp.OG (K)
Dr. Hj. YUSRAWATI, Sp. OG (K)
PROGRAM MAGISTER ILMU KEBIDANANFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG2012
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur penulis panjatkan ke khadirat Allah SWT, karena berkat
karunia Nya lah penulis dapat menyelesaikan tugas makalah ini.
Adapun tujuan dari pembuatan makalah ini adalah untuk memenuhi salah satu
tugas dari mata kuliah Endokrinologi dengan topic Hormon Gonadotropin mencakup
biosintesis, sekresi, reseptor dan mekanisme kerjanya.
Penulis menyadari bahwa dalam pembuatan makalah ini masih jauh dari
sempurna, oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang
membangun untuk kesempurnaan di masa yang akan datang.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat khususnya bagi penulis dan umumnya
bagi pembaca. Akhir kata penulis sampaikan ucapan terima kasih.
Padang, September 2012
Penulis
ii
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR..................................................................................................... ii
DAFTAR ISI................................................................................................................. iii
BAB I PENDAHULUAN...............................................................................................4
A. Latar Belakang....................................................................................................4
B. Tujuan Penulisan................................................................................................5
1. Tujuan umum.................................................................................................5
2. Tujuan Khusus...............................................................................................5
BAB II ISI....................................................................................................................1
A. Struktur Hormon Gonadotropin..........................................................................1
B. Biosintesis Hormon Gonadotropin.....................................................................3
C. Sekresi Hormon Gonadotropin...........................................................................5
D. Reseptor dan Mekanisme Hormon Gonadotropin..............................................8
E. Mekanisme Kerja Hormon Gonadotropin.........................................................10
BAB III KESIMPULAN...............................................................................................15
DAFTAR PUSTAKA...................................................................................................16
iii
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Gonadotropin adalah hormon glikoprotein. Berdasarkan glikoprotein yang
dikandung, hormon gonadotropin, terdiri dari 2 subunit, yaitu subunit α dan
subunit β. Subunit α berfungsi sebagai struktur hormon yang terdiri dari 92
asam amino, sedangkan subunit β berfungsi sebagai hormon yang dikandung
oleh hCG, FSH dan LH dengan asam amino yang bervariasi 116 hingga 147.
Kelenjar hipofisis memproduksi dua gonadotropin , yaitu LH (luteinizing
Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat penting
untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia.
Sekresi FSH dan LH diatur oleh Gonadotropin releasing hormon (GnRH)
suatu neurohormon yang berfungsi sebagai hormon pelepas gonadotropin.
Sekresi FSH dan LH tergantung denyut pulsatif GnRH.
Untuk dapat menunjukkan efek kerjanya, hormon FSH dan LH yang
dilepaskan oleh GnRH harus berikatan dengan reseptor spesifiknya di sel target.
Ikatan hormon dengan reseptor ini akan mengaktifkan proses komunikasi sinyal
dan enzim-enzim dalam sel dan memulai sintesis hormon steroid di gonad yang
merupakan organ target dari gonadotropin. Hormon yang dihasilkan dapat
menyebabkan aksi umpan balik terhadap hipotalamus, hipofisis dan
gonadotropin. Aksi umpan balik ini diperantari oleh aktivin, inhibin dan folistatin.
4
Berdasarkan uraian di atas, makalah ini akan membahas mengenai hormon
gonadotropin, termasuk di dalamnya struktur hormon gonadotropin, biosintesis,
sekresi, reseptor dan mekanisme kerjanya.
B. Tujuan Penulisan
1. Tujuan umum
Memahami hormon gonadotropin
2. Tujuan Khusus
a. Memahami struktur hormon gonadotropin
b. Memahami Biosintesis hormon gonadotropin
c. Memahami sekresi hormon gonadotropin
d. Memahami reseptor hormon gonadotropin
e. Memahami mekanisme kerja hormon gonadotropin
5
BAB II
ISI
A. Struktur Hormon Gonadotropin
Gonadotropin adalah glikoprotein dengan berat molekul 30.000 dalton
dan mengandung lebih kurang 20 % karbohidrat. Karbohidrat yang
dikandungnya terdiri dari fukosa, mannosa, galaktosa, glukosamin asetil dan N-
asam neuraminik asetil.
Glikoprotein hormon yang membentuk asam sialik terdiri dari 20 residu
glikoprotein ditambah 6 unit karbohidart membentuk hCG, 5 residu glikoprotein
dengan 1 unit karbohidrat membentuk FSH dan 2 residu serta 1 unit
karbohidrat membentuk LH.
Berdasarkan glikoprotein yang dikandung, hormon gonadotropin, terdiri
dari 2 subunit, yaitu subunit α dan subunit β. Subunit α berfungsi sebagai
struktur hormon yang terdiri dari 92 asam amino, sedangkan subunit β
berfungsi sebagai hormon yang dikandung oleh hCG, FSH dan LH dengan
asam amino yang bervariasi 116 hingga 147.
Kelenjar hipofisis memproduksi dua gonadotropin , yaitu LH (luteinizing
Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat penting
untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia. Bersama denganTSH (Tyroid
Stimulating Hormone), LH dan FSH membentuk kelompok utama hormon
hipofisis anterior yang dikenal sebagai hormon glikoprotein.
1
Hormon pertumbuhan dan prolaktin membentuk kelompok kedua dari
hormon yang berhubungan secara structural sedangkan kortikotropin, lipotropin,
melanotropin dan endorphin membentuk kelompok hormon ketiga.
LH, FSH dan TSH secara structural memiliki kemiripan. Hormon tersebut
dibentuk oleh dua sub unit protein yang berbedda dan terikat secara nonkovalen
yang disebut sub unit α dan sub unit β. Gonadotropin yang spesifik pada
kehamilan, yaitu hCG (Human Chorionic Gonadotropin) merupakan glikoprotein
keempat yang dibentuk oleh rantai α dan β. Sub unit α untuk keempat hormon
ini adalah identik.
Sub unit β berbeda pada setiap hormon , sehingga memberi kekhususan
pada setiap dimer αβ. Rantai β untuk LH dan hCG merupakan yang termirip
dengan homologi sebesar 82%. Rantai samping karbohidrat untuk kedua rantai
α dan β pada LH, hCG dan FSH menambah spesifitas structural.
Rantai karbohidrat juga mempengaruhi laju bersihan metabolic hormon
glikoprotein. Efek ini paling jelas pada molekul hCG. Rantai β dari hCG
mengandung 4-polisakarida terkait O.
Suatu ‘ekor’ bermuatan gula secara dramatis memperlambat bersihan
hCG. Dengan memperpanjang waktu paruhnya, efek dari sejumlah kecil
glikoprotein dapat meningkat secara dramatis. Cirri yang sangat penting dalam
mengenali dan mempertahankan kehamilan.
2
B. Biosintesis Hormon Gonadotropin
Pengaturan fungsi gonad, yaitu gametogenesis dan steroidogenesis,
dimediasi oleh decapeptida hipotalamus gonadotropin-releasing hormone
(GnRH) dan dua gonadotropin hipofisis luteinizing hormone (LH) dan follicle-
stimulating hormone (FSH), yang disentesis dalam gonadotropin dan
dikeluarkan oleh gonadotropin.
Sejalan dengan turunan plasenta- human chorionic gonadotropin (hCG),
ketiga gonadotropin ini mengatur endokrinologi reproduksi laki-laki dan
perempuan, termasuk produksi androgen, estrogen, dan progesteron,
pematangan sperma dan sperma, ovulasi, dan pemeliharaan awal kehamilan
Hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH merupakan jenis hormon peptide
dan hidrofilik yang disintesis di reticulum endoplasma kasar yang terdapat di
berbagai sel endokrin. Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein
besar yang tidak memiliki aktivitas biologis (pra-prohormon) dan dipecah untuk
membentuk prohormon yang berukuran lebih kecil di reticulum endoplasma.
Prohormon tersebut kemudian di transfer ke asparatus golgi untuk
dikemas dalam bentuk vesikel sekretoris. Sewaktu pengemasan tersebut
berlangsung, enzim-enzim di dalam vesikel akan memecah prohormon untuk
menghasilkan hormon yang berukuran lebih kecil dan memiliki aktivitas biologis
serta fragmen- fragmen inaktif.
Vesikel tersebut disimpan dalam sitoplasma, dan banyak vesikel tersebut
diterikat dengan membran sel sampai sekresi hormon tersebut dibutuhkan.
3
Sekresi hormon dan fragmen-fragmen inaktif terjadi ketika vesikel sekretoris
menyatu dengan membran sel dan kandungan granularnya dikeluarkan ke
dalam cairan interstisial atau secara langsung ke dalam aliran darah dengan
cara eksositosis.
Pada banyak keadaan, stimulus eksositosis adalah peningkatan
konsentrasi kalsium sitosol akibat depolarisasi membran plasma. Pada keadaan
yang lain stimulasi reseptor permukaan sel endokrin menimbulkan peningkatan
siklik adenosine monofosfat (cAMP) dan aktivasi protein kinase yang memulai
terjadinya sekresi hormon. Hormon peptide seperti FSH dan LH bersifat larut air
yang memungkinkan hormon tersebut memasuki sistem sirkulasi dengan
mudah, tempat hormon tersebut di bawa ke jaringan targetnya di gonad.
4
C. Sekresi Hormon Gonadotropin
Sekresi FSH dan LH dikendalikan secara ketat selama siklus reproduksi.
Fungsi gonadotropin dimodulasi oleh factor hipotalamus, GnRH (Gonadotropin
Releasing Hormone), factor hipofisis (regulasi autokrin) dan umpan balik gonad
(steroid dan peptide reproduksi).
Terdapat berbagai cara untuk meregulasi FSH dan LH termasuk
perubahan transkripsi gen, stabilisasi mRNA, laju sintesis sub unit protein,
glikosilasi pascatranslasi dan perubahan jumlah sel penghasil gonadotropin.
Dekapeptida hipotalamus, GnRH disintesis dalam nucleus arkuatus
dimediobasal hipotalamus dan daerah preoptik di hipotalamus anterior. GnRH
disalurkan sepanjang akson-akson sel neuroendokrin khusus ini melalui
eminensia mediana hipotalamus dimana GnRH dilepaskan ke sistem darah
portal yang mendarahi hipofisis anterior.
Tidak seperti sebagian besar hormon lain, GnRH secara normal
dilepaskan secara pulsatif. Suatu “generator denyut” tampaknya terletak di
dalam hipotalamus mediobasal dan mungkin terbatas untuk neuron pengahasil
GnRH itu sendiri. Mekanisme yang menjelaskan bagaiman pelepasan GnRH
secara pulsatif dapat mengendalikan sintesis dan sekresi gonadotropin masih
belum dimengerti. Telah diketahui oleh frekuensi denyut GnRH paling cepat
pada fase folikuler, sedikit lebih lambat pada fase luteal awal dan paling lambat
pada fase luteal lanjut dari siklus menstruasi wanita. Secara umum, frekuensi
5
denyut yang cepat membantu sekresi LH dan frekuensi denyut yang lambat
membantu sekresi FSH.
Denyut lambat pada fase luteal lanjut meningkatkan kadar FSH yang
penting untuk memulai siklus menstruasi selanjutnya. Hubungan antara
frekuensi denyut dengan sekresi LH dan FSH tampaknya terjadi pada pria dan
wanita. Pelepasan GnRH secara terus-menerus menghambat fungsi
gonadotropin.
Inhibin dan aktivin merupakan peptide yang sangat berhubungan dan
diproduksi oleh ovarium, testis, kelenjar hipofisis, dan plasenta yang
mempengaruhi fungsi gonadotropin. Sesuai namanya, inhibin menurunkan
fungsi gonadotropin, sedangkan aktivin menstimulasinya.
Inhibin dan aktivin merupakan peptide dan yang berhubungan erat dan
terbentuk dari sub unit α dan β yang umum. Inhibin dibentuk oleh satu subunit β
yang sangat homolog untuk membentuk inhibin A (αβA) atau inhibin B (αβB).
Aktivin terbentuk dari tiga kombinasi dari subunit β: Aktivin A (βAβA), aktivin AB
(βAβB) dan aktivin B (βBβB).
Aktivin merupakan anggota dari TGF-β (Transforming Growth Factor β)
yang merupakan superfamili dari factor pertumbuhan dan factor diferensiasi
yang meliputi TGF-β, MIS (Mullerian - Inhibiting Substance), dan protein
morfogenik tulang.(BMP)
Folistatin secara structural tidak berhubungan dengan inhibin maupun
aktivin. Folistatin merupakan peptide hipofisis yang sangat terglikosilasi dan
6
menghambat fungsi gonadotropin namun potensinya hanya sepertiga fungsi
inhibin. Ketiga peptide ini memiliki pengaruh utama dalam ekspresi gen FSH-β.
Dari peptide-peptida ini, inhibin nampaknya regulator biologis yang paling
penting pada gen FSH yang secara langsung menekan aktivitas FSH.
Kedua peptide lain nampaknya bekerja pada sel-sel hipofisis melaui
second messenger yang dilepaskan secara local atau peptide autokrin. Aktivin B
menstimulasi pelepasan FSH. Aktivin juga memiliki efek langsung pada gonad
dengan meningkatkan aktivitas enzim aromatase di dalam ovarium dan
menstimulasi proliferasi spermatogonium dalam testis.
Steroid gonad menggunakan control umpan balik negative pada sintesis
dan sekresi FSH dan LH. Reseptor estrogen, androgen dan progesterone
terdapat pada sel-sel gonadotropin di hipofisis dan beberapa neuron di
hipotalamus. Di hipofisis, steroid gonad tampaknya mempengaruhi laju
transkripsi pada pengkodean gen FSH-β dan LH-β, dan subunit α yang umum.
Walaupun terdapat bukti bahwa steroid dapat bekerja pada tingkat generator
denyut di hipotalamus, namun reseptor hormon steroid gonad sepertinya tidak
terdapat pada sel-sel yang mengandung GnRH di nucleus arkuatus.
Terdapat satu pengecualian penting untuk efek inhibisi steroid gonad
pada fungsi gonadotropin. Dalam situasi tertentu estrogen menggunakan umpan
balik positif pada sekresi gonadotropin. Hal ini penting untuk menghasilkan
lonjakan LH pada pertengahan siklus wanita dan membutuhkan peningkatan
terus-menerus (> 48 jam) estradiol yang bersikulasi.
7
Stimulasi yang diinduksi oleh estrogen melibatkan ekspresi gen
gonadotropin di hipofisis dan frekuensi denyut GnRH di hipotalamus..
D. Reseptor Hormon Gonadotropin
Reseptor untuk hormon glikoprotein terdapat pada membran plasma sel
targetnya di gonad. Terdapat reseptor FSH dan LH yang berbeda. Reseptor LH
juga mengikat molekul hCG yang berhubungan erat. Walaupun reseptor ini
normalnya terdapat dalam konsentrasi yang sangat rendah pada permukaan sel
namun reseptor ini memiliki spesifitas dan afinitas yang tinggi untuk ligan-
ligannya.
Interaksi antara dimer glikoprotein dan reseptor menyebabkan perubahan
konfirmasi dalam reseptor. Hal ini kemudian mengaktivasi membran yang
berhubungan dengan G-protein-coupled signaling system. Bagian lain yang
8
penting dari kelompok reseptor yang berikatan dengan protein G meliputi
reseptor untuk GnRH dan reseptor untuk senyawa-senyawa α-adregenik, β-
adregenik dan dopamigernik.
Didalam superfamili reseptor, ini terikatnya reseptor merupakan peristiwa
yang berbeda dengan aktivasi reseptor dan penyampaian sinyal intraseluler
yang mengalir. Proses ini mungkin memiliki pengaruh yang berbeda akibat
adanya suatu penyakit
Protein G merupakan bagian dari protein yang berikatan dengan guanosin
trifosfat (GTP) yang mengaktivasi adenilat siklase dan meningkatkan produksi
cAMP intraseluler. Perubahan konformasi yang diinduksi oleh pengikatan
gonadotropin ke reseptoryang berpasangan dengan protein G pada permukaan
sel menyebabkan pergantian tempat subunit intraseluler protein G dengan GTP.
Subunit protein G (GSα) yang terdisosiasi kemudian mengaktifkan adenilat
siklase untuk memproduksi cAMP. Peningkatan cAMP mengaktivasi jalur
protein kinase A intraseluler yang kemudian memodulasi fungsi beberapa
9
proses sel oleh fosforilasi protein. Pada ovarium dan testis, peningkatan cAMP
berperan dalam steroidogenesis dan gametogenesis gonad.
Walaupun jalur cAMP merupakan mediator utama untuk aktivitas reseptor
FSH dan LH namun aktivasi sistem protein kinase C juga dapat terjadi. Hal ini
meliputi aktivasi sub unit protein G yang berbeda yaitu Gq oleh LH/HCG yang
terikat dengan reseptor LH Gq kemudian mengaktivasi fosfolipase C yang
mencerna membran lipid memproduksi dua messenger intraseluler 1,2/diasil
gliserol (dDAG) dan inositol trifosfat (INSP3).
DAG mengaktivasi protein kinase C sementara INSP3 melepaskan
kalsium dari reticulum endoplasma ke ruang intrasel. Selain mengaktivasi
proses penyampaian sinyal intraselluler spesifik pengikatan gonaditropin ke
reseptornya juga memulai fungsi regulasi yang disebut desensitisasi.
Desentisasi menurunkan respon suatu sel terhadap stimulasi yang terus
berlangsung. Pada fase pertama desentisasi reseptor gonadotropin menjadi
terlepas dari aktivitasnya sehingga tidak lagi mengaktivasi adenilat siklase.
Pada tahap kedua desensitisasi yang lebih lambat laju degradasi reseptor
meningkat. Proses yang terakhir ini disebut down regulation.
E. Mekanisme Kerja Hormon Gonadotropin
Langkah pertama kerja suatu hormon adalah pengikatan hormon pada
reseptor spesifik di sel target. Sel yang tidak mempunyai reseptor terhadap
hormon tersebut tidak akan berespons. Reseptor LH dan FSH terdapat didalam
10
membran plasma sel granulose dalam sel ovarium dan sel sertoli di testis. Sel
teka ovarium dan sel leydig testis hanya menampakkan reseptor LH selain
mengatur streidogenesis dan gametogenesis, gonadotropin juga mengatur
ekspresi reseptornya sendiri.
Dengan sifat yang tergantung-dosis. FSH juga menginduksi pembentukan
reseptor LH/HCG dalam sel-sel granulose dan sertoli. Perubahan hormonal
dengan urutan yang jelas sangat penting untuk perkembangan normal folikel
dan ovulasi dlam ovarium. Inisiasi pertumbuhan folikel terjadi secara dependen
dari stimulasi gonadotropin akan tetapi folikel ini akan mengalami atresia
dengan cepat bila tidak terdapat gonadotropin.
Karena sel teka kekurangan reseptor FSH maka sel ini hanya merespon
terhadap LH. LH meningkatkan produksi prekurson androgen didalam sel teka.
FSH menyebabkan proliferasi sel granulose disekitar folikel yang berkembang
dan biosintesis estrogen oleh sel ini. FSH menginduksi enzim aromatase dalam
sel granulose.
11
Aromatase mengubah androgen yang diproduksi dalam teka menjadi
estrogen dalam sel granulose. FSH juga meningkatkan produksi inhibin oleh sel
granulose sebelum ovulasi. Setelah terjadi ovulasi sel teka di sekeliling folikel
ovarium yang pecah diubah menjadi korpus luteum. Korpus luteum merespon
stimulasi LH dengan memproduksi Progesteron. LH meningatkan ambilan
kolesterol LDL (low density lipoprotein) oleh sel korpus luteum melalui induksi
reseptor LDL.
Hal ini secara simultan menyebabkan konversi LDL menjadi progesterone
dengan menginduksi dua kompleks enzim dengan laju terbatas yang penting
untuk sintesis progesterone: P450cc dan 3β-hidoksi steroid dehidrogenase.
Pemeliharaan produksi steroid oleh korpus luteum bersifat tergantung LH akan
tetapi lama hidup 14 hari yang pasti dari korpus luteum tampaknya tidak
berhubungan dengan penurunan stimulasi LH. Factor yang bertanggung jawab
pada kematian korpus luteum tidak diketahui. Seiring dengan semakin
berkurangnya fungsi korpus luteum saat mendekati akhir siklus sintesis inhibin,
estrogen, dan progesterone menurun dan produksi FSH oleh hipofisis
meningkat. Gelombang produksi FSH yang berikut ini menyelamatkan folikel
yang berkembang dari atresia.
12
Pada pria FSH menstimulasi spermatogenesis dalam epitel seminiferus
dan produksi protein terikat-androgen, aromatase dan inhibin oleh sel sertoli.
Inhibin ini menggunakan umpan balik negative, sekresi FSH oleh hipofisis. LH
menstimulasi produksi testosterone oleh sel leydig. Testosterone meningkatkan
maskulinisasi pada lokasi target perifer setelah dikonversi menjadi metaboliknya
yang lebih poten yaitu dehidrotestosteron atau DHT.
13
BAB III
KESIMPULAN
Gonadotropin adalah hormon glikoprotein. Dua hormon gonadotropin yaitu LH
(luteinizing Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat
penting untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia.
Hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH merupakan jenis hormon peptide dan
hidrofilik yang disintesis di reticulum endoplasma kasar yang terdapat di berbagai sel
endokrin. Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein besar dan
dipecah untuk membentuk prohormon yang lebih kecil di reticulum endoplasma,
kemudian di transfer ke asparatus golgi untuk dikemas dalam bentuk vesikel
sekretoris. Vesikel tersebut disimpan dalam sitoplasma, sampai sekresi hormon
tersebut dibutuhkan.
Sekresi FSH dan LH diatur oleh Gonadotropin releasing hormon (GnRH) suatu
neurohormon yang berfungsi sebagai hormon pelepas gonadotropin. Sekresi FSH
dan LH tergantung denyut pulsatif GnRH.
Untuk dapat menunjukkan efek kerjanya, hormon FSH dan LH yang dilepaskan
oleh GnRH harus berikatan dengan reseptor spesifiknya di sel target. Reseptor LH
dan FSH terdapat didalam membran plasma sel granulose dalam sel ovarium dan sel
sertoli di testis. Ikatan hormon dengan reseptor ini akan mengaktifkan proses
komunikasi sinyal dan enzim-enzim dalam sel dan memulai sintesis hormon steroid di
gonad yang merupakan organ target dari gonadotropin
15
DAFTAR PUSTAKA
1. Speroff, L, Glass, R.H, Nathan, G.K. 1999. Clinical Gynecologic Endocrinology
and Infertility. 6th edition. UK. Lipincott & Wilkins.
2. Melmed, S, et al. 2011. William Textbook of Endocrinology. 12th edition.
Philadelphia, USA. Elsevier
3. Yen, S and Jaffe, R. 2009. Reproductive Endocinology. 6Th edition.
Philadelphia, USA. Saunders, Elsevier.
4. Alvero, R and Schlaff, W. 2007. Reproductive Endocrinology and Infertility 1st
edition. Philadelphia, USA. Mosby, Elsevier.
5. Melmed, S and Conn, M. 2005. Endocrinology. Basic and Clinical Principles.
2nd edition. New Jersey. Humania press.
6. Greenstein, B dan Wood, D.2010. At a Glance. Sistim Endokrin. Jakarta. EMS
7. Guyton dan Hall. 2008. Buku Ajar Fisisologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta.
EGC
8. Sherwood, L. 2012. Fisiologi Manusia. Dari Sel ke Sistem, Edisi 6. Jakarta.
EGC
16