Tiotropium vs Salmeterol

22
Tiotropium versus Salmeterol untuk Pencegahan Eksaserbasi PPOK New England Journal of Medicine 24 Maret 2011 Vol. 364 no. 12 Claus Vogelmeier, M.D., Bettina Hederer, M.D., Thomas Glaab, M.D., Hendrik Schmidt, Ph.D., Maureen P.M.H. Rutten-van Mölken, Ph.D., Kai M. Beeh, M.D., Klaus F. Rabe, M.D., and Leonardo M. Fabbri, M.D., for the POET-COPD Investigators Abstrak Latar Belakang Pedoman pengobatan merekomendasikan penggunaan inhalasi bronkodilator long-acting untuk meringankan gejala dan mengurangi risiko eksaserbasi pada pasien penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) sedang sampai sangat parah tetapi tidak menentukan apakah obat antikolinergik long-acting atau β2 agonis adalah obat pilihan. Kita menyelidiki apakah obat antikolinergik tiotropium lebih unggul dari salmeterol β2- agonis dalam mencegah eksaserbasi PPOK. Metode Dalam sebuah percobaan 1 tahun, acak, double-blind, double-dummy, paralel-group, kami membandingkan efek pengobatan dengan 18 μg tiotropium sekali sehari dengan 50 μg salmeterol dua kali sehari pada kejadian eksaserbasi sedang atau berat pada pasien PPOK sedang-sangat berat dan riwayat eksaserbasi pada tahun sebelumnya.

description

xc

Transcript of Tiotropium vs Salmeterol

Tiotropium versus Salmeterol untuk Pencegahan Eksaserbasi PPOK

New England Journal of Medicine 24 Maret 2011 Vol. 364 no. 12

Claus Vogelmeier, M.D., Bettina Hederer, M.D., Thomas Glaab, M.D., Hendrik Schmidt, Ph.D.,

Maureen P.M.H. Rutten-van Mölken, Ph.D., Kai M. Beeh, M.D., Klaus F. Rabe, M.D., and Leonardo M. Fabbri, M.D.,

for the POET-COPD Investigators

Abstrak

Latar Belakang

Pedoman pengobatan merekomendasikan penggunaan inhalasi bronkodilator long-acting

untuk meringankan gejala dan mengurangi risiko eksaserbasi pada pasien penyakit paru

obstruktif kronik (PPOK) sedang sampai sangat parah tetapi tidak menentukan apakah obat

antikolinergik long-acting atau β2 agonis adalah obat pilihan. Kita menyelidiki apakah obat

antikolinergik tiotropium lebih unggul dari salmeterol β2-agonis dalam mencegah eksaserbasi

PPOK.

Metode

Dalam sebuah percobaan 1 tahun, acak, double-blind, double-dummy, paralel-group, kami

membandingkan efek pengobatan dengan 18 μg tiotropium sekali sehari dengan 50 μg salmeterol dua

kali sehari pada kejadian eksaserbasi sedang atau berat pada pasien PPOK sedang-sangat berat dan

riwayat eksaserbasi pada tahun sebelumnya.

Hasil

Total 7376 pasien secara acak diobati dengan tiotropium (3707 pasien) atau salmeterol (3669

pasien). Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol, meningkatkan waktu untuk eksaserbasi

pertama (187 hari vs 145 hari), dengan 17% penurunan risiko (rasio bahaya, 0.83; 95%

confidence interval [CI], 0.77 untuk 0,90; P < 0.001). Tiotropium juga meningkatkan waktu

untuk eksaserbasi berat pertama (rasio bahaya, 0.72; 95% CI, 0.61 untuk 0.85; P < 0.001),

mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi sedang atau berat (0,64 vs 0.72 tingkat rasio, 0.89;

95% CI, 0.83 untuk 0,96; P = 0,002), dan mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi berat (0.09

vs 0,13 tingkat rasio, 0,73; 95% CI, 0.66 untuk 0.82; P < 0.001). Secara keseluruhan,

kejadian efek samping serius mengarah pada penghentian pengobatan adalah sama di kedua

kelompok studi. Ada 64 kematian (1,7%) dalam kelompok tiotropium dan 78 (2,1%) dalam

kelompok salmeterol.

Kesimpulan

Hasil ini menunjukkan bahwa, pada pasien PPOK sedang-sangat berat, tiotropium lebih

efektif daripada salmeterol dalam mencegah eksaserbasi.

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah salah satu penyebab utama dari

kecacatan dan kematian di dunia. Eksaserbasi PPOK menunjukkan ketidakstabilan atau

memburuknya status klinis pasien dan perkembangan penyakit dan telah dikaitkan dengan

perkembangan komplikasi, peningkatan risiko eksaserbasi berikutnya, memburuknya kondisi

hidup bersama, berkurangnya status kesehatan dan aktivitas fisik, kerusakan fungsi paru-

paru, dan peningkatan risiko kematian. Karena itu pencegahan eksaserbasi merupakan tujuan

utama dari pengobatan.

Terapi dengan obat antikolinergik atau β2-agonis long-acting dianjurkan sebagai lini

pertama terapi pemeliharaan pada pasien PPOK sedang sampai sangat berat, karena kedua

obat ini mengurangi gejala, meningkatkan kualitas hidup dan fungsi paru-paru, dan

mengurangi risiko eksaserbasi dan rawat inap. Namun, pedoman pengobatan tidak

menentukan apakah obat antikolinergik atau β2-agonis long-acting adalah obat pilihan.

Studi banding telah menunjukkan tiotropium dikaitkan dengan penurunan risiko

eksaserbasi dan rawat inap yang berhubungan dengan eksaserbasi yang lebih besar daripada

salmeterol, meskipun perbedaan tersebut tidak signifikan. Studi ini adalah jangka pendek (3-6

bulan dalam durasi) dan tidak dirancang dan didukung untuk mendeteksi perbedaan dalam

risiko eksaserbasi. Uji coba pencegahan eksaserbasi dengan tiotropium pada PPOK secara

khusus dirancang untuk langsung membandingkan efek tiotropium dengan orang-orang yang

memakai salmeterol pada risiko eksaserbasi sedang dan berat. Kelompok plasebo tidak

termasuk dalam studi, karena ada bukti substansial keunggulan dari kedua tiotropium dan

salmeterol atas plasebo. Selanjutnya, perbandingan dari dua kelompok pengobatan aktif

sesuai dengan relevansi yang baru berkembang dari penelitian komparatif efektivitas dan

keputusan-keputusan mengenai petunjuk pengobatan.

Metode

Desain Studi dan Pengawasan

Kami mengadakan uji coba 1 tahun, acak, double-blind, double-dummy, paralel-

group di 725 pusat di 25 negara untuk membandingkan efek tiotropium dengan salmeterol

pada eksaserbasi PPOK sedang dan berat pada pasien dengan PPOK sedang hingga sangat

berat. Studi ini dilaksanakan sesuai dengan ketentuan-ketentuan Deklarasi Helsinki (1996)

dan pedoman praktek klinis yang baik. Semua pasien diberikan persetujuan tertulis sebelum

prosedur studi dilakukan. Komite Pengarah Ilmiah (yang terdiri dari dua peneliti akademis

dan peneliti klinis eksternal) dan tiga karyawan Boehringer Ingelheim mengembangkan

desain dan konsep studi, menyetujui rencana statistik, memiliki akses penuh ke data dan

menafsirkan data-data. Monitoring dan manajemen lokasi didukung oleh organisasi riset

kontrak (PAREXEL). Draft pertama naskah dan revisi ditulis oleh para penulis, dan semua

penulis membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Analisis statistik

dilakukan oleh seorang karyawan dari sponsor. Semua penulis memiliki akses penuh ke data

dan menjamin ketepatan dan kelengkapan data dan analisis, serta kesetiaan studi pada

protokol. Komite etika independen atau dewan review kelembagaan di pusat berpartisipasi

meninjau dan menyetujui protokol sebelum permulaan studi. Selain itu, data independen dan

dewan pemantauan keselamatan dan komite adjudikasi kematian didirikan.

Poin akhir

Titik akhir primer adalah waktu untuk eksaserbasi pertama PPOK. Waktu untuk

eksaserbasi pertama dipilih sebagai titik akhir primer karena kemungkinan kurang

terpengaruh oleh pengenalan terapi tambahan atau oleh terjadinya eksaserbasi ganda pada

beberapa pasien. Titik akhir sekunder dan keselamatan termasuk titik akhir waktu ke acara, titik

akhir jumlah peristiwa, efek samping serius dan kematian.

Eksaserbasi didefinisikan sebagai peningkatan atau onset baru lebih dari satu gejala PPOK

(batuk, dahak, mengi, dyspnea, atau dada sesak), dengan setidaknya satu gejala berlangsung 3

hari atau lebih dan dokter pasien memimpin untuk memulai pengobatan glukokortikoid

sistemik, antibiotik, atau keduanya (kriteria untuk eksaserbasi sedang) atau untuk merawat

inap pasien (kriteria untuk eksaserbasi berat). Penentuan akhir eksaserbasi dibuat berdasarkan

penilaian klinis penyidik. Data pada eksaserbasi, serta sumber daya kesehatan yang

digunakan untuk mengobati eksaserbasi ini, dikumpulkan dengan menggunakan kuesioner

yang diberikan selama kunjungan klinik regular dan kontak telepon. Ketika penyidik

melaporkan kasus pneumonia, dia akan menanyakan apakah penyakit telah dikonfirmasi

dengan imaging. 

Pasien

Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian adalah jika mereka

setidaknya berumur 40 tahun dan memiliki sejarah merokok selama 10 tahun atau lebih,

terdiagnosis PPOK, Volume Ekspirasi Paksa dalam 1 detik (FEV1) setelah bronkodilator

≤70% dari nilai yang diprediksikan, rasio FEV1 untuk memaksa Kapasitas Vital (FVC)

≤70%, dan riwayat yang didokumentasikan terdapat minimal satu kali eksaserbasi yang

mengarah pengobatan glukokortikoid sistemik atau antibiotik atau rawat inap dalam tahun

sebelumnya. Spirometri (FEV1 dan FVC) dapat dilakukan pada kunjungan pemeriksaan

sesuai dengan panduan dari American Thoracic Society dan digunakan hanya untuk menilai

tingkat keparahan PPOK. Pengukuran post bronkodilator dilakukan 30 menit setelah pasien

menghirup 400 μg albuterol. Aliran puncak harian tercatat selama 4 bulan dalam

subkelompok pasien, dalam hubungannya dengan analisis genotipe; data tersebut tidak

dilaporkan di sini.

Prosedur

Setelah periode 2 minggu berjalan, pasien yang memenuhi syarat secara acak akan

menerima, baik 18 μg tiotropium sekali sehari selama 1 tahun, dikirim melalui perangkat

inhalasi HandiHaler, ditambah plasebo dua kali sehari, disampaikan melalui inhalasi

bertekanan, inhalasi dosis meteran, atau 50 μg salmeterol dua kali sehari, disampaikan

melalui inhalasi bertekanan, inhalasi dosis meteran, ditambah plasebo sekali sehari,

disampaikan melalui perangkat HandiHaler. Semua pasien diberikan instruksi mengenai

penggunaan HandiHaler dan alat inhalasi dosis meteran bertekanan, pada kunjungan 1

(screening) dan 2 (pengacakan). Pengobatan bersamaan pada awal diberikan sebagai terapi

yang pasien terima pada saat kunjungan pemeriksaan (Kunjungan 1). Selama periode

berjalan, pasien yang menerima tiotropium perlu beralih ke 40 μg ipratropium empat kali

sehari, dan terapi ini dihentikan pada saat pengacakan. Pasien yang menerima β2-agonis

long-acting diperbolehkan untuk melanjutkan penggunaan obat itu selama periode berjalan.

Pasien yang menerima kombinasi dosis tetap β2-agonis long-acting dan menghirup

glukokortikoid, diperintahkan untuk beralih menghirup glukokortikoid monoterapi pada fase

awal pengobatan dalam studi. Pasien diizinkan untuk melanjutkan pengobatan biasa mereka

untuk PPOK, kecuali obat-obatan antikholinergik dan β2-agonis long-acting, selama tahap

pengobatan double blind.

Setelah pengacakan, kunjungan klinik dijadwalkan pada bulan 2, 4, 8, dan 12, dan

panggilan telepon bulanan dijadwalkan diantara kunjungan-kunjungan. Pasien menyelesaikan

catatan harian, dan catatan ditinjau di setiap kunjungan studi untuk menilai kepatuhan

terhadap pengobatan dan untuk menentukan apakah gejala pernapasan memenuhi kriteria

untuk eksaserbasi. Ketaatan tidak dinilai secara sistematis selama uji coba. Selama kunjungan

klinik dan panggilan telepon bulanan, kuesioner diberikan untuk mengumpulkan rincian

mengenai eksaserbasi PPOK. Kejadian buruk yang mengarah pada penghentian pengobatan

dan peristiwa-peristiwa merugikan yang serius, termasuk peristiwa-peristiwa yang fatal

tercatat pada saat kunjungan klinik. Pasien yang menghentikan pengobatan sebelum

waktunya diikuti untuk status penting (yaitu, apakah mereka hidup dan, jika mereka telah

meninggal, penyebab utama kematian) sampai akhir masa pengobatan yang direncanakan

selama 360 hari. Informasi tentang status penting dianggap lengkap untuk pasien yang

mengikuti semua kunjungan percobaan selama 360 hari dan bagi mereka yang menghentikan

pengobatan studi sebelum waktunya tetapi status vitalnya dikonfirmasi pada hari ke 360.

 

Analisis Statistik

Kami memperkirakan bahwa dengan ukuran sampel sekitar 6800 pasien (3400 dalam

setiap grup pengobatan), penelitian akan memiliki 80% kekuatan untuk mendeteksi

penurunan 10% dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol dalam resiko eksaserbasi

pertama, dengan uji dua sisi untuk hipotesis null dari rasio bahaya 1 pada tingkat signifikan

0,05. Penetapan kembali perhitungan ukuran sampel berdasarkan tingkat kejadian yang

diperkirakan dilakukan menjelang akhir fase perekrutan awalnya direncanakan dan

mengakibatkan peningkatan ukuran sampel sejumlah 7350 pasien.

Analisis keamanan dan keefektifan termasuk semua pasien yang menjalani

pengacakan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat penelitian. Titik akhir waktu ke

kejadian primer dan sekunder dianalisis dengan menggunakan sebuah Cox proportional

hazards regression model termasuk ketentuan-ketentuan untuk pusat (terkumpul) dan

pengobatan; penggabungan dilakukan ke akun untuk pusat-pusat penelitian yang merekrut

kurang dari empat pasien. Nilai P dihitung dengan menggunakan statistik Chi-square. Plot

Kaplan–Meier dibangun, dan uji log-rank juga dilakukan.

Titik akhir jumlah kejadian membandingkan antara kelompok studi dengan

menggunakan regresi Poisson dengan koreksi terhadap overdispersion dan penyesuaian untuk

eksposur perawatan. Untuk memungkinkan perbedaan yang jelas antar kejadian, episode

eksaserbasi individu harus dipisahkan dengan jeda setidaknya 7 hari. Sesuai dengan desain

penelitian, eksaserbasi tidak secara sistematis ditindak lanjuti setelah penghentian uji coba

pengobatan dini oleh pasien. Oleh karena itu, dalam analisis keefektifan, hanya eksaserbasi

dengan onset pasien yang menerima perawatan yang dimasukkan. Pasien yang

mengundurkan diri dari uji coba sebelum waktunya tanpa memiliki eksaserbasi dianggap

telah tidak memiliki eksaserbasi, dan dalam analisis waktu ke kejadian, data mereka disensor

pada saat penarikan. Dalam analisis titik akhir sekunder, tidak ada koreksi untuk pengujian

ganda yang telah dibuat.

Analisis subkelompok dilakukan untuk titik akhir waktu ke kejadian dan titik akhir

number of event dengan menggunakan model yang dijelaskan di atas, dengan persyaratan

tambahan untuk subkelompok dan untuk interaksi subkelompok dengan pengobatan

penelitian. Analisis subkelompok post hoc ini dilakukan menurut pasien yang menerima

inhalasi glukokortikoid secara konsisten selama masa studi pengobatan dibandingkan pasien

yang tidak menerima inhalasi glukokortikoid selama masa pengobatan. Tingkat insiden efek

samping serius dihitung sebagai jumlah pasien dengan peristiwa-peristiwa dibagi waktu saat

risiko. Tingkat kematian dari berbagai sebab dianalisis dengan menggunakan regresi Cox,

dengan pengobatan sebagai covariate. Analisis Kaplan–Meier juga dilakukan.

Hasil

Pasien

Pasien terdaftar antara Januari 2008 dan April 2009. Total 7384 pasien menjalani

pengacakan, dan 7376 pasien (3707 dalam kelompok tiotropium) dan 3669 dalam kelompok

salmeterol menerima setidaknya satu dosis pengobatan studi (Fig. 1). Karakteristik dasar dari

pasien, termasuk kondisi hidup bersama, seimbang antara kelompok pengobatan (Tabel 1).

Lebih sedikit pasien dalam grup tiotropium daripada di salmeterol yang mundur dari studi

sebelum waktunya: 585 pasien (15,8%) vs 648 pasien (17.7%) (hazard ratio dengan

tiotropium, 0.88; 95% confidence interval [CI], 0.78 untuk 0,98; P = 0,02). Plot Kaplan Meier

untuk waktu penghentian pengobatan ditampilkan dalam gambar 2A. Koleksi penting status

hari 360 adalah lengkap 99,1% pasien.

Eksaserbasi

Ada 4411 episode eksaserbasi individu diantara 2691 pasien; 44% pasien dengan

eksaserbasi PPOK sedang pada awal percobaan (Tahap II COPD, menurut klasifikasi Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD], yang menentukan empat tahap

PPOK mulai dari tahap I, menunjukkan penyakit ringan, ke tahap IV, menunjukkan penyakit

sangat parah). Waktu untuk eksaserbasi pertama (titik akhir primer) meningkat sebesar 42

hari dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol (187 hari vs hari 145, mewakili

waktu sampai sekurang-kurangnya 25% pasien [Kuartil pertama] telah eksaserbasi pertama),

sesuai dengan 17% penurunan risiko dengan tiotropium (hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.77

untuk 0,90; P < 0.001). Gambar 2B menunjukkan plot Kaplan–Meier hingga waktu

eksaserbasi pertama. Mengingat fakta bahwa kurang dari 50% pasien memiliki eksaserbasi

(2691 dari 7376 pasien [36,5%]), itu tidak mungkin untuk menghitung rata-rata waktu untuk

eksaserbasi pertama; oleh karena itu, waktu untuk eksaserbasi pertama pada kuartil pertama

pasien dihitung sebagai gantinya.

Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol secara signifikan mengurangi risiko

eksaserbasi sedang sebesar 14% (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.79 untuk 0.93; P < 0.001) dan

eksaserbasi berat sebesar 28% (hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.61 untuk 0.85; P < 0.001). Plot

Kaplan–Meier untuk waktu eksaserbasi parah pertama ditampilkan dalam gambar 2C. Selain

itu, tiotropium mengurangi risiko eksaserbasi menuju pengobatan dengan glukokortikoid

sistemik sebesar 23% (hazard ratio, 0.77; 95% CI, 0,69 untuk 0.85; P < 0.001), eksaserbasi

yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik adalah 15% (rasio bahaya, 0.85; 95% CI,

0.78 untuk 0.92; P < 0.001), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan glukokortikoid

sistemik dan antibiotik adalah 24% (hazard ratio, 0,76; 95% CI, 0,68 untuk 0.86; P < 0.001).

Tingkat eksaserbasi tahunan adalah 0,64 pada kelompok tiotropium dan 0.72 pada

kelompok salmeterol, sesuai dengan 11% penurunan tingkat eksaserbasi dengan tiotropium

(tingkat rasio, 0.89; 95% CI, 0.83 untuk 0,96; P = 0,002). Pengobatan dengan tiotropium

secara signifikan mengurangi tingkat eksaserbasi moderat tahunan 7% (0.54 vs 0,59 tingkat

rasio, 0,93; 95% CI, 0.86 untuk 1,00; P = 0.048) dan tingkat eksaserbasi berat tahunan 27%

(0.09 vs 0,13 tingkat rasio, 0,73; 95% CI, 0.66 untuk 0.82; P < 0.001). Selain itu, tiotropium

mengurangi tingkat eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid

sistemik adalah 18% (0.33 vs 0,41 tingkat rasio, 0.82; 95% CI, 0,76 untuk 0,90; P < 0.001),

eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik 10% (0,53 vs 0,59 tingkat rasio,

0,90; 95% CI, 0,84 untuk 0.97; P = 0004), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan

glukokortikoid sistemik dan antibiotik adalah 20% (0,23 vs 0.28 tingkat rasio, 0,80; 95% CI,

0,73 untuk 0.88; P < 0.001).

Efek tiotropium dibandingkan dengan salmeterol pada waktu untuk eksaserbasi

pertama dan tingkat eksaserbasi tahunan per pasien adalah konsisten sepanjang subkelompok

prespecified menurut umur, seks, status merokok (perokok kini vs lalu), tingkat keparahan

PPOK (tahap GOLD), indeks massa tubuh, dan penggunaan atau tidak menggunakan inhalasi

glukokortikoid pada awal (Fig. 3, dan 4 bagian dalam lampiran tambahan). Pasien dengan

indeks massa tubuh rendah atau PPOK sangat parah tampaknya mendapat manfaat terapi

tiotropium (Fig. 3). Namun, nilai-nilai P untuk pengujian interaksi antara efek pengobatan

dan subkelompok adalah 0.17 untuk subkelompok menurut indeks massa tubuh dan 0,05

untuk subkelompok menurut tahap GOLD. Dalam sebuah analisis post hoc, penurunan risiko

eksaserbasi dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol yang sama diamati antara

2932 pasien yang menggunakan inhalasi glukokortikoid selama masa studi pengobatan

(hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.82 untuk 1,02), serta antara 4046 pasien yang tidak

menggunakan inhalasi glukokortikoid setiap saat selama masa studi pengobatan (hazard

ratio, 0.81; 95% CI, 0.72 untuk 0.91). Pada analisis subkelompok dari pasien yang menerima

inhalasi glukokortikoid pada awal tetapi tidak menerimanya selama masa studi pengobatan

dibandingkan pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid pada awal dan terus

menerimanya selama periode studi pengobatan, tingkat eksaserbasi tahunan di grup

tiotropium adalah 0,67 (95% CI, 0,57 untuk 0.79) antara 395 pasien yang menghentikan

penggunaan inhalasi glukokortikoid, dibandingkan dengan 0.78 (95% CI, 0,73-0.85) di antara

1452 pasien yang terus menerimanya; tingkat eksaserbasi tahunan di grup salmeterol adalah

0.86 (95% CI, 0,74 untuk 0,99) di antara 416 pasien yang menghentikan penggunaan inhalasi

glukokortikoid, dibandingkan dengan 0,81 (95% CI, 0,75 untuk 0.88) di antara 1401 pasien

yang terus menerimanya.

Keselamatan

Total 545 pasien (14.7%) dalam kelompok tiotropium dan 606 (16.5%) dalam

kelompok salmeterol melaporkan efek samping serius selama masa studi pengobatan (Tabel

2). Efek samping serius yang paling umum dengan frekuensi 0,5% atau lebih besar adalah

eksaserbasi PPOK, yang terjadi pada 270 pasien (7.3%) dalam kelompok tiotropium dan pada

335 (9.1%) pada kelompok salmeterol.

Total 180 kasus pneumonia dilaporkan, yang 158 (87,8%) secara radiologi

dikonfirmasi (70 dalam kelompok tiotropium dan 88 dalam kelompok salmeterol). Ada lebih

banyak pasien dengan setidaknya satu episode pneumonia secara radiologi dikonfirmasi

antara mereka yang menerima obat seiring dengan inhalasi glukokortikoid untuk setidaknya 1

hari selama masa studi pengobatan daripada mereka yang tidak menerima inhalasi

glukokortikoid selama masa studi pengobatan 89 dari 3330 pasien (2,7%), diantaranya 72

memerlukan rawat inap, dibandingkan dengan 59 dari 4046 pasien (1,5%), dimana 46

diperlukan rawat inap.

Ada 142 kematian selama 360 hari masa pengobatan terencana (termasuk kematian di

antara pasien yang telah ditarik dari studi secara prematur dan status penting yang tercatat

pada 360 hari): 64 dalam kelompok tiotropium dan 78 di kelompok salmeterol (hazard ratio

dengan tiotropium, 0,81; 95% CI, 0,58 untuk 1.13).

Diskusi

Tiotropium, dibandingkan dengan salmeterol, secara signifikan meningkatkan waktu

untuk eksaserbasi PPOK sedang pertama atau berat dan secara signifikan menurunkan tingkat

eksaserbasi tahunan antara pasien PPOK sedang hingga sangat berat. Manfaat dengan

tiotropium terlihat secara konsisten dalam semua subkelompok utama yang dianggap dalam

percobaan ini dan penggunaan bersamaan independen dari inhalasi glukokortikoid.

Satu tahun studi ini dirancang dan didukung untuk titik akhir dari eksaserbasi sedang

dan berat, salah satu hasil pasien relevan yang paling berhubungan, dengan dampak penting

terhadap keluarga pasien, pengasuh, penyedia layanan kesehatan, dan pendanaan. Eksaserbasi

apapun yang bisa dihindari akan bermanfaat dari sudut pandang pasien dan sistem kesehatan

dan merupakan tujuan utama perawatan di PPOK.

Percobaan besar, jangka panjang yang sebelumnya telah menunjukkan bahwa baik

salmeterol dan tiotropium mengurangi tingkat eksaserbasi. Namun, sampai saat ini, tidak ada

bukti yang cukup dari perbandingan langsung dari kedua obat-obatan tersebut; oleh karena

itu, pedoman saat ini tidak mendukung agen jangka panjang satu maupun yang lain untuk

pasien dengan PPOK.

Analisis Kaplan–Meier pada waktu eksaserbasi pertama menunjukkan bahwa manfaat

dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol menjadi jelas, kurang lebih 1 bulan

setelah memulai pengobatan dan dipertahankan selama periode 1 tahun studi. Dengan

demikian, tampaknya tidak mungkin bahwa perbedaan dalam mendukung tiotropium

dikarenakan penghentian awal pengobatan di antara pasien dalam grup salmeterol yang tidak

memiliki tanggapan terhadap obat itu. Tiotropium dan salmeterol telah terbukti mengurangi

pembatasan aliran udara dan hiperinflasi tetapi mungkin juga secara langsung atau tidak

langsung memiliki efek pada berbagai aspek inflamasi paru-paru. Namun, relevansi

mekanisme ini terhadap perbedaan yang diamati dalam titik akhir yang berkaitan dengan

eksaserbasi tetap harus ditentukan. Apakah perbedaan dalam observasi mungkin dikarenakan

perbedaan dalam sistem aerosolizing, ukuran partikel aerosol, atau distribusi obat di paru

paru juga tidak diketahui.

Tingkat eksaserbasi tahunan dalam studi ini lebih rendah daripada di percobaan besar

yang melibatkan pasien PPOK, seperti percobaan Trial of Inhaled Steroids and Long-acting

β2 Agonists (TRISTAN) dan percobaan Towards a Revolution in COPD Health, mirip

dengan percobaan Understanding Potential Long Term Impacts on Function with Tiotropium,

dan lebih tinggi daripada studi 1 tahun sebelumnya yang membandingkan efektivitas dua β2

agonists long-acting. Variabilitas ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam kriteria

inklusi dan pengobatan bersamaan, seperti inhalasi glukokortikoid, yang pasien diizinkan

untuk menerima. Dalam percobaan kami, konsisten dengan rekomendasi pedoman saat ini,

terapi bersamaan dengan inhalasi glukokortikoid diizinkan tetapi tidak wajib, karena populasi

pasien termasuk proporsi pasien PPOK moderat yang substansial (tahap GOLD II). Sekitar

40% pasien menerima terapi bersamaan dengan inhalasi glukokortikoid secara konsisten

selama masa studi pengobatan. Dalam analisis post hoc, pengobatan dengan tiotropium

menurunkan risiko eksaserbasi lebih daripada pengobatan dengan salmeterol pada kedua

pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid dan pada mereka yang tidak menerima,

menunjukkan bahwa manfaat dari tiotropium adalah independen dari penggunaan inhalasi

glukokortikoid.

Selain itu, tingkat eksaserbasi antara pasien dalam grup tiotropium yang menerima

inhalasi glukokortikoid pada awal tetapi tidak melanjutkannya selama periode studi

pengobatan tidak lebih tinggi daripada tingkat di antara mereka yang menerima inhalasi

glukokortikoid pada awal dan terus menerimanya selama masa studi pengobatan. Temuan ini

konsisten dengan hasil PPOK dan Seretide: sebuah studi multi pusat intervensi dan

karakterisasi (KOSMIK), yang menunjukkan bahwa penarikan fluticasone selama 1 tahun

setelah periode 3 bulan berjalan dengan kombinasi tetap fluticasone dan salmeterol tidak

dikaitkan dengan peningkatan eksaserbasi sedang atau berat.

Perbedaan antara studi kelompok dalam proporsi pasien yang menghentikan

pengobatan studi telah terlihat pada studi-studi lain yang melibatkan pasien PPOK dan yang

paling sering dikaitkan dengan perbedaan relatif dalam efektivitas, keselamatan, atau kedua

agen-agen yang digunakan dalam studi. Demikian pula, kami mengamati secara signifikan

tingkat penghentian prematur yang lebih tinggi dari pengobatan dalam kelompok salmeterol

daripada kelompok tiotropium. Namun, dibandingkan dengan perbedaan antar kelompok

yang telah dilihat dalam studi plasebo-kontrol, perbedaan mutlak sangatlah kecil (1,9

persentase poin).

Baik tiotropium dan salmeterol memiliki profil keselamatan yang telah dijelaskan

dengan baik dalam literature. Secara keseluruhan, insiden efek samping serius, efek samping

menyebabkan penghentian pengobatan, dan kejadian-kejadian fatal yang serupa di seluruh

pengobatan.

Kesimpulannya, antara pasien dengan PPOK sedang ke sangat berat dan riwayat

eksaserbasi, tiotropium lebih efektif daripada salmeterol di semua titik akhir eksaserbasi yang

dinilai dan disemua subkelompok utama. Hasil dari percobaan besar ini menyediakan data

untuk mendasarkan pilihan terapi bronkodilator berkelanjutan untuk maintenance pengobatan

PPOK.