Tiotropium vs Salmeterol
-
Upload
syalalaaalalaaa -
Category
Documents
-
view
101 -
download
1
description
Transcript of Tiotropium vs Salmeterol
Tiotropium versus Salmeterol untuk Pencegahan Eksaserbasi PPOK
New England Journal of Medicine 24 Maret 2011 Vol. 364 no. 12
Claus Vogelmeier, M.D., Bettina Hederer, M.D., Thomas Glaab, M.D., Hendrik Schmidt, Ph.D.,
Maureen P.M.H. Rutten-van Mölken, Ph.D., Kai M. Beeh, M.D., Klaus F. Rabe, M.D., and Leonardo M. Fabbri, M.D.,
for the POET-COPD Investigators
Abstrak
Latar Belakang
Pedoman pengobatan merekomendasikan penggunaan inhalasi bronkodilator long-acting
untuk meringankan gejala dan mengurangi risiko eksaserbasi pada pasien penyakit paru
obstruktif kronik (PPOK) sedang sampai sangat parah tetapi tidak menentukan apakah obat
antikolinergik long-acting atau β2 agonis adalah obat pilihan. Kita menyelidiki apakah obat
antikolinergik tiotropium lebih unggul dari salmeterol β2-agonis dalam mencegah eksaserbasi
PPOK.
Metode
Dalam sebuah percobaan 1 tahun, acak, double-blind, double-dummy, paralel-group, kami
membandingkan efek pengobatan dengan 18 μg tiotropium sekali sehari dengan 50 μg salmeterol dua
kali sehari pada kejadian eksaserbasi sedang atau berat pada pasien PPOK sedang-sangat berat dan
riwayat eksaserbasi pada tahun sebelumnya.
Hasil
Total 7376 pasien secara acak diobati dengan tiotropium (3707 pasien) atau salmeterol (3669
pasien). Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol, meningkatkan waktu untuk eksaserbasi
pertama (187 hari vs 145 hari), dengan 17% penurunan risiko (rasio bahaya, 0.83; 95%
confidence interval [CI], 0.77 untuk 0,90; P < 0.001). Tiotropium juga meningkatkan waktu
untuk eksaserbasi berat pertama (rasio bahaya, 0.72; 95% CI, 0.61 untuk 0.85; P < 0.001),
mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi sedang atau berat (0,64 vs 0.72 tingkat rasio, 0.89;
95% CI, 0.83 untuk 0,96; P = 0,002), dan mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi berat (0.09
vs 0,13 tingkat rasio, 0,73; 95% CI, 0.66 untuk 0.82; P < 0.001). Secara keseluruhan,
kejadian efek samping serius mengarah pada penghentian pengobatan adalah sama di kedua
kelompok studi. Ada 64 kematian (1,7%) dalam kelompok tiotropium dan 78 (2,1%) dalam
kelompok salmeterol.
Kesimpulan
Hasil ini menunjukkan bahwa, pada pasien PPOK sedang-sangat berat, tiotropium lebih
efektif daripada salmeterol dalam mencegah eksaserbasi.
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah salah satu penyebab utama dari
kecacatan dan kematian di dunia. Eksaserbasi PPOK menunjukkan ketidakstabilan atau
memburuknya status klinis pasien dan perkembangan penyakit dan telah dikaitkan dengan
perkembangan komplikasi, peningkatan risiko eksaserbasi berikutnya, memburuknya kondisi
hidup bersama, berkurangnya status kesehatan dan aktivitas fisik, kerusakan fungsi paru-
paru, dan peningkatan risiko kematian. Karena itu pencegahan eksaserbasi merupakan tujuan
utama dari pengobatan.
Terapi dengan obat antikolinergik atau β2-agonis long-acting dianjurkan sebagai lini
pertama terapi pemeliharaan pada pasien PPOK sedang sampai sangat berat, karena kedua
obat ini mengurangi gejala, meningkatkan kualitas hidup dan fungsi paru-paru, dan
mengurangi risiko eksaserbasi dan rawat inap. Namun, pedoman pengobatan tidak
menentukan apakah obat antikolinergik atau β2-agonis long-acting adalah obat pilihan.
Studi banding telah menunjukkan tiotropium dikaitkan dengan penurunan risiko
eksaserbasi dan rawat inap yang berhubungan dengan eksaserbasi yang lebih besar daripada
salmeterol, meskipun perbedaan tersebut tidak signifikan. Studi ini adalah jangka pendek (3-6
bulan dalam durasi) dan tidak dirancang dan didukung untuk mendeteksi perbedaan dalam
risiko eksaserbasi. Uji coba pencegahan eksaserbasi dengan tiotropium pada PPOK secara
khusus dirancang untuk langsung membandingkan efek tiotropium dengan orang-orang yang
memakai salmeterol pada risiko eksaserbasi sedang dan berat. Kelompok plasebo tidak
termasuk dalam studi, karena ada bukti substansial keunggulan dari kedua tiotropium dan
salmeterol atas plasebo. Selanjutnya, perbandingan dari dua kelompok pengobatan aktif
sesuai dengan relevansi yang baru berkembang dari penelitian komparatif efektivitas dan
keputusan-keputusan mengenai petunjuk pengobatan.
Metode
Desain Studi dan Pengawasan
Kami mengadakan uji coba 1 tahun, acak, double-blind, double-dummy, paralel-
group di 725 pusat di 25 negara untuk membandingkan efek tiotropium dengan salmeterol
pada eksaserbasi PPOK sedang dan berat pada pasien dengan PPOK sedang hingga sangat
berat. Studi ini dilaksanakan sesuai dengan ketentuan-ketentuan Deklarasi Helsinki (1996)
dan pedoman praktek klinis yang baik. Semua pasien diberikan persetujuan tertulis sebelum
prosedur studi dilakukan. Komite Pengarah Ilmiah (yang terdiri dari dua peneliti akademis
dan peneliti klinis eksternal) dan tiga karyawan Boehringer Ingelheim mengembangkan
desain dan konsep studi, menyetujui rencana statistik, memiliki akses penuh ke data dan
menafsirkan data-data. Monitoring dan manajemen lokasi didukung oleh organisasi riset
kontrak (PAREXEL). Draft pertama naskah dan revisi ditulis oleh para penulis, dan semua
penulis membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Analisis statistik
dilakukan oleh seorang karyawan dari sponsor. Semua penulis memiliki akses penuh ke data
dan menjamin ketepatan dan kelengkapan data dan analisis, serta kesetiaan studi pada
protokol. Komite etika independen atau dewan review kelembagaan di pusat berpartisipasi
meninjau dan menyetujui protokol sebelum permulaan studi. Selain itu, data independen dan
dewan pemantauan keselamatan dan komite adjudikasi kematian didirikan.
Poin akhir
Titik akhir primer adalah waktu untuk eksaserbasi pertama PPOK. Waktu untuk
eksaserbasi pertama dipilih sebagai titik akhir primer karena kemungkinan kurang
terpengaruh oleh pengenalan terapi tambahan atau oleh terjadinya eksaserbasi ganda pada
beberapa pasien. Titik akhir sekunder dan keselamatan termasuk titik akhir waktu ke acara, titik
akhir jumlah peristiwa, efek samping serius dan kematian.
Eksaserbasi didefinisikan sebagai peningkatan atau onset baru lebih dari satu gejala PPOK
(batuk, dahak, mengi, dyspnea, atau dada sesak), dengan setidaknya satu gejala berlangsung 3
hari atau lebih dan dokter pasien memimpin untuk memulai pengobatan glukokortikoid
sistemik, antibiotik, atau keduanya (kriteria untuk eksaserbasi sedang) atau untuk merawat
inap pasien (kriteria untuk eksaserbasi berat). Penentuan akhir eksaserbasi dibuat berdasarkan
penilaian klinis penyidik. Data pada eksaserbasi, serta sumber daya kesehatan yang
digunakan untuk mengobati eksaserbasi ini, dikumpulkan dengan menggunakan kuesioner
yang diberikan selama kunjungan klinik regular dan kontak telepon. Ketika penyidik
melaporkan kasus pneumonia, dia akan menanyakan apakah penyakit telah dikonfirmasi
dengan imaging.
Pasien
Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian adalah jika mereka
setidaknya berumur 40 tahun dan memiliki sejarah merokok selama 10 tahun atau lebih,
terdiagnosis PPOK, Volume Ekspirasi Paksa dalam 1 detik (FEV1) setelah bronkodilator
≤70% dari nilai yang diprediksikan, rasio FEV1 untuk memaksa Kapasitas Vital (FVC)
≤70%, dan riwayat yang didokumentasikan terdapat minimal satu kali eksaserbasi yang
mengarah pengobatan glukokortikoid sistemik atau antibiotik atau rawat inap dalam tahun
sebelumnya. Spirometri (FEV1 dan FVC) dapat dilakukan pada kunjungan pemeriksaan
sesuai dengan panduan dari American Thoracic Society dan digunakan hanya untuk menilai
tingkat keparahan PPOK. Pengukuran post bronkodilator dilakukan 30 menit setelah pasien
menghirup 400 μg albuterol. Aliran puncak harian tercatat selama 4 bulan dalam
subkelompok pasien, dalam hubungannya dengan analisis genotipe; data tersebut tidak
dilaporkan di sini.
Prosedur
Setelah periode 2 minggu berjalan, pasien yang memenuhi syarat secara acak akan
menerima, baik 18 μg tiotropium sekali sehari selama 1 tahun, dikirim melalui perangkat
inhalasi HandiHaler, ditambah plasebo dua kali sehari, disampaikan melalui inhalasi
bertekanan, inhalasi dosis meteran, atau 50 μg salmeterol dua kali sehari, disampaikan
melalui inhalasi bertekanan, inhalasi dosis meteran, ditambah plasebo sekali sehari,
disampaikan melalui perangkat HandiHaler. Semua pasien diberikan instruksi mengenai
penggunaan HandiHaler dan alat inhalasi dosis meteran bertekanan, pada kunjungan 1
(screening) dan 2 (pengacakan). Pengobatan bersamaan pada awal diberikan sebagai terapi
yang pasien terima pada saat kunjungan pemeriksaan (Kunjungan 1). Selama periode
berjalan, pasien yang menerima tiotropium perlu beralih ke 40 μg ipratropium empat kali
sehari, dan terapi ini dihentikan pada saat pengacakan. Pasien yang menerima β2-agonis
long-acting diperbolehkan untuk melanjutkan penggunaan obat itu selama periode berjalan.
Pasien yang menerima kombinasi dosis tetap β2-agonis long-acting dan menghirup
glukokortikoid, diperintahkan untuk beralih menghirup glukokortikoid monoterapi pada fase
awal pengobatan dalam studi. Pasien diizinkan untuk melanjutkan pengobatan biasa mereka
untuk PPOK, kecuali obat-obatan antikholinergik dan β2-agonis long-acting, selama tahap
pengobatan double blind.
Setelah pengacakan, kunjungan klinik dijadwalkan pada bulan 2, 4, 8, dan 12, dan
panggilan telepon bulanan dijadwalkan diantara kunjungan-kunjungan. Pasien menyelesaikan
catatan harian, dan catatan ditinjau di setiap kunjungan studi untuk menilai kepatuhan
terhadap pengobatan dan untuk menentukan apakah gejala pernapasan memenuhi kriteria
untuk eksaserbasi. Ketaatan tidak dinilai secara sistematis selama uji coba. Selama kunjungan
klinik dan panggilan telepon bulanan, kuesioner diberikan untuk mengumpulkan rincian
mengenai eksaserbasi PPOK. Kejadian buruk yang mengarah pada penghentian pengobatan
dan peristiwa-peristiwa merugikan yang serius, termasuk peristiwa-peristiwa yang fatal
tercatat pada saat kunjungan klinik. Pasien yang menghentikan pengobatan sebelum
waktunya diikuti untuk status penting (yaitu, apakah mereka hidup dan, jika mereka telah
meninggal, penyebab utama kematian) sampai akhir masa pengobatan yang direncanakan
selama 360 hari. Informasi tentang status penting dianggap lengkap untuk pasien yang
mengikuti semua kunjungan percobaan selama 360 hari dan bagi mereka yang menghentikan
pengobatan studi sebelum waktunya tetapi status vitalnya dikonfirmasi pada hari ke 360.
Analisis Statistik
Kami memperkirakan bahwa dengan ukuran sampel sekitar 6800 pasien (3400 dalam
setiap grup pengobatan), penelitian akan memiliki 80% kekuatan untuk mendeteksi
penurunan 10% dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol dalam resiko eksaserbasi
pertama, dengan uji dua sisi untuk hipotesis null dari rasio bahaya 1 pada tingkat signifikan
0,05. Penetapan kembali perhitungan ukuran sampel berdasarkan tingkat kejadian yang
diperkirakan dilakukan menjelang akhir fase perekrutan awalnya direncanakan dan
mengakibatkan peningkatan ukuran sampel sejumlah 7350 pasien.
Analisis keamanan dan keefektifan termasuk semua pasien yang menjalani
pengacakan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat penelitian. Titik akhir waktu ke
kejadian primer dan sekunder dianalisis dengan menggunakan sebuah Cox proportional
hazards regression model termasuk ketentuan-ketentuan untuk pusat (terkumpul) dan
pengobatan; penggabungan dilakukan ke akun untuk pusat-pusat penelitian yang merekrut
kurang dari empat pasien. Nilai P dihitung dengan menggunakan statistik Chi-square. Plot
Kaplan–Meier dibangun, dan uji log-rank juga dilakukan.
Titik akhir jumlah kejadian membandingkan antara kelompok studi dengan
menggunakan regresi Poisson dengan koreksi terhadap overdispersion dan penyesuaian untuk
eksposur perawatan. Untuk memungkinkan perbedaan yang jelas antar kejadian, episode
eksaserbasi individu harus dipisahkan dengan jeda setidaknya 7 hari. Sesuai dengan desain
penelitian, eksaserbasi tidak secara sistematis ditindak lanjuti setelah penghentian uji coba
pengobatan dini oleh pasien. Oleh karena itu, dalam analisis keefektifan, hanya eksaserbasi
dengan onset pasien yang menerima perawatan yang dimasukkan. Pasien yang
mengundurkan diri dari uji coba sebelum waktunya tanpa memiliki eksaserbasi dianggap
telah tidak memiliki eksaserbasi, dan dalam analisis waktu ke kejadian, data mereka disensor
pada saat penarikan. Dalam analisis titik akhir sekunder, tidak ada koreksi untuk pengujian
ganda yang telah dibuat.
Analisis subkelompok dilakukan untuk titik akhir waktu ke kejadian dan titik akhir
number of event dengan menggunakan model yang dijelaskan di atas, dengan persyaratan
tambahan untuk subkelompok dan untuk interaksi subkelompok dengan pengobatan
penelitian. Analisis subkelompok post hoc ini dilakukan menurut pasien yang menerima
inhalasi glukokortikoid secara konsisten selama masa studi pengobatan dibandingkan pasien
yang tidak menerima inhalasi glukokortikoid selama masa pengobatan. Tingkat insiden efek
samping serius dihitung sebagai jumlah pasien dengan peristiwa-peristiwa dibagi waktu saat
risiko. Tingkat kematian dari berbagai sebab dianalisis dengan menggunakan regresi Cox,
dengan pengobatan sebagai covariate. Analisis Kaplan–Meier juga dilakukan.
Hasil
Pasien
Pasien terdaftar antara Januari 2008 dan April 2009. Total 7384 pasien menjalani
pengacakan, dan 7376 pasien (3707 dalam kelompok tiotropium) dan 3669 dalam kelompok
salmeterol menerima setidaknya satu dosis pengobatan studi (Fig. 1). Karakteristik dasar dari
pasien, termasuk kondisi hidup bersama, seimbang antara kelompok pengobatan (Tabel 1).
Lebih sedikit pasien dalam grup tiotropium daripada di salmeterol yang mundur dari studi
sebelum waktunya: 585 pasien (15,8%) vs 648 pasien (17.7%) (hazard ratio dengan
tiotropium, 0.88; 95% confidence interval [CI], 0.78 untuk 0,98; P = 0,02). Plot Kaplan Meier
untuk waktu penghentian pengobatan ditampilkan dalam gambar 2A. Koleksi penting status
hari 360 adalah lengkap 99,1% pasien.
Eksaserbasi
Ada 4411 episode eksaserbasi individu diantara 2691 pasien; 44% pasien dengan
eksaserbasi PPOK sedang pada awal percobaan (Tahap II COPD, menurut klasifikasi Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD], yang menentukan empat tahap
PPOK mulai dari tahap I, menunjukkan penyakit ringan, ke tahap IV, menunjukkan penyakit
sangat parah). Waktu untuk eksaserbasi pertama (titik akhir primer) meningkat sebesar 42
hari dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol (187 hari vs hari 145, mewakili
waktu sampai sekurang-kurangnya 25% pasien [Kuartil pertama] telah eksaserbasi pertama),
sesuai dengan 17% penurunan risiko dengan tiotropium (hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.77
untuk 0,90; P < 0.001). Gambar 2B menunjukkan plot Kaplan–Meier hingga waktu
eksaserbasi pertama. Mengingat fakta bahwa kurang dari 50% pasien memiliki eksaserbasi
(2691 dari 7376 pasien [36,5%]), itu tidak mungkin untuk menghitung rata-rata waktu untuk
eksaserbasi pertama; oleh karena itu, waktu untuk eksaserbasi pertama pada kuartil pertama
pasien dihitung sebagai gantinya.
Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol secara signifikan mengurangi risiko
eksaserbasi sedang sebesar 14% (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.79 untuk 0.93; P < 0.001) dan
eksaserbasi berat sebesar 28% (hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.61 untuk 0.85; P < 0.001). Plot
Kaplan–Meier untuk waktu eksaserbasi parah pertama ditampilkan dalam gambar 2C. Selain
itu, tiotropium mengurangi risiko eksaserbasi menuju pengobatan dengan glukokortikoid
sistemik sebesar 23% (hazard ratio, 0.77; 95% CI, 0,69 untuk 0.85; P < 0.001), eksaserbasi
yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik adalah 15% (rasio bahaya, 0.85; 95% CI,
0.78 untuk 0.92; P < 0.001), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan glukokortikoid
sistemik dan antibiotik adalah 24% (hazard ratio, 0,76; 95% CI, 0,68 untuk 0.86; P < 0.001).
Tingkat eksaserbasi tahunan adalah 0,64 pada kelompok tiotropium dan 0.72 pada
kelompok salmeterol, sesuai dengan 11% penurunan tingkat eksaserbasi dengan tiotropium
(tingkat rasio, 0.89; 95% CI, 0.83 untuk 0,96; P = 0,002). Pengobatan dengan tiotropium
secara signifikan mengurangi tingkat eksaserbasi moderat tahunan 7% (0.54 vs 0,59 tingkat
rasio, 0,93; 95% CI, 0.86 untuk 1,00; P = 0.048) dan tingkat eksaserbasi berat tahunan 27%
(0.09 vs 0,13 tingkat rasio, 0,73; 95% CI, 0.66 untuk 0.82; P < 0.001). Selain itu, tiotropium
mengurangi tingkat eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid
sistemik adalah 18% (0.33 vs 0,41 tingkat rasio, 0.82; 95% CI, 0,76 untuk 0,90; P < 0.001),
eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik 10% (0,53 vs 0,59 tingkat rasio,
0,90; 95% CI, 0,84 untuk 0.97; P = 0004), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan
glukokortikoid sistemik dan antibiotik adalah 20% (0,23 vs 0.28 tingkat rasio, 0,80; 95% CI,
0,73 untuk 0.88; P < 0.001).
Efek tiotropium dibandingkan dengan salmeterol pada waktu untuk eksaserbasi
pertama dan tingkat eksaserbasi tahunan per pasien adalah konsisten sepanjang subkelompok
prespecified menurut umur, seks, status merokok (perokok kini vs lalu), tingkat keparahan
PPOK (tahap GOLD), indeks massa tubuh, dan penggunaan atau tidak menggunakan inhalasi
glukokortikoid pada awal (Fig. 3, dan 4 bagian dalam lampiran tambahan). Pasien dengan
indeks massa tubuh rendah atau PPOK sangat parah tampaknya mendapat manfaat terapi
tiotropium (Fig. 3). Namun, nilai-nilai P untuk pengujian interaksi antara efek pengobatan
dan subkelompok adalah 0.17 untuk subkelompok menurut indeks massa tubuh dan 0,05
untuk subkelompok menurut tahap GOLD. Dalam sebuah analisis post hoc, penurunan risiko
eksaserbasi dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol yang sama diamati antara
2932 pasien yang menggunakan inhalasi glukokortikoid selama masa studi pengobatan
(hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.82 untuk 1,02), serta antara 4046 pasien yang tidak
menggunakan inhalasi glukokortikoid setiap saat selama masa studi pengobatan (hazard
ratio, 0.81; 95% CI, 0.72 untuk 0.91). Pada analisis subkelompok dari pasien yang menerima
inhalasi glukokortikoid pada awal tetapi tidak menerimanya selama masa studi pengobatan
dibandingkan pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid pada awal dan terus
menerimanya selama periode studi pengobatan, tingkat eksaserbasi tahunan di grup
tiotropium adalah 0,67 (95% CI, 0,57 untuk 0.79) antara 395 pasien yang menghentikan
penggunaan inhalasi glukokortikoid, dibandingkan dengan 0.78 (95% CI, 0,73-0.85) di antara
1452 pasien yang terus menerimanya; tingkat eksaserbasi tahunan di grup salmeterol adalah
0.86 (95% CI, 0,74 untuk 0,99) di antara 416 pasien yang menghentikan penggunaan inhalasi
glukokortikoid, dibandingkan dengan 0,81 (95% CI, 0,75 untuk 0.88) di antara 1401 pasien
yang terus menerimanya.
Keselamatan
Total 545 pasien (14.7%) dalam kelompok tiotropium dan 606 (16.5%) dalam
kelompok salmeterol melaporkan efek samping serius selama masa studi pengobatan (Tabel
2). Efek samping serius yang paling umum dengan frekuensi 0,5% atau lebih besar adalah
eksaserbasi PPOK, yang terjadi pada 270 pasien (7.3%) dalam kelompok tiotropium dan pada
335 (9.1%) pada kelompok salmeterol.
Total 180 kasus pneumonia dilaporkan, yang 158 (87,8%) secara radiologi
dikonfirmasi (70 dalam kelompok tiotropium dan 88 dalam kelompok salmeterol). Ada lebih
banyak pasien dengan setidaknya satu episode pneumonia secara radiologi dikonfirmasi
antara mereka yang menerima obat seiring dengan inhalasi glukokortikoid untuk setidaknya 1
hari selama masa studi pengobatan daripada mereka yang tidak menerima inhalasi
glukokortikoid selama masa studi pengobatan 89 dari 3330 pasien (2,7%), diantaranya 72
memerlukan rawat inap, dibandingkan dengan 59 dari 4046 pasien (1,5%), dimana 46
diperlukan rawat inap.
Ada 142 kematian selama 360 hari masa pengobatan terencana (termasuk kematian di
antara pasien yang telah ditarik dari studi secara prematur dan status penting yang tercatat
pada 360 hari): 64 dalam kelompok tiotropium dan 78 di kelompok salmeterol (hazard ratio
dengan tiotropium, 0,81; 95% CI, 0,58 untuk 1.13).
Diskusi
Tiotropium, dibandingkan dengan salmeterol, secara signifikan meningkatkan waktu
untuk eksaserbasi PPOK sedang pertama atau berat dan secara signifikan menurunkan tingkat
eksaserbasi tahunan antara pasien PPOK sedang hingga sangat berat. Manfaat dengan
tiotropium terlihat secara konsisten dalam semua subkelompok utama yang dianggap dalam
percobaan ini dan penggunaan bersamaan independen dari inhalasi glukokortikoid.
Satu tahun studi ini dirancang dan didukung untuk titik akhir dari eksaserbasi sedang
dan berat, salah satu hasil pasien relevan yang paling berhubungan, dengan dampak penting
terhadap keluarga pasien, pengasuh, penyedia layanan kesehatan, dan pendanaan. Eksaserbasi
apapun yang bisa dihindari akan bermanfaat dari sudut pandang pasien dan sistem kesehatan
dan merupakan tujuan utama perawatan di PPOK.
Percobaan besar, jangka panjang yang sebelumnya telah menunjukkan bahwa baik
salmeterol dan tiotropium mengurangi tingkat eksaserbasi. Namun, sampai saat ini, tidak ada
bukti yang cukup dari perbandingan langsung dari kedua obat-obatan tersebut; oleh karena
itu, pedoman saat ini tidak mendukung agen jangka panjang satu maupun yang lain untuk
pasien dengan PPOK.
Analisis Kaplan–Meier pada waktu eksaserbasi pertama menunjukkan bahwa manfaat
dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol menjadi jelas, kurang lebih 1 bulan
setelah memulai pengobatan dan dipertahankan selama periode 1 tahun studi. Dengan
demikian, tampaknya tidak mungkin bahwa perbedaan dalam mendukung tiotropium
dikarenakan penghentian awal pengobatan di antara pasien dalam grup salmeterol yang tidak
memiliki tanggapan terhadap obat itu. Tiotropium dan salmeterol telah terbukti mengurangi
pembatasan aliran udara dan hiperinflasi tetapi mungkin juga secara langsung atau tidak
langsung memiliki efek pada berbagai aspek inflamasi paru-paru. Namun, relevansi
mekanisme ini terhadap perbedaan yang diamati dalam titik akhir yang berkaitan dengan
eksaserbasi tetap harus ditentukan. Apakah perbedaan dalam observasi mungkin dikarenakan
perbedaan dalam sistem aerosolizing, ukuran partikel aerosol, atau distribusi obat di paru
paru juga tidak diketahui.
Tingkat eksaserbasi tahunan dalam studi ini lebih rendah daripada di percobaan besar
yang melibatkan pasien PPOK, seperti percobaan Trial of Inhaled Steroids and Long-acting
β2 Agonists (TRISTAN) dan percobaan Towards a Revolution in COPD Health, mirip
dengan percobaan Understanding Potential Long Term Impacts on Function with Tiotropium,
dan lebih tinggi daripada studi 1 tahun sebelumnya yang membandingkan efektivitas dua β2
agonists long-acting. Variabilitas ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam kriteria
inklusi dan pengobatan bersamaan, seperti inhalasi glukokortikoid, yang pasien diizinkan
untuk menerima. Dalam percobaan kami, konsisten dengan rekomendasi pedoman saat ini,
terapi bersamaan dengan inhalasi glukokortikoid diizinkan tetapi tidak wajib, karena populasi
pasien termasuk proporsi pasien PPOK moderat yang substansial (tahap GOLD II). Sekitar
40% pasien menerima terapi bersamaan dengan inhalasi glukokortikoid secara konsisten
selama masa studi pengobatan. Dalam analisis post hoc, pengobatan dengan tiotropium
menurunkan risiko eksaserbasi lebih daripada pengobatan dengan salmeterol pada kedua
pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid dan pada mereka yang tidak menerima,
menunjukkan bahwa manfaat dari tiotropium adalah independen dari penggunaan inhalasi
glukokortikoid.
Selain itu, tingkat eksaserbasi antara pasien dalam grup tiotropium yang menerima
inhalasi glukokortikoid pada awal tetapi tidak melanjutkannya selama periode studi
pengobatan tidak lebih tinggi daripada tingkat di antara mereka yang menerima inhalasi
glukokortikoid pada awal dan terus menerimanya selama masa studi pengobatan. Temuan ini
konsisten dengan hasil PPOK dan Seretide: sebuah studi multi pusat intervensi dan
karakterisasi (KOSMIK), yang menunjukkan bahwa penarikan fluticasone selama 1 tahun
setelah periode 3 bulan berjalan dengan kombinasi tetap fluticasone dan salmeterol tidak
dikaitkan dengan peningkatan eksaserbasi sedang atau berat.
Perbedaan antara studi kelompok dalam proporsi pasien yang menghentikan
pengobatan studi telah terlihat pada studi-studi lain yang melibatkan pasien PPOK dan yang
paling sering dikaitkan dengan perbedaan relatif dalam efektivitas, keselamatan, atau kedua
agen-agen yang digunakan dalam studi. Demikian pula, kami mengamati secara signifikan
tingkat penghentian prematur yang lebih tinggi dari pengobatan dalam kelompok salmeterol
daripada kelompok tiotropium. Namun, dibandingkan dengan perbedaan antar kelompok
yang telah dilihat dalam studi plasebo-kontrol, perbedaan mutlak sangatlah kecil (1,9
persentase poin).
Baik tiotropium dan salmeterol memiliki profil keselamatan yang telah dijelaskan
dengan baik dalam literature. Secara keseluruhan, insiden efek samping serius, efek samping
menyebabkan penghentian pengobatan, dan kejadian-kejadian fatal yang serupa di seluruh
pengobatan.
Kesimpulannya, antara pasien dengan PPOK sedang ke sangat berat dan riwayat
eksaserbasi, tiotropium lebih efektif daripada salmeterol di semua titik akhir eksaserbasi yang
dinilai dan disemua subkelompok utama. Hasil dari percobaan besar ini menyediakan data
untuk mendasarkan pilihan terapi bronkodilator berkelanjutan untuk maintenance pengobatan
PPOK.