KADAR GLUKOSA DAN RISIKO DEMENSIA

ABSTRAKLATAR BELAKANGDiabetes merupakan faktor risiko demensia. Tidak diketahui apakah kadar glukosa lebih tinggi dapat meningkatkan risiko demensia pada orang-orang tanpa diabetes.METODE Kami menggunakan 35.264 pengukuran klinis kadar gula darah dan 10.208 kadar hemoglobin yang terglikasi dari 2.067 peserta tanpa demensia untuk menguji hubungan antara kadar gula darah dan risiko terjadinya demensia. Peserta berasal dari Perubahan dewasa dalam studi Pemikiran dan termasuk 839 laki-laki dan 1.228 perempuan dengan batas usia rata-rata 76 tahun; 232 peserta mnderita diabetes, dan 1835 tidak. Kami mencocokan model regresi Cox, lalu dikelompokkan berdasarkan status diabetes serta disesuaikan usia, jenis kelamin, studi kohort, tingkat pendidikan, tingkat olah raga, tekanan darah, dan ada tidaknya risiko penyakit koroner dan serebrovaskular, atrial fibrilasi, merokok, dan terapi hipertensi.HASIL Setelah diobservasi selama kurang lebig 6,8 tahun, demensia dikembangkan di 524 peserta (74 dengan diabetes dan 450 tidak). Di antara peserta tanpa diabetes, rata-rata lebih tinggi kadar gula darah dalam 5 tahun sebelumnya yang berhubungan dengan peningkatan risiko demensia (P = 0,01); dengan tingkat gula darah dari 115 mg per desiliter (6,4 mmol per liter) dibandingkan dengan 100 mg per desiliter (5,5 mmol per liter), rasio bahaya yang sesuaikan untuk demensia adalah 1,18 (95% confidence interval [CI], 1,04-1,33). antara peserta diabetes, kadar gula darah rata-rata yang tinggi juga berkaitan dengan peningkatan risiko demensia (P = 0,002); dengan tingkat gula darah dari 190 mg per desiliter (10,5 mmol per liter) dibandingkan dengan 160 mg per desiliter (8,9 mmol per liter), rasio hazard yang disesuaikan adalah 1,40 (95% CI, 1,12-1,76).

KESIMPULAN Dari hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar gula darah yang tinggi dapat menjadi faktor risiko demensia, bahkan pada orang-orang tanpa diabetes. (Didanai oleh National Institutes of Health.)Dengan populasi lanjut usia, demensia telah menjadi ancaman besar bagi kesehatan masyarakat di seluruh dunia. Tingkat obesitas juga meningkat, dengan peningkatan paralel di tingkat diabetes. Hasil penelitian menilai hubungan antara obesitas dan diabetes dan risiko demensia ada kaitannya. Sangat penting untuk memahami dari konsekuensi potensial dari obesitas dan kejadian diabetes menjadi dementia. Setiap efek dari obesitas memiliki risiko demensia dan kemungkinan termasuk efek pada metabolisme. Kami mengevaluasi data klinis longitudinal darikohort prospektif dengan penelitian -kualitas kasus pemastian untuk menguji hipotesis bahwa kadar gula darah berhubungan dengan risiko demensia.METODEPESERTAPenelitian The Adult changes Thought (ACT) mengikutsertakan melakukan study penelitian sebanyak 2.581 lalu di pilih secara acak peserta demensia bebas dari ketegori Group Health Cooperative (selanjutnya disebut sebagai Grup Health), sistem peduli kesehatan di negara bagian Washington. peserta dengan kategori usia 65 tahun atau lebih tua pada saat pendaftaran, yang terjadi dari tahun 1994 sampai 1996. Terdapat peserta tambahan sebanyak 811 peserta yang terdaftar antara tahun 2000 dan 2002. Peserta diundang untuk kembali pada interval 2 tahun dengan tujuan mengidentifikasi insiden kasus demensia. Sampel untuk penelitian ini terbatas pada 2067 peserta yang memiliki setidaknya satu kunjungan follow up, telah terdaftar di Grup Health sekurang-kurangnya 5 tahun sebelum awal penelitian, dan memiliki setidaknya lima pengukuran gula darah atau hemoglobin terglikasi (diukur sebagai hemoglobin A1c atau Total hemoglobin terglikasi, dengan pengukuran terakhir mencerminkan uji hemoglobin yang lebih tua) selama 2 tahun atau lebih sebelum masuk penelitian. Karakteristik demografi dari peserta studi ACT yang dilibatkan dalam studi saat ini dan mereka yang dikeluarkan adalah serupa, meskipun beberapa karakteristik klinis lebih umum di antara peserta saat Penelitian ini (lihat Tabel S1 di Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel).STUDI PENGAWASAN Prosedur penelitian telah disetujui oleh institusi review boards of Group Health dan University dari Washington, dan peserta diberikan informed consent tertulis. Salah satu penulis menjamin keakuratan penelitian dan kelengkapan data dan analisis. penulis bertanggung jawab dibahas dalam Metode S7 Bagian dalam Lampiran Tambahan.IDENTIFIKASI DEMENSIA Peserta penelitian dinilai demensia setiap 2 tahun dengan penggunaan Kemampuan Kognitif Instrumen Skrining, yang berkisar skor dari 0 sampai 100 dan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi kognitif yang lebih baik. Pasien dengan skor 85 atau kurang menjalani evaluasi klinis dan evaluasi psikometri, termasuk baterai neuropsikologi tes (lihat bagian Metode S1 dalam Lampiran Tambahan). Hasil evaluasi ini dan pengujian laboratorium dan catatan pencitraan kemudian ditinjau dalam konferensi konsensus. Diagnosa demensia dan penyakit Alzheimer mungkin dibuat atas dasar kriteria penelitian. peserta demensia bebas dilanjutkan dengan jadwal kunjungan. Tanggal kejadian demensia tercatat sebagai titik tengah antara kunjungan penelitian di mana demensia didiagnosa dari kunjungan sebelumnya.PENILAIAN FAKTOR RISIKO Peningkatan kadar gula darahData klinis pada penelitian ini didapat dari pengukuran gula darah puasa, gula darah sewaktu, dan kadar hemoglobin terglikasi, diambil sebagai data dari komputer laboratorium dari tahun 1988 sampai seterusnya. Peneliti mengubah nilai total hemoglobin A1c terglikasi menjadi hemoglobin biasa dan dihitung menggunakan rumus: hemoglobin A1c = (0,6 Total hemoglobin terglikasi) + 1.7. peneliti kemudian mengubah hasil hitung nilai hemoglobin A1c untuk nilai gula darah rata-rata harian dengan rumus ini: = (28,7 hemoglobin A1c) - 46.7. Peneliti menggabungkan nilai-nilai gula darah dicatat dan nilai gula darah rata-rata yang berasal dari hemoglobin terglikasi menggunakan kerangka Bayesian hirarkis (Lihat bagian Metode S2 di Tambahan Lampiran) untuk menghitung perkiraan waktu yang bervariasi dari tingkat gula darah rata-rata untuk masing-masing peserta. Pada metode ini diperoleh perkiraan kadar gula darah, dihitung dengan ketepatan langkah-langkah untuk gula darah dan hemoglobin terglikasi dan distabilkan dengan penggunaan faktor penyusutan untuk menjelaskan ketidakstabilan estimasi untuk peserta dengan relatif sedikit pengamatan. Kami menghitung rata-rata kadar gula darah untuk masing-masing peserta pada penelitian basis- line dan kemudian digulir 5 tahun. Pendekatan kami untuk pengukuran erat berkorelasi dengan cara sederhana untuk memperkirakan paparan gula darah (lihat bagian Metode S3 dan Gambar. S6 dalam Lampiran Tambahan). Analisis melibatkan data dari peserta penelitian untuk semua waktu frame di mana setidaknya satu pengukuran gula darah atau hemoglobin terglikasi yang tersedia. kami menggunakan analisis sekunder secara eksplisit dianggap lebih baru (kadar glukosa rata-rata dalam 5 tahun sebelumnya) dibandingkan dengan paparan yang lebih jauh (kadar glukosa rata-rata pada periode antara 5 dan 8 tahun sebelumnya).Diabetes Peneliti mengklasifikasikan peserta diabetes berdasarka obat yang berhubungan dengan diabetes Data dari catatan farmasi Grup Health (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). sedikitnya dua resep diisi per tahun yang dibutuhkan untuk klasifikasi, dengan tanggal onset diabetes diperlakukan didefinisikan sebagai tanggal ketika resep kedua diisi. Setelah peserta diklasifikasikan sebagai post terapi diabetes, klasifikasi dipertahankan untuk sisa penelitian.Apolipoprotein E Genotipe Data apolipoprotein E (APOE) genotipe yang tersedia untuk 1.818 peserta (88%). Status APOE ditentukan dengan menggunakan metode yang diterbitkan dan dikategorikan sebagai ada atau tidaknya dari setiap alel 4.

Faktor Risiko lainnya Faktor risiko dengan potensi untuk mengacaukan hubungan antara kadar gula darah dan demensia didefinisikan dengan menggunakan studi ACT dan sumber data Group Health (lihat Metode S4 Bagian dalam Lampiran Tambahan). latihan Tingkat latihan dinilai dengan menggunakan pertanyaan tentang jenis aktivitas fisik dan berapa kali dilakukan dalam seminggu. Angka-angka ini dijumlahkan, dan mereka yang melakukan 3 hari atau lebih per minggu dikategorikan sebagai olahraga teratur, seperti dilaporkan sebelumnya. Pada setiap kunjungan studi, anggota staf penelitian diberikan kuesioner yang meminta peserta tentang status merokok dan apakah dokter telah mengatakan bahwa mereka memiliki penyakit arteri koroner, penyakit serebrovaskular, atau hipertensi. Tekanan darah diukur saat peserta sedang duduk, ditentukan sebagai rata-rata dari dua pengukuran pada lengan kiri, dengan waktu istirahat 5 menit antara pengukuran. Atrial fibrilasi ditentukan dengan menggunakan kode 427,3, 427,31, dan 427,32 dari Klasifikasi International Penyakit, 9 tahun Revisi, sesuai dengan prosedur di Group Health. pengobatan untuk hipertensi ditentukan berdasarkan Data farmasi Group Health (Tabel S3 di Lampiran Tambahan).ANALISIS STATISTIK Kami menggunakan stratified model regresi Cox dengan kesalahan standar empiris untuk menguji hubungan antara kadar gula darah dan kejadian demensia. Umur digunakan sebagai sumbu waktu. Stratifikasi berdasarkan status sehubungan dengan diabetes dan penyakit serebrovaskular, yang memungkinkan untuk berbeda fungsi hazard dasar yang berbeda di seluruh strata dalam estimasi parameter model. Kami dikendalikan untuk usia pada awal penelitian, penelitian kohort, jenis kelamin, tingkat pendidikan, tingkat olahraga, tekanan darah, dan status sehubungan dengan penyakit arteri koroner, atrium fibrilasi, merokok, dan pengobatan untuk hipertensi.Kadar glukosa yang tergabung dalam model dengan penggunaan splines kubik alami (lihat Metode bagian S8 dalam Lampiran Tambahan) untuk memungkinkan hubungan nonlinear antara glikemia dan risiko demensia yang diukur oleh bahaya log. Splines terpisah yang digunakan sesuai dengan statusnya sebagai diabetes. Signifikansi statistik (pada tingkat 0,05) dari hubungan antara glikemia dan risiko demensia diperkirakan dengan menggunakan dua sisi Tes Wald dari hipotesis komposit bahwa semua model parameter yang terkait dengan splines adalah sama dengan 0 (tes siswa; = 0,05). Kami menilai bahaya proporsional kovariat dengan menguji untuk interaksi dengan (log) waktu dan merencanakan Schoenfeld residuals. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan Software SAS, versi 9.2 (SAS Institute), dan R, versi 2.15.1 (R Yayasan Komputasi statistik).Kami melakukan beberapa analisis sensitivitas, pengujian untuk interaksi dengan kadar glukosa menurut untuk jenis kelamin dan usia pada awal penelitian, menyelidiki data klinis dari peserta yang datanya sangat berpengaruh pada hasil model, kontrak atau memperluas data untuk menghitung tingkat kadar glukosa rata-rata (2 atau 8 tahun lebih dari 5 tahun), disesuaikan dengan kehadiran satu atau lebih APOE 4 alel, mengubah parameter dari distribusi prior dalam kerangka Bayesian untuk perhitungan eksposur (lihat bagian Metode S5 dalam Lampiran Tambahan), dan membuat modifikasi tambahan model paparan glukosa untuk menjelaskan status prandial saat yang diindikasikan (lihat bagian Metode S6 di Lampiran Tambahan).HASILKARAKTERISTIK DASAR Karakteristik dasar dari 2.067 peserta penelitian disajikan pada Tabel 1. Ada 35.264 nilai yang tersedia untuk kadar glukosa puasa dan sewaktu dan 10.208 nilai yang tersedia untuk kadar hemoglobin terglikasi (hemoglobin total terglikasi atau hemoglobin A1c). Selama 5 tahun sebelum pendaftaran studi, tingkat glukosa rata-rata untuk peserta tanpa diabetes adalah 101 mg per desiliter (kisaran interkuartil, 96-108 [5,6 mmol per liter; kisaran interkuartil, 5,3-6,0]), dan tingkat rata-rata untuk orang-orang dengan diabetes adalah 175 mg per desiliter (kisaran interkuartil, 153-198 [9,7 mmol per liter; kisaran interkuartil, 8,5-11,0]). distribusi kadar glukosa selama periode penelitian dirangkum dalam Tabel S4 dan Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan.

DEMENSIA, PENYAKIT ALZHEIMER, DAN GLIKEMIA Selama periode follow up rata-rata 6,8 tahun, didapatkan demensia sebanyak 524 dari 2.067 peserta (25,4%), termasuk 450 dari 1.724 peserta yang tidak memiliki diabetes pada akhir follow up (26,1%) dan 74 dari 343 peserta yang menderita diabetes pada akhir follow up (21,6%). Total A dari 403 peserta (19,5%) kemungkinan memiliki Penyakit Alzheimer pada akhir follow up, 55 (2,7%) memiliki demensia akibat penyakit pembuluh vaskular, dan 66 (3,2%) memiliki demensia dari penyebab lain (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan).Asosiasi antara kadar glukosa rata dalam 5 tahun sebelumnya dan pengembangan demensia ditunjukkan pada Tabel 2 dan Gambar 1. antara peserta tanpa diabetes, risiko demensia meningkat dengan meningkatnya kadar glukosa (P = 0,01 untuk uji omnibus). Untuk rata-rata Tingkat glukosa dari 115 mg per desiliter (6,4 mmol per liter), dibandingkan dengan 100 mg per desiliter (5,5 mmol per liter), rasio hazard yang disesuaikan untuk demensia adalah 1,18 (95% confidence interval [CI], 1,04-1,33). Di antara peserta dengan diabetes, mereka orang-orang dengan tingkat tertinggi glukosa memiliki peningkatan risiko demensia (P = 0,002). Untuk tingkat glukosa rata-rata 190 mg per desiliter (10,5 mmol per liter), dibandingkan dengan 160 mg per desiliter (8,9 mmol per liter), yang disesuaikan rasio hazard untuk demensia adalah 1,40 (95% CI, 1,12-1,76). Tabel 3 menunjukkan hasil analisis dari risiko demensia terkait dengan kadar glukosa rata-rata selama 5 tahun sebelumnya atau periode antara 5 dan 8 tahun sebelumnya. rata-rata kadar glukosa sangat terkait untuk dua periode (r = 0,85). Kadar glukosa termasuk untuk kedua periode dalam model regresi menghasilkan perkiraan agak dilemahkan asosiasi antara ketinggian lebih baru kadar glukosa dan risiko demensia.ANALISIS SENSITIVITAS Tidak ada bukti efek modifikasi menurut jenis kelamin bagi peserta tanpa diabetes (P = 0,86 untuk interaksi) atau bagi peserta dengan diabetes (P = 0.72 untuk interaksi). Demikian pula, tidak ada bukti efek modifikasi sesuai dengan usia pada awal penelitian antara peserta tanpa diabetes (P = 0,84). Namun, ada saran dari efek yang mungkin modifikasi sesuai dengan usia pada awal penelitian antara peserta dengan diabetes, tetapi efeknya tidak signifikan (P = 0,13). Kami memperkirakan rasio hazard untuk masuk studi di 70-78 tahun untuk peserta dengan diabetes (Gambar. S2 dalam Lampiran Tambahan). peningkatan risiko yang terkait dengan kedua kadar glukosa lebih tinggi dan lebih rendah tampaknya terutama menonjol di antara peserta yang lebih tua pada awal penelitian.Di antara orang-orang tanpa diabetes, tidak ada peserta memiliki data yang sangat berpengaruh pada estimasi model parameter (lihat Hasil bagian S1 dan Gambar. S3 di Tambahan Lampiran). Beberapa orang dengan diabetes memiliki data yang memiliki pengaruh yang nyata estimasi parameter model, dan kami meninjau cacatan medis mereka. Kami mengulangi analisis utama setelah termasuk data dari satu peserta dengan Akromegali (Gambar. S4 dalam Lampiran Tambahan) dan setelah tidak termasuk data dari peserta tersebut dan dua peserta lainnya, yang masing-masing memiliki riwayat diabetes tipe 2 (Gambar. S5 dalam Lampiran Tambahan). Pengecualian dari data ini mengakibatkan penghapusan dari saran risiko tinggi pada kadar glukosa terendah.Penyesuaian tambahan untuk genotipe APOE tidak mengubah temuan kami (Tabel S6 di Lampiran Tambahan). Perkiraan titik yang sama ketika 2 tahun menderita glukosa digunakan pada menderita 5 tahun, meskipun risiko demensia adalah signifikan hanya untuk peserta dengan diabetes ketika 2 tahun menderita glukosa yang digunakan (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). hasilnya sama ketika paparan diperkirakan dengan asumsi distribusi sebelum lebih berhubungan atau kurang berhubungan untuk glukosa dan hemoglobin A1c (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan). hasilnya sama ketika kita melakukan perbedaan antara puasa dan kadar glukosa secara sewaktu (Tabel S9 dalam Lampiran Tambahan).

PEMBAHASAN Dalam prospektif, studi kohort berbasis community, kami menemukan bahwa kadar glukosa yang lebih tinggi berkaitan dengan peningkatan risiko demensia pada populasi tanpa dan dengan diabetes. temuan sesuai berbagai analisis sensitivitas. Data ini menunjukkan tingkat glukosa yang tinggi dapat mengakibatkan kerusakan pada penuaan otak. Temuan kami menekankan konsekuensi potensial tren temporal dalam obesitas dan diabetes serta menyarankan perlunya intervensi untuk mengurangi kadar glukosa.Kebanyakan penelitian yang telah dilakukan hubungan antara metabolisme glukosa dan risiko demensia berhubungan dengan diabetes itu sendiri, dan penelitian mereka didapatkan sesuai. Penelitian lain telah mengukur kadar hemoglobin terglikasi atau menilai hasil tes toleransi glukosa. Kebanyakan penelitian memiliki hubungan antara peningkatan kadar hemoglobin terglikasi atau postprandial (tapi tidak puasa) serta kadar glukosa dengan demensia, seperti perubahan volume hipokampus pada neuroimaging atau tingkat penurunan kognitif. Sesuai teori berdasarkan studi sebelumnya telah mengevaluasi kadar glukosa berubah bervariasi. Sebagian besar penelitian sebelumnya digunakan kategoris variabel, seperti ada tidaknya diabetes atau normal terhadap gangguan toleransi glukosa.Sebaliknya, kami menggunakan model Bayesian hirarkis untuk mengembangkan perkiraan waktu bervariasi dari kadar glukosa (lihat bagian Metode S2 di Lampiran Tambahan). Pendekatan ini memungkinkan kita untuk menggabungkan pengukuran klinis yang diperoleh dari glukosa darah sewaktu dan puasa dan hemoglobin terglikasi dalam perkiraan komposit tunggal paparan glukosa. Data laboratorium klinis yang luas tersedia dan jangka panjang tindak lanjut dari kohort, di mana ada ratusan kasus demensia, diberikan kesempatan untuk mengevaluasi bahaya yang berhubungan dengan kadar glukosa menggunakan model spline, yang memungkinkan kita untuk mengevaluasi risiko di seluruh spektrum kadar glukosa yang diamati. Kami menemukan hubungan meningkat antara kadar glukosa dan risiko demensia antara orang tanpa diabetes, yang menunjukkan bahwa setiap peningkatan inkremental kadar glukosa dikaitkan dengan peningkatan risiko demensia. Kami menemukan hubungan yang sama antara glikemia dan risiko demensia di antara orang dengan diabetes pada akhir lebih tinggi dari kisaran kadar glukosa. Kami juga menemukan hubungan terbalik antara kadar glukosa dan risiko demensia diantara penderita diabetes yang memiliki tingkat yang relatif rendah glukosa, meskipun hubungan ini tampak didorong oleh kadar glukosa dalam tiga peserta dengan program atipikal diabetes tipe 2. Temuan kami konsisten pada kebanyakan analisis sensitivitas, memperkuat keyakinan kita dalam kehandalan mereka.Kadar gula darah yang lebih tinggi dapat menyebabkan peningkatan risiko demensia melalui beberapa mekanisme potensial, termasuk hiperglikemia akut dan kronis dan resistensi insulin dan peningkatkan penyakit mikrovaskuler dari sistem saraf pusat. Meskipun pekembangan demensia pada orang dengan diabetes bisa menyebabkan penurunan perawatan diri, yang pada gilirannya dapat menyebabkan kadar gula darah meningkat, hubungan yang sama antara glikemia dan demensia pada orang tanpa diabetes menunjukkan hubungan sebab akibat yang berbeda. Mekanisme yang mendasari hubungan antara kadar glukosa tinggi dan demensia perlu diperjelas pada penelitian selanjutnya.Ada beberapa penyebab demensia, termasuk Penyakit Alzheimer, penyakit pembuluh darah, penyakit imunitas rendah, dan kombinasi dari keduanya. Sulit untuk membedakan realbilitas antara penyebab keduanya, sehingga kami memilih untuk fokus pada penilaian demensia secara keseluruhan. Kelebihan penelitian ini menggunakan metode prospektif berbasis communitas, dengan sampel yang besar dengan pengurangan sampel yang minimal, hasil laboratorium klinis dan catatan medis yang lengkap, kriteria sampel unuk penelitian pada kasus demensia dengan kriteria penelitian digunakan secara luas, dan dianalisis sensitivitas secara hati-hati. Beberapa keterbatasan pada penelitian ini. Kemungkinan terjadi oleh faktor-faktor yang tidak terukur atau tidak diketahui dan tidak bisa dikecualikan. keterbatasan tersedianya hasil laboratorium klinik diperoleh dengan interval tidak sesuai untuk perkiraan hasil kadar glukosa. pengukuran kadar gula darah dan hemoglobin terglikasi yang lengkap, dengan rata-rata 17 pengukuran glukosa darah dan 5 pengukuran hemoglobin terglikasi yang tersedia per orang. Kami mencatat perbedaan besar hasil gula darah antara orang dengan diabetes dan tanpa diabetes. Kami mengelompokkan hasil analisis sesuai dengan status diabetes, yang ditentukan atas dasar apakah seseorang sedang mendapatkan terapi diabetes.Diabetes sudah pasti ada selama beberapa tahun sebelum penanganan awal diberikan, yang berarti bahwa beberapa hasil didapat dari kadar gula darah yang tinggi orang-orang yang tergolong tidak menderita diabetes mungkin mengambarkan diabetes yang belum diobati dengan obat-terkait diabetes. Kami memperoleh bahwa peningkatan risiko kadar glukosa yang tinggi atau pada yang terendah dari spektrum glukosa antara orang-orang yang belum diagnosis diabetes, pada seseorang yang memiliki risiko diabetes namun tidak mungkin terdiagnosis dengan diabetes. Hasil penelitian ini mungkin tidak bisa digeneralisasikan untuk kelompok etnis lain. banyak kovariat diperoleh dari sampel masing-masing.Kesimpulannya, data kami memberikan bukti bahwa kadar gula darah yang tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko demensia.

1