thalidomide

Pada tahun 1957, turunan ftalimida sederhana yang disebut thalidomide dipasarkan di Eropa dan di tempat lain sebagai obat penenang / antiemetik dengan dosis 50-150 mg / hari. Obat yang menjadi penyebab paling banyak dikenal dari cacat lahir manusia di dunia dan salah satu yang mengubah cara eksposur dievaluasi untuk potensi teratogenik. Thalidomide memiliki sedikit toksisitas pada orang dewasa, membuatnya menjadi salah satu dari beberapa agen yang selektif beracun bagi embrio. Pada pertemuan tahun 1959, seorang dokter anak Jerman yang disajikan seorang gadis dengan phocomelia, cacat pengurangan ekstremitas yang tidak biasa di mana tangan atau kaki muncul dekat dengan bahu atau pinggul. Sebuah dua anak tambahan temuan serupa disajikan pada bulan September 1960. Pada bulan November tahun 1961, 34 congen- malformasi tulang panjang ital dilaporkan, dan William MacBride dan Widukind Lenz independen dibuat penjualan thalidomide dan munculnya kelainan ekstremitas karakteristik (Gbr. 1). Terapi thalidomide selama kehamilan dikaitkan dengan cacat pengurangan ekstremitas, hemangiomata wajah, esophage- al dan atresia duodenum, tetralogi Fallot, agenesis ginjal, anomali telinga luar, dan saraf kranial abnormalitas abnormalitas. Periode waktu sensitif untuk produksi cacat thalidomide ekstremitas manusia adalah 21-36 hari dari tion konsepsi (Gambar 2.). Sekitar 20% dari kehamilan yang terpapar selama periode ini menghasilkan anak-anak dengan anomali. Para model hewan percobaan yang paling sensitif untuk toksisitas embrio thalidomide muncul untuk menjadi monyet dan kelinci. Meskipun sering dikatakan bahwa thalidomide tidak teratogenik pada tikus, thalidomide lisan menyebabkan resorptions di myeloma pada tahun 2006. Dosis untuk multiple myeloma mulai di 200 mg / hari. The memotong pra dan mengeluarkan thalidomide secara ketat dikontrol di Amerika Serikat dalam upaya untuk mencegah penggunaan oleh wanita yang sedang hamil [Zeldis et al., 1999].

ACE Inhibitor

Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor adalah antihipertensi yang menghambat konversi angiotensin biologis aktif I menjadi angiotensin II, suatu vasokonstriktor kuat. Selama trimester kedua dan ketiga kehamilan, inhibitor ACE mengurangi tekanan darah janin yakin dan menurunkan fungsi ginjal, yang dapat menyebabkan oligohidramnion, pembatasan pertumbuhan intrauterin, displasia ginjal, ria anu-, gagal ginjal, hypocalvaria, dan kematian [ditinjau oleh Tabacova et al., 2003]. hubungan antara mations malfor- dan thalidomide. Analisis kecenderungan sekuler menunjukkan paralel yang jelas antara Sejak tahun 1992, US Food and Drug Administrasi telah diperlukan peringatan mengenai trimester efek fetotoxic kedua dan ketiga dari semua inhibitor ACE. Laporan pertama dari efek samping janin dengan penggunaan ACE inhibitor diterbitkan pada tahun 1981. Seorang wanita mengambil kaptopril pada minggu ke-26 nya kehamilan. Oligohidramnion tercatat di Minggu ke-28 dan operasi caesar dilakukan pada minggu ke-29. Anak itu anuric dan hipotensi dan meninggal seminggu kemudian. Pada otopsi, fokus hemoragik ditemukan di korteks ginjal dan medula [Guignard et al., 1981]. Kelainan yang paling umum karena ACE inhibitor adalah tengkorak plasia hipo dan disfungsi ginjal yang berhubungan dengan kontak yang terlalu lama daripada pertama trimester penghinaan. Gangguan ginjal janin dapat menyebabkan anuria dan nios oligohyrdam-, yang sekunder dapat menyebabkan anomali seperti paru-paru hipoplasia, kontraktur ekstremitas, dan normalities ab kraniofasial [Buttar, 1997]. The calvaria hipo telah dikaitkan dengan tekanan pada tengkorak dari rahim dan penurunan perfusi tengkorak dari hipotensi janin. Kasus yang dilaporkan lainnya termasuk paten ductus arteriosus, IUGR dan kematian janin. Ada laporan kasus pembalikan oligohidramnion setelah penghentian ACE inhibitor terapi [misalnya, Chisholm et al., 1997]. Tidak ada kesepakatan tentang apakah terapi ACE inhibitor selama awal kehamilan meningkatkan risiko mations malfor-. ACE inhibitor dilaporkan untuk meningkatkan jantung dan malformasi sistem saraf pusat setelah digunakan pertama trimes- ter dalam sebuah studi yang digunakan Tennessee Medicaid mencatat untuk memastikan eksposur dan hasil [Cooper et al., 2006]. Malformasi ini termasuk tujuh defek jantung septum, dua paten ductus arteriosus, satu spina bi fi da, salah satu mikro cephaly, dan dua kelainan mata. Sebuah studi rekor linkage dari Finlandia, likasikan pub- abstrak, identifikasi fi ed peningkatan malformasi setelah terapi pertama trimester ACE inhibitor, tetapi kenaikan ini dijelaskan oleh diabetes mellitus ibu [Malm et al., 2008]. Sebuah studi dari Swedish Medical Birth Regis mencoba menjelaskan hubungan antara penggunaan obat antihipertensi selama kehamilan dini dan cacat kardiovaskular pada keturunannya; Namun, tidak ada perbedaan dalam perkiraan risiko untuk inhibitor ACE dan beta blocker, dan asosiasi untuk inhibitor ACE secara statistik tidak signifikan [Lennestal et al., 2009]. Sebuah studi layanan informasi teratologi dari Israel dan Italia menemukan ada peningkatan malformasi dalam keturunan 252 perempuan terkena ACE inhibitor atau angiotensin-receptor blockers (ARB) dalam trimester pertama [Diav-Citrin et al., 2011]. ACE inhibitor tidak biasa dalam yang dianggap sebagai sebuah kelompok. Dalam keadaan biasa, teratogenitas unik untuk Speci agen fi c balita c kondisi-kondisi tertentu paparan. Karena penghambatan ACE dianggap pusat ke fetopathy ACE inhibitor, obat ini dianggap memiliki potensi yang sama untuk dampak buruk pada janin. Asumsi bahwa interferensi dengan tem renin-angiotensin merupakan pusat fetopathy ACE telah diterapkan untuk ARB dan didukung oleh laporan kasus oligohidramnion, janin hipoplasia tengkorak, dan kematian janin dengan menggunakan setidaknya beberapa ARB selama kehamilan [misalnya, Saji et al., 2001]. isotretinoin

Retinoid adalah vitamin A seperti bahan kimia yang memiliki efek pada diferensiasi sel epitel. Sistemik asam 13-cis-retinoic (isotreinoin) dan asam retinoat topikal all-trans (tretinoin) digunakan dalam pengobatan jerawat kistik parah. Isotreti- noin (Accutane1) ini dilisensikan di Amerika Serikat pada 1982. Isotretionoin menghasilkan malformasi dari sistem saraf pusat, anggota badan, sistem kardiovaskular, dan wajah pada tikus, tikus, monyet, dan kelinci [Fantel et al, 1977.; Goulding dan Pratt, 1986; Nau, 2001]. Malformasi ini disebabkan setidaknya sebagian penghambatan migrasi sel pial neural tengkorak selama perkembangan embrio awal. Isotretinoin kurang poten pada tikus daripada pada manusia karena lebih pendek setengah-hidup dan penurunan transfer plasenta. Selain itu, hewan pengerat metabolisme ibu adalah melalui b-glucoronidation, bukan metabolisme melalui 4-okso-isotretinoin seperti pada kelinci, monyet, dan manusia [Nau, 2001]. Kochhar dan Penner [1987] berspekulasi bahwa noin 4-okso-isotreti-, yang memiliki panjang paruh dari isotretinoin, mungkin penyumbang utama teratogenesis pada manusia. Mereka menyimpulkan bahwa metabolisme dalam er moth- merupakan faktor penentu penting dari embryotoxicity dalam spesies tertentu. Perbedaan-perbedaan dalam metabolisme ibu mungkin menjadi alasan bahwa dosis teratogenik adalah 75-150 mg / kg pada mouse, 10 mg / kg di kelinci, dan 2,5-5 mg / kg dalam manusia [Nau, 2001]. Perkiraan tingkat dosis teratogenik pada manusia adalah serendah 0,5-1,5 mg / kg / hari [Adams dan Lammer, 1993]. Embrio manusia mungkin lebih sensitif terhadap isotretinoin dari embrio dari spesies lain karena memperlambat eliminasi obat dan isomerisasi berkesinambungan untuk semua-trans - retinoic acid [Nau, 2001]. The teratogenitas dari dosis terapi isotretinoin telah diprediksi berdasarkan penelitian pada hewan percobaan dan produk jadi berlabel ketika pertama dijual di Amerika Serikat pada tahun 1982. Laporan kasus anak-anak cacat lahir setelah ibu