TABLET SALUT GULADRADJAD PRIAMBODOTujuan Penyalutan Gula Melindungi zat aktif terhadap pengaruh cuaca Menutupi rasa dan bau yanbg tidak enak Menutupi penampilan core yang kurang baik Melindungi tablet terhadap benturan mekanik Dapat mengontrol pelepasan zat aktifPersyaratan Tablet Inti Harus dapat berputar & bergerak dengan mudah Harus mempunyai kekerasan yang cukup Kerapuhan tablet inti harus sekecil mungkin Ukuran tablet inti harus seragam Tablet inti harus hancur dengan cepat sesudah lapisan penyalut hancur Permukaan tablet intri harus licin dan halusBagan Lapisan Tablet Salut Gula

KOMPOSISI LAPISAN PENYALUTA. LAPISAN PENUTUP:Fungsi :1. Mencegah terjadinya penetrasi kelembaban air2. Memperkeras permukaan tabletJenis dan jumlah lapisan ini tergantung pada :a. Bentuk tablet intib. Higroskopisitas tablet intic. Sensitivitas tablet inti terhadap airBahan penutup : Larutan schellac bebas arsen 15 - 30% Cellulose acetat phtalat (CAP) Polivinyl acetat phatalat (PVAC) HPMCPelarut yang digunakan :- Air - Metilen klorid- Etanol - Metanol- Aseton - Campuran etanol-air

B. LAPISAN PENDAHULUAN (SUBCOATING):Merupakan tahap awal penyalutan:Fungsi : Menutup bagian sisi tablet inti/ membentuk badan tablet Memperlicin permukaan tablet inti Penyalutan lapisan warna Mencegah tablet retak selama pengerjaan dan penyimpanan

Digunakan pada suhu 70o C, karena :1. Meningkatkan konsentrasi2. Menurunkan viskositas sirop gula3. Mempercepat penguapan air pada saat membentuk badan tablet4. Mencegah pelengketan massa tablet inti5. Mengurangi sebanyak mungkin terjadinya kontak antara udara lembab dengan tablet intiUdara panas yang dihembuskan bersuhu 40-50o C dengan kelembaban 35 55%Lapisan ini biasanya terdiri dari campuran Gom Arab, Gelatin, dan Gula

C. LAPISAN GULA :~ Hampir seluruhnya terdiri dari gula~ Dapat dibuat tanpa atau dengan zat warna~ Pada pewarnaan digunakan larutan gula dengan konsentrasi rendah, kemudian digunakan larutan gula dengan konsentrasi makin tinggiMenurut Lachman proses pelapisan gula dibagi menjadi 3 tahap:a. Grossing syrup Menggunakan larutan gula encer Bertujuan menghaluskan dan membuat tablet dengan ukuran yang dikehendaki Zat warna mulai ditambahkan untuk warna dasar Penambahan larutan gula harus cukup hangat atau pada suhu kamarb. Heavy syrup Menggunakan larutan gula kental Dilakukan dengan aliran udara panas dan larutan gula dusahakan dalam keadaan panasc. Regular syrupMerupakan langkah terakhir penyalutan gula yang menentukan keindahan tablet termasuk meratanya warna dan kehalusan permukaan tablet

D. LAPISAN PELICIN (SMOOTHING):Merupakan lapisan penting yang mempengaruhi hasil akhir penyalutanFungsi : Melicinkan dan meratakan permukaan setelah dilakukan penyalutan pendahuluan Mencapai ukuran tablet salut yang dikehendaki Menyempurnakan bentuk tablet Membuat dasar putihTerdiri dari campuran :Gelatin, CaCO3, Gula, Talkum, TiO2 dan air

E. LAPISAN PENGKILAP :Merupakan lapisan terakhir dari proses penyalutan gula, terdiri dari Cera Carnauba/Cera Alba atau campuran keduanya dalam pelarut organik; alkohol atau benzolFungsi : Melindungi tablet oleh pengaruh udara terhadap warna Melindungi tablet dari pengaruh kelembaban Membuat tablet menjadi licin & mengkilapProses pengerjaan dapat dilakukan dengan3 cara : Larutan cera dipercikkan ke dalam tablet salut yang sedang diputar dalam panci pemoles Campuran cera yang berbentuk gumpalan dimasukkan ke dalam panci pemoles yang berputar dan berisi tablet salut Pada kain yang ada dalam panci pemoles diberi lapisan cera, kemudian tablet dimasukkan dan panci diputar

HASIL AKHIRTABLET SALUT GULA Tebal lapisan penyalut berkisar 0.4 0.8 mm Berat akhir lapisan penyalut umumnya hampir sama dengan berat Core, berat maksimum tablet salut gula 2 kali Core Volume tablet akhir bertambah 50% dari volume sebelum disalut Waktu yang digunakan untuk proses penyalutan 6 12 jam, bahkan ada yang sampai 60 jam

Sugar coating Traditionally sugar coatings formed the bulk of coated tablets but today film coatings are the more modern technology in tablet coating. Description of tablets: Smooth, rounded and polished to a high gloss. Process: Multistage process involving 6 separate operations.6. Printing5. Polishing4. Colouring3. Smoothing2. Sub coating1. Seal tablet core

Examples of sugar coated tabletsMultistage process1. Sealing tablet core- application of a water impermeable polymer such as Shellac, cellulose acetate phthalate and polyvinyl acetate phthalate, which protects the core from moisture, increasing its shelf life.2. Sub coating-by adding bulking agents such as calcium carbonate or talc in combination with sucrose solution.3. Smoothing process-remove rough layers formed in step 2 with the application of sucrose syrup.4. Colouring- for aesthetic purposes often titanium based pigments are included.5. Polishing- effectively polished to give characteristic shine, commonly using beeswax, carnauba wax.6. Printing indelible ink for characterisation.

Example of sugar coated tablets Brufen POMAvailable in 200 mg and 400 mg strength Premarin POMConjugated oestrogens 625 mcg (maroon) and 1.25 mcg (yellow) Colofac PMebeverine hydrochloride 100 mg Round, white, sugar coated Kalms GSL45mg Hops powder,90 mg Gentian powdered extract, and 135 mg Valerian powdered extract

Simplified representation of sugar coating process

TABLET SALUT FILMDradjad PriambodoCellulose Derivative :Hydroxypropyl MethylcelluloseAcrylic Copolimer :Aminoalkyl Methacrylate CopolimerVinyl Copolimer :Polyninylacetal DiethylaminoacetateTujuan penyalutan Melindungi zat berkhasiat terhadap pengaruh lingkungan Perlindungan terhadap benturan mekanik Meningkatkan penampilan Membantu dan mempermudah identifikasi sediaan Menutupi bau dan rasa yang tidak enak Memberikan perlindungan terhadap pasien Menghindari inkompatibilitas Mempermudah proses pewadahan/pengemasan Memodifikasi profil dan kecepatan disolusi dan tujuan pemakaianCara Penyalutan1. Penyalutan gula (sugar coating)2. Penyalutan lapis Tipis (Film Coating)3. Penyalutan kompresi (Compression coating)4. Penyalutan menurut cara dan konsep2 baru

Keuntungan Penjalutan Bentuk yang dapat disalut beraneka ragam Proses penyalutan lebih cepat Pertambahan bobot sedikit (2 5%) Mempermudah identifikasi sediaan Dapat dilakukan secara otomatis dan semiotomatis Tidak tergantung kepada keahlian operatorSifat dan Karakteristik Tablet Inti Tablet harus mudah berputar dan bergerak Tinggi permukaan tablet sedapat mungkin agak rendah Tablet inti harus hancur dengan cepat di lambung atau usus sesuai yang dikehendaki Tablet inti harus mempunyai resistensi dan kekerasan yang cukupSkema Gerakan Tablet Dalam Panci Penyalut

Zona I : Tablet bergerak dengan lambat mengikuti putaran sumbu tablet, gerakan kontinnyu dan tidak teraturZona II : Gerakan tablet lebih longgar dengan kecepatan lebih tinggi; Aliran gerakan tablet mengikuti pergerakan tiga dimensi dalam bentuk ellip dan gerakan hanya terlihat pada permukaanZona III : Tablet akan jatuh secara bebas. Daerah ini merupakan daerah dengan energi potensial dan kecepatan pergerakan paling tinggi

PERALATAN PENYALUTAN 1. Panci penyalut konvensional

Schematic Diagram of Ordinary Pan

2. Panci Terbuka dibelakang (Rear Vented Pan) Contoh : Merek Pelligrini

3. Panci Diperforasi. Contoh: Accela cota; Hi-coater; Dria Coater

4. Sistem Penyalutan Suspensi Udara :Dasar dan prinsip ini dikembangkan untuk melakukan penyalutan tablet terutama penyalutan lapis tipis oleh Wurster

Alat Penyemprot ( Spray gun )1. Sistem atomisasi tanpa udara (Airless atomization)

A. Larutan penyalut yang sudah diatomisasi tanpa udaraB. Celah/Lubang2. Sistem atomisasi udara (Air atomization)

A. Larutan penyalut dengan tekanan rendahB. Aliran udara tekanan tinggiC. Celah/lubang

POLIMERDikenal 3 kelompok besar polimer:1. Polimer yang terdapat di alam (selulosa, pati, protein, karet dll.)2. Polimer yang merupakan sintetis secara kimia3. Polimer semisintetisKeuntungan penggunaan polimer:a. Sifat polimer sangat bervariasib. Penampilan umumnya lebih baik dari salut gulac. Melindungi tablet inti yang rapuhSyarat utama penggunaan polimer :- Kemampuan polimer membentuk lapisan tipis yang koheran pada permukaan substrat yang akan disalut ( tablet, granul, serbuk) pada kondisi proses penyalutan.Macam daya yang bekerja : Kohesi : Daya diantara sesama molekul polimer pembentuk film Adhesi : Daya antara pembentuk film dan matriksUntuk mencapai kohesi maksimal ada 2 fenomena yang perlu diperhatikan:1. Daya kohesi (autoadhesi) dari molekul polimer harus relatif cukup besar2. Permukaan molekul yang berdekatan dari polimer pembuat film haruslah bersatu pada titik pertemuan (koalesensi)

Koalesensi: Hilangnya lapisan pembatas antara sesama molekul polimer atau permukaan polimer

Faktor kohesi dapat dipengaruhi oleh:a. Peningkatan waktu kontak antar permukaan polimerb. Suhu, Tekanan sprayer, Ketebalan penyalutanc. Konsentrasi, solvasi dan viskositas larutan penyalutd. Struktur polimer, sifat struktur polimer, pelarut, zat padat terdispersi dan zat tambahan

Pembagian polimer berdasarkan kelarutan1. Polimer Gastro-solublea. Hidroksi propil metil selulosa- Shin Etsu Chemical Co Ltd.Pharmacoat 603, 606, 615, 645- Dow Chemical Co. Ltd.Methocel E-3, E-5, E-15b. Eudragit : kopolimer Metakrilat- Eudragit E 100 : granul- Eudragit E 12.5 : Larutan- Eudragit E 30 D : Suspensi airPersyaratan HPMC (USP XXIII)Jenis SubstitusiMetoksi %Hidroksipropoksi %

182816,5202332

22081924412

2906273047,5

29102830712

- 2910 : Kelarutan terbaik dalam pelarut organik- Jenis substitusi yang lain digunakan dalam pelarut air

2. Polimer Gastro-resistena. Cellulose Acetate Phtalat (CAP)b. Hidroksipropil metilselulosa phtalatc. Hidroksipropil metilselulosa asetat suksinatd. Eudragit L dan S3. Polimer Gastro-insolublea. Etilselulosa- Ethocel dari Dow Chemical- Aquacoat ECD dari FMC Corp.b. Eudragit RL dan RS

PROSES PENYALUTAN TABLET

Gambar. Skema proses pembentukan lapis tipis penyalut pada penyalutan lapis tipis

PELARUTYang perlu diperhatikan: Kemampuan untuk melarutkan polimerPerubahan komposisi pelarut selama proses berlangsung

Pelarut yang sering digunakan:~ MTC - Etanol~ MTC - Metanol~ MTC - Isopopanol~ Isopropanol - Aseton~ Etanol - Air~ Etanol~ Air~ Aseton

Dibeberapa negara penggunaan pelarut organik dilarang, karena: Sulit dihilangkan secara sempurna dari sediaan yang disalut Peraturan perundang-undangan Peraturan yang mengatur batasan ekspos personel dlam industri terhadap pelarut organik & uapnya semakin ketat Pertimbangan ekonomi

PLASTISAISERBerdasarkan cara kerjanya, dibagi 2:1. Plastisaiser internal2. Plastisaiser eksternal

Penambahan 10% - 30% dr bobot polimer

Pertimbangan pemilihan plastisaiser:~ Viskositas~ Permeabilitas & Kelarutan film yg terbentuk~ Kesesuaian dengan bahan lain yg digunakan~ Rasa, toksisitas dan stabilitas

Plastisaiser yang sering digunakanYang larut dalam air:~ Propilenglikol~ Gliserin~ PEG 6000Yang tidak larut dalam air:~ Triasetin~ Monogliserida diasetilasi~ Minyak biji jarak~ Ester phtalat

ZAT WARNATujuan penambahan:~ Meningkatkan estetika~ Mempermudah identifikasiYang sering digunakan:~ Larut dalam air~ Tidak larut dalam air/pigmen

MASALAH DALAM PENYALUTANLogo Bridging (Pembentukan jembatan) : Terjadi karena pengaruh adhesi, pada permukaan tablet yang bergaris tengah atau yang mempunyai embossedPencegahan :~ Penambahan PEG 6000 dalam jumlah 20 30% dari berat polimerLogo InfillingPenyebab : Desain logo yang tidak sesuai Tidak terisinya logo oleh materi penyalut semprot kering (spray dried) Hilangnya logo, bisa terjadi karena erosi pada permukaan tablet di sekitar logo Pembentukan jembatan (logo bridging).Penyelesaian : Lihat penyelesaian untuk logo bridging Mengurangi potensi terjadinya erosi baik dengan mereformulasi inti, mengubah desain logo atau memodifikasi lengkungan pada permukaan tablet Mengurangi kekuatan pengeringan penyemprotan (spray-drying) dengan: Meningkatkan kecepatan penyemprotan. Mengurangi tekanan udara atomizer. Mengurangi inlet (jalan masuk) temperatur udara atau aliran udara. Mengurangi jarak antara alat penyemprot dengan permukaan alas tablet.Picking/sticking (terkelupasnya permukaan tablet) :Penyebab: kecepatan penyemprotan terlalu tinggi kondisi pengeringan yang tidak mencukupi kecepatan panci penyalut terlalu rendah atomisasi cairan penyalut yang tidak mencukupi distribusi cairan penyalut yang burukPenyelesaian: mengurangi kecepatan penyemprotan meningkatkan kondisi pengeringan meningkatkan kecepatan panci penyalut meningkatkan tekanan udara atomizer atau volume menambah jumlah alat penyemprot yang digunakan memilih formulasi Opadry II untuk meningkatkan sifat adhesinya.TwinningPenyebab: Kecepatan penyemprotan yang terlalu tinggi Kecepatan panci penyalut terlalu rendah Bentuk tablet yang kurang sesuai Formulasi penyalutan yang basah dan lengket Alat penyemprot terlalu dekat dengan alas tablet.Penyelesaian: Mengurangi kecepatan penyemprotan dan atau meningkatkan efisiensi atomisasi Meningkatkan kecepatan panci penyalut Memilih bentuk tablet yang baru yang dapat meminimalisir terjadinya kontak permukaan flat selama penggunaan cairan penyalut (contoh: menghindari bentuk tablet kapsul dengan tepi lurus atau sisi luar tebal) Memperdekat jarak alat penyemprot ke alas tablet.Core erosion ( pengikisan inti)Penyebab: Tablet inti tinggi terlalu halus atau friabilitasnya terlalu tinggi kecepatan panci penyalut berlebihan pada proses penyalutan kecepatan penyemprotan terlalu rendah isi larutan penyemprot yang berupa padatan sedikit.

Penyelesaian: meningkatkan kekuatan mekanik tablet inti dengan meningkatkan kekuatan kompresi, memodifikasi formulasi tablet inti atau mengubah proses produksi tablet inti (contoh: menggunakan proses granulasi sebagai pengganti metode cetak langsung) mengurangi kecepatan panci penyalut meningkatkan kecepatan penyemprotan memilih formulasi Opadry II yang mengandung banyak bahan padat.Inter-tablet color variation (Variasi warna Tablet ) :Terjadi karena variasi antar tablet dari sejumlah tablet yang disalutPencegahan :~ Pengaturan formulasi larutan penyalut~ Digunakan penyalutan dengan prinsip Fluidized BedCracking (Keretakan) :Terjadi selama penyalutan atau penyimpanan tablet yang sudah disalutPenyebab : Tegangan di dalam lapisan penyalut lebih besar dari rentang dan adhesi dari lapisan penyalut Rendahnya kekuatan mekanik penyalutan Diperburuk dengan tidak cukupnya plastisizer atau pigmentasi yang berlebihan Tablet inti mempunyai karakteristik suhu signifikan yang berbeda dengan suhu penyalutan Memperluas perbaikan elastik tablet inti setelah proses pengempaan Plastisizasi yang tidak cukupPencegahan :~ Penambahan plastisaiser 10% berat polimer~ Menggunakan HPMC viskositas lebih tinggi~ Memperbaruhi kerapuhan tablet inti~ Memilih formulasi Opadry II yang dapat meningkatkan kekuatan mekanik dan sifat keelastisannya~ menghindari penggunaan zat pengisi mineral (contoh: kalsium karbonat, kalsium sulfat, magnesium karbonat) sebisa mungkin~ memperlama periode pemegangan tablet sebelum proses penyalutan meningkatkan plastisitas film.Edge chipping/ erosion ( cacat/sumbing pada pinggiran tablet):Penyebab : Rendahnya kekuatan mekanik penyalutan Kecepatan panci penyalut berlebihan Kandungan padat cairan penyalut sedikit Kecepatan penyemprotan rendah Tepi tablet tajam Memperbaharui atau menggantikan punch.Penyelesaian : Memilih formulasi Opadry II dengan kekuatan mekanik yang lebih tinggi Memperbanyak kandungan padat cairan penyalut Meningkatkan kecepatan penyemprotanm Mengganti atau gunakan desain punch yang dimodifikasi (gunakan punch dengan ujung melengkung) Memperbaiki atau mengganti punch Meningkatkan kekuatan mekanik dari tablet inti dengan meningkatkan kekuatan pengempaan, mengubah bentuk tablet, memodifikasi formula tablet inti atau mengubah proses produksi tablet (misalnya menggunakan proses granulasi daripada cetak langsung).Orange Peel Roughness (Pengelupasan) :Penyebab :~ Formulasi larutan penyalut tidak sesuai~ Operasi penyalutan yang tidak baik~ Terjadi penetesan larutan penyalut dari Spray gun~ Viskositas cairan penyalut terlalu tinggi~ Rendahnya atomisasi dari cairan penyalut.Pencegahan : Menurunkan konsentrasi polimer Menurunkan kecepatan penyemprotan mengurangi kandungan padat atau viskositas cairan penyalut meningkatkan atomisasi tekanan /volume udara (atomisasi yang berlebihan dapat memperburuk pengeringan penyemprotan)

PeelingPenyebab : Rendahnya kekuatan mekanik dari penyalutan Buruknya daya adhesi penyalut pada permukaan tabletPenyelesaian : Memilih Opadry II yang dapat meningkatkan kekuatan mekanik Memilih formula Opadry II untuk meningkatkan sifat adhesi

Mottling (Burik) :Warna tidak terdistribusi secara homogen pada permukaan tabletPencegahan :Zat warna harus terdispersi secara homogen dalam larutan penyalut

Persyaratan tablet yang sudah disalut1. Permukaan tablet harus licin/halus2. Lapisan penyalut harus stabil & tidak cacat3. Warna harus homogen & tidak boleh terjadi migrasi zat warna ke dalam inti tablet4. Lapisan penyalut tidak boleh mudah pecah/retak5. Penyalutan harus mampu melindungi Core terhadap pengaruh udara, kelembaban & cahaya6. Penyalut harus mempunyai rasa yang netral atau menutupi rasa atau bau tidak enak dari Core7. Lapisan penyalut harus melarut dalam media cairan lambung sesingkat mungkin (kecuali untuk tablet salut enterik)8. Penyalutan dilakukan setipis mungkin9. Penyalut yang dugunakan tidak boleh merusak atau mengurangi aktivitas zat aktif10. Bentuk dan besar tablet yang disalut harus sedemikian rupa sehingga mudah untuk ditelan

DISOLUSITaufik RosdianaPENDAHULUANFarmakope : FI Edisi III (1979) : Uji Disolusi belum dicantumkan baik dalam Monografi Umum maupun monografi masing-masing sediaan Tablet. USP XXI, BP 1980, Farmakope lain : Uji Disolusi Telah Tercantum FI Edisi IV (1995) : Uji Disolusi telah tercantum.Kegunaan Uji Disolusi : Disolusi merupakan profil pelepasan zat aktif dari sediaan karena itu uji ini merupakan suatu prosedur kontrol mutu yang biasa dilakukan dalam cara produksi yang baik (GMP) Uji disolusi merupakan pengujian mutu sediaan tablet dari batch ke batch. Jika hasil uji disolusi sangat berbeda dari batch yang satu ke batch yang lain, maka ini merupakan suatu peringatan, bahwa zat aktif, atau zat eksipien, atau proses formulasi, atau proses pabrikasi mungkin di luar kontrol Data uji disolusi penting untuk pengembangan mutu sediaanHISTORY 1897: Noyes and Whitney mempublikasikan sebuah makalah yang berjudul The Rate of Solution of Solid Substances in Their Own Solution. Mereka menyarankan bahwa kecepatan disolusi dikendalikan oleh kecepatan difusi dari lapisan sangat tipis larutan jenuh yang terbentuk secara cepat disekitar partikel padat. 1900: Brunner and Toloczko, mengkaji faktor-faktor yang mempengaruhi tetapan spesifik kecepatan disolusi, yakni tergantung pada : struktur kimia fisik zat solid, luas permukaan yang terekspos oleh media, jenis dan kecepatan pengadukan, suhu media, dan desain peralatan disolusi itu sendiri. 1904: Nernst and Brunner, menggunakan hukum Difusi Fick untuk mengenalkan hubungan baru tetapan kecepatan disolusi dan koefisien difusi solut. Hal ini memungkinkan mereka mengukur- untuk pertama kalinya- ketebalan film/lapisan jenuh, yang sebelumnya diajukan Noyes and Whitney. 1931: Hixson and Crowell, mengembangkan model matematik untuk menggambarkan proses disolusi. Hukum akar pangkat tiga mereka, mengekspresikan kecepatan disolusi sebagai fungsi konsentrasi dan luas permukaan (Hukum ini masih sangat sering dipakai untuk perhitungan matematik disolusi. 1932 dan 1933: Klein dan Elliot, parameter mekanik disolusi (alat: solvometer), cikal bakal uji disolusi instrinsik. Percobaan in vitro disolusi dari bentuk sediaan padat pertama kali dilakukan oleh Edwards (1951) : Karakteristik disolusi tablet aspirin di dalam media air. Dia menyimpulkan bahwa Karena kelarutannya yang buruk, kerja analgesik tablet aspirin dipengaruhi kecepatan disolusinya di dalam lambung dan usus. 1955 : Parrot, et. al., menyatakan bahwa waktu disintegrasi dari tablet mempengaruhi kecepatan pelepasan obat pada tubuh, sebagai aspek penting untuk proses absorpsi. 1957 : Nelson, pertama yang meneliti hubungan antara bioavailabilitas dan disolusi. Dia mencatat bahwa perbedaan yang berarti di dalam nilai puncak dan durasi kadar plasma dari teofilin di pasaran yang berbeda bentuk garamnya. Nelson juga dapat mengkonfirmasi bahwa kec. disolusi instrinsik dari garam-garam ini merupakan faktor pengendali yang menentukan konsentrasinya di dalam darah. 1959: Shenoy mencoba menetapkan hubungan langsung antara pelepasan obat secara in vitro dan in vivo dengan mengkaji tablet sustained release. 1961: Levy mempublikasikan karakteristik disolusi aspirin dan korelasinya dengan kecepatan absorpsi GI dari beberapa merk dagang. Ahli-ahli lain yang mempelajari masalah ini adalah : Wagner, W. Higuchi, T. Higuchi, Wuster dan Taylor yang menggambarkan pengaruh sifat-sifat fisikokimia obat terhadap kecepatan disolusi. Kinetika disolusi diperkenalkan oleh Niebergall, Schwartz, Gibaldi, Finholt dan Solvang. Alat uji disolusi tahap awal : Metode Beaker (Levy) Metode Botol Berputar (Souder dan Ellenbogen) Keranjang Berputar (Pernarowski, 1968) Metode Dayung/Paddle (Poole,1969) Sebelum tahun 1970 tidak ada uji resmi yang berkaitan dengan uji disolusi. USP XIV : Uji Disintegrasi untuk tablet tidak disalut. USP XVIII dan NF XIII (1970), mencantumkan untuk pertama kali secara resmi uji disolusi dari bentuk sediaan padat ( 6 produk USP dan 4 produk NF). Tipe alat ada 3 : Tipe I (Metode Basket), Tipe II (Metode paddle), dan Tipe III, modifikasi alat disintegrasi.PENGERTIANDefinisi Disolusi : Proses suatu zat padat memasuki pelarut sehingga menghasilkan larutan. Proses suatu zat padat melarut Proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam larutan (Hamed M Abdou, 1989)Kecepatan Disolusi didefinisikan sebagai jumlah zat obat yang masuk ke dalam larutan per unit waktu di bawah kondisi yang dibakukan dari antarmuka cair-padat, suhu dan komposisi pelarut.Sebagai fenomena yang fundamental, disolusi dikontrol oleh affinitas (daya tarik) antara zat padat dan media (pelarut).Penetapan kecepatan disolusi bukan untuk memprediksi ketersediaan hayatinya, tetapi lebih menunjukkan potensi ketersediaan zat obat untuk proses/tahap absorpsi.Sediaan farmasi padat atau dispersi padat-cair setelah digunakan mengalami disolusi dengan cairan biologis, diikuti absorpsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemikKonsep Teoritis Pelepasan Obat dari Bentuk SediaanSkema Wagner :

.Bagan Cartensen : Kelambatan (lag) mekanis awal Pembasahan (wetting) bentuk sediaan Penetrasi media disolusi ke dalam bentuk sediaan Disintegrasi Deagregasi bentuk sediaan dengan mengeluarkan granulgranul/partikel halus Disolusi Absorpsi partikel zat aktifDari skema wagner, nyata bahwa kecepatan disolusi zat aktif dapat menjadi pembatas kecepatan (tahap penentu) sebelum zat aktif berada dalam darah.Apabila bentuk sediaan berada dalam saluran pencernaan dalam bentuk padat. Bentuk padat mula-mula harus terlarut dan zat aktif dalam larutan harus melewati membran saluran pencernaan. ada dua kemungkinan tahap penentu kecepatan : Zat aktif yang mudah larut dalam air akan cenderung mengadakan difusi pasif atau transport aktif, maka disini tahap penentu kecepatan adalah tahap absorpsi melalui membran saluran pencernaan. Sebaliknya partikel yang sukar larut dalam air akan dibatasi kecepatannya oleh kecepatan disolusi dari zat aktif tersebut.Urutan kecepatan Disolusi dari tercepat ke terlambat : Serbuk Kapsul Tablet Tablet SalutKonsep Matematik DisolusiNoyes & Whitney : (berdasarkan Hukum Difusi Fick )

dc/dt = kecepatan disolusiK = konstanta proporsionalCs = kelarutan maksimal (jenuh)Ct = konsentrasi zat yang terlarut pada waktu tBrunner & Tolloczko : mengikutkan faktor luas permukaan (S) dari rumus di atas :

Nernst menyatakan bahwa film tipis, yaitu lapisan penghambat terbentuk disekeliling partikel. Difusi terjadi pada larutan h pada antar permukaan partikel. Kemudian Brunner menyatakan bahwa faktor yang mempengaruhi k1 adalah koefisien difusi D, ketebalan lapisan jenuh h, volume media disolusi, v, sehingga persamaan menjadi :

Rumus ini dimodifikasi oleh Underwood dan Cadwallade (1918) menjadi :

Disolusi InstrinsikSelama awal fase disolusi : Cs>>>Ct dan pada dasarnya Cs sama dengan konsentrasi larutan jenuh. Luas permukaan, S, dan volume media, V, dapat dibuat konstan, sehingga rumusnya menjadi : dimana : K = D.S/h.VKecepatan Disolusi yang dinyatakan dengan persamaan di atas disebut Kecepatan Disolusi Instrinsik, dan bersifat khas untuk tiap zat dalam pelarut tertentu, dalam kondisi hidrodinamik yang tetap.Disolusi Instrinsik adalah disolusi dari suatu serbuk obat atau zat itu sendiri tanpa pengaruh eksipien atau proses fabrikasi, yang dilakukan pada kondisi luas permukaan yang konstanDinyatakan dengan = mg/cm2. minPengetahuan tentang nilai disolusi instrinsik membantu praformulator dalam meramalkan kecepatan absorpsi jika absorpsi dibatasi oleh kecepatan disolusi.Kaplan mencatat bahwa : Senyawa dengan KDI > 1 mg.men-1.cm-1 : tidak mengakibatkan masalah absorpsi yang dibatasi kec. disolusi Senyawa dengan KDI < 0,1 mg.men-1.cm-1: akan mengakibatkan masalah absorpsi yang dibatasi kec.disolusi Senyawa dengan KDI antara 0,11 mg.men-1.cm-1: memerlukan informasi lebih banyak sebelum membuat formula.Penentuan KDI dapat ditentukan dengan metode piring berputar (Rotating Disk Method) [Wood, 1965]

Kondisi Hilang (Sink Condition)

Csat-Csol = gradien konsentrasi antara Konsentrasi solut pada lapisan difusi yang mengelilingi partikel terlarut yang dianggap sama dengan D larutan jenuh zat aktif dan Konsentrasi solut pada media disekelilingnya.Parameter D adalah fungsi koefisian difusi dari solut.Kecepatan Disolusi maksimal bila C S sol = 0, akibatnya jika C sol meningkat maka kecepatan disolusi menurun.Kondisi ini merupakan proyeksi terhadap situasi in vivo, yang menandakan setelah pemberian, obat diabsorpsi usus halus menghasilkan C sol yang sangat rendah, jadi menyebabkan kecepatan disolusi maksimum. Kondisi seperti ini disebut KONDISI HILANG.Dalam in vitro, sistem harus secara ideal dibuat kondisi hilang.Dalam praktek :Jika C sol < 15% dari C sat, maka disolusi zat padat terjadi dalam kondisi hilang (sink condition) Sehingga :

Pada umumnya Luas permukaan, S, tidak konstan, kecuali jika jumlah zat aktif yang ada melebihi kelarutan jenuh atau pada permukaan hanya terdapat sejumlah zat aktif yang terlarut.CONTOH :Misal suatu zat aktif, bobotnya 2,5 g, Luas permukaan total 0,5 m2/g. Apabila zat aktif ditambahkan ke dalam 2000 ml air, 600 mg dari zat itu terlarut setelah 1 menit. Jika tetapan K =7,5.10-5 cm/detik. Hitung berapa kecepatan disolusi (dW/dt) selama menit pertama. Apakah percobaan ini dilakukan di bawah kondisi hilang ?Jawab :dW/dt = 600mg /60 det = 10 mg/detikLuas permukaan total zat aktif, S = 2,5 x 0,5 = 1,25.104 cm2 C sol = 600 mg/2000 ml = 0,3 mg/mlC sol/ Csat = 0,3/10,67 = 2,8 % (masih dibawah 15 %)(Jadi percobaan berada dalam kondisi hilang).Contoh lain :Jika volume dissolusi misalnya 500 cc dan konsentrasi C sol pada waktu t misalnya 5 mg/cc, maka Jumlah zat yang terdisolusi = 500 x 5 = 2500 mg.

Koefisien DifusiParameter D tergantung pada suhu dan viskositas media, karena itu suhu dan viskositas media disolusi harus dikendalikan dengan hati-hati.Persamaan Stoke-Einstein:D = RT/(6 r N)r = radius molekulD = Koefisien difusi suatu radius molekul tertentu= viskositas mediaAdanya elektrolit dan perubahan pH dapat mempengaruhi difusi dengan mengubah ionisasi.Faktor tersebut menyatakan secara tidak langsung agar media disolusi harus sesederhana mungkinHambatan dalam mengadakan kondisi hilang dapat diatasi secara eksperimental dari berbagai aspekDalam praktek pengujian kecepatan disolusi kondisi hilang dapat diadakan dengan meningkatkan volume media disolusi, kemudian mengambil zat aktif terlarut secara partisi dalam fasa air media disolusi ke dalam fasa organik atau melalui mebran yang ditempatkan di atas atau dibawah media disolusi atau dengan pelarut organik. Atau dengan menggunakan adsorben untuk zat aktif yang terlarut.ContohGranul zat aktif dengan bobot 0,55 g mempunyai luas permukaan total 0,28 m2 (0,28.10-4 cm2), terdisolusi dalam 500 ml air pada suhu 25oC. Setelah 1 menit terlarut 0,76 g. Jika kelarutan Csat = 15 mg/ml (25oC). Berapakah K ?Cara 1 : maka :K. S. Csat = 12,67 K = 12,67/( 0,28 .10-4. 15) K = 3,02. 10-4 cm/det.

Cara 2 :Cari dulu nilai C sol, yaitu C sol = 0,76 g/ 500 ml = 1,5 mg/cc (10 %C sat)

TEORI DISOLUSIUmum :Disolusi adalah fenomena fisiko-kimia.Kecepatan Disolusi didefinisikan sebagai jumlah zat obat yang masuk ke dalam larutan per unit waktu di bawah kondisi yang dibakukan dari antarmuka cair-padat, suhu dan komposisi pelarut.Disolusi merupakan suatu jenis spesifik dari reaksi heterogen menghasilkan transfer massa sebagai akibat dari pelepasan dan pemindahan molekul solut pada permukaan padatReaksi Heterogen dapat digolongkan dalam 3 kategori utama :1. Reaksi/Interaksi pada antarpermukaaan lebih cepat dari transfer reaktan ke dan dari antarpermukaan. Dalam hal ini laju dikendalikan oleh proses transport. Untuk disolusi hal ini merupakan transport difusi atau tranfer konvektif dari zat terlarut dari batas antar permukaan.2. Reaksi pada antar permukaan lebih lambat atau proses transport dan karena itu dalam hal ini laju dikendalikan oleh proses reaksi. Dalam hal ini disolusi terjadi jika proses pelepasan dan penempatan molekul solut pada permukaan merupakan tahap penentu.3. Konstanta laju dari kedua proses (reaksi dan transfer) setara. Dalam hal ini laju disolusi merupakan perbandingan dari laju reaksi pada antar permukaan dan laju proses transport.Teori Disolusi yang terumum adalah1. Teori Film2. Teori Pembaharuan Permukaan (Teori Penetrasi)3. Teori Kecepatan Solvasi Terbatas4. Gabungan Teori 1 dan 2Teori FilmApabila partikel dicelupkan ke dalam cairan, akan mulai melarutdan dikelilingi oleh film tak bergerak dari pelarut yang tebalnya h, tergantung pada kondisi pengadukan partikel, yang menjadi lebih tipis dengan adanya pengadukan yang lebih keras.

Gradien konsentrasi terjadi sepanjang lapisan film yang setara dengan Csat-Csol. [C sat adalah konsentrasi jenuh zat aktif/kelarutan jenuh; Csol adalah konsentrasi zat aktif dalam larutan ruah, yang dimulai dari akhir batas film]Pada keadaan mantap, berlaku Hukum Difusi Fick I :

dimana J = arus difusi (mg/cm2 . det-1)D = koefisien difusidc/dx = gradien konsentrasiHal ini dianggap konstan sebagaimana digambarkan dan secara jelas adalah setara dengan slope dari garis (Csol- Csat)/hJika masa terlarut setara dengan m, volume disolusi, v, dan luas permukaan zat padat, S, maka persamaan Fick I dapat ditulis :

atau

K adalah konstanta kecepatan disolusi

Teori Pembaharuan Permukaan (Surface Renewal Theory)Teori ini disebut juga Teori Penetrasi atau Model Danckwert

Berbeda dengan teori pertama (tradisional), pada teori ini lapisan yg berdekatan dengan partikel tidak stagnan, tetapi bergerak (selalu diperbaharui) sehingga konsentrasinya (CA) lebih kecil dari CSHipotesis ini didukung oleh fakta bahwa molekul harus tersolvasi sebelum melarut.Persamaaan pada Model Danckwert :

= Kecepatan Pembaharuan permukaan segarTeori Solvasi TerbatasTeori ini menyatakan bahwa dalam proses disolusi terjadi mekanisme solvasi dimana disolusi lebih merupakan fungsi kelarutan dari pada fungsi difusi.Persamaan :

G = Kecepatan disolusi per unit luaski = tetapan tanfer antarmuka efektifFAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI OBATA. FAKTOR TEKNOLOGIB. FAKTOR FORMULASIC. FAKTOR ZAT AKTIFD. FAKTOR LINGKUNGAN UJI DISOLUSI

FAKTOR TEKNOLOGIGaya Kompresi dan Porositas (pada sed. Tablet) Gaya kompresi yang makin besar akan menaikkan suhu selama kompresi. Kenaikkan suhu akan mencairkan lubrikan lemak, sehingga menyalut partikel zat aktif dengan suatu selaput hidrofob sehingga dapat menghambat pembasahan dan disolusi. Pori merupakan saluran masuk air, makin kecil porositas makin lama proses pembasahan sehinga menghambat disolusi. Jadi harus dicari porositas yang optimal yakni tidak terlalu kecil supaya air dapat masuk ke pori, tetapi tidak terlalu besar karena akan menyebabkan mekanisme penggembungan yang dapat menolak dinding pori.Jenis Mesin TabletHomogenitas tekanan pons atas dan bawah harus dijaga, karena akan mengakibatkan kekerasan yang berbeda.Metoda PabrikasiMetode yang dipakai (granulasi basah, kering, kempa langsung) akan mempengaruhi kecepatan pelepasan, sifat pembasahan, rekristalisasi bentuk amorf zat aktif dan lain-lain.FAKTOR FORMULASIZat PengisiZat pengisi yang bersifat adsorban (terutama utk zat aktif berkadar kecil) dapat memperlambat pelepasan. Ada juga zat pengisi yang dapat membuat tablet menjadi keras.Zat PengikatZat pengikat larut air akan meningkatkan viskositas cairan disolusisehingga menghalangi penetrasi cairan media ke dalam tablet.Bila Pengikat digunakan >>> akan menghambat proses pecahnya tablet.Zat DisintegranDapat meningkatkan waktu pecahnya tablet sehingga meningkatkan kecepatan disolusi.Zat LubrikanPada umumnya zat ini besifat hidrofob sehingga dapat menghalangi pembasahan dan disolusi zat aktif.FAKTOR ZAT AKTIFUkuran PartikelUkuran partikel > sehingga kec. Disolusi makin >>>Kelarutan Zat AktifKelarutan zat aktif berkaitan dengan C sat. Jika Csatbesar maka kec. disolusi >>>.FAKTOR LINGKUNGAN UJI DISOLUSIPengadukanKecepatan Pengadukan berbanding lurus dengan tetapan kec. DisolusiK = N (N adalah Kecepatan pengadukan)Sifat Media Disolusi: pH, Suhu, Viskositas, Tegangan permukaanPERALATAN UJI DISOLUSI (Menurut Farmakope IV '95)Alat Tipe 1 Wadah, berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160-175 mm, diameter dalam 98-106 mm, kapasitas nominal 1000 ml. Pd bagian atas dpt digunakan suatu penutup yg pas utk mencegah penguapan media. Wadah tercelup pada waterbath 370,5oC Batang Logam dan keranjang, terbuat dari baja tahan karat tipe 316. (Penyimpangan 2 mm dr sumbunya) Kasa berukuran 40 mesh. Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan keranjang adalah 25 mm 2 mm. Sediaan dimasukkan ke dalam keranjang yang kering pada tiap awal pengujian

Alat Tipe 2 Sama dengan tipe 1, tetapi pengaduk yang digunakan berupa dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk. Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan alat dayung adalah 25 mm 2 mm. Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar wadah sebelum dayung mulai berputar Bagaimana kalau sediaannya mengapung ???

UJI KESESUAIAN ALATLakukan pengujian masing-masing alat menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis disintegrasi dan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis bukan disintegrasi sesuai dengan kondisi percobaan yang tertera. Alat dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh menunjukkan kesesuaian dengan sertifikat dari kalibrator yang bersangkutan.Pengambilan CuplikanPengambilan Cuplikan / sample dilakukan pada pertengahan antara permukaan Media disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar atau daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah.

Grafik Profil Disolusi

INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSIKecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang terlarut dari sediaan uji sesuai dengan tabel penerimaan.Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang tertera dlm masing-masing monografi, dinyatakan dalam persentase kadar pada etiketAngka 5% dan 15% dalam tabel adalah persentase kadar pada etiket, dengan demikian mempunyai arti yang sama dengan Q.

TABEL PENERIMAANTAHAPJumlah yang diujiKriteria Penerimaan

S16Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%

S26Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q dan tidak ada satu unit sediaan yang lebih kecil dari Q 15%

S312Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q, tidak lebih 2 unit sediaan yang lebih kecil dari Q 15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil dari Q - 25%.

Disolusi mungkin tidak menjadi segala-galanya bagi semua orang pada setiap waktu, dan mungkin tidak menjadi jaminan efikasi terapetik, tetapi dia merupakan alat terbaik yang ada pada hari ini yang dapat mengungkapkan, setidaknya secara kualitatif, beberapa informasi tentang ketersediaan obat secara fisiologis. (Abdou, 1989)

EVALUASI SEDIAAN PADATTaofik Rusdiana, PhD., AptPersyaratan Serbuk atau GranulBilamana suatu serbuk/granul tersebut akan dijadikan sediaanataupun sebagai produk antara, maka serbuk/ granul tersebut sebaiknya : Mudah mengalir Mudah tercampurkan baik dengan bahan lain Tidak mengalami interaksi dengan bahan lain yang dicampur Memiliki sifat mekanik yang baik (terutama bila akan dikempa) Mudah terdispersi dan larut di dalam cairan GITEvaluasi karakteristik Serbuk atau GranulKarakteristik Aliran SerbukSifat alir suatu serbuk sangat dipengaruhi oleh : Bentuk partikel Ukuran partikel Sifat mekanik bahan yang dicampur (misal : kohesifitas) Kandungan lembabEvaluasi Bentuk PartikelBentuk partikel akan berpengaruh pada sifat alir sakibat kemampuan penyusunan (packing property) dan luas permukaan partikel.Untuk mengetahui bentuk partikel dapat dilakukan dengan membandingkan luas permukaan dengan volume dari serbuk.Bentuk partikel yang paling mudah mengalir adalah berntuk bola, dimana s=luas permukaan bola=d2 Dan v=volume bola=d3/6untuk perbandingan bentuk bola rasio perbandingan s/v=6, semakin asimetris bentuk dari partikel rasio perbandingan akan >6.Penetapan Luas Permukaan Serbuk / GranulMetode AdsorpsiPartikel dengan luas permmukaan yang besar merupakan adsorben terbaik untuk das dan solut dari larutan. penetapan luas permukaan adsorben ditetapkan berdasarkan jumlah das yang diadsorpsi oleh permukaan partikel mengikuti type II isoterm atau sesuai persamaan BET:

dimana:V: volume gas teradsorp per gram partikel dalam cm3p: tekanan atmosferpo: tekanan uap jenuh gas N2b: konstanta perbedaan panas antara adsorben dan adsorbatVm: volume gas N2 di setiap 1 g serbuk saat monolayer

Contoh Alat :

Metode Permeasi UdaraPrinsipnya semakin luas permukaan serbuk, Sw akan semakin besar tahanan aliran udara. Pada kenyataannya tahanan aliran udara bergantung pada (a) derajat pengempaan dari partikel dan (b) irreguler kapiler. Fenomena ini diuraikan dalam persamaan Kozeny Carman :

Dimana : A : daerah serbuk yang dilewati udara : porositasK : konstanta irreguler kapiler

Evaluasi Distribusi Ukuran Partikel

Skala Standar Tyler didasarkan pada ukuran lubang (0,0029") pada kasa yang mempunyai 200 lubang pada setiap inci, yaitu 200-mesh.Skala Standar Amerika yang dianjurkan oleh Biro Standar Nasional umumnya menggunakan perbandingan 2, tetapi didasarkan pada lubang 1 mm (18-mesh).

Klasifikasi serbuk berdasarkan derajat halus (menurut FI)

Keterangan :1. Semua partikel serbuk melalui pengayak dengan nomor nominal tertentu2. Batas persentase yang melewati pengayak dengan ukuran yang telah ditentukan*Nomor pengayak : jumlah lubang per 2.5 cm

Karakterisasi Aliran SerbukPenentuan karakter aliran serbuk dapat dilakukan : Metode tidak langsung (indirect methods) Pengukuran sudut istirahat (angle of repose) Shear cell method Penentuan kerapatan ruah (bulk densityi) dan kerapatan mampat (tap density) Critical Orifice Diameter Metode langsung (direct methods) Laju alir dari corong (Hopper flow ratei) Perekaman dengan flowmeterPengukuran sudut istirahat

Penafsiran : = 25-300 : granul sangat mudah mengalir= 30 -380 : granul mudah mengalir> 380 : granul kurang mengalir.

Prosedur:Sejumlah 100 g granul dimasukkan ke dalam corong dengan ukuran tertentu. Corong digetarkan sampai seluruh granul mengalir keluar dari lubang corong.Baca waktu yang diperlukan untuk mengalirkan seluruh granul keluar dari corong.Penafsiran Hasil: Aliran granul baik jika waktu yang diperlukan untuk mengalirkan 100 g granul 10 detikKohesifitas dan sudut istirahat

Shear cell method

Consists of a base (1), a shearing ring on the base (2)and a shearing lid (3) with a loading bracket (4) and a pin (5) attached to it. Vertical load is appliedto the lid by means of a weight hanger (6) with standard weights (7) on it. A horizontal force is applied to the bracket by a mechanically driven measuringstem (8). The results of shear tests are generally expressed in terms of stresses. As the cells are loaded by weights and recorder gives force values, the corresponding stress values is calculated by considering the cross-sectional area of shear cell.

Bulk density & Tap density

Hausner ratios = Df /D0Mudah mengalir 1,2Sulit mengalir 1,6Carr Index

Kerapatan Sejati (True Density)

a = bobot piknometer kosongb = bobot piknometer + 1 g granulc = bobot piknometer + 1 g granul + cairan pendispersi (paraffin cair)d = bobot piknometer + cairan pendispersi

Critical Orifice DiameterCritical orifice diameter is a direct measure of powder cohesion and arch strength since: where r is the particle radius and x is the orifice radius

where F' is the angle of form, which is the obtuse angle between the contracting powder dome and the horizontal, and tan is a coefficient of frictionKandungan Lembab (Loss On Drying)% PERSYARATAN SEDIAAN PADATTABLETSuatu tablet harus memenuhi kriteria sebagai berikut : Harus mengandung zat aktif dan non aktif yang memenuhi persyaratan; Harus mengandung zat aktif yang homogen dan stabil; Keadaan fisik harus cukup kuat terhadap gangguan fisik/mekanik; Keseragaman bobot dan penampilan harus memenuhi persyaratan; Waktu hancur dan laju disolusi harus memenuhi persyaratan; Harus stabil terhadap udara dan suhu lingkungan; Bebas dari kerusakan fisik; Stabilitas kimiawi dan fisik cukup lama selama penyimpanan; Zat aktif harus dapat dilepaskan secara homogen dalam waktu tertentu; Tablet memenuhi persayaratan Farmakope yang berlaku.KAPSULSuatu kapsul memiliki kriteria sebagai berikut : Bentuk menarik dan praktis Tidak berasa sehingga bias menutupi rasa dan bau dari obat yang kurang enak Mudah ditelan dan cepat hancur/larut di dalam perut, sehingga bahan cepat segera diabsorpsi (diserap) usus. Dapat diberikan dengan kombinasi dari bermacam-macam bahan obat dan dengan dosis yang berbeda-beda sesuai kebutuhan seorang pasien Beberapa tidak memerlukan bahan penolong seperti pada pembuatan pil atau tablet yang mungkin mempengaruhi absorbsi bahan obatEVALUASI KUALITAS TABLETOfficial Standard1. Microbiological contaminant limit2. Dissolution3. Friability4. Abrassion5. Size uniformity6. Weight uniformity7. Content uniformity8. Dessintegration timeNon-Official Standard1. Moisture content2. Hardness3. Performance (smell, colour, taste)4. Drug Stability on formula & packaging5. Photostability

OrganoleptisMeliputi penampilan tablet, cacat fisik, bau dan rasaKeseragaman BentukDiameter (tidak lebih dari 3 x tebal tablet dan tidak kurang dari 11/3 x tebal tablet)Ketebalan (perbedaan < 5%)Keseragaman BobotHitung bobot rata-rata tiap tablet dari 20 tablet, tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A, tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B.Jika tidak mencukupi 20 tablet dapat digunakan 10 tablet, tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan.

Keseragaman BobotHitung bobot rata-rata tiap tablet dari 20 tablet, lalu bandingkan berat tiap tablet dengan berat rata-rata. Tidak lebih dari 2 tablet yang beratnya di luar batasan persentase, tidak satu pun tablet yang beratnya lebih dari 2 kali batasan persentase yang diizinkan.

Keseragaman SediaanKeseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metode, yaitu keseragaman bobot atau keseragaman kandunganPersyaratan Keragaman Bobot dapat diterapkan pada produk kapsul lunak berisi cairan, atau produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot dalam satuan sediaan. Keseragaman dari zat aktif lain, jika ada dalam jumlah lebih kecil, ditetapkan dengan persyaratan Keseragaman Kandungan.Untuk penetapan keseragaman sediaan dengan cara keragaman bobot, pilih tidak kurang dari 30 satuan, dan lakukan sebagai berikut untuk sediaan yang dimaksud TABLET TIDAK BERSALUT. Timbang seksama 10 tablet, satu per satu, dan hitung bobot rata-rata. Dari hasil Penetapan Kadar, yang diperoleh seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dari masing-masing dari 10 tablet, dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. KAPSUL KERAS. Timbang seksama 10 kapsul, satu per satu, beri identitas tiap kapsul. Keluarkan isi tiap kapsul dengan cara yang sesuai. Timbang seksama tiap cangkang kapsul kosong, dan hitung bobot netto dari isi tiap kapsul dengan cara mengurangkan bobot cangkang kapsul dari masing-masing bobot kapsul. Dari hasil penetapan kadar , seperti tertera pada masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dalam tiap kapsul, dengan anggapan bahwa zat aktif terdistribusi secara homogen.Catatan : contoh lain dari satuan uji dapat diambil dari batch yang sama untuk Penetapan Kadar KAPSUL LUNAK. Tetapkan bobot netto isi tiap kapsul sebagai berikut. Timbang seksama 10 kapsul utuh satu persatu untuk memperoleh bobot kapsul, beri identitas tiap kapsul. Kemudian buka kapsul dengan alat pemotong bersih da kering yang sesuai seperti gunting atau pisau yang tajam, dan keluarkan isi dan cuci dengan pelarut yang sesuai. Biarkan sisa pelarut menguapdari cangkang kapsul pada suhu kamar dalam waktu kurang lebih 30 menit, lakukan pencegahan terhadap penarikan atau kehilangan lembab. Timbang cangkang kapsul, dan hitung bobot netto isi kapsul. Dari hasil penetapan kadar seperti yang tertera pada masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dalam tiap kapsul, dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. SEDIAAN PADAT DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL DAN SEDIAAN PADAT STERIL UNTUK PARENTERAL. Lakukan seperti yang tertera pada Kapsul keras menggunakan tiap satuan dengan cara seperti tertera dalam uraian tersebut.Catatan : contoh lain dari satuan uji dapat diambil dari batch yang sama untuk Penetapan KadarUntuk penetapan keseragaman sediaan dengan penetapan kadar tiap satuan, pilih tidak kurang dari 30 satuan dan lakukan sebagai berikut untuk bentuk sediaan yang dimaksud.TABLET TIDAK BERSALUT DAN BERSALUT, KAPSUL KERAS DAN LUNAK, SUPPOSITORIA, SISTEM TRANSDERMAL, SUSPENSI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, INHALASI BERTEKANAN DENGAN DOSIS TERUKUR, SEDIAAN INHALASI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, DAN SEDIAAN PADAT (TERMASUK SEDIAAN PADAT STERIL) DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL.Tetapkan kadar 10 satuan satu per satu seperti tertera pada Penetapan Kadar dalam masing-masing monografi, kecuali dinyatakan lain dalam uji Keseragaman kandungan.Keseragaman KandunganBila prosedur khusus disebutkan untuk uji Keseragaman Kandungan dalam masing-masing monografi, lakukan koreksi seperlunya terhadap hasil uji yang diperoleh sebagai berikut :1. Buat campuran contoh dari sejumlah satuan sediaan yang cukup untuk memberikan jumlah contoh yang tercantum dalam Penetapan Kadar dalam masing-masing monografi ditambah jumlah yang dibutuhkan untuk prosedur khusus dalam uji Keseragaman Kandungan dalam monografi dengan menggerus halus tablet atau mencampur isi kapsul atau suspensi atau bahan padat dalam wadah dosis tunggal untuk memperoleh campuran homogen. Jika tidak diperoleh campuran homogen dengan cara ini, gunakan pelarut yang sesuai atau prosedur lain untuk membuat larutan berisi semua zat aktif; dan gunakan sejumlah alikot yang sesuai dari larutan ini untuk prosedur yang tertera.2. Lakukan penetapan kadar secara terpisah, ukur seksama sejumlah campuran contoh dari kapsul atau tablet atau suspensi atau inhalasi atau bahan padat dalam wadah dosis tunggal, keduanya(a) seperti yang tertera dalam Penetapan Kadar dan(b) menggunakan prosedur khusus yang tertera dalam Keseragaman Kadar dalam monografi.3. Hitung bobot zat aktif setara dengan rata-rata satu satuan sediaan dengan(a) menggunakan hasil uji yang diperoleh pada prosedur Penetapan Kadar dan(b) dengan menggunakan hasil uji yang diperoleh dari prosedur khusus.4. Hitung faktor koreksi F, dengan rumus F=A/P, dimana A adalah bobot zat aktif setara dengan satu satuan sediaan rata-rata diperoleh dari prosedur Penetapan Kadar, P adalah bobot zat aktif setara dengan satu satuan sediaan rata-rata yang diperoleh dari prosedur khusus.jika (100[A-P])/A > 10, penggunaan faktor koreksi tidak absah.5. koreksi yang absah dapat digunakan hanya jika F tidak kurang dari 1,03 juga tidak lebih dari 1,010 atau tidak kurang dari 0,900 juga tidak lebih dari 0,970 atau jika F antara 0,970 dan 1,030 tidak diperlukan koreksi.6. Jika F terletak antara 1,03 dan 1,10 atau antara 0,900 dan 0,,970 hitung bobot zat aktif dalam tiap satuan sediaan dengan mengalikan tiap bobot yang diperoleh menggunakan prosedur khusus dengan F.Keseragaman KandunganKriteria PenerimaanTABLET (BERSALUT ATAU TIDAK BERSALUT), SUPOSITORIA, SUSPENSI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, BAHAN PADAT (TERMASUK BAHAN PADAT STERIL) DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, DAN BAHAN PADAT STERIL UNTUK PARENTERAL.Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan keseragaman dosis dipenuhi, jika jumlah zat aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara Keragaman Bobot atau Keseragaman Kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0%.Jika kedua kondisi tidak dipenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang satuan terletak di luar rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8%.Kekerasan Tablet Untuk menguji kekerasan tablet apakah cukup kuat mengalami tekanan mekanik saat pengemasan, pengiriman maupun penanganan oleh konsumen. Unit pengukuran : N (newton) 9,87 N = 1 kg atau kilopound (kp)Friability & Abrasi

Drum berdiameter dalam 285 mm; tebal 39 mm, terbuat dari polimer sintetik yang transparan (misalnya acrylic) dengan bagian dalam licin Drum diputar pada porosnya dengan kecepatan 25 rpm. Dengandemikian tablet akan bergulir dan jatuh pada ketinggian 130 mm.

Dimana : W0 = berat tablet awal W = berat tablet akhirnilai f = nilai abrasi 0,8 sampai 1,0% dinyatakan sebagai batas tertinggi yang dapat diterima Umumnya uji ini diputar dulu sekali. Jika tablet retak, belah atau pecah sebelum berguling, sampel tidak boleh diuji.Untuk tablet < 650 mg, tablet tersebut disimpan pada alat sebanyak hingga berat tablet mencapai 6,5 g. Untuk tablet dengan berat > 650 mg, tablet tersebut disimpan pada alat sebanyak 10 tablet.Bila hasilnya meragukan atau kehilangan beratnya lebih besar dari 1%, pengujian diulangi sebanyak 2 kali dan tentukan rata-rata dari 3 kali pengujian. Maksimum kehilangan berat tidak lebih dari 1% dari berat tablet sebelum diuji, adalah dianggap memenuhi untuk kebanyakan tabletBeberapa faktor yang mempengaruhi peningkatan kerapuhan tablet : kandungan lembab desain bentuk tablet (tablet bikonkaf yang sangat cembung) tablet khusus seperti tablet kunyah, effervescent (dikemas khusus) porositas dan kompresibilitasWaktu Hancur Uji ini dimaksudkan untuk menentukan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet hisap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut. Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut.Alat terdiri atas : suatu rangkaian keranjang, gelas piala berukuran 1000 ml, termostat untuk memanaskan cairan media antara 35ohingga 39odan alat untuk menaikturunkan keranjang dalam cairan media pada frekuensi yang tetap antara 29 kali hingga 32 kali per menit melalui jarak tidak kurang dari 5,3 cm dan tidak lebih dari 5,7 cm.

Rangkaian keranjang : terdiri atas 6 tabung transparan yg kedua ujungnya terbuka, masing-masing dengan panjang 7,75 cm 0,25 cm, dlm 2 mm, tabung-tabung ditahan pada posisi vertikal oleh dua lempeng plastik, masing-masing 24 mm dan berjarak sama darinpusat lempengan maupun antara lubangnsatu dg lainya. Pada permukaan bawahnlempengan dipasang SS 10 mesh nomorn23 (0,025 inci).Cakram. Tiap tabung mempunyai cakram berbentuk silinder dengan perforasi, tebal 9,5 mm 0,15 dan diameter 20,7 mm 0,15 mm. Cakram dibuat dari bahan plastik transparan yang sesuai, mempunyai bobot jenis antara 1,18 hingga 1,20. Terdapat lima lubang berukuran 2 mm yang tembus dari atas ke bawah, salah satu lubang melalui silinder, sedangkan lubang lain paralel terhadapnya dengan radius jarak 6 mm. Pada sisi silinder luasnya 1,60 mm persegi dan pada bagian atas silinder lebar 9,5 mm dan dalam 2,55 seluruh permukaan cakram licin.

Tablet tidak bersalut.Media : air bersuhu 37o2oC, kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya ; tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.Tablet bersalut bukan enterik.Media : cairan lambung buatan LP bersuhu 37o2oC, Setelah alat dijalankan selama 30 menit, angkat keranjang dan amati semua tablet. Bila tablet tidak hancur sempurna, ganti dengan cairan usus buatan LP bersuhu 37o2oC dan teruskan pengujian hingga jangka waktu keseluruhan, termasuk pencelupan dalam air dan cairan lambung buatan LP adalah sama dengan batas waktu yang dinyatakan dalam masingmasing monografi ditambah 30 menit, angkat keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya ; tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.Tablet bersalut enterik.Media : cairan lambung buatan LP bersuhu 37o2oC, jalankan tanpa cakram selama 1 jam, angkat keranjang dan amati semua tablet tidak hancur. Ganti dengan cairan usus buatan LP bersuhu 37o2oC, jalankan dengan cakram selama 2 jam ditambah dengan batas waktu yang dinyatakan dalam masing-masing monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna.Kapsul gelatin keras.Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Tablet tidak bersalut, tanpa menggunakan cakram. Sebagai pengganti cakram digunakan suatu kasa berukuran 10 mesh seperti yang diuraikan pada rangkaian keranjang, kasa ini ditempatkan pada permukaan lempengan atas dari rangkaian keranjang. Amati kapsul dalam batas waktu yang dinyatakan dalam masing-masing monografi, semua kapsul tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 kapsul lainnya; tidak kurang 16 dari 18 kapsul yang diuji harus hancur sempurna.Kapsul gelatin lunak.Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Kapsul gelatin keras.

DISOLUSI kd Batas Kecepatan Disolusi

Diagram disolusi dan absorpsi dari sediaan padatmenuju sirkulasi darahBiopharmaceutic Classication System (BCS)

Batas Kelarutan dan PermeabilitasKelarutan tinggi : rasio dosis tertinggi (dalam mg) terhadap kelarutan (mg/ml) dalam medium air pH 1,2 6,8 pada suhu 37oC, kurang dari 250 mlPermeabilitas (zat aktif) dalam usus tinggi, absorpsi pada manusia > 85% dibanding dosis intravena dari pembandingnyaBatas Kecepatan DisolusiDisolusi sangat cepat : Jika > 85% zat aktif yang tertera pada etiket melarut dalam waktu < 15 menit dengan alat basket pada 100 rpm atau alat dayung pada 50 rpm dalam volume < 900 ml di media pH 1,2 ; 4,5 ; 6,8 Disolusi cepat : idem di atas hanya waktunya 30 menitDisolusi PartikelDisolusi partikel digunakan untuk mempelajari faktor yang mempengaruhi disolusi dari ukuran partikel, area permukaan, dan pencampuran dengan eksipien.ALAT 1

Lebih dianjurkan wadah disolusi berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160 mm hingga 175 mm, diameter 98 mm hingga 106 mm dan kapasitas nominal 1000 ml. Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan keranjang adalah 25 mm 2 mm.Catatan - Pada keadaan keranjang terpasang, bila berputar pada sumbu E, pergeseran maksimum yang diperkenankan pada titik A adalah 1.0 mmALAT 2

Jarak 25 mm 2 mm antara daun dan bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian berlangsung.Agar tak mengapung bahan yang diuji dibungkus gulungan kawat berbentuk spiral.Catatan:(1). Batang dan daun terbuat dari baja tahan karat berukuran 303 atau yang setara(2). Bila alat berputar pada sumbu E, besarnya A dan B tidak boleh menyimpang lebih dari 0.5 mmApakah Uji Disolusi dapat menjamin ? Belum dapat menjamin Terbukti disolusi yang setara pada suatu kondisi menghasilkan kadar obat dalam darah yang tidak setara. Uji disolusi dapat menggantikan uji bioekivalensi jika ada korelasi in-vitro in-vivo (IVIVC) yang baik.In-vitro In-vivo CorrelationSetidaknya ada 3 batch berbeda untuk pengujian in-vivo maupun in-vitroJika masing-masing batch memperlihatkan perbedaan pada penampilan in-vivo, maka kondisi pengujian in-vitro dapat dimodifikasikan menyesuaikan dengan data in-vivo agar tercapai in-vitro in-vivo (IVIVC) yang baikJika tidak terdapat perbedaan pada penampilan in-vivo dari masing-masing batch dan bila penampilan in-vitro memberikan perbedaan, maka dimungkinkan untuk memodifikasi kondisi pengujian agar tercapai penampilan disolusi yang sama dengan batch yang diuji pada in-vivoFaktor Similaritas n = jumlah titik samplingR (t) = persen rata-rata zat terlarut pada waktu t untuk sediaan pembandingT (t) = persen rata-rata zat terlarut pada waktu t untuk sediaan uji

Uji Disolusi Terbanding (Biowaiver)Uji disolusi pelengkap uji BE yang dilakukan menggunakan batch produk uji dan produk pembanding yang dinyatakan bioekivalenDinyatakan dalam profil disolusi yang memberikan hasil similarJika tidak memberikan yang similar (diskriminatif), data dalam beberapa kondisi uji disolusi dapat disampaikan.Persyaratan Uji Disolusi Terbanding3 macam medium : pH 1,2 larutan HCl; dapar sitrat pH 4,5; dapar fosfat pH 6,8Waktu : 10, 15, 30, 45, 60 menitJumlah unit 12Pengadukan : dayung 50 rpm, basket 100 rpm(Pedoman Uji Bioekivalensi BPOM)Kriteria Sediaan Obat yang mengikuti Biowaiver menurut HHSFDA (WHO, working document QAS/04.109/Rev.1) Should contain a class 1 substance Should be rapidly dissolving, meaning it should be release at least 85% of its content in 30 minute in three different buffers Should not contain excipient which could influence the absorption of the drug Should not contain a drug with a narrow therapeutic index Should not be designed to be absorbed from the oral cavity BCS classification system (class I, class II weak acid, class III); Risk assessment; Dissolution requirement Excipient considerations(Kriteria ini dinyatakan dalam Pedoman Uji Bioekivalensi, kecuali risk assessment dan pertimbangan excipient)Berbagai Permasalahan Uji Disolusi1. Pemeliharaan alat/kalibrasi2. Proses penyaringan3. Baku pembanding dan perhitungan4. Metode analisis dan interferensi bahan pembantu5. Larutan dapar baku sudah kadaluarsa6. Ada obat yang belum ada monografinya7. Ketiadaaan korelasi