thienee_tnt

TETES MATA

thienee_tnt

Definisi sediaan steril berupa larutan atau suspensi, digunakan untuk mata,

dengan cara meneteskan obat pada selaput lendir mata di sekitar kelopak mata dan bola mata. (FI III hal 10)

larutan steril, bebas partikel asing, merupakan sediaan yang dibuat dan dikemas sedemikian rupa hingga sesuai digunakan pada mata. (FI IV, 13)

Sediaan mata merupakan produk steril, tidak mengandung partikel asing, dalam campuran dan wadah yang cocok untuk digunakan pada mata

Suspensi obat mata adalah sediaan cair steril yang mengandung partikel-partikel yg terdispersi dalam cairan pembawa untuk pemakaian pada obat mata seperti yg tertera pada Suspensiones.(FI IV hal 14)

Larutan optalmik adalah larutan steril basis lemak atau air dari alkaloid, garam alkaloid, antibiotik, atau zat lain yang dimasukkan ke dalam mata.

Sediaan mata adalah larutan atau suspensi dengan pembawa air atau minyak steril yang mengandung satu atau lebih zat aktif yang dibutuhkan untuk digunakan pada mata.

thienee_tnt

KEUNTUNGAN DAN KEKURANGAN

Keuntungan :• Larutan mata memiliki kelebihan dalam hal kehomogenan,

bioavailabilitas dan kemudahan penangananan.• Suspensi mata memiliki kelebihan dimana adanya partikel zat

aktif dapat memperpanjang waktu tinggal pada mata sehingga meningkatkan waktu terdisolusinya oleh air mata, sehingga terjadi peningkatan bioavailabilitas dan efek terapinya.

Kekurangan :• Volume larutan yang dapat ditampung oleh mata sangat

terbatas ( 7 L) maka larutan yang berlebih dapat masuk ke nasal cavity lalu masuk ke jalur GI menghasilkan absorpsi sistemik yang tidak diinginkan. Mis. -bloker untuk perawatan glaukoma dapat menjadi masalah bagi pasien gangguan jantung atau asma bronkhial.(Codex, 162)

• Kornea dan rongga mata sangat kurang tervaskularisasi, selain itu kapiler pada retina dan iris relatif non permeabel sehingga umumnya sediaan untuk mata adalah efeknya lokal/topikal. (Codex, 161)

thienee_tnt

PENGGUNAAN OBAT TETES MATA

Obat-obat yang digunakan pada produk optalmik dapat dikategorikan menjadi : miotik, midriatik, siklopegik, anti-inflamatory agent, anti infeksi, anti galukoma, senyawa diagnostik dan anestetik lokal.

thienee_tnt

Syarat sediaan tetes mata :

• Steril• Isotonis dengan air mata, bila mungkin isohidris

dengan pH air mata.

Isotonis = 0,9% b/v NaCl, rentang yang diterima = 0,7 – 1,4 % b/v atau 0,7 – 1,5 % b/v

• pH air mata = 7,4 Larutan jernih, bebas partikel asing dan serat halus.

• Tidak iritan terhadap mata (untuk basis salep mata)

thienee_tnt

Suspensi Mata

Suspensi dapat dipakai untuk meningkatkan waktu kontak zat aktif dengan kornea sehingga memberi kerja lepas lambat yang lebih lama . Pemilihan bentuk suspensi ( mis. Sediaan kortikosteroid) disebabkan :•Rendahnya bioavailabilitas zat aktif dalam bentuk larutannya.•Toksisitas atau stabilitas zat aktif dalam bentuk larutan

Karena mata adalah organ yang sangat sensitif, maka partikel-partikel dalam suspensi dapat mengiritasi dan meningkatkan laju lakrimasi dan kedipan Maka solusinya, digunakan partikel yang sangat kecil yaitu dengan memakai zat aktif yang dimikronisasi (micronized).

Masalah utama suspensi optalmik adalah kemungkinan terjadinya perubahan ukuran partikel menjadi lebih besar selama penyimpanan.

Untuk sediaan suspensi, surfaktan diperlukan untuk membasahi zat aktif hidrofob dan untuk memperlambat pengkristalan.

Pensuspensi yang biasa digunakan biasanya sama dengan bahan peningkat viskositas

thienee_tnt

Bahan tambahan

1. PENGAWET

• Larutan obat mata dapat dikemas dalam wadah takaran ganda bila digunakan secara perorangan pada pasien dan bila tidak terdapat kerusakan pada permukaan mata. Wadah larutan obat mata harus tertutup rapat dan disegel untuk menjamin sterilitas pada pemakaian pertama. Sedangkan untuk penggunaan pembedahan, disamping steril, larutan obat mata tidak boleh mengandung antibakteri karena dapat mengiritasi jaringan mata. (FI IV hal 13 & 14)

• Kontaminasi pada sediaan mata dapat menyebabkan kerusakan yang serius, misalnya menyebabkan radang kornea mata. Kontaminan yang terbesar adalah Pseudomonas aeruginosa. Pertumbuhan bakteri bacillus Gram negatif ini terjadi dengan cepat pada beberapa medium dan menghasilkan zat toksin dan anti bakteri. Sumber bakteri terbesar adalah air destilasi yang disimpan secara tidak tepat yang digunakan dalam pencampuran

thienee_tnt

Organisme lain yang bisa menghasilkan infeksi kornea seperti golongan proteus yang telah diketahui sebagai kontaminan dalam larutan metil selulosa. Selain bakteri, fungi juga merupakan kontaminan misalnya Aspergillus fumigatus. Virus juga merupakan kontaminan seperti herpes simplex, vaksin, dan moluscum contagiosum. Umumnya pengawet tidak cocok dengan virus.

Mikroorganisme lain yang dapat mengkontaminasi sediaan optalmik adalah Hemophillus influenza, Hemophillus conjunctividis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis,dll

Pengawet yang dipilih seharusnya mencegah dan membunuh pertumbuhan mikroorganisme selama penggunaan. Pengawet yang sesuai untuk larutan obat tetes mata hendaknya memiliki sifat sebagai berikut : Bersifat bakteriostatik dan fungistatik. Sifat ini harus dimiliki terutama

terhadap Pseudomonas aeruginosa. Non iritan terhadap mata (jaringan okuler yaitu kornea dan konjungtiva). Kompatibel terhadap bahan aktif dan zat tambahan lain yang dipakai. Tidak memiliki sifat alergen dan mensensitisasi. Dapat mempertahankan aktivitasnya pada kondisi normal penggunaan

sediaan

thienee_tnt

Kombinasi pengawet yang biasanya digunakan adalah :• Benzalkonium klorida + EDTA• Benzalkonium klorida + Klorobutanol/feniletilalkohol/ fenilmerkuri nitrat• Klorobutanol + EDTA/ paraben• Tiomerasol + EDTA• Feniletilakohol + paraben

Contoh pengawet :• (1) Benzalkonium Klorida • (2) Klorobutanol• (3) Feniletil alcohol• (4) Thimerosal• (5) Fenilmerkuri Nitrat • (6) Propil paraben• (7) Metil paraben

Catatan :– Garam merkuri dan thimerosal merupakan pengawet alternatif untuk mengganti

benzalkonium klorida jika benzalkonium klorida tidak bisa dipakai.– Garam fenil merkuri digunakan sebagai pengawet untuk salisilat dan nitrat dan

larutan garam fisostigmine dan efinefrin yang mengandung 0,1% Na-sulfit.Catatan :

Zink sulfat OTT dengan semua pengawet kecuali asam borat, tapi asam borat dilarang penggunaannnya oleh POM.

thienee_tnt

2. PENGISOTONIS Pengisotonis yang dapat digunakan adalah NaCl, KCl, glukosa, gliserol dan dapar . Rentang tonisitas yang masih dapat diterima oleh mata :FI IV : 0,6 – 2,0% RPS dan RPP : 0,5 – 1,8%AOC : 0,9 – 1,4% Codex dan Husa : 0,7 – 1,5%Tapi usahakan berada pada rentang 0,6 – 1,5%

3. PENDAPAR Secara ideal, larutan obat mata mempunyai pH dan isotonisitas yang sama dengan air mata. Hal ini tidak selalu dapat dilakukan karena pada pH 7,4 banyak obat yang tidak cukup larut dalam air. sebagian besar garam alkaloid mengendap sebagai alkaloid bebas pada pH ini. Selain itu banyak obat tidak stabil secara kimia pada pH mendekati 7,4 (FI III, 13). Tetapi larutan tanpa dapar antara pH 3,5 – 10,5 masih dapat ditoleransi walaupun terasa kurang nyaman. Di luar rentang pH ini dapat terjadi iritasi sehingga mengakibatkan peningkatan lakrimasi. Rentang pH yang masih dapat ditoleransi oleh mata menurut beberapa pustaka : 4,5 – 9,0 menurut AOC; 3,5 – 8,5 menurut FI IV

Syarat dapar :Dapat menstabilkan pH selama penyimpananKonsentrasinya tidak cukup tinggi sehingga secara signifikan daqpat mengubah pH air mata.

Menurut Codex, dapar yang dapat dipakai adalah dapar borat, fosfat dan sitrat. Tapi berdasarkan Suarat Edaran Dirjen POM, asam borat tidak boleh digunakan untuk pemakaian topikal/lokal karena resiko toksisitasnya lebih besar dibandingkan khasiatnya untuk penggunaan topikal. Jadi, dapar yang boleh digunakan untuk sediaan optalmik hanya dapar fosfat dan sitrat.Dapar yang digunakan sebaiknya adalah dapar yang telah dimodifikasi dengan penambahan NaCl yang berfungsi untuk menurunkan kapasitas daparnya. Untuk dapar fosfat dapat digunakan dapar yang terdapat di FI III.

thienee_tnt

4. PENINGKAT VISKOSITAS

Beberapa hal yang harus diperhatikan pada pemilihan bahan peningkat viskositas untuk sediaan optalmik adalah

• Sifat bahan peningkat viskositas itu sendiri. Mis. Polimer mukoadhesif ( asam hyaluronat dan turunannya; carbomer) secara signifikan lebih efektif daripada polimer non mukoadhesif pada konsentrasi equiviscous.

• Perubahan pH dapat mempengaruhi aktivitas bahan peningkat viskositas.• Penggunaan produk dengan viskositas tinggi kadang tidak ditoleransi baik

oleh mata dan menyebabkan terbentuknya deposit pada kelopak mata; sulit bercampur dengan air mata; atau mengganggu difusi obat.

• Penggunaan peningkat viskositas dimaksudkan untuk memperpanjang waktu kontak antara sediaan dengan kornea sehingga jumlah bahan aktif yang berpenetrasi dalam mata akan semakin tinggi sehingga menambah efektivitas terapinya

• Viskositas untuk larutan obat mata dipandang optimal jika berkisar antara 15-25 cps. Peningkat viskositas yang biasa dipakai adalah metilselulosa 4000 cps sebanyak 0,25% atau 25 cps sebanyak 1%, HPMC, atau polivinil alkohol (Ansel, 548-552). Menurut Codex, dapat digunakan turunan metil selulosa, polivinil alkohol, PVP, dekstran and makrogol.

thienee_tnt

• Na CMC jarang digunakan karena tidak tahan terhadap elektrolit sehingga kekentalan menurun; kadang tidak tercampurkan dengan zat aktif

• Pada umumnya penggunaan senyawa selulosa dapat meningkatkan penetrasi obat dalam tetes mata, demikian juga dengan PVP dan dekstran. Jadi, pemilihan bahan pengental dalam obat tetes mata didasarkan pada:– Ketahanan pada saat sterilisasi,– Kemungkinan dapat disaring,– Stabilitas, dan– Ketidakbercampuran dengan bahan-bahan lain.

• Contoh peningkat viskositas :(1)Hidroksipropil metilselulosa = hypromellose (HPMC), (2) Metilselulosa , (3) Polivinil alkohol

thienee_tnt

5. ANTI OKSIDAN

• Zat aktif untuk sediaan mata ada yang dapat teroksidasi oleh udara. Untuk itu kadang dibutuhkan antioksidan. Antioksidan yang sering digunakan adalah Na metabisulfit atau Na sulfit dengan konsentrasi sampai 0,3%. Vitamin C (asam askorbat) dan asetilsistein pun dapat dipakai terutama untuk sediaan fenilefrin.

• Degradasi oksidatif seringkali dikatalisa oleh adanya logam berat, maka dapat ditambahkan pengkelat seperti EDTA. Penggunaan wadah plastik yang permeabel terhadap gas dapat meningkatkan proses oksidatif selama penyimpanan

• Contoh Anti Oksidan :(1) Natrium metabisulfit, ( 2) Natrium bisulfit, (3) Natrium sulfit, (4) Asam askorbat

thienee_tnt

6. SURFAKTANPemakaian surfaktan dalam obat tetes mata harus memenuhui berbagai aspek :

• Sebagai antimikroba (Surfaktan golongan kationik seperti benzalkonium klorida, setil piridinium klorida, dll).

• Menurunkan tegangan permukaan antara obat mata dan kornea sehingga meningkatkan akti terapeutik zat aktif.

• Meningkatkan ketercampuran antara obat tetes mata dengan cairan lakrimal, meningkatkan kontak zat aktif dengan kornea dan konjungtiva sehingga meningkatkan penembusan dan penyerapan obat.

• Tidak boleh meningkatkan pengeluaran air mata, tidak boleh iritan dan merusak kormea. Surfaktan golongan non ionik lebih dapat diterima dibandingkan dengan surfaktan golongan lainnya.

• Penggunaan surfaktan dalam sediaan optalmik terbatas. Surfaktan non ionik, yang paling tidak toksik dibandingkan golongan lain, digunakan dalam konsentrasi yang rendah dalam suspensi steroid dan sebagai pembantu untuk membentuk larutan yang jernih.

• Surfaktan dapat juga digunakan sebagai kosolven untuk meningkatkan solubilitas (jarang dilakukan). Surfaktan non ionik dapat mengadsorpsi senyawa pengawet antimikroba dan menginaktifkannya.

• Menurut Codex, surfaktan non ionik yang sering dipakai adalah Polisorbat 80 (Tween 80). Sedangkan menurut Diktat kuliah teknologi steril dapat juga digunakan Tween 20, benzetonium klorida, miristil-gamma-picolinium klorida, polioxil 40-stearat, alkil-aril-polietil alkohol, dioktil sodium sulfosuksinat, dll.

thienee_tnt

PERHITUNGAN TONISITAS

a. Metode Turunnya Titik Beku• Turunnya titik beku serum darah atau cairan lakrimal sebesar -0,52°C yang

setara dengan 0,9% NaCl. Makin besar konsentrasi zat terlarut makin besar turunnya titik beku.

METODE I:

W = Jumlah (g) bahan pembantu isotoni dalam 100 ml larutana = Turunnya titik beku air akibat zat terlarut, dihitung dengan memperbanyak

nilai untuk larutan 1% b/vb = Turunnya titik beku air yang dihasilkan oleh 1% b/v bahan pembantu

isotoni jika konsentrasi tidak dinyatakan, a = 0 ( tidak ditambahkan pengisotonis)

thienee_tnt

• METODE II :

Keterangan :• Tb = turunnya titik beku larutan terhadap pelarut

murninya• K = turunnya titik beku pelarut dalam MOLAR (konstanta

Kryoskopik air = 1,86 yang menunjukkan turunnya titik beku 1 mol zat terlarut dalam 1000 g cairan)

• m = Zat yang ditimbang (g)• n = jumlah ion• M = berat molekul zat terlarut• L = massa pelarut (g)

thienee_tnt

b. Ekivalensi NaCl• Didefinisikan sebagai suatu faktor yang dikonversikan terhadap

sejumlah tertentu zat terlarut terhadap jumlah NaCl yang memberikan efek osmotik yang sama. Misalnya ekivalensi NaCl asam borat 0,55 berarti 1 g asam borat di dalam larutan memberikan jumlah partikel yang sama dengan 0,55 g NaCl.

METODE WELLS :

• Keterangan :• L = turunnya titik beku MOLAL• I = turunnya titik beku akibat zat terlarut (oC)• C = Konsentrasi molal zat terlarut• Oleh karena itu zat aktif dengan tipe ionik yang sama dapat

menyebabkan turunnya titik beku molal yang sama besar, maka Wells mengatasinya dengan menggolongkan zat-zat tersebut menjadi beberapa kelompok sesuai dengan jumlah ion yang dihasilkan.

thienee_tnt

• METODE LAIN :

Keterangan :

• E = ekivalensi NaCl

• L = turunnya titik beku molal

• M = berat molekul zat.

thienee_tnt

• c. Metode Liso • Rumus :

Keterangan : Tf = penurunan titik beku• Liso = harga tetapan; non elektrolit =1,86 ;

elektrolit lemah =2 ; uni- univalen =3,4 • BM = berat molekul• V = volume larutan dlm ml• Berat = dalam gram zat terlarut

VBM

1000BeratLTf iso

thienee_tnt

CONTOH PERHITUNGAN TONISITAS :a. Cara ekivalensi R / Ranitidin HCl 27,9 mg

Na2HPO4 anhidrat 0,98 mgKH2PO4 1,5 mgAqua pro injection ad 1 ml

• Ranitidin HCl 27,9 mg/ml = 2,79 g/100 ml = 2,79 % • E 3% = 0,16 (FI Ed. IV Hal. 1255 )• Na2HPO4 anhidrat 0,98 mg/ml ~ (BM Na2HPO4 dihidrat / BM Na2HPO4 anhidrat) x 0,98• = ( 159,96 / 141,96 ) x 0,98• = 1,1 mg/ml• = 0,11 g/100 ml• = 0,11%• E 0,5% = 0,44 (FI Ed. IV)• KH2PO4 1,5 mg/ml = 0,15 g/100 ml• = 0,15 %• E 0,5% = 0,48 (FI Ed. IV)

• NaCl yang ditambahkan agar isotonis :• = 0,9 – ( 0,4464 + 0,0484 + 0,0720 )• = 0,3332 g/ 100 ml• NaCl yang ditambahkan dalam 1 ml = 3,3 mg/ml

Zat E Jumlah zat dalam 100 ml (g) Kesetaraan NaCl

Ranitidin HCl 0,16 2,79 0,4464

Na2HPO4 dihidrat

0,44 0,11 0,0484

KH2PO4 0,48 0,15 0,0720

thienee_tnt

• b. Cara penurunan titik beku

•

• Tf isotonis = 0,52• agar isotonis, Tf yang ditambahkan = 0,52 – 0,34• = 0,18• Setara dengan NaCl : ( 0,18 / 0,52 x 0,9 g/100 ml )• = 0,31 g/100 ml• = 3,1 mg/ml• Jadi NaCl yang ditambahkan agar larutan isotonis sebanyak 3,1 mg/ml

Zat Tf 1% Konsentrasi zat (%) Kons. Zat X Tf 1%

Ranitidin HCl 0.1 2.79 0.279

Na2HPO4 dihidrat

0.24 0.11 0.0264

KH2PO4 0.25 0.15 0.0375

Jumlah 0.3429 ~ 0.34

thienee_tnt

d. Metode White – Vincent

Tonisitas yang diinginkan ditentukan dengan penambahan air pada sediaan parenteral agar isotonis. Rumus yang dipakai : V = w x E x 111,1Dengan V= volume dalam mlw = berat dalam gramE = ekivalensi NaCl

Contoh :R/ Phenacaine hidroklorida 0,06 gr Asam borat 0,30 gr Aqua bidestilata steril ad 100 ml

Maka : v = ( (0,06 x 0,20)+ (0,3 x 0,50)) x 111,1 ml = 18 ml

Jadi obat dicampur dengan air sampai 18 ml. Lalu tambah pelarut isotonis sampai 100 ml

thienee_tnt

KAPASITAS DAPAR Kapasitas dapar adalah kemampuan tidak berubahnya pH

dengan penambahan sedikit asam atau sedikit basa. Rumus : β = B = 2,303 C Ka.[H3O+]

pH { Ka + [H3O+] }2

β = kapasitas daparB = perubahan konsentrasi asam atau basapH = perubahan pHC = konsentrasi molar larutan daparKa = konstanta disosiasi larutan dapar

Kapasitas dapar dapat dihitung dengan persamaan Henderson-Hasselbach :

pH = pKa + log [ garam ] [ asam ]

thienee_tnt

CONTOH PERHITUNGANDaparDalam 1 ml larutan mengandung Ranitidin HCl, pH stabilitas = 6,7-7,3 di dapar pada pH = 7 ([H3O+] = 10 -7 )Dapar pospat pH = 6 – 8,2pKa 1 = 2,21 pKa2 = 7,21 pKa3 = 12,67Dapar yang baik jika pH = pKa kurang lebih 1, maka dipilih H2PO4 dan HPO4pKa2 = 7,21 (Ka = 6,3 . 10-8) Catatan : Kapasitas dapar yg umum digunakan 0,01 β = 2,303 C Ka.[H3O+]

{ Ka + [H3O+] }20,01 = 2,303 C 6,3 .10-8 . 10-7

(6,3 .10-8+ 10-7)2 C = 0,018 MpH = pKa + log [ garam ]

[ asam ]7 = 7,21 + log [ garam ]

[ asam ][garam] = 0,62 [asam][asam] + [garam] = 0,0181,62 [asam] = 0,018[asam] = 1,1 . 10-2 mol/L

= 1,1 . 10-5 mol/ml ( BM asam KH2PO4 = 141,96 )Massa asam = 1,1 . 10-5 X 141,96 = 1,5 mg[garam] = 0,62 [asam] 6,89 . 10 -3 mol/L = 6,89 . 10 -6 mol/ml (BM Na2HPO4 anhidrat = 136,09)[garam] = 6,89 . 10-6 X 136,09 = 0,98 mgJadi dapar yang digunakan adalah KH2PO4 1,5 mg/ml dan Na2HPO4 0,98 mg/ml

thienee_tnt

• 2.3. OSMOLARITAS • Etiket pada larutan yang diberikan secara intra vena

untuk melengkapi cairan, makanan bergizi, atau elektrolit dan injeksi manitol sebagai diuretika osmotik, disyaratkan untuk mencantumkan kadar osmolarnya.

• Keterangan kadar osmolar pada etiket suatu larutan parenteral membantu untuk memberikan informasi pada dokter apakah larutan tersebut hipo-osmotik, iso-osmotik, atau hiper-osmotik.

• Satuan kadar osmolar = miliosmol (disingkat mosmol) zat terlarut per liter larutan

• Kadar osmolar ideal dapat ditentukan dengan rumus :• Kadar osmolar (mosmol/L) = mosM• mosM = bobot zat (g/L) x jumlah ion (n) x 1000• bobot molekul (g)

thienee_tnt

1. Osmolaritas ideal injeksi natrium klorida 0,9% = 308 miliosmol / L0,9 % NaCl = 0,9 g/100 ml = 9 g/LBM NaCl = 58,4 ; n = 2 mosM/L = 9/58,2 x 2 x 1000

= 3082. Osmolaritas glukosa anhidrat 5%

5 % glukosa anhidrat = 5 g/100 ml = 50 g/L BM = 180,2 ; n = 1 mosM/L = 50/180,2 x 1 x 1000

= 277,46 ( isotonis ) Untuk lebih jelasnya dapat dilihat pada TS INFUS!!!!!

Penandaan :Jika keterangan mengenai osmolaritas diperlukan dalam monografi masing-

masing, pada etiket hendaknya disebutkan kadar osmolar total dalam miliosmol per liter. Jika kandungan kurang dari 100 ml atau jika pada etiket disebutkan bahwa sediaan tidak untuk suntikan langsung, tetapi larutan harus diencerkan sebelum digunakan, etiket dapat menyebutkan kadar osmolar total dalam miliosmol per mL.

thienee_tnt

METODE PEMBUATAN

1. Cara Sterilisasi Akhir cara sterilisasi umum dan paling banyak digunakan.

Zat aktif harus stabil terhadap molekul air dan pada suhu sterilisasi. Sediaan disterilkan pada tahap terakhir pembuatan sediaan. Semua alat setelah lubang-lubangnya ditutup dengan kertas perkamen, disterilkan dengan cara sterilisasi yang sesuai.

2. Cara Aseptik terbatas pada sediaan yang mengandung zat aktif peka suhu tinggi dan dapat

mengakibatkan penguraian atau penurunan kerja farmakologinya. Antibiotika dan beberapa hormon tertentu merupakan zat aktif yang sebaiknya diracik secara aseptik. Cara aseptik bukanlah suatu metode sterilisasi, melainkan suatu cara kerja untuk memperoleh sediaan steril dengan mencegah kontaminasi jasad renik dalam sediaan.

• Dalam FI III hal 18, proses aseptik adalah cara pengurusan bahan steril menggunakan teknik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadinya cemaran kuman hingga seminimum mungkin. Teknik aseptik dimaksudkan untuk digunakan dalam pembuatan sediaan steril yang tidak dapat dilakukan proses sterilisasi akhir karena ketidakmantapan zatnya. Sterilitas hasil akhir hanya dapat disimpulkan jika hasi itu memenuhi syarat Uji Sterilitas yang tertera pada Uji Keamanan Hayati. Teknik aseptik penting sekali diperhatikan pada waktu melakukan sterilisasi menggunakan cara sterilisasi C dan D tepatnya sewaktu memindahkan atau memasukkan bahan steril kedalam wadah akhir steril.

• Dalam pembuatan larutan steril menggunakan proses ini, obat steril dilarutkan atau didispersikan dalam zat pembawa steril, diwadahkan dalam wadah steril, akhirnya ditutup kedap untuk melindungi terhadap cemaran kuman. Semua alat yang digunakan harus steril. Ruangan yang digunakan harus disterilkan terpisah dan tekanan udaranya diatur positif dengan memasukkan udara yang telah dialirkan melalui penyaring bakteri. Pekerjaan ini harus dilakukan dengan tabir pelindung atau dalam aliran udara steril.

thienee_tnt

METODE STERILISASI•Metode sterilisasi terutama ditentukan oleh sifat sediaan tersebut. Jika memungkinkan, penyaringan dengan penyaring membran steril secara aseptik merupakan metode yang baik. Jika dapat ditunjukkan bahwa pemanasan tidak mempengaruhi stabilitas sediaan, maka sterilisasi obat dalam wadah akhir dengan otoklaf juga merupakan pilihan baik. Pendaparan obat tertentu disekitar pH fisiologis dapat menyebabkan obat tidak stabil pada suhu tinggi. Penyaringan dengan menggunakan penyaring bakteri adalah suatu cara yang baik untuk menghindari pemanasan, namun perlu perhatian khusus dalam pemilihan, perakitan dan penggunaan alat-alat. Sedapat mungkin gunakan penyaring steril 1x pakai. (FI IV hal 13).

Cara-cara Sterilisasi (FI IV hal 1112, FI III hal 18)Sterilisasi uap•Proses sterilisasi termal menggunakan uap jenuh di bawah tekanan berlangsung di suatu bejana yang disebut otoklaf. Suatu siklus otoklaf yang ditetapkan dalam farmakope, untuk media atau pereaksi adalah selama 15 menit, 121oC, kecuali dinyatakan lain.•Prinsip dasar kerja alat: udara di dalam bejana diganti dengan uap jenuh, dan hal ini dicapai dengan menggunakan alat pembuka atau penutup khusus.•Pengerjaan: sediaan yang akan disterilkan diisikan ke dalam wadah yang cocok, kemudian ditutup kedap. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 100 ml, maka sterilisasi dilakukan dengan uap air jenuh pada suhu 115oC-116oC selama 30 menit. Jika volume dalam tiap wadah lebih dari 100 ml, maka waktu sterilisasi diperpanjang hingga seluruh isi tiap wadah berada pada 115oC-116oC selama 30 menit.

thienee_tnt

Sterilisasi panas kering

• Proses sterilisasi termal untuk bahan yang tertera di farmakope dengan menggunakan panas kering biasanya dilakukan dengan suatu proses bets dalam suatu oven yang didesain khusus untuk tujuan tersebut. Distribusi panas dapat berupa sirkulasi atau disalurkan langsung dari suatu nyala terbuka. Suatu proses berkesinambungan sering digunakan untuk sterilisasi dan depirogenisasi alat kaca sebagai bagian dari sistem pengisian dan penutupan kedap secara aseptik yang berkesinambungan dan terpadu.

• Pengerjaan: sediaan yang akan disterilkan dimasukkan kedalam wadah lalu ditutup kedap atau penutupan ini bersifat sementara untuk mencegah pencemaran. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 30 ml, maka panaskan pada suhu 150oC selama 1 jam. Jika volume dalam tiap wadah lebih dari 30 ml, maka waktu 1 jam dihitung setelah seluruh isi tiap wadah mencapai suhu 150oC. Wadah yang tertutup sementara, kemudian ditutup kedap menurut Teknik Aseptik.

thienee_tnt

Sterilisasi gas• Pilihan untuk menggunakan sterilisasi gas sebagai alternatif dari sterilisasi

termal sering dilakukan jika bahan yang akan disterilkan tidak tahan terhadap suhu tinggi pada proses sterilisasi uap atau panas kering. Bahan aktif yang umumnya digunakan pada sterilisasi gas adalah etilen oksida. Keburukan dari bahan ini adalah sangat mudah terbakar (walaupun sudah dicampur dengan gas inert yang sesuai), bersifat mutagenik dan kemungkinan adanya residu toksik dalam bahan yang disterilkan terutama yang mengandung ion klorida. Proses sterilisasi umumnya berlangsung dalam bejana yang bertekanan yang didesain sama seperti pada otoklaf tetapi dengan tambahan bagian khusus yang hanya terdapat pada alat sterilisasi yang menggunakan gas. Keterbatasan utama dari proses sterilisasi etilen oksida adalah terbatasnya kemampuan gas tersebut untuk berdifusi sampai ke daerah yang paling dalam dari bahan yang disterilkan.

• Gas yang lain yang dapat dipakai yaitu formaldehid.

Sterilisasi dengan radiasi ion• Keunggulan sterilisasi iradiasi meliputi reaktivitas kimia rendah, residu

rendah yang dapat diukur dan kenyataan yang membuktikan bahwa variabel yang dikendalikan lebih sedikit. Ada 2 jenis radiasi ion yang digunakan yaitu disintegrasi radioaktif dari radioisotop (radiasi γ) dan radiasi berkas elektron.

• Iradiasi hanya menimbulkan sedikit kenaikan suhu tetapi dapat mempengaruhi kualitas dan jenis plastik/kaca tertentu.

thienee_tnt

Sterilisasi dengan penyaringan

• Sterilisasi larutan yang labil terhadap panas.• Dilakukan dengan penyaringan menggunakan bahan

yang dapat menahan mikroba, sehingga mikroba yang dikandung dapat dipisahkan secara fisika. Perangkat penyaring umumnya terdiri dari suatu matriks berpori bertutup kedap atau dirangkaikan pada wadah yang tidak permeabel. Efektivitas suatu penyaring media atau penyaring substrat tergantung pada ukuran pori bahan dan dapat tergantung pada daya absorbsi bakteri pada atau dalam matriks penyaring atau bergantung pada mekanisme pengayakan. Penyaringan untuk tujuan sterilisasi umumnya dilaksanakan menggunakan rakitan yang memiliki membran dengan porositas nominal 0,2 μm atau kurang.

thienee_tnt

• Pengerjaan: larutan disaring melalui penyaring bakteri steril, diisikan ke dalam wadah akhir yang steril, kemudian ditutup kedap menurut Teknik Aspetik. Menurut FI III kecuali dinyatakan lain, tetes mata dibuat dengan salah satu cara berikut :– Obat dilarutkan ke dalam cairan pembawa yang mengandung

salah satu zat pengawet tersebut atau zat pengawet lain yang cocok dan larutan dijernihkan dengan penyaringan, masukkan ke dalam wadah. Tutup wadah dan sterilkan dengan autoklaf pada suhu 115-116oC selama minimal 30 menit, tergantung volume cairan yang akan disterilkan (cara sterilisasi A).

– Obat dilarutkan ke dalam pembawa berair yang mengandung salah satu zat pengawet tersebut atau zat pengawet lain yang cocok dan larutan disterilkan dengan cara filtrasi (cara sterilisasi C) ke dalam wadah yang sudah steril secara aseptik dan tutup rapat.

– Obat dilarutkan ke dalam cairan pembawa berair yang mengandung salah satu zat pengawet tersebut atau zat pengawet lain yang cocok dan larutan dijernihkan dengan penyaringan, masukkan ke dalam wadah, tutup rapat, sterilkan dengan uap air mengalir pada suhu 98-100oC selama minimal 30 menit tergantung volume cairan yang akan disterilkan (cara sterilisasi B).

thienee_tnt

PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN

• Zat aktif selalu ditimbang dalam jumlah 5% berlebih untuk mencegah kemungkinan berkurangnya kadar dalam sediaan akibat proses pembuatan atau dalam penyimpanan.

• Akan dibuat sediaan tetes mata dengan kekuatan sediaan … % dengan volume … mL/botol

• Jumlah yang akan dibuat :Untuk hasil = ……

Untuk evaluasi = ± 60 wadah– Evaluasi fisika : uji kejernihan (3); penetapan bahan partikulat (2); penentuan

bobot jenis dan pH (4); penentuan volume terpindahkan (30); penentuan viskositas dan aliran (10); volume sedimentasi (10); penampilan, kemampuan redispersi, penentuan homogenitas dan penentuan distribusi ukuran partikel (1).

– Evaluasi kimia : identifikasi dan penetapan kadar (5)– Evaluasi biologi : uji sterilitas (20); uji efektivitas pengawet (5).

• Jadi jumlah sediaan yang dibuat = …. Botol

thienee_tnt

EVALUASI SEDIAAN

Evaluasi Fisik (FI IV)

1. Uji kejernihan 2. Penentuan bobot jenis 3. Penentuan pH 4. Penentuan bahan partikulat 5. Penentuan volume terpindahkan 6. Penentuan viskositas dan aliran 7. Volume sedimentasi (Lihat sediaan suspensi)8. Kemampuan redispersi (Lihat sediaan suspensi)9. Penentuan homogenitas (Lihat sediaan suspensi)10. Penentuan distribusi ukuran partikel (Lihat sediaan suspensi)

Catatan : evaluasi no 6-10 untuk OTM Suspensi!

Evaluasi Kimia1. Identifikasi2. Penetapan kadar

Evaluasi Biologi1. Uji sterilitas (Lihat sediaan injeksi)2. Uji efektivitas pengawet 3. Penentuan potensi (untuk antibiotik)

thienee_tnt

WADAH DAN PENYIMPANAN

Saat ini wadah untuk larutan mata yang berupa gelas telah digantikan oleh wadah plastik feksibel terbuat dari polietilen atau polipropilen dengan built-in dropper.

Keuntungan wadah plastik :• Murah, ringan, relatif tidak mudah pecah• Mudah digunakan dan lebih tahan kontaminasi karena

menggunakan built-in dropper.• Wadah polietilen tidak tahan autoklaf sehingga disterilkan

dengan iradiasi atau etilen oksida sebelum dimasukkan produk secara aseptik.

Kekurangan wadah plastik :• Dapat menyerap pengawet dan mungkin permeabel

terhadap senyawa volatil, uap air dan oksigen.• Jika disimpan dalam waktu lama, dapat terjadi hilangnya

pengawet, produk menjadi kering (terutama wadah dosis tunggal) dan produk teroksidasi.

thienee_tnt

Persyaratan kompendial :• Farmakope Eropa dan BP mensyaratkan wadah untuk tetes mata

terbuat dari bahan yang tidak menguraikan/merusak sediaan akibat difusi obat ke dalam bahan wadah atau karena wadah melepaskan zat asing ke dalam sediaan.

• Wadah terbuat dari bahan gelas atau bahan lain yang cocok.• Wadah sediaan dosis tunggal harus mampu menjaga sterilitas

sediaan dan aplikator sampai waktu penggunaan.• Wadah untuk tetes mata dosis ganda harus dilengkapi dengan

penetes langsung atau dengan penetes dengan penutup berulir yang steril yang dilengkapi pipet karet/plastic

• Penyimpanan, dalam wadah kaca atau plastik tertutup kedap, volume 10 ml, dilengkapi dengan penetes (FI III, hal 10).

Penyimpanan• Tetes mata disimpan dalam wadah “tamper-evident”. Kompatibilitas

dari komponen plastik atau karet harus dicek sebelum digunakan.• Wadah untuk tetes mata dosis ganda dilengkapi dengan dropper

yang bersatu dengan wadah. Atau dengan suatu tutup yang dibuat dan disterilisasi secara terpisah.

thienee_tnt

PENANDAAN

Label harus mencantumkan nama dan konsentrasi pengawet antimikroba atau senyawa lain yang ditambahkan dalam pembuatan.

Untuk wadah dosis ganda harus mencantumkan batas waktu sediaan tersebut tidak boleh digunakan lagi terhitung mulai wadah pertama kali dibuka (waktu yang menyatakan sediaan masih dapat digunakan setelah wadah dibuka). Kecuali dinyatakan lain lama waktunya tidak boleh lebih dari 4 minggu

• Wadah dosis tunggal karena ukurannya kecil tidak dapat memuat indikasi dan konsentrasi bahan aktif.• •Label harus mencantumkan nama dan konsentrasi zat aktif, kadaluarsa dan kondisi penyimpanan

•Untuk wadah dosis tunggal, karena ukurannya kecil hanya memuat satu indikasi bahan aktif dan kekuatan/potensi sediaan dengan menggunakan kode yang dianjurkan, bersama dengan persentasenya. Jika digunakan kode pada wadah, maka pada kemasan juga harus diberi kode

•Untuk wadah sediaan dosis ganda, label harus menyatakan perlakuan yang harus dilakukan untuk menghindari kontaminasi isi selama penggunaan

thienee_tnt

LabellingLabel harus mencantumkan :

– Nama dan persentase zat aktif.– Tanggal dimana sediaan tetes mata tidak

layak untuk digunakan lagi (ED)– Kondisi penyimpanan sediaan tetes mata.

• Untuk wadah dosis ganda, label harus menyatakan bahwa harus dilakukan perawatan tertentu untuk mencegah kontaminasi isi sediaan selama penggunaan.