Valor diagnValor diagnóóstico de tres marcadores stico de tres marcadores ssééricos en enfermedades prostricos en enfermedades prostááticas: ticas:

Estudio preliminar.Estudio preliminar.Autor: Lic. Isbel García Figueredo.

Tutor Principal: Dr. (PhD.) Alejandro Moro Soria.Co-Tutor: MsC. Celia Alonso Hernández.Colaborador: Lic. Ramón Ropero Toirac.

Asesoras: Dra. (PhD.) Regla CañasDra. (PhD.) Marisel García.

Instituto Nacional de OncologInstituto Nacional de Oncologíía y a y RadiobiologRadiobiologííaa..

La Habana, Junio 2009

Tesis para optar por el Título de Master en Laboratorio Clínico.

IntroducciIntroduccióón.n.

Insuficiencia de los medios diagnósticos utilizados hasta el momento para el carcinoma prostático.

El PSA por su elevada sensibilidad .

Pacientes con carcinoma indolente que no deben ser tratados

~ 50% de sobreestimación del número de pacientes en riesgosy en ~ 75% con PSA alterado las biopsias sn innecesarias

~ 20 % de PSA 2.5-4ng/mL tienen cáncer.

La primera biopsia resulta negativa de C Prost. en el 30% y de estas el 25 % son falsos negativos.

Es el segundo tumor más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer en el varón en Cuba.

Diagnóstico insuficiente

Cancer 2008; March 1

Objetivos.Objetivos.General:

Identificar el valor diagnóstico de tres marcadores séricos, y sus relaciones matemáticas, en enfermedades prostáticas.

Específicos:

1. Evaluar el poder discriminatorio del PSA total, la testosterona total y el estradiol, en el carcinoma prostático, la hiperplasia prostática benigna y las neoplasias intraepiteliales prostáticas.

2. Identificar la posible asociación entre el PSA total y los factores hormonales (Testosterona:PSAT; PSAT:Estradiol y Estradiol:Testosterona), para cada enfermedad prostática seleccionada.

Materiales y MMateriales y Méétodos.todos.

Medición de marcadores tumorales

Determinaciones hormonales por IRMA o RIA

Análisis de los resultados.

Prueba de normalidad.

Análisis de comparación de medias para cada marcador entre los grupos evaluados.

Pruebas diagnósticas simples

Test de correlación.

Cumplían los criterios de inclusión y firmaron el consentimiento informado

Muestra de suero de casos

ResultadosResultados

PSA

(ng/

mL)

ACP HPB PIN0

20

40

60

80

100 a

b

b

PSAPSATTFigura1:Figura1: Se grafican los valores de PSAT en cada uno de los grupos diagnosticados. Pacientes con adenocarcinoma (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con neoplasia iintraepitelial prostática asociada a HPB (PIN). Se compararon los grupos señalados y las letras minúsculas diferentes identifican grupos con diferencias significativas (p<0.0001, prueba Anova con pos-test de Scheffe). La tabla muestra la media de los valores de PSAT para cada grupo analizado, asícomo el intervalo de valores observados en cada grupo.

Grupos ACP HPB PIN

Media (ng/mL) 39.85 10.47 7.79Intervalo (ng/mL) 10. 53 - 93.84 3.19 - 32.361 2.043 - 17.32

A Valor de corte de 2,5 ng/mL (IC 95%)

ACP vs HPB ACP vs PIN PIN vs HPB

Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 89,47 (73,04-100)

Especificidad (%) 17,65 (6,20-29,09) 10,53 (0,00-26,96) 27,45 (14,22-40,68)

B Valor de corte de 4ng/mL (IC 95%)

Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 89,47 (73,04-100)

Especificidad (%) 27,45 (14,22-40,68) 10,53 (0,00-26,96) 17,65 (6,20-29,09)

Test

oste

rona

(ng/

mL)

ACP HPB PIN0

2

4

6

8 aa

a

Testosterona totalTestosterona total

Grupos ACP HPB PIN

Media (ng/mL) 1,914 2,215 2,870

Intervalo (ng/mL) 0,05– 5,88 0,28–7,04 0,312–7,86

Figura 2:Figura 2: Comportamiento de valores de TT en cada uno de los grupos diagnosticados: pacientes con adenocarcinoma prostático (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con lesiones PIN asociadas a hiperplasia (PIN). Se analizaron las diferencias entre ellos, las letras en minúsculas iguales refieren que no existen diferencias significativas entre esos grupos (p>0.05, Test ANOVA con pos-test de Scheffe).La tabla muestra la media de los valores de TT para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo.

A: Corte <5 ng/mL (IC 95%)

ACP vs HPB ACP vs PIN PIN vs HPB

Sensibilidad (%) 97,06 (89,91-100) 97,06 (89,91-100) 78,95 (57,98-99,91)

Especificidad (%) 4,00 (0,00-10,43) 21,05 (0,09-42,02) 5,88 (0,0-13,32)

B: Corte < 2,5 ng/mL (IC 95%)

Sensibilidad (%) 70,59 (53,80-87,37) 70,59 (53,80-87,37) 52,63 (27,55-77,71)

Especificidad (%) 33,33 (19,42-47,25) 47,37 (22,29-72,45) 33,33 (19,42-47,25)

C: Corte < 2,0 ng/mL (IC 95%)

Sensibilidad (%) 67,65 (50,45-84,84) 67,65 (50,45-84,84) 42,11 (17,27-66,94)

Especificidad (%) 45,10 (30,46-59,73) 57,89 (33,06-82,73) 45,10 (30,46-59,73)

Estr

adio

l (pg

/mL)

ACP HPB PIN0

20

40

60

80

100

120a

aa

EstradiolEstradiolFigura 3:Figura 3: Comportamiento de valores del Estradiol (E) en cada uno de los grupos diagnosticados: pacientes con adenocarcinoma prostático (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con lesiones PIN (PIN). Se analizaron las diferencias entre ellos, las letras en minúsculas iguales refieren que no existen diferencias significativas entre esos grupos (p>0.005,prueba Anova con pos-test de Scheffe). La tabla muestra la media de los valores de E para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo.

A Valor de corte mayores de 20 pg/mL

ACP vs HPB ACP vs PIN HPB vs PIN

Sensibilidad (%) 73,53 (57,23-89,83) 73,53 (57,23-89,83) 89,47 (73,04-100)

Especificidad (%) 21,57 (9,30-33,84) 10,53 (0,0-26,96) 21,57 (9,30-33,84)

B Valor de corte mayores de 30 pg/mL

Sensibilidad (%) 58,82 (40,81-76,84) 58,82 (40,81-76,84) 78,95 (57,98-99,91)

Especificidad (%) 62,96 (51,83-74,10) 21,05 (0,09-42,02) 41,18 (26,69-55,66)

Grupos ACP HPB PIN

Media (ng/mL) 41,264 34,336 38,012 Intervalo (ng/mL) 10,08– 114,5 12,17– 80,19 10,25– 75,04

CorrelaciCorrelacióón entre las variablesn entre las variables

Correlación de Pearson PSA Testosterona Estradiol

PSA R 1,000 -0,404 a 0,302 a

α 0 0,0001 0,0001

Testosterona R -0,404 a 1,000 -0,151 a

α 0,0001 0, 0,0001

Estradiol R 0,302 a -0,151 a 1,000

α 0,001 0,0001 0

Resultados de la relaciResultados de la relacióónn

Relación ACP HPB PIN Valor de p

Diferencias entre

TT:PSAT 0,087 9,949 0,51 p<0,00001

HPB vs PINHPB vs ACP

PSAT:Estradiol

1,317 0,404 0,228 p>0,05 No

Estradiol : TT

64,74 73,5 27,103 p=0,0001 PIN vs HPB

Valor diagnValor diagnóóstico de la relacistico de la relacióón n TTTT:PSA:PSATT

A Valor de corte menores de 1,8

ACP vs HPB ACP vs PIN PIN vs HPB

Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 94,74 (82,06-100)

Especificidad (%) 72,55 (59,32-85,78)

5,20 (0,00-17,94)

72,5 (59,32-85,78)

B Valor de corte menores de 0,95

Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 100 (96,43-100)

Especificidad (%) 84,31 (73,35-95,28)

26,32 (3,88-48,75)

84,31 (73,35-95,28)

C Valor de corte menores de 0,5

Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 63,16 (38,84-87,48)

Especificidad (%) 90,20 (81,05-99,34)

36,84 (12,52-61,16)

90,20 (81,05-99,34)

TTTT:PSA:PSATT

0,95

Comparando: Corte: Menores de 0,95 Corte: Menores de 0,5Área ROC IC 95% Área ROC IC 95%

Cáncer vs No cáncer

0,7982 0,734-0,862 0,833 0,768-0,898

p 0,4529

ConclusionesConclusiones1.El comportamiento individual de cada uno de

los indicadores analizados (PSAT, TT y Estradiol) en la muestra poblacional estudiada, no permitió discernir entre el ACP, la HPB y las lesiones PIN. Los bajos niveles de la TT

obtenidos en los pacientes con las enfermedades prostáticas estudiadas, pudieran estar relacionados con una modulación temprana de los eventos vinculados a la vía de los andrógenos.

ConclusionesConclusiones2. La relación TT: PSAT fue la única capaz de discernir entre pacientes con lesiones benignas (HPB) de aquellos que tenían cáncer o sus lesiones precursoras (PIN asociadas a HPB), para todos los niveles de corte analizados (1,8. 0,95 y 0,5), en la muestra poblacional estudiada, lo que evidencia que pudiera ser utilizado como un posible marcador diagnóstico. Esta relación sólo logródiscernir entre pacientes con lesiones PIN y cáncer para el nivel de corte de 0,5, lo que sugiere su posible relación con el desarrollo ulterior del cáncer. Los resultados obtenidos podrán contribuir al diagnóstico temprano del cáncer de próstata y disminuir el número de biopsias innecesarias.

RecomendacionesRecomendaciones1.Desarrollar investigaciones que permitan la

búsqueda de nuevos marcadores moleculares, genéticos y epigenéticos, para el diagnóstico temprano del cáncer de próstata.

2.Profundizar en la asociación de las neoplasias intraepiteliales prostáticas de bajo grado con el desarrollo del cáncer de próstata, lo que pudiera contribuir a la búsqueda de nuevos marcadores.

3.Diseñar un estudio de cohorte que permita evaluar el comportamiento de las variables analizadas en esta investigación, y su posible uso como marcadores diagnósticos para el cáncer de próstata.

GraciasGracias

““SalusSalus aegrotiaegroti supremasuprema lexlex””””

……....““PrimumPrimum non non nocerenocere””””

OPONENCIAOPONENCIA

1.¿Qué criterios usted utilizó para la selección de la prueba de referencia?

2. ¿Cuáles son las evidencias de que el PSAT no es un buen marcador diagnóstico?

3.¿Cuál es el papel precursor de las neoplasias intraepitelialesprostáticas, en el desarrollo del cáncer de próstata?

4. ¿Qué influencia usted considera que tuvo el tamaño del tumor en los resultados? ¿Cómo sería para próstatas menores de 50 CC?

El uso del PSA en estudios de pesquisaje, detecta un númeroimportante de pacientes con carcinoma indolente que no debenser tratados (Draisma G y cols., 2003; Schröder FH y cols., 2009).

~ 50% de sobreestimación del número de pacientes en riesgos y un 70% de biopsias innecesarias (Thompson y cols., 2004).

~ 20 % de PSA 2.5-4ng/mL tienen cáncer (Thompson y cols.,

2004).

La primera biopsia reporta que alrededor del 30% no tieneCaP y de éstos ~ 25 % son falsos negativos (Babain y cols., 2001; Hoque y cols., 2005).

El Grado de Gleason determinado en las biopsias es un predictor inexacto (Sved y cols., 2004) y el 50% cáncer recurrendespués de la prostactectomía.

EvidenciasEvidencias

Cancer March 10, 2008

Nelson y Nelson y colscols. N . N EnglEngl J J MedMed. 2003. 2003

Nelson y Nelson y colscols. N . N EnglEngl J J MedMed. 2003. 2003