TERAPI ENDOVASKULAR UNTUK STROKE ISKEMIK AKUT

LATAR BELAKANGPada pasien dengan stroke iskemik, pengobatan endovaskular menghasilkan tingkatan yang lebih tinggi dalam membuka kembali arteri cerebral yang tersumbat dibandingkan dengan pemberian trombolitik intravena. Namun, perbandingan efikasi klinis dari kedua pendekatan tersebut sangat diperlukan.METODEKami mengacak 362 pasien dengan stroke iskemik, dalam waktu 4.5 jam setelah onset dialami, untuk dilakukan terapi endovaskular (intraarterial trombolisis dengan recombinant tissue plasminogen activator [t-PA], Mechanical Clot Disruption, maupun kombinasi antara keduanya) atau t-PA intravena. Pengobatan diberikan sesegera mungkin setelah dilakukan pengacakan. Outcome utamanya adalah kelangsungan hidup yang bebas dari kecacatan (ditentukan dengan skor Rankin dari 0 atau 1 pada skala 0 sampai 6, dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala, 1 tidak ada kecacatan klinis yang signifikan, dan 6 kematian) pada 3 bulan.HASILDari total 181 pasien yang mendapatkan terapi endovaskular, dan 181 dengan t-PA intravena. Rata-rata waktu dari onset stroke dimulai sampai dengan dimulainya pengobatan adalah 3.75 jam untuk terapi endovaskular dan 2.75 jam untuk t-PA intravena (P80% dengan terapi endovaskular). Namun demikian, kedua pendekatan ini belum pernah di bandingkan secara langsung, rekanalisasi tidak selalu berkaitan dengan hasil klinis yang menguntungkan, dan masih belum diketahui apakah hasil klinis lebih unggul dengan terapi endovaskular ataupun dengan pemberian t-PA intravena.Meskipun hasil penelitian sebelumnya dengan menggunakan terapi endovaskular menghasilkan hasil yang menjanjikan, hasil tersebut masih tetap dipertanyakan, dikarenakan uji yang dilakukan melibatkan pasien yang diseleksi, tidak dibandingkan antara terapi endovaskular dengan t-PA intravena, dan tidak menilai terapi endovaskular sebagai prosedur multimodal. Banyak studi kohort observasional terhadap terapi endovaskular telah menunjukkan hasil klinis yang menggembirakan, tetapi ada kekhawatiran tentang seleksi dan publikasi yang bias.Untunk mengetahui apakah terapi endovaskular, termasuk pilihan dengan mechanical device dan intraarterial t-PA, lebih efektif daripada terapi yang sudah ada saat ini dengan t-PA intravena, kami mengacak dari total 362 pasien dengan pemberian antara kedua terapi tersebut, setelah dilakukan studi sebelumnya bahwa terapi inisiasi dengan endovaskular adalah aman dan layar sebagai alterntif dari pemberian t-PA intravena.METODEDesain StudiIni adalah uji klinis yang pragmatik, multicenter dan pengobatan terbuka dengan titik akhir yang tertutup, didesain untuk mengetahui apakah hasil outcome lebih baik dengan terapi endovaskular dibandingkan dengan t-PA intravena.Kriteria Inklusi dan EkslusiPasien dengan stoke akut dan umur antara 18 hingga 80 tahun dengan perdarahan intracranial telah dikesampingkan, yang memenuhi syarat bila terdapat waktu yang jelas dari onset stroke yang memungkinkan untuk dilakukan segera terapi t-PA intravena (ditentukan dalam waktu 4.5 jam setelah onset berlangsung) atau untuk andministrasi dari terapi endovaskular secepat mungkin (dalam 6 jam setelah onset berlangsung). Kriteria inklusi dan ekslusi telah terdaftar dengan detail didalam protokol. Setiap pasien diberikan informed consent yang tertulis sebelum pendaftaran.Terapi EndovaskularPasien yang termasuk pada grup ini tidak mendapatkan terapi t-PA intravena selagi menunggu terapi endovaskular. Angiografi ditargetkan untuk mendapatkan data yang akurat untuk menuntun terapi endovaskular. Terapi antikoagulan diberikan dengan dosis inisial 5000 IU bolus heparin, diikuti dengan pemberian infus dengan 500 IU per jam sampai didapatkan kesimpulan dari angiografi. Setelah informasi diagnostik didapatkan, interventionist dapat mempertimbangkan pharmakologik atau mechanical thrombolysis maupun keduanya. Untuk phramacologic thrombosis, sebuah mikro kateter di posisikan dekat dengan daerah trombus; dosis penuh infus t-PA tidak melebihi dari 0.9 mg/kgBB (maksimum, 90mg untuk pasien dengan berat badan 100 kg) dan diberikan dalam waktu 1 jam. Bila rekanalisasi telah selesai didapatkan sebelum maksimum dosis dicapai, infus t-PA segera distop. Opsi lainya, mechanical thrombolysis telah diserahkan tergantung dari kebijaksanaan dari interventionis. Mechanical thrombosis dapat melibatkan micro-guidewire untuk menfasilitasi disintegritas dari trombus.Pada pasien dengan defisit neurologis tanpa ada oklusi yang sesuai, prosedur endovaskular melibatkan pemberian t-PA ke dalam pembuluh yang terkena. Jumlah obat yang diberikan, sekali lagi tidak melebihi 0.9 mg/kgBB. Bila pasien tanpa defisit neurologis, t-PA tidak diberikan. Pilihan dari anastesia umum untuk melaksanakan prosedur diberikan sesuai dengan kebijakan.Thrombolisis IntravenaPengobatan sistemik trombolitik diberikan segera mungkin setelah pengacakan, dalam 4.5 jam setelah onset. t-PA intravena diberikan pada dosis 0.9 mg/kgBB (maksimum 90mg), dengan 10% diberikan sebagai bolus inisial dan sisa 90% diberikan dalam infus dalam waktu 1 jam.Terapi yang BerkaitanSemua pasien pada kedua kelompok perilaku diberikan dengan terapi yang paling terkait dengan perawatan yang semestinya didapatkan. Antiplatelet dan antikoagulan dihindari selama 24 jam setelah onset, dengan pengecualian pemberian heparin selama terapi endovaskular dan antiplatelet bila stent diberikan selama prosedur berlangsung.Penilaian PasienDefisit neurologis dikuantifikasi dengan menggunakan National Institutes of Heal Stroke Scale (NIHSS). Total skor NIHSS berkisar dari 0 sampai 42, dengan skor tertinggi mengindikasikan infark cerebral berat (skor 6 mengindikasikan gangguan neurologis ringan dan skor 25 mengindikasikan gangguan yang berat). Pemeriksa telah dilatih dan disertifikasi dalam penggunaan NIHSS. Pasien dinilai dengan pada hari pertama dan pada hari ke 7 atau saat dipindahkan ke rumah sakit lain, tergantung mana yang terjadi lebih dahulu.Penilaian jangka panjang dilakukan 90 hari setelah pengacakan dengan wawancara melalui telepon oleh seorang ahli neurologis yang memiliki pelatihan khusus dalam penilaian dengan menggunakan Skala Rankin. Pemeriksa menggunakan checklist dari aktifitas sehari-hari sebagai penuntun saat menanyakan pasien. Bila pasien tidak ada, interview dilakukan pada seorang wali pasien tersebut.Hasil dan Tindakan KeselamatanOutcome utama yang ingin dicapai adalah bebas dari kecacatan pada 90 hari, dengan bebas dari kecacatan didefinisikan dengan skor Rankin yaitu 0 (tidak ada gejala) atau 1 (tidak ada kecacatan yang signifikan meskipun gejala ada). Outcome lainya termasuk proporsi pasien dengan defisit neurologis ringan (NIHSS skor 6) dan tindakan keselamatan, dinilai pada hari ke-7 setelah thrombolisis. Evaluasi terakhir dilakukan oleh ahli neurologi lokal yang mengetahui segala treatment yang telah dilakukan dalam studi ini.Analisis StatistikEstimasi dari ukuran sampel untuk outcome utama didasarkan pada tes standar antara kedua sampel per perbedaan proporsi binomial (two-tailed test) dengan alpha level 5% dan kekuatan 80%. Studi ini didesain untuk memverifikasi atau menolak perbedaan absolut dari 15 poin persentase antara proporsi pasien dengan hasil yang menguntungkan yang didapat pada kedua kelompok perlakuan. Alasan untuk besarnya efek didasarkan dari hasil uji coba sebelumnya yang menunjukkan perbedaan yang mutlak tidak signifikan dari 20 persen poin yang mendukung pengobatan endovaskular melalui t-PA intravena; data yang menguntungkan pada rekanalisasi dengan terapi endovaskular; dan kebutuhan efek klinis yang cukup besar untuk dapat pindah dari prosedur mapan dan sederhana ke prosedur yang lebih baru, lebih mahal dan lebih sulit untuk dilakukan. Kami memperhitungkan bahwa kami perlu mendaftarkan setidaknya 172 pasen per kelompok studi, dengan asumsi 40% dari mereka yang diterapi dengan t-PA intravena akan mendapatkan hasil yang lebih baik.Semua analisa dilakukan oleh ahli statistik yang tidak mengetahui treament pada studi ini. Analisa utama membandingkan efek dari terapi endovaskular dengan pemberian t-PA intravena pada kelangsungan hidup tanpa kecacatan pada hari ke-90 setelah pendaftaran. Skor kemudian ditabulasi silang terhadap jenis pengobatan, dan hasilnya dievaluasi dengan menggunakan uji two-tailed Fisher test.Dari tabulasi yang sama, Mantel-Haenszel odd rasio dan 95% CI diperoleh. Sebuah multivariat logistic-regression model juga digunakan dengan titik akhir biner sebagai variabel dependent, dan termasuk sebagai regressor independen jenis pengobatan dan beberapa kemungkinan pembaur bersama dengan variabel lain yang memiliki klinis yang relevan (umur, jenis kelamin, beratnya defisit neurologis dan status atrial fibrilasi).

HASILKarakteristik PasienPendaftaran dimulai pada 1 februari 2008 dan berakhir pada 16 April 2012. Selama periode ini, 362 pasien dengan stroke iskemik akut menjalani pengacakan (181 untuk terapi endovaskular dan 181 untuk terapi t-PA intravena). Tidak ada pasien yang lost dari follow-up dan tidak ada pasien yang dikeluarkan selama studi berlangsung.Kedua kelompok studi secara umum sama sesuai dengan karakteristik dasar kecuali untuk atrial fibrilasi yang lebih sedikit terjadi pada kelompok terapi endovaskular dari pada kelompok terapi dengan t-PA intravena (dalam 8% dari pasien vs. 16%, P=0,02), dan diagnosis dissection sebagai akibat dari stroke yang lebih banyak pada kelompok terapi endovaskular (8% vs. 2%, P=0,03).Metode PengobatanDari 181 pasien yang menjalani terapi endovaskular, 15 pasien tidak mendapatkan terapi (6 karena perbaikan klinis, 3 karena disseksi, dan 1 karena perdarahan yang tidak diketahui, 1 karena groin hematoma, dan 1 karena keterlambatan adanya interventionis). Tiga prosedur menjadi terganggu, rusaknya alat, dan komplikasi intraprosedur. Terapi endovaskular akhirnya hanya selesai dilakukan pada 163 pasien.Dari 165 pasien yang mendapatkan terapi endovaskular tanpa kerusakan alat dan memerlukan interupsi, locoregional infus t-PA dan framentasi dari trombus dengan micro-guidewire dicapai pada 109 pasien. Rata-rata dosis t-PA adalah 40mg. Selama prosedur berlangsung, heparin intravena diberikan pada 57 pasien, dan 22 pasien mendapat anastesi umum.Pada pasien dengan terapi t-PA intravena, rata-rata dosis yang digunakan adlah 66mg. 3 pasien tidak mendapatkan terapi (1 karena perbaikan yang spontan dan 2 karena mereka harus menjalani thrombectomy).EfikasiOutcome utama yang dicapai pada 90 hari dapat dilihat pada Gambar 1. Total dari 55 dari 181 pasien (30.4%) pada kelompok terapi endovaskular selamat tanpa adanya kecacatan dibandingkan dengan 63 dari 181 pasien (34.8%) pada kelompok terapi t-PA intravena. Pada hari ke 90, 26 pasien pada kelompok terapi endovaskular (14.4%) meninggal dunia.

KeamananKomplikasi dalam 7 hari setelah pengacakan, kelompok terapi endovaskular dan terapi t-PA intravena termasuk kematian, gangguan neurologis, perdarahan intrakranial, edema cerebri, stroke iskemik berulang dan persitiwa ekstraserebral. Insiden pada hari ke-7 serupa pada kedua kelompok tanpa ada perbedaan yang signifikan.

Protokol penyimpangan utama dan analisis sensitivitasSatu center ditarik dari penelitian setelah mendaftar 12 pasien karena gagal dalam melakukan pengobatan yang telah ditentukan, karena 5 pasien pada kelompok terapi dengan t-PA intravena telah diobati dengan t-PA sebelumnya diikuti dengan terapi endovaskular (3 pasien) atau langsung melakukan terapi endovaskular (2 pasien) dan 1 pasien pada kelompok terapi endovaskular telah diberikan t-PA intravena. Untuk menentukan apakah data dari center tersebut membiaskan hasil akhir, kami melakukan post hoc sensitivity analisis pada outcome utama, mengekskludkan 12 pasien, dan didapatkan hasil bahwa tidak terdapat efek apa-apa.Ada 8 orang pasien lagi (5 terdaftar untuk terapi endovaskular) dengan penyimpangan terhadap protokol pada 6 center. Kami melakukan analisis sensitivitas kembali dengan mengekskludkan pasien ini, dan hasilnya, tidak berbeda secara kualitatif.

DISKUSIPada uji ini, yang didukung untuk mendeteksi keuntungan dari 15 poin persentase dengan terapi endovaskular untuk outcome utama, gagal untuk menunjukkan keunggulan terapi endovaskular dibandingkan dengan terapi t-PA intravena. Tingkat kelangsungan hidup tanpa kecacatan 4.4% lebih rendah setelah terapio endovaskular dibandingkan dengan terapi t-PA.Hasil untuk outcome sekunder dan subkelompok dan analisis sensitivitas konsisten dengan hasil dari outcome utama. Analisa subkelompok menunjukkan bahwa kurangnya keunggulan terapi endovaskular tidak bergantung pada waktu terapi endovaskular, subtipe stroke.Kami tidak menemukan adanya heterogenitas dari setiap center, terutama antara center dengan volume tingga dan rencah, perbedaan yang pentingm karena banyaknya prosedur neurointerventional harus memastikan setiap operator mempunyai pengalaman yang memadai. Operator dari setiap center memiliki kesempatan untuk mengikuti pelatihan yang diselenggarakan selama studi berlangsung.Beberapa isu dapat mempengaruhi sebagian besar dari temuan kami. Seperti dalam percobaan besar dari terapi t-PA intravena, demonstrasi oklusi pembuluh darah tidak bukanlah prasyarat untuk dimasukkan pada studi kami. Ada beberapa pendekatan alternatif, beberapa mungkin telah digunakan pada praktek klinis, untuk memilih pasien untuk terapi endovaskular. Sebagai contoh, pasien dapat dipilih pada basis dari oklusi pembuluh dengan metode noninvasif seperti computed tomographic angiography atau magnetic resonance angiography. Penggunaan dari kedua metode tersebut memiliki kekurangan dan kelebihan. Hasil dari angiography menawarkan kemungkinan terapi pasien segera, tanpa adanya kehilangan waktu, dengan keuntungan dari informasi yang ada dan dinamika dari sirkulasi otak dan informasi yang akurat yang pada pembuluh yang tersumbat. Kami tidak dapat mengekskludkan kemungkinan terapi endovaskular lebih baik dibandingkan terapi t-PA pada pasien yang dipilih atas dasar temuang dari CT Angiography maupun magnetic resonance angiography.Perangkat teknologi meju dan berkembang dengan cepat, dan dilihat bahwa perangkat generasi terbaru yang dinamakan Stentrievers, yang banyak kami gunakan pada studi ini, dapat memberikan manfaat bila digunakan secara luas. Uji pragmatik menilai teknologi yang ada selama 4 tahun terakhir. untuk menghindari keterlambatan pengobatan,diusulkan dengan dimulainya pemberian trombolisis intravena sementara terapi endovaskular disusun. Hipotesis pada studi kami adalah kelemahan dari terapi endovaskular dalam hal waktu yang dihabiskan dibandingkan dengan yang dibutuhkan pada terapi dengan t-PA intravena, mungkin diimbangi dengan revaskularisasi lebih cepat dan efektif dengan pendekatan endovaskular.Keyakinan pada dokter bahwa pendekatan intervensi yang unggul dalam perawatan medis merupakan hambatan serius dalam penyelenggaraan uji coba secara acak pada masa lalu. Tingginya tingkat rekanalisasi dengan terapi endovaskular mungkin dapat memberikan kesan bahwa metode ini efektif dalam banyak kasus, meskipun dapat memberikan ada manfaat klinis di hampir setengah dari pasien. Pada studi ini tidak menunjukkan bahwa terapi endovaskular mencapai hasil yang lebih baik dibandingkan dengan trombolisis intravena, dan temuan kami tidak menyediakan dukungan untuk penggunaan terapi endovaskular invasif dan mahal dari terapi intravena.