Terapi Rumatan Pada KPBSK

download Terapi Rumatan Pada KPBSK

of 21

description

terapi

Transcript of Terapi Rumatan Pada KPBSK

  • 1

    PENDAHULUAN

    Kanker paru adalah kanker yang paling mematikan. Pada tahun 2010 terhitung

    157.300 kematian dari 569.490 kasus kanker di Amerika Serikat disebabkan oleh

    kanker paru.1 Berdasarkan laporan Direktorat Jenderal Pelayanan Medik tahun 2004,

    kanker paru menempati peringkat keenam diantara sepuluh penyakit neoplasma ganas

    terbanyak pasien rawat inap di rumah sakit di Indonesia dengan jumlah penderita 2.757

    orang atau dengan proporsi 3,2%. Angka ini meningkat menjadi 5,8% pada tahun 2005.2

    Kanker paru karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) merupakan penyebab terbesar dari

    kanker paru. Meskipun terapi KPKBSK semakin maju termasuk kemoterapi dan terapi

    target, sebagian besar pasien (sekitar 55%) terdiagnosis saat telah pada stadium lanjut

    dan angka tahan hidup 5 tahun hanya berkisar 4%.1

    Data rumah sakit (RS) Persahabatan

    tahun 2004 menunjukkan pasien kanker paru yang datang ke RS Persahabatan sudah

    dalam stadium III dan IV.3

    Saat ini terapi standar lini pertama untuk pasien KPKBSK stadium lanjut dengan

    performance status (PS) baik adalah kemoterapi sitotoksik berbasis platinum.4

    Sayangnya, median overall survival (OS) tetap kurang dari satu tahun walaupun telah

    menerima kemoterapi standar lini pertama.5 Terapi rumatan pada KPKBSK

    menunjukkan beberapa keuntungan klinis yaitu perbaikan angka progression free-

    survival (PFS) dan OS. Dua strategi utama untuk terapi rumatan adalah terapi

    berkelanjutan/ continuation maintenance dan terapi peralihan/ switch maintenance.

    Terapi rumatan berkelanjutan melibatkan penggunaan minimal satu dari obat

    kemoterapi inisial setelah 4-6 siklus pengobatan. Sedangkan terapi rumatan peralihan

    menggunakan obat lini ketiga yang dimulai setelah pemberian 4-6 siklus kemoterapi lini

    pertama. Terapi rumatan peralihan dengan pemetreksed dan erlotinib pada kanker paru

    nonskuamosa menunjukkan keuntungan klinis yang paling jelas. Terapi rumatan

    berkelanjutan dengan bevacizumab menunjukkan perbaikan pada angka PFS.

    Toksisitas, kualitas hidup dan biaya pengobatan merupakan isu penting yang perlu

    dipertimbangkan. Beberapa penelitian fase III yang sedang berlangsung meneliti lebih

    lanjut strategi pengobatan dan terapi baru yang cukup menjanjikan.6 Tinjauan pustaka

    ini bertujuan untuk membahas efikasi dan kepraktisan terapi rumatan pada KPBSK

    stadium lanjut.

  • 2

    EFIKASI TERAPI RUMATAN KPKBSK

    Strategi terapi lini pertama KPKBSK selama 4-6 siklus terbukti memberikan

    efikasi masa tengah tahan hidup selama 10 bulan. Kemoterapi lini pertama memberikan

    respons objektif yang baik pada sepertiga pasien namun 20% lainnya masih berada pada

    stable disease (SD) saat evaluasi diakhir siklus.7 Strategi terbaru guna memperpanjang

    angka tahan hidup pasien KPKBSK non skuamosa dan skuamosa adalah dengan terapi

    rumatan setelah kemoterapi lini pertama seperti yang terlihat pada gambar 1 dan gambar

    2.8 Efektivitas terapi rumatan pada KPKBSK stadium lanjut merupakan topik

    kontroversial yang akhir-akhir ini menjadi perhatian.9 Keuntungan utama terapi rumatan

    adalah meningkatnya angka PFS seperti ditunjukkan pada penelitian metaanalisis yang

    menganalisis 13 penelitian acak terkontrol dari 3.027 pasien. Penelitian tersebut

    menyimpulkan dengan memperpanjang kemoterapi, angka PFS dan angka OS

    meningkat bermakna secara statistik.10

    Dua pendekatan utama pada terapi rumatan

    KPKBSK stadium lanjut adalah terapi rumatan berkelanjutan dan terapi rumatan

    peralihan.8

    Gambar 1. Algoritma tatalaksana KPKBSK non skuamosa stadium lanjut

    Dikutip dari gambar (8)

    Terapi lini pertama

    Evaluasi Kemoterapi lini ke-2

    Progresif PS 0-1

    Terapi rumatan

    Terapi rumatan berkelanjutan

    atau

    Bevacizumab/Setuksimab/

    Pemetreksed/ Gemsitabin

    atau

    Terapi rumatan peralihan

    dengan pemetreksed/erlotinib

    atau

    Observasi

    Stable

    disease/

    tumor

    response

    Kemoterapi

    Best supportive care (BSC) PS 3-4

    PS 2

    Kemoterapi doublet

    berbasis platinum

    Atau

    Bevacizumab + kemoterapi

    Atau

    Sisplatin/Premeteksed

    Atau

    Setuksimab/Vinorelbin/

    Sisplatin

  • 3

    Gambar 2. Algoritma tatalaksana KPKBSK skuamosa stadium lanjut

    Dikutip dari gambar (8)

    Terapi rumatan berkelanjutan

    Terapi rumatan berkelanjutan didefinisikan sebagai pemberian minimal satu

    dari obat kemoterapi lini pertama setelah 4-6 siklus kemoterapi induksi standar bila

    tidak ada progresivitas penyakit/SD seperti yang tertera pada tabel 1 dan 2.6 Gemsitabin

    dan paklitaksel adalah 2 obat kemoterapi yang telah diteliti secara sistematik dan telah

    mencapai penelitian fase III. Sedangkan pemetreksed kombinasi dengan bevacizumab

    juga menjanjikan sebagai terapi rumatan berkelanjutan pada penelitian fase II.11

    Penelitian fase II oleh Patel dkk.11

    meneliti pasien KPKBSK nonskuamosa stadium IIIB

    atau IV yang stabil atau responsif setelah 6 siklus pemetreksed 500 mg/m2, karboplatin

    area under the curve (AUC) 6 dan bevacizumab 15 mg/kg diberikan setiap 3 minggu

    dilanjutkan dengan pemetreksed dan bevacizumab sebagai terapi rumatan sampai terjadi

    progresivitas penyakit atau terjadi toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Pada

    Kemoterapi

    atau

    Setuksimab/

    vinorelbin/

    sisplatin

    Stable

    disease/

    tumor

    response

    Progresif PS 0-1

    Regimen berkelanjtan

    sampai penyakit progresif

    atau

    Rumatan berkelanjutan

    setuksimab atau

    gemsitabin

    atau

    Rumatan peralihan

    erlotinib atau doksetaksel

    atau

    Observasi

    PS 2

    PS 3-4

    Kemoterapi Lini ke-2

    Kemoterapi

    Terapi Lini Pertama

    BS

    C

    Evaluasi Terapi Rumatan

  • 4

    penelitian tersebut dari 50 pasien yang diteliti, 60% dapat mengikuti terapi rumatan dan

    angka respons keseluruhan sekitar 55%. Angka median PFS adalah 7,8 bulan dan OS

    14,1 bulan dengan toksisitas yang masih dapat diterima.11

    Gemsitabin

    Penggunaan gemsitabin sebagai terapi rumatan berkelanjutan pada KPKBSK

    stadium lanjut telah diteliti pada 3 penelitian acak terkontrol.12-14

    Dua diantaranya

    menunjukkan perbaikan dalam angka PFS dalam waktu 1-2 bulan.12-13

    Sampai saat ini

    tidak ada penelitian yang menunjukkan kelebihan pada penggunaan gemsitabin

    melebihi penggunaannya sebagai kemoterapi lini pertama berbasis platinum. Brodowicz

    dkk.12

    meneliti penggunaan gemsitabin sebagai terapi rumatan dengan dosis 1.250

    mg/m2

    di hari 1 dan 8 dengan siklus 21 hari pada pasien KPKBSK stadium IIIB/IV

    setelah terapi inisial gemsitabin 1.250 mg/m2 di hari 1 dan 8 dengan siklus 21 hari dan

    sisplatin 80 mg/m2 di hari 1. Tujuhpuluh tiga persen pasien berada dalam kondisi

    penyakit yang stabil setelah mendapat kemoterapi induksi. Delapan puluh persen pasien

    secara acak diberikan terapi rumatan dengan gemsitabin dan 20% diantaranya diberikan

    BSC. Waktu yang dibutuhkan untuk mengalami progresivitas secara bermakna menjadi

    lebih panjang pada pasien yang mendapat terapi rumatan untuk periode penelitian

    keseluruhan dan periode rumatan. Namun angka tahan hidup tidak menunjukkan

    peningkatan yang bermakna pada keseluruhan periode penelitan dan periode rumatan. 12

    Tabel 1. Penelitian fase III tentang terapi rumatan berkelanjutan

    Peneliti Pasien Kemoterapi

    induksi

    Kemoterapi

    rumatan

    PFS OS

    Brodowicz

    dkk.

    352 Sisplatin dan

    gemsitabin

    Gemsitabin

    versus (vs)

    BSC

    6,6 vs 5,0 (p <

    0.001)

    13,0 vs 11,0

    (p=0,195)

    Perol dkk. 834 Sisplatin dan

    gemcitabin

    Gemsitabin vs

    BSC

    3,8 vs 1,9 (p <

    0,0001)

    12,1 vs 10,7

    (tidak

    signifikan)

    Belani dkk. 519 Karboplatin dan

    gemsitabin

    Gemsitabin vs

    BSC

    3,9 vs 3,8

    (tidak signifikan)

    0,84 vs 9,3

    (p=0,84)

    Belani dkk. 401 Karboplatin dan

    paklitaksel

    Paklitaksel vs

    BSC

    38 vs 29 minggu 75 vs 60

    minggu

    Dikutip dari tabel (6)

  • 5

    Penelitian fase III oleh Perol dkk.13

    menunjukkan perbaikan angka PFS dengan

    gemsitabin sebagai terapi rumatan berkelanjutan yang disampaikan pada pertemuan

    tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) tahun 2010. Pada penelitian ini

    pasien KPKBSK stadium lanjut yang tidak mengalami progresivitas dibagi menjadi tiga

    perlakuan setelah terapi inisial dengan sisplatin dan gemsitabin yaitu gemsitabin

    rumatan 1.250 mg/m2 di hari 1 dan 8 dari siklus 21 hari, erlotinib rumatan 150 mg/hari

    atau observasi. Angka PFS membaik dari 1,9 bulan pada observasi menjadi 3,8 bulan

    pada gemsitabin tetapi angka median OS tidak membaik secara bermakna. Efek

    samping yang berhubungan dengan pengobatan ditemukan pada 27% kelompok

    gemsitabin dan 2% kelompok observasi. 13

    Penelitian fase III mengenai gemsitabin sebagai terapi rumatan berkelanjutan

    juga dipresentasikan pada pertemuan tahunan ASCO 2010 menyebutkan tidak ada

    perbaikan bermakna pada angka PFS maupun angka OS. Sejumlah 519 pasien

    KPKBSK stadium lanjut diteliti dan diterapi dengan gemsitabin 1.000 mg/m2 di hari 1

    dan 8 dan karboplatin AUC 5 setiap 3 minggu sekali selama 4 siklus. Sejumlah 255

    pasien (49%) tidak mengalami progresivitas dan dibagi secara acak ke dalam kelompok

    gemsitabin dan terapi suportif (n=128) dengan terapi suportif saja (n=127). Hasilnya

    menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna pada angka OS (8 bulan pada terapi

    rumatan dan 9,3 pada pelayanan suportif) ataupun angka PFS (3,9 bulan pada terapi

    rumatan dan 3,8 bulan pada terapi suportif). 14

    Paklitaksel

    Satu penelitian fase III dilaporkan oleh Belani dkk.15

    menunjukkan keuntungan

    terapi rumatan berkelanjutan dengan paklitaksel. Pada penelitian ini, 401 pasien

    mendapat kemoterapi lini pertama yang mengkombinasikan paklitaksel dan karboplatin.

    Pasien dengan penyakit yang stabil atau membaik dalam 16 minggu setelah kemoterapi

    inisial diacak kedalam kelompok paklitaksel 70 mg/mm2 yang diberikan selama 3

    minggu sampai terjadi progresivitias (n=65) dan kelompok observasi (n=65). Walaupun

    penelitian ini sebenarnya didisain untuk meneliti berbagai terapi lini pertama dan bukan

    untuk meneliti terapi rumatan yang berbeda, pada terapi rumatan menunjukkan

    perbaikan baik pada progresi (38 minggu dibanding 29 minggu) dan angka OS (75

    minggu dibanding 60 minggu). Pada kelompok terapi rumatan, 45% pasien dilaporkan

  • 6

    mengalami efek samping. Hingga saat ini masih diperlukan penelitian lebih lanjut

    mengenai paklitaksel sebagai terapi rumatan. 15

    Terapi dengan Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

    Epidermal growth factor receptor adalah salah satu reseptor yang terlibat dalam

    jalur transduksi untuk proliferasi dan ketahanan sel kanker. Pada KPKBSK terdapat

    ekspresi berlebihan pada EGFR. Tiga obat yang bekerja langsung menghambat jalur

    EGFR telah diteliti sebagai terapi rumatan pada KPKBSK stadium lanjut yaitu antibodi

    monoklonal (cetuksimab) dan tirosin kinase inhibitor (erlotinib dan gefitinib). Sebagian

    besar obat-obat nonsitotoksik ini telah diteliti sebagai terapi rumatan berkelanjutan

    setelah mendapat kemoterapi berbasis platinum sebagai kemoterapi induksi lini

    pertama.16,17

    Cetuksimab

    Keuntungan cetuksimab sebagai terapi rumatan berkelanjutan masih belum jelas

    karena hasil yang berlawanan pada penelitian fase III telah dipublikasikan.18,19

    Penelitian First Line Erbitux in Lung Cancer (FLEX) oleh Pirker dkk.18

    meneliti pasien

    KPKBSK stadium lanjut yang mengekspresikan EGFR mendapat kemoterapi lini

    pertama (sisplatin 80 mg/m2 di hari 1 dan vinorelbin 25 mg/m

    2 di hari 1 dan 8)

    ditambah cetuksimab (400 mg/m2 di hari 1 dan 250 mg/m

    2 per minggu dimulai hari ke

    8) atau kemoterapi saja setiap 3 minggu sampai 6 siklus. Setelah 6 siklus, kelompok

    yang diberi cetuksimab, dilanjutkan pemberian cetuksimab sampai terjadi progresivitas

    penyakit atau toksisitas yang berlebihan. Penelitian tersebut melibatkan 1.125 pasien

    (548 kemoterapi ditambah cetuksimab dan 562 kemoterapi saja). Pada 241 dari 548

    pasien (44%) pada kelompok cetuksimab sanggup untuk mendapat cetuksimab rumatan.

    Angka PFS tidak membaik, tetapi angka median OS pada kelompok cetuksimab adalah

    11,3 bulan dibandingkan dengan 10,1 bulan pada kelompok kemoterapi saja dengan

    analisis statistik bermakna walaupun hanya sedikit (p=0,044). Angka respons terapi

    juga meningkat pada kelompok cetuksimab (36% dibanding 29%, p=0,010). Walaupun

    terjadi peningkatan demam neutropeni (22% dibanding 15%), rash menyerupai akne

    (10% dibanding 1%), diare (5% dibanding 2%) dan reaksi yang berhubungan dengan

  • 7

    infus (4% dibanding 1%) pada kelompok cetuksimab dibanding kemoterapi saja, angka

    kematian berkaitan dengan terapi tidak jauh berbeda (3% dibanding 2%).18

    Penelitian yang dilakukan oleh Lynch dkk.19

    menyelidiki keuntungan

    cetuksimab dibandingkan kemoterapi pada 676 pasien KPKBSK stadium lanjut. Pasien

    secara acak diberikan karboplatin AUC 6 dengan paklitaksel 225 mg/m2 atau dengan

    doksetaksel 75 mg/m2 diberikan sekali setiap 3 minggu sampai 6 siklus dengan atau

    tanpa cetuksimab 400 mg/m2 di hari 1 kemudian 250 mg/m

    2 setiap minggunya. Seperti

    penelitian Pirker dkk., terdapat respons baik dengan penambahan cetuksimab (25,7%

    dibanding 17,2%, p=0,0066) tetapi tidak terdapat perbaikan bermakna pada angka PFS

    (4,4 bulan dengan cetuksimab dibanding 4,2 bulan tanpa cetuksimab, p=0,236) atau

    angka OS (9,69 bulan dengan cetuksimab dibanding 8,38 bulan tanpa cetuksimab,

    p=0,169). Penelitian ini juga menunjukkan keuntungan pada angka PFS dengan

    penambahan cetuksimab pada pasien dengan PS 0 dengan hazard ratio (HR) 0,73,

    0,95% confidence interval (CI): 0,54-0,99), pada pasien yang mendapat doksetaksel

    (HR: 0,78, 0,95% CI: 0,61-0,99) dan pada pasien dengan histologi karsinoma skuamosa

    (HR: 0,70, 0,95% CI: 0,47-1,05) tetapi tidak ada perbaikan pada angka OS. 19

    Erlotinib

    Penelitian fase III yaitu Tarceva Responses in Conjunction with Paclitaxel and

    Carboplatin (TRIBUTE) dan Tarceva Lung Cancer Investigation Trial (TALENT)20,21

    menyelidiki peranan erlotinib sebagai terapi rumatan berkelanjutan pada pasien

    KPKBSK stadium lanjut. Pada penelitian TRIBUTE, erlotinib 150 mg/hari atau plasebo

    diberikan dengan paklitaksel 200 mg/m2 pada hari pertama dan karboplatin AUC 6 pada

    hari pertama setiap 21 hari selama 6 siklus. Sedangkan pada penelitian TALENT pasien

    diberikan gemsitabin 1.250 mg/m2 di hari 1 dan 8 dan sisplatin 80 mg/m

    2 di hari

    pertama. Pada penelitian TRIBUTE, 539 pasien secara acak dimasukkan kedalam

    kelompok erlotinib dan 540 pasien ke kelompok plasebo. OS tidak meningkat secara

    signifikan pada kelompok erlotinib (10,6 dibanding 10,5 bulan, p=0,95). Angka respons

    dan waktu untuk mengalami progresi juga tidak meningkat pada kelompok tersebut.

    Akan tetapi pada analisis subkelompok, kelompok yang tidak pernah merokok memiliki

    survival yang lebih baik (22,5 dibanding 10,1 bulan; HR: 0,49, 95% CI: 0,28-0,85;

    p=0,01). Time to progression (TTP) juga lebih besar pada kelompok yang tidak pernah

  • 8

    merokok (6 bulan dibanding 4,3 bulan; HR: 0,5, 95% CI: 0,31-0,80; p=0,002).20

    Penelitian TALENT secara acak meneliti 586 pasien mendapat erlotinib ditambah

    sisplatin dan gemsitabin dan 586 pasien mendapat plasebo dan kemoterapi yang sama.

    Sebagaimana pada penelitian TRIBUTE, OStidak membaik pada kelompok erlotinib (43

    dibanding 44,1 minggu, p=0,49). Time to progression dan respons rate tidak berbeda

    secara bermakna, akan tetapi durasi dari respons sedikit memanjang pada kelompok

    erlotinib (25,4 dibanding 23,9 minggu, p=0,045). Kelompok yang tidak pernah merokok

    pada kelompok erlotinib tampaknya lebih baik pada penelitian ini. Data kelompok yang

    tidak pernah merokok diambil secara retrospektif. Angka median OS pada perokok

    adalah 11,4 bulan dengan plasebo dan tidak membaik dengan erlotinib. Angka median

    PFS sedikit lebih baik pada non perokok dengan erlotinib daripada dengan plasebo yaitu

    7,9 bulan dibanding 5,4 bulan (p=0,02).21

    Gefitinib

    Gefitinib telah diteliti sebagai kombinasi dengan kemoterapi regimen sitotoksik

    namun menunjukkan hasil yang mengecewakan sebagai terapi rumatan berkelanjutan.

    Penelitian Iressa Non Small Cell Lung Cancer Trial Assesing Combination Treatment

    (INTACT) 1 dan 222,23

    menyelidiki penggunaan kemoterapi sitotoksik kombinasi

    dengan gefitinib. Kemoterapi berbasis platinum ganda pada INTACT 1 adalah sisplatin

    80 mg/m2 di hari pertama dan gemsitabin 1.250 mg/m

    2 pada hari 1 dan 8 diberikan

    setiap 21 hari sampai 6 siklus. INTACT 2 menggunakan karboplatin AUC 6 pada hari 1

    dan paklitaksel 225 mg/m2 pada hari 1 setiap 21 hari sampai 6 siklus. Pada kedua

    penelitian tersebut kemoterapi dikombinasi dengan gefitinib 500 mg/hari, 250 mg/hari

    atau plasebo setelah 6 siklus kemoterapi induksi sampai terjadi progresivitas penyakit.

    Tujuan utama kedua penelitian adalah mengetahui OS. Hasil penelitian menunjukkan

    tidak terdapat keuntungan dengan menambahkan gefitinib pada kemoterapi dan terdapat

    kecenderungan kearah survival yang lebih baik pada kelompok plasebo namun tidak

    bermakna. Sasaran sekunder adalah angka PFS, TTP dan respons rate juga tidak

    menunjukkan keuntungan.22,23

  • 9

    Terapi Antiangiogenik (Bevacizumab)

    Bevacizumab merupakan antibodi monoklonal terhadap faktor pertumbuhan

    endotelial yang bersirkulasi. Bevacizumab telah disetujui untuk digunakan sebagai

    terapi lini pertama kombinasi dengan karboplatin dan paklitaksel pada pasien KPKBSK

    nonskuamosa.24

    Dua penelitian fase III telah menyelidiki penggunaan bevacizumab

    sebagai terapi rumatan berkelanjutan dan menunjukkan perbaikan pada angka PFS.

    Penelitian oleh Reck dkk.25

    secara acak meneliti 878 pasien KPKBSK nonskuamosa

    yang tidak dapat diobati untuk menerima karboplatin AUC 6, paklitaksel 200 mg/m2

    dan bevacizumab 15 mg/kg atau hanya menerima karboplatin dan paklitaksel saja.

    Terapi diberikan pada hari pertama setiap 3 minggu sampai 6 siklus. Dari 407 pasien

    dari kelompok yang diberikan bevacizumab, 215 (53%) mampu melanjutkan sampai

    terapi rumatan dengan bevacizumab dan 107 (50%) pasien ini menerima 5 siklus atau

    lebih. Angka bebas progresi (6,2 dibanding 4,5 bulan, p=0,001) dan angka OS (12,3

    dibanding 10,3 bulan, p=0,003) lebih baik pada kelompok bevacizumab. Akan tetapi

    terdapat 15 kematian yang berhubungan dengan terapi pada kelompok bevacizumab dan

    2 pasien meninggal pada kelompok kemoterapi (p=0,001) terutama karena perdarahan

    ataupun demam neutropenia. 25

    Penelitian fase III kedua menyelidiki terapi rumatan bevacizumab yaitu

    penelitan The Avastin in Lung (AVAiL) dengan mengobati 1.043 pasien KPKBSK

    nonskuamosa stadium lanjut dengan sisplatin 80 mg/m2 pada hari 1 dan gemsitabin

    1.250 mg/m2 pada hari 1 dan 8 dengan atau tanpa bevacizumab 7,5 mg/kg atau 15

    mg/kg setiap 3 minggu sampai dengan 6 siklus. Bevacizumab rumatan atau plasebo

    dilanjutkan pada pasien yang tidak mengalami progresivitas dengan dosis yang sama.

    Target utama adalah angka PFS dan angka OS merupakan target sekunder. Pasien

    diteliti secara acak, 345 dimasukkan pada kelompok yang mendapat dosis bevacizumab

    yang lebih rendah, 351 pada dosis yang lebih tinggi dan 347 pada kelompok plasebo

    dengan 145 (42%), 145 (41%) dan 128 (37%) melanjutkan pada terapi rumatan agen

    tunggal. Kelompok bevacizumab secara bermakna memiliki angka respons yang lebih

    baik (dosis rendah 34,1%, dosis tinggi 30,4%) bila dibandingkan terhadap plasebo

    (20,1%) begitu juga pada angka PFS (HR: 0,75, 95% CI: 0,64-0,87; p=0,0003 untuk

    bevacizumab 7,5 mg/kg dan HR: 0,85, 95% CI: 0,73-1,00; p=0,0456 untuk

    bevacizumab 15 mg/kg),23

    namun OS tidak membaik (13,1 bulan pada plasebo

  • 10

    dibanding 13,6 bulan pada bevacizumab 7,5 mg/kg dan 13,4 bulan pada bevacizumab

    15 mg/kg).26

    Tabel 2. Penelitian fase III tentang terapi rumatan berkelanjutan dengan agen target

    Peneliti Pasien Kemoterapi induksi Kemoterapi

    rumatan

    PFS (bulan) OS (bulan)

    Pirker dkk.

    (FLEX)

    1.125 Sisplatin, vinorelbin

    dan cetuksimab

    Setuksimab vs

    observasi

    4,8 vs 4,8

    (p=0,39)

    11,3 vs 10,1

    (p=0,044)

    Lynch dkk.

    676 Karboplatin dan

    paklitaksel atau

    doksetaksel

    setuksimab

    Setuksimab vs

    observasi

    4,4 vs 4,2 9,6 vs 8,3

    (p=0,169)

    Herbst dkk.

    1079 Karboplatin,

    paklitaksel

    erlotinib

    Erlotinib vs

    plasebo

    5,1 vs 4,9

    (p=0,36)

    10,6 vs 10,5

    (p=0,95)

    Gatzemeier

    dkk.

    (TALENT)

    1.172 Sisplatin, gemsitabin

    erlotinib

    Erlotinib vs

    plasebo

    23,7 vs 24,6

    minggu

    43 vs 44,1

    minggu

    (p=0,49)

    Giaccone

    dkk.

    (INTACT I)

    1.093 Sisplatin, gemsitabin

    gefitinib (500 atau

    250 mg/hari)

    Gefitinib500 mg

    vs gefitinib 250

    mg vs plasebo

    5,5 vs 5,8 vs 6,0

    (p=0,76)

    9,9 vs 9,9 vs

    10,9 (p=0,45)

    Herbst dkk.

    (INTACT 2)

    1.037 Karboplatin,

    paklitaksel

    gefitinib

    Gefitinib 500

    mg/hari vs

    gefitinib 250

    mg/hari vs

    plasebo

    4,6 vs 5,3 vs 5,0

    9 (p=0,562)

    8,7 vs 9,8 vs 9,9

    (p=0,64)

    Sandler dkk. 878 Karboplatin,

    paklitaksel

    bevacizumab

    Bevacizumab vs

    BSC

    6,2 vs 4,5

    (p

  • 11

    menggunakan kemoterapi sitotoksik seperti yang terlihat pada tabel 3 dan 5 penelitian

    fase III yang menggunakan agen dengan target tertentu seperti yang terlihat pada tabel 4

    dengan pendekatan terapi rumatan peralihan yang telah dilaporkan.6

    Tabel 3. Penelitian fase III tentang terapi rumatan peralihan

    Peneliti Pasien Kemoterapi

    induksi

    Kemoterapi PFS OS

    Westeel

    dkk.

    573 Mitomisin,

    ifosfamid,

    sisplatin

    Vinorelbin vs

    observasi

    5,0 vs 3,0

    (p=0,11)

    12,3 vs

    12,3

    (p=0,65)

    Fidias dkk. 556 Karboplatin dan

    gemsitabin

    Doksetaksel

    segera vs

    ditunda

    5,7 vs 2,7

    (p=0,0001)

    12,3 vs 9,7

    (p=0,08)

    Ciuleanu

    dkk.

    663 Kemoterapi

    berbasis platinum

    (kecuali

    premetreksed)

    Premetreksed

    vs plasebo

    4,3 vs 2,6

    (p

  • 12

    Doksetaksel

    Pada tahun 2009 Fidias dkk.28

    melaporkan penelitian mengenai doksetaksel

    sebagai terapi rumatan peralihan pada 566 pasien KPKBSK stadium lanjut yang diterapi

    dengan 4 siklus karboplatin AUC 5 di hari 1 dan gemsitabin 1.000 mg/m2 di hari 1 dan

    8 setiap 21 hari kemudian dibagi secara acak menjadi kelompok segera mendapat

    doksetaksel dan kelompok yang ditunda pemberian doksetaksel.26

    Pasien yang tidak

    mengalami progresivitas memenuhi syarat untuk terapi rumatan dengan doksetaksel.

    Dari 309 pasien yang memenuhi syarat, diacak ke dalam kelompok yang menerima

    doksetaksel 75 mg/m2 segera di hari 1 dari siklus 21 hari sampai 6 siklus dibanding

    kelompok yang menerima doksetaksel ditunda sampai terdapat progresivitas penyakit.

    Hasil yang bermakna dalam penelitian ini adalah perbaikan angka PFS dari 2,7 bulan

    menjadi 5,7 bulan (p=0,0001) pada kelompok pendekatan segera. Walaupun angka

    median OS memanjang pada kelompok doksetaksel segera, tetapi tidak mencapai nilai

    bermakna secara statistik (12,3 dibanding 9,7 bulan, p=0,08). Neutropenia, kelelahan

    dan sesak napas merupakan efek samping yang sering muncul dengan angka yang mirip

    pada kedua kelompok. Penelitian ini juga mencakup kuesioner kualitas hidup dengan

    angka compliance 85,8% pada kelompok segera dan 71,9% pada kelompok yang

    ditunda (p=0,76). Terdapat perbedaan mencolok pada persentase pasien yang menerima

    terapi tersebut (94,8% pada kelompok doksetaksel yang segera dibanding 62,8% pada

    kelompok yang ditunda). Angka tahan hidup pada kedua kelompok adalah 12,5 bulan.

    Penelitian ini menyimpulkan bahwa pemberian terapi lebih awal pada saat pasien

    berada pada status fungsi yang paling baik mampu meningkatkan hasil yang

    menjanjikan.28

    Pemetreksed

    Penelitian fase III yang dipublikasikan tahun 2009 menyelidiki kemoterapi

    rumatan peralihan untuk KPKBSK yaitu agen antifolat pemetreksed dan mendapatkan

    persetujuan dari lembaga Food and Drug Administration (FDA) mengenai

    penggunaannya sebagai terapi rumatan.6 Ciuleanu dkk.

    29 melakukan penelitian acak

    tersamar ganda terhadap 754 pasien KPKBSK stadium IIIB atau IV dari 20 negara.

    Sebanyak 663 pasien menerima terapi inisial dengan regimen berbasis platinum tanpa

    terdapat tanda progresivutas penyakit kemudian secara acak dengan perbandingan 2:1

  • 13

    menerima pemetreksed (500 mg/m2 pada hari 1) dibanding plasebo sampai terjadi

    progresivitas penyakit. Pengobatan ini diberikan dalam siklus 21 hari. 441 pasien yang

    diberikan pemetreksed menunjukkan keunggulan pada sasaran utama yaitu angka PFS

    dan sasaran sekunder yaitu angka OS dibandingkan dengan 221 pasien yang menerima

    plasebo. Median dari angka PFS pada pasien yang menerima pemetreksed adalah 4,3

    bulan dibanding 2,6 bulan pada pasien di kelompok plasebo (p=0,0001). Begitu juga

    pada angka OS, terapi rumatan dengan pemetreksed didapatkan hasil 13,4 bulan

    dibanding plasebo 10,6 bulan (p=0,012). Selain itu pasien dengan histologi

    nonskuamosa memiliki hasil yang paling baik dengan median survival 15,5 bulan pada

    pemetreksed dibanding 10,3 bulan pada plasebo (p=0,002). Sebagai perbandingan,

    tumor dengan histologi skuamosa memiliki angka survival 9,9 bulan dibanding 10,8

    bulan (p=0,678). Toksisitas stadium 3 dan 4 yang bermakna adalah kelelahan 5%

    (p=0,0001) dan neutropenia 3% (p=0,006) pada pasien yang menerima pemetreksed.

    Dengan tetap memperhatikan kualitas hidup, pemetreksed menghambat perburukan rasa

    nyeri secara bermakna (p=0,041) dan hemoptisis (p=0,038).29

    Agen dengan target tertentu

    Seperti pada terapi rumatan berkelanjutan, agen dengan target tertentu juga telah

    diteliti pada terapi rumatan peralihan. Agen dengan taget tertentu yang telah diteliti

    termasuk inhibitor tirosin kinase EGFR (gefitinib dan erlotinib) serta antibodi

    monoklonal (bevacizumab). Tabel 4 menampilkan hasil penelitian besar fase III yang

    menggunakan obat tersebut pada terapi rumatan peralihan. Seperti penelitian

    sebelumnya yang tidak menunjukkan keuntungan terapi rumatan berkelanjutan dengan

    inhibitor tirosin kinase EGFR, gefitinib sebagai terapi rumatan peralihan untuk

    KPKBSK juga tidak menunjukkan keuntungan pada angka survival manapun juga.6

    Takeda dkk.30

    melaporkan penelitian acak rumatan gefitinib fase III yang dilakukan

    oleh West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG 0203). Total 604 pasien KPKBSK

    stadium lanjut secara acak menerima kemoterapi berbasis platinum ganda sampai 6

    siklus (kelompok A, n=301) atau 3 siklus dengan regimen sama dilanjutkan dengan

    gefitinib sampai ada bukti terjadi progresivitas penyakit (kelompok B, n=302). Sasaran

    utama yaitu angka OS tidak memenuhi hasil yang diharapkan dengan median survival

    adalah 12,9 bulan pada kelompok A dan 13,7 bulan pada kelompok B (p=0,11). PFS

  • 14

    membaik bermakna pada kelompok gefitinib yaitu 4,6 bulan bila dibandingkan dengan

    kelompok A yaitu 4,3 bulan (p=0,001) meskipun hanya sedikit perbedaannya.30

    Penelitian Sequential Tarceva in Unresectable Non Small Cell Lung Cancer

    (SATURN) 31

    merupakan penelitian kontrol-plasebo fase III yang didisain untuk

    menguji efikasi erlotinib sebagai terapi rumatan tarceva sekuensial pada KPKBSK.

    Pasien di kelompokkan berdasarkan status EGFR. Penelitian tersebut melibatkan 1.949

    pasien yang menerima kemoterapi 4 siklus berbasis platinum. Sebanyak 889 pasien

    (45%) yang tidak menunjukkan progresivitas penyakit kemudian diberikan secara acak

    dengan metode 1:1 untuk menerima erlotinib 150 mg/hari (n=438) atau plasebo (n=451)

    sampai penyakit mengalami progresivitas atau terjadi toksisitas yang tidak dapat

    diterima. Erlotinib menunjukkan kelebihan daripada plasebo pada target utama

    penelitian yaitu angka PFS (12,3 dibanding 11,1 minggu, secara berurutan; HR 0,71;

    95% CI: 0,62-0,82; p= 0,0001). Hasil ini terlepas dari status EGFR, riwayat merokok,

    jenis kelamin atau histologi. Perbedaan terbesar terlihat pada pasien dengan mutasi

    EGFR ( HR: 0,10; 95% CI: 0,04-0,25; p=0,0001). Angka OS lebih baik pada erlotinib

    daripada plasebo (12,0 dibanding 11,0 bulan, secara berurutan; HR: 0,81; 95% CI: 0,70-

    0,95; p=0,0243). Perbedaan besar yang didapatkan pada angka PFS pada kelompok

    mutasi EGFR tidak terlihat pada OS (HR: 0,77; 95% CI: 0,6-0,97; p=0,0063) diduga

    karena banyaknya crossover (16 dari 24 pasien kelompok plasebo). Tidak

    mengherankan jika pasien di kelompok erlotinib mengalami rash pada kulit (60%) dan

    diare (18 %). Tidak terdapat perbedaan pada kualitas hidup antara kedua kelompok dan

    erlotinib memperpanjang waktu nyeri dan penggunaan analgetik.31

    Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya, penelitian oleh Perol dkk.13

    seperti

    terlihat pada tabel 1 dan 4 membandingkan kemoterapi atau agen dengan target tertentu

    dengan observasi setelah kemoterapi indukasi.13

    Sebanyak 464 pasien tanpa

    progresivitas penyakit setelah 4 siklus kemoterapi gemsitabin dan sisplatin secara acak

    menerima gemsitabin (n=149), erlotinib (n=153) atau observasi saja (n=152). Salah satu

    kekuatan penelitian ini adalah pemetreksed didisain sebagai terapi lini kedua pilihan

    untuk semua kelompok sehingga membatasi pengaruh regimen yang bervariasi pada

    perbedaan OS. Terapi dengan erlotinib menunjukkan perbaikan PFS yang bermakna

    dibandingkan dengan observasi (2,9 bulan dibanding 1,9 bulan; HR: 0,82; 95% CI:

    0,73-0,93; p=0,002). Akan tetapi diakhir analisis, penelitian ini menunjukkan tidak ada

  • 15

    perbaikan pada OS (11,8 bulan dibanding10,7 bulan; HR: 0,91; 95% CI: 0,80-1,04;

    p=NS). Insidens toksisitas paling rendah derajat 3 pada pemakaian erlotinib adalah 14%

    dan dari pemeriksaan histologi tidak terdapat pengaruh dari efek erlotinib.13

    Penelitian oleh Kabbinavar dkk.32

    pada pertemuan tahunan ASCO tahun 2010

    melaporkan hasil dari 768 pasien KPKBSK stadium IIIB/IV yang tidak mengalami

    progresivitas penyakit setelah mendapat 4 siklus kemoterapi berbasis platinum

    kombinasi dengan bevacizumab dan secara acak menerima bevacizumab 15 mg/kg

    setiap 3 minggu kombinasi dengan erlotinib 150 mg/hari dibanding bevacizumab dan

    plasebo.33

    Penelitian itu memenuhi target utamanya yaitu PFS pada kelompok erlotinib

    (4,8 dibanding 3,7 bulan; HR: 0,72; 95% CI: 0,59-0,88; p=0.0012). Akan tetapi

    walaupun angka PFS pada kelompok erlotinib lebih besar (15,9 dibanding 13,9 bulan)

    perbedaan pada OS tidak bermakna (HR: 0,90; 95% CI:0,74-1,09; p=0,2686). Rash di

    kulit dan diare lebih besar daripada yang diharapkan (10,4% dibanding 0,5% dan 9,3%

    dibanding 0,8%). Penelitian ini menunjukkan bahwa kedua obat tersebut dapat

    dikombinasi dengan aman tetapi tidak menjawab pertanyaan apakan bevacizumab

    sebaiknya dilanjutkan atau tidak setelah terapi induksi. 32

    Tabel 4. Penelitian fase III tentang terapi rumatan peralihan dengan agen target

    Peneliti Pasien Kemoterapi

    induksi

    Kemoterapi PFS OS

    Takeda dkk.

    (WJTOGO

    203)

    604 Kemoterapi

    berbasis

    platinum (3-6

    siklus)

    Gefitinib vs observasi 4,6 vs 4,3

    (p

  • 16

    Toksisitas dan kualitas hidup

    Salah satu pemikiran yang perlu dipertimbangkan ketika melaksanakan terapi

    rumatan adalah toksisitas. Walaupun banyak penelitian yang melaporkan toksisitas yang

    bisa diterima pada kelompok terapi rumatan tetapi beberapa melaporkan peningkatan

    toksisitas derajat 3 dan 4 pada pasien yang menerima terapi rumatan.13-14,18-20

    Terapi

    rumatan dengan inhibitor tirosin kinase EGFR tampaknya memiliki toksisitas yang

    paling rendah dengan pengecualian rash kulit dan diare seperti yang diperkirakan.

    Ketika toksisitas dan kualitas hidup dianalisis dengan metaanalisis oleh Soon dkk., efek

    samping lebih sering muncul pada pasien dalam terapi rumatan dan 2 dari 7 penelitian

    yang melaporkan keluaran kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan

    cenderung menunjukkan tren menuju kualitas hidup yang lebih buruk dengan

    memperpanjang kemoterapi.10

    Penelitian lain juga melaporkan pasien kemoterapi

    rumatan lebih banyak yang membutuhkan transfusi dibandingkan dengan perawatan

    suportif (20% dibanding 6,3%, p=0,18).6

    Efektivitas biaya terapi rumatan

    Sangat sedikit data yang tersedia mengenai efektivitas biaya terapi rumatan

    tetapi masalah ini perlu dipertimbangkan karena peningkatan biaya pelayanan kesehatan

    dan keuntungan keseluruhan terapi rumatan. Analisis oleh Klein dkk. membandingkan

    efektivitas biaya terapi rumatan premeteksed dengan observasi juga dengan erlotinib

    atau bevacizumab.33

    Mereka menggunakan model semi-Markov yang membandingkan

    premeteksed dengan terapi rumatan lainnya dan menyimpulkan bahwa terapi rumatan

    premeteksed efektif dari segi biaya pada pasien KPKBSK nonskuamosa stadium lanjut

    dengan peningkatan biaya pertahun mencapai $122.371. Sebaliknya analisis

    penggunaan biaya di Swiss pada penambahan cetuksimab pada lini pertama kemoterapi

    KPKBSK stadium lanjut menyimpulkan bahwa cetuksimab tidak bisa

    direkomendasikan secara rutin karena rasio efektivitas biaya yang tinggi.33

    Analisis

    lebih lanjut mengenai biaya dibandingkan dengan keuntungan klinis yang bermakna

    masih dibutuhkan.34

  • 17

    KESIMPULAN

    1. Pasien KPKBSK yang menunjukkan tidak ada bukti progresivitas penyakit

    setelah kemoterapi induksi adalah kandidat untuk terapi rumatan.

    2. Pada saat ini tidak ada rekomendasi menyeluruh untuk terapi rumatan untuk

    pasien dengan KPKBSK stadium lanjut.

    3. Rekomendasi terapi sebaiknya ditentukan khusus untuk setiap pasien oleh

    dokternya masing-masing, dengan pertimbangan secara hati-hati melihat status

    performa dan pilihan pasien.

    4. Penelitian fase III menunjukkan keuntungan terapi rumatan terutama pada angka

    PFS.

    5. Terapi rumatan sebaiknya menjadi pertimbangan pada pasien dengan PS baik

    setelah melalui diskusi dengan pasien mengenai risiko yang perlu diantisipasi

    dan keuntungannya pada pasien tersebut dan mendapatkan persetujuannya

    terlebih dahulu.

  • 18

    DAFTAR PUSTAKA

    1. Jemal A, Siegel R, Jiaquan X, Ward E. Cancer Statistics, 2010. CA Cancer J

    Clin. 2010;60(5):277-300

    2. Departemen Kesehatan RI. Profil kesehatan Indonesia 2004. Jakarta: Depkes RI;

    2005.p.13-22

    3. Syahruddin A, Hudoyo A, Jusuf A. Respons dan toleransi pasien

    adenokarsinoma stage III dan IV untuk pemberian kemoterapi dengan rejimen

    paclitaxel (paxus) plus carboplatin. J Respir Indo. 2010;30:105-11

    4. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S. American Society of Clinical Oncology

    Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small cell

    lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(36):6251-66

    5. Schiller JH, Harrington D, Belani C. Comparison of four chemotherapy

    regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.

    2002;346(2):92-8

    6. Eadens MJ, Robinson SI, Price KA. Effectiveness of maintenance treatments for

    nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer: Targets and Therapy. 2011;2:29-39

    7. Gridell C, Maione P, Rossi A, Ferrara L, Bareschino MA, Schettino C, Sacco

    PC. Potential treatment options after first-line chemotherapy for advanced

    NSCLC: Maintenance treatment or early second-line? The Oncologist.

    2009;14:137-47

    8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in

    oncology: Non-small cell lung cancer. Version 3.2012. [Cited May 20 2012].

    Available from: http://www.nccn.com

    9. Galetta D, Rossi A, Pisconti S, Millaku A, Colucci G. Maintenance or non-

    maintenance therapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer:

    that is the question. Cancer Treat Rev. 2010;36(Suppl 3):S30-3

    10. Soon YY, Stockler MR, Askie LM, Boyer MJ. Duration of chemotherapy for

    advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of

    randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27(20):3277-83

    11. Patel JD, Hensing TA, Rademaker A, Hart EM,. Blum MG, Milton DT,et al.

    Phase II study of pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab with

  • 19

    maintenance pemetrexed and bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous

    non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(20):3284-9

    12. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, Tzekova V, Ramlau R, Ghilezan N, et

    al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance

    gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a

    phase III trial. Lung Cancer. 2006;52(2):155-63

    13. Perol M, Chouaid C, Milleron BJ, Gervais R, Barlesi F, Westeel V, et al.

    Maintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with

    predefined secondline treatment after cisplatin-gemcitabine induction

    chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III study. J Clin

    Oncol. 2010;28(15):Abstr 7507

    14. Belani CP, Waterhouse DM, Ghazal H, Ramalingam SS, Bordoni R, Greenberg

    R, et al. Phase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive

    care (BSC) versus BSC, following standard combination therapy with

    gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced non-small cell lung

    cancer (NSCLC) J Clin Oncol. 2010;28(15):Abstr 7506

    15. Belani CP, Barstis J, Perry MC, La Rocca RV, Nattam SR, Rinaldi D, et al.

    Multicenter, randomized trial for stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer

    using weekly paclitaxel and carboplatin followed by maintenance weekly

    paclitaxel or observation. J Clin Oncol. 2003;21(15):2933-9

    16. Brabender J, Danenberg KD, Metzger R, Schneider PM, Park J,Salonga D, et al.

    Epidermal growth factor receptor and HER2-neu mRNA expression in non-

    small cell lung cancer is correlated with survival. Clin Cancer Res.

    2001;7(7):1850-5

    17. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, Maria MD, Veve R, Bremnes RM, et

    al. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas:

    correlation between gene copy number and protein expression and impact on

    prognosis. J Clin Oncol. 2003;21(20):3798-807

    18. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, Pawel JV, Krzakowski M, Ramlau R, et al.

    Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung

    cancer (FLEX): an openlabel randomized phase III trial. Lancet.

    2009;373(9674):1525-31

  • 20

    19. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, McCleod M, Heim WJ, Hermann RC, et al.

    Cetuximab and first-line taxane/ carboplatin chemotherapy in advanced non-

    small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial

    BMS099. J Clin Oncol. 2010;28(6):911-7

    20. Herbst RS, Prager D, Hermann R, FehrenbacherL, Johnson BE, Sandler A, et al.

    TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with

    carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung

    cancer. J Clin Oncol. 2005;23(25):5892-9

    21. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, et al.

    Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in

    advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation

    Trial. J Clin Oncol. 2007;25(12):1545-52

    22. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, et al.

    Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-

    cell lung cancer: a phase III trial INTACT 1. J Clin Oncol. 2004;22(5):777-84

    23. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with

    paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III

    trial INTACT 2. J Clin Oncol. 2004;22(5):785-94

    24. Sandler A, Gray R, Perry MC, Natale RB, Miller V, Manegold C, et al.

    Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.

    NEJM. 2006;255(24): 2542-50

    25. Reck M, Von Pawel J, Zatloukal P, Rodryg Ramlau, Vera Gorbounova, Vera

    Hirsh, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either plasebo or

    bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:

    AVAiL. J Clin Oncol. 2009;27(8):1227-34

    26. Reck M, Von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau, Vera Gorbounova, Vera Hirsh, et

    al. OSwith cisplatin gemcitabine and bevacizumab or plasebo as first-line

    therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomized

    phase III trial (AVAiL). Ann Oncol. 2010;21(9):1804-9

    27. Westeel V, Quoix E, Moro-Sibilot D, Mercier M ,Breton JL , Debieuvre D, et al.

    Randomized study of maintenance vinorelbine in responders with advanced non-

    small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2005;97(7):499506

  • 21

    28. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, Loesch DM, Waterhouse DM, Bromund JL, et

    al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-

    line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung

    cancer. J Clin Oncol. 2009;27(4):591-8

    29. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, Kim JH, Krzakowski M, Laack E, et al.

    Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus plasebo plus best

    supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind,

    phase 3 study. Lancet. 2009;374(9699):1432-40

    30. Takeda K, Hida H, Sato T, et al. Randomized phase III trial of platinum

    doubletchemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinum-

    doublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non-small cell lung

    cancer: results of a West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG0203).

    J Clin Oncol. 2010;28(5):753-760

    31. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczesna A, Juhasz E, et al.

    Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a

    multicentre, randomised, plasebo-controlled phase 3 study. Lancet. 2010;11(6):

    521-9

    32. Kabbinanvar FF, Miller VA, Johnson BE, O'Connor PG, Soh C. Overall survival

    (OS) in ATLAS, a phase IIIb trial comparing bevacizumab (B) therapy with or

    without erlotinib (E) after completion of chemotherapy (chemo) with B for first-

    line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung

    cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2010:28(15):Abstr 7526

    33. Klein R, Wielage R, Muehlenbein C, Liepa AM, Babineaux S, Lawson A, et al.

    Cost-effectiveness of pemetrexed as first-line maintenance therapy for advanced

    nonsquamous non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010;5(8):1263-72

    34. Joerger M, Matter-Walstra K, Fruh M, Kuhnel U, Szucs T, Pestalozzi B, et al.

    Addition of cetuximab to first-line chemotherapy in patients with advanced non-

    small-cell lung cancer: A cost-utility analysis. Ann Oncol. 2011;22(3)567-74

    Korektor

    Dr. Asysyukriati R. Prawiro