Dalam rangka untuk mengembangkan obat yang aman dan efektif, penting untuk mengetahui farmakokinetik persis seperti awal. Selain perbedaan spesies terkait dan keprihatinan etis, pengujian hewan mahal. Karena ini, perkembangan dalam sistem model in vitro untuk memprediksi farmakokinetik obat telah menjadi semakin penting. Selama beberapa tahun terakhir,aplikasi in vitro-in vivo korelasi (IVIVC) untuk bentuk sediaan farmasi telah menjadi fokus utama perhatian dari industri farmasi, akademisi, dan sektor regulasi. Pengembangan dan optimalisasi formulasi merupakan bagian penting dari manufaktur dan pemasaran agen terapi dan memang waktu memakan waktu dan mahal proses. Proses optimasi mungkin memerlukan perubahan dalam komposisi formulasi, proses manufaktur, peralatan dan ukuran batch.

Jika jenis perubahan yang diterapkan pada formulasi, studi pada sukarelawan sehat manusia mungkin diperlukan untuk membuktikan bahwa formulasi baru untuk bioekuivalen yang lama, persyaratan yang menunda pemasaran dari formulasi baru dan menambah waktu dan biaya untuk proses optimasi formulasi. Sebuah peraturan bimbingan telah dikembangkan untuk meminimalkan kebutuhan untuk studi bioavailabilitas tambahan sebagai bagian dari desain formulasi. Bimbingan ini, disebut sebagai In vitro-in vivo Korelasi Bimbingan, dikembangkan oleh Food and Drug Administration (FDA) dan berdasarkan penelitian suara ilmiah. Ini menyatakan Tujuan utama pengembangan dan mengevaluasi IVIVC adalah untuk memungkinkan uji disolusi untuk melayani sebagai pengganti dalam studi vivo bioavailability. Hal ini dapat mengurangi Sejumlah studi bioekivalensi diperlukan untuk persetujuan serta selama skala-up dan pasca-persetujuan perubahan [1-3].

Istilah korelasi sering digunakan dalam ilmu farmasi dan terkait untuk menggambarkan hubungan yang ada antara variabel . dari sudut pandang biofarmasi , korelasi bisa disebut sebagai hubungan antara tepat karakteristik pelepasan vitro dan in vivo bioavailabilitas parameter . Dua definisi IVIVC telah diusulkan oleh FDA dan oleh Amerika Serikat Pharmacopoeia ( USP ) [3,4 ] .

FDA mendefinisikan IVIVC sebagai matematika prediksi model hubungan antara in vitro properti dari bentuk sediaan dan relevan in vivo respon . Umumnya, di vitroproperty adalah tingkat atau tingkat disolusi obat atau rilis sedangkan in vivo respon adalah konsentrasi obat dalam plasma atau jumlah obat diserap [ 3 ] .

USP mendefinisikan IVIVC sebagai pembentukan hubungan rasional antara properti biologis , atau Parameter berasal dari properti biologis yang dihasilkan oleh bentuk sediaan , dan properti fisikokimia atau karakteristik bentuk sediaan yang sama [ 4 ] .

Tujuan dari kajian ini adalah untuk berkumpul informasi tentang IVIVC dan aplikasi ke dalam pemberian obat sistem . Tujuan utama dari IVIVC adalah untuk melayani sebagai pengganti untuk in vivo bioavailabilitas dan mendukung biowaivers . Selanjutnya , IVIVC juga dapat memungkinkan pengaturan dan memvalidasi metode pembubaran lebih bermakna dan spesifikasi . Hal ini juga dapat membantu dalam pengendalian kualitas untuk skala -up dan pasca-persetujuan perubahan tertentu . kedua lembaga regulator dan industri farmasi memiliki , Namun , memahami aspek IVIVC . Oleh karena itu, Ulasan lebih komprehensif yang meliputi berbagai aspek Studi IVIVC termasuk tingkat dan pendekatan yang berbeda korelasi , parameter yang harus dipertimbangkan , akurat dan prediktabilitas yang tepat , dan mengidentifikasi aplikasi khusus untuk korelasi tersebut mungkin penting . Meskipun fokus pembahasan , dalam ulasan ini , akan terutama dipusatkan pada penelitian terbaru dan perkembangan di daerah ini , aspek yang relevan terkait dengan IVIVC adalah juga membahas untuk pelajar tertarik.

2 . Tingkat korelasi

Tingkat korelasi Lima telah didefinisikan dalam IVIVC FDA bimbingan [ 3 ] . Konsep korelasi tingkat didasarkan pada kemampuan korelasi mencerminkan lengkap plasma obat profile level – waktu yang dihasilkan dari pemberian dosis yang diberikan bentuk . Ini adalah hubungan seluruh in vitro kurva pembubaran ke seluruh kurva tingkat plasma yang mendefinisikan korelasi [ 4 ] .

2.1 . Tingkat korelasi A

Tingkat korelasi adalah kategori tertinggi korelasi dan merupakan hubungan point-to –point antara in vitro laju disolusi dan masukan vivo Tingkat obat dari bentuk sediaan [ 4 ] . A Level Suatu korelasi umumnya linier dan in vitro kurva masukan pembubaran dan in vivo dapat langsung superimposable atau dapat dibuat menjadi superimposable dengan menggunakan faktor skala . Korelasi linear non, sementara jarang , juga mungkin cocok [ 5 ] . ketika yang in vitro dan in vivo kurva yang superimposable, dikatakan sebagai hubungan 1:1 , sedangkan jika scaling Faktor yang diperlukan untuk membuat kurva superimposable, maka hubungan tersebut disebut point-to –point hubungan [ 6 ] . The persen obat diserap mungkin dihitung dengan menggunakan teknik model tergantung seperti prosedur Wagner - Nelson atau metode LooRiegelman atau numerik model independen dekonvolusi . Teknik ini merupakan utama maju melalui pendekatan tunggal - titik bahwa metodologi memanfaatkan semua pembubaran dan plasma Data tingkat tersedia untuk mengembangkan korelasi [ 4 ] .

Tujuan Tingkat korelasi adalah untuk mendefinisikan hubungan langsung dengan data vivo sehingga pengukuran in vitro laju disolusi saja cukup untuk menentukan tingkat biofarmasi bentuk sediaan . Dalam kasus tingkat korelasi A, di kurva disolusi in vitro dapat berfungsi sebagai pengganti untuk di vivoperformance . Karena itu, perubahan di bidang manufaktur situs , metode pembuatan , pemasok bahan baku, modifikasi formulasi ringan , dan bahkan mengubah dalam kekuatan produk dari formulasi yang sama dapat dibenarkan tanpa perlu untuk studi manusia tambahan [ 4 ] .

Ini adalah prosedur kontrol kualitas yang sangat baik karena prediksi bentuk sediaan yang ada di kinerja vivo .

2.2. Korelasi Tingkat B

Tingkat B IVIVC menggunakan prinsip-prinsip statistik

analisis saat. Dalam tingkat korelasi, berarti

di vitrodissolution saat produk tersebut dibandingkan dengan

baik berarti dalam waktu vivoresidence atau rata-rata in vivo

waktu pembubaran. Meskipun korelasi tingkat B menggunakan semua

dari di vitroand di vivodata, tidak dianggap

korelasi point-to-point, karena ada sejumlah

berbeda dalam vivocurves yang akan menghasilkan rata-rata yang sama

nilai waktu tinggal. Sebuah korelasi tingkat B tidak

unik mencerminkan yang sebenarnya in vivo kurva kadar plasma.

Oleh karena itu, seseorang tidak bisa mengandalkan korelasi tingkat B

sendiri untuk memprediksi dampak perubahan formulasi,

lokasi pabrik perubahan, perubahan sumber eksipien,

dll Selain itu, data in vitro dari seperti korelasi

tidak dapat digunakan untuk membenarkan ekstrem kualitas

standar kontrol dan itu adalah yang paling berguna untuk regulasi

tujuan [3,4,6].

2.3 . Tingkat C korelasi

Dalam tingkat korelasi , satu titik waktu pembubaran

( T50 %

, T90 %

, Dll) dibandingkan dengan satu berarti parameter farmakokinetik seperti AUC , t

maxor Cmax . Oleh karena itu ,

itu merupakan korelasi point tunggal dan tidak

tidak mencerminkan seluruh bentuk obat plasma

kurva konsentrasi - waktu, yang merupakan indikator penting

dari kinerja produk yang dimodifikasi -release . ini

adalah level terlemah dari korelasi hanya parsial

hubungan antara penyerapan dan pembubaran adalah

didirikan . Karena keterbatasan yang jelas , tingkat

Korelasi C terbatas dalam memprediksi dalam obat vivo

kinerja . Kegunaan dari tingkat C korelasi

tunduk pada ketentuan yang sama sebagai korelasi tingkat B

dalam kemampuannya untuk mendukung produk dan manufaktur

perubahan situs serta membenarkan standar kontrol kualitas

ekstrem . Tingkat C korelasi dapat berguna dalam

tahap awal pengembangan formulasi ketika percontohan

formulasi sedang dipilih . Sementara tingkat C

korelasi mungkin berguna dalam pengembangan formulasi ,

pengabaian sebuah penelitian vivobioequivalence ( biowaiver )

umumnya tidak mungkin [3,4 ] .

2.4 . Beberapa korelasi tingkat C

Tingkat beberapa C korelasi berhubungan satu atau beberapa

parameter farmakokinetik kepentingan ( Cmax , AUC ,

atau parameter lain yang cocok ) dengan jumlah

obat terlarut di beberapa titik waktu pembubaran

profil . Titik beberapa tingkat C korelasi mungkin

digunakan untuk membenarkan biowaiver ketentuan bahwa korelasi

telah didirikan di seluruh disolusi

untuk satu atau lebih parameter farmakokinetik yang menarik .

Suatu hubungan harus ditunjukkan pada setiap kali

titik untuk parameter yang sama sehingga efek pada

dalam kinerja vivo dari setiap perubahan dalam pembubaran dapat

akan dinilai . Jika tingkat beberapa C korelasi tersebut

tercapai , maka pengembangan tingkat korelasi A

juga kemungkinan . Tingkat beberapa C korelasi harus

berdasarkan setidaknya tiga titik waktu pembubaran meliputi

tahap awal , tengah , dan akhir pembubaran

Profil [ 1,3 ] .

2.5. Tingkat D korelasi

Tingkat A D korelasi adalah urutan peringkat dan kualitatif

analisis dan dianggap tidak berguna bagi peraturan

tujuan. Ini bukan hubungan formal, tetapi berfungsi sebagai

bantuan dalam pengembangan formulasi atau pemrosesan

Prosedur [1,6].

Secara keseluruhan, peringkat FDA dapat diringkas

sebagai tingkat Makhluk IVIVC paling informatif dan

direkomendasikan, jika mungkin diikuti oleh tingkat C ganda,

Tingkat C, tingkat B dan D tingkat korelasi [7].

3. Prediktabilitas korelasi

Dari perspektif regulasi, kebutuhan

akseptabilitas di vitrodata untuk IVIVC adalah rata-rata

laju disolusi 12 penentuan individu dan

koefisien variasi pada setiap titik pengambilan sampel harus

di bawah 10% (data rilis pertama mungkin memiliki lebih besar

variabilitas). Demikian pula, konsentrasi plasma rata-rata

data dari kelompok studi homogen dengan n serendah

6 akan menyediakan data yang handal untuk pengembangan

sebuah IVIVC. Namun, ukuran dari kelompok studi harus

tergantung pada variasi dalam data biologis . Averaging

dalam data vivo akan menghasilkan nilai yang berbeda Cmax

daripada biasanya dilaporkan dalam studi bioavailabilitas .

Untuk tujuan ini , harus menjadi nilai tertinggi di

profil rata-rata daripada rata-rata tertinggi

konsentrasi diamati pada profil individu [ 8 ] .

Tujuan evaluasi adalah IVIVC untuk memperkirakan

besarnya kesalahan dalam memprediksi dalam hasil bioavailabilitas vivo dari data vitrodissolution . berdasarkan

pada indeks terapi obat dan penerapan

IVIVC , evaluasi kesalahan prediksi ( PE ) internal

atau eksternal mungkin tepat . Kesalahan internal menyediakan

dasar untuk penerimaan model sementara eksternal

validasi lebih unggul dan memberikan keyakinan yang lebih besar

dalam model. The % PE dapat dihitung dengan menggunakan

berikut persamaan [ 6 ] :

% PE = ( Cmax diamati - Cmaks diprediksi ) × 100/Cmax diamati

3.1 . prediktabilitas internal

Bioavailabilitas formulasi yang digunakan

dalam mengembangkan IVIVC diperkirakan dari in vitro

properti menggunakan IVIVC . Perbandingan antara

diprediksi dan diamati bioavailabilitas dilakukan dan

% PE dihitung . Menurut pedoman FDA,

Rata-rata mutlak % PE harus < 10 % dan PE %

untuk formulasi individu harus < 15 % untuk

pembentukan IVIVC [ 3,6 ] .

3.2 . prediktabilitas eksternal

Diprediksi bioavailabilitas dibandingkan dengan

dikenal bioavailabilitas dan PE % dihitung . PE

untuk validasi eksternal harus < 10 % sedangkan PE di

kisaran 10 % -20 % menunjukkan prediktabilitas meyakinkan

dan kebutuhan untuk studi lebih lanjut menggunakan data tambahan

set ; % PE > 20 % secara umum menunjukkan kepastian memadai kecuali dinyatakan dibenarkan . Untuk obat dengan rendah

indeks terapeutik , validasi eksternal diperlukan [ 3,6 ] .

IVIVC menjadi lebih kuat ketika tiga atau

formulasi lebih berbeda diuji di sama di

studi in vivo di samping produk melayani untuk

Informasi farmakokinetik . Sebuah korelasi yang didasarkan

pada dua formulasi yang berbeda dapat dipertimbangkan

secara terbatas . Untuk pengembangan IVIVC dari

produk diubah -release , rilis mengendalikan

eksipien ( s ) dalam formulasi baik harus

identik atau sangat mirip . Sebaiknya , dalam vitrodissolution

set data harus diperoleh dengan uji beda

kondisi . Data in vitro set mengarah ke IVIVC

dengan kesalahan prediksi terkecil kemudian dipilih

untuk digunakan lebih lanjut karena , berdasarkan IVIVC , itu

dianggap paling bio - indikasi [ 8 ] .

4 . Biopharmaceutics sistem klasifikasi ( BCS )

IVIVC biasanya diharapkan untuk sangat permeabel

obat dalam pembubaran kondisi tingkat-membatasi . ini

Pernyataan ini didukung oleh biofarmasi

Sistem klasifikasi ( BCS ) , yang mengantisipasi

IVIVC sukses untuk obat yang sangat permeabel ( Kelas

I) . BCS merupakan pedoman dasar untuk menentukan

kondisi di mana IVIVC diharapkan . Hal ini juga

digunakan sebagai alat untuk mengembangkan in vitro pembubaran

spesifikasi [ 2 , 9 ] .

BCS mendefinisikan tiga nomor berdimensi , dosis

nomor ( D0

) , Nomor pembubaran ( Dn

) Dan penyerapan

nomor ( An

) , Untuk menandai bahan obat . ini

jumlahnya kombinasi fisikokimia dan

parameter fisiologis dan mewakili pandangan paling mendasar dari penyerapan obat gastrointestinal [ 9 ] .

Sebuah adalah rasio waktu tinggal rata-rata untuk

waktu penyerapan. Dn

adalah rasio waktu tinggal rata-rata

berarti waktu pembubaran . D0

adalah massa dibagi oleh

Volume penyerapan 250 ml dan kelarutan obat . itu

berarti waktu tinggal di sini adalah rata-rata tempat tinggal

waktu di perut , usus kecil dan usus besar . itu

sebagian kecil dari dosis serap kemudian dapat diprediksi berbasis

pada tiga parameter . Misalnya, An dari

10 berarti bahwa perembesan di usus

membran adalah 10 kali lebih cepat dari transit melalui

usus kecil yang menunjukkan obat 100 % diserap [ 2,10 ] .

Di BCS , obat digolongkan dalam salah satu dari empat kelas

hanya didasarkan pada kelarutan dan permeabilitas usus .

Tabel 1 dan Tabel 2 menggambarkan BCS dan diharapkan

IVIVC untuk segera - dan extended-release formulasi .

Obat kelas I seperti pameran metoprolol tinggi An

dan

Dn

nilai-nilai . Tingkat - membatasi langkah penyerapan obat

pembubaran obat atau tingkat pengosongan lambung jika pembubaran

sangat cepat . Kelas II obat-obatan seperti fenitoin memiliki

Sebuah tinggi tetapi rendah Dn

. Dalam vivodrug pembubaran ini maka

tingkat-langkah membatasi untuk penyerapan . Untuk obat Kelas III ,

permeabilitas adalah tingkat mengendalikan penyerapan obat .

Obat Kelas IV adalah kelarutan rendah dan permeabilitas rendah

obat . Penyerapan untuk obat II Kelas biasanya

lebih lambat dibandingkan untuk Kelas I dan terjadi periode yang lebih lama

waktu . IVIVC biasanya diharapkan untuk Kelas I dan Kelas

Obat II [ 2,9 ] .

Pada Tabel 2 , baru sub - klasifikasi untuk obat yang

memiliki tinggi dan kelarutan situs independen atau rendah dan

situs kelarutan independen telah disarankan . obat-obatan

yang memiliki permeabilitas tinggi dan situs independen

permeabilitas diklasifikasikan sebagai Kelas Ia atau Kelas IIa dan

obat yang memiliki situs permeabilitas tergantung dan sempit

window penyerapan diklasifikasikan sebagai Kelas Ib atau Kelas

IIb . Karena sedikit atau tidak ada IVIVC diharapkan untuk Kelas III

atau obat-obatan Kelas IV , tidak ada yang lain sub - klasifikasi

untuk kelompok ini . Obat yang memiliki kelarutan dan variabel

variabel permeabilitas diklasifikasikan sebagai Class V.

Va termasuk obat-obatan asam dan Kelas Vb meliputi dasar

obat . Dengan penambahan sifat obat ( situs

mandiri atau dependen kelarutan, situs tergantung

atau permeabilitas independen dan penyerapan sempit

window ) , jumlah obat diklasifikasikan sebagai Kelas I ,

II , III atau IV menurun dan prediksi IVIVC

menjadi lebih aman [ 9 ] .

4.1 . Aplikasi dari BCS dalam industri farmasi

Tujuan utama dari BCS adalah menyediakan regulasi

alat untuk mengganti bioavailabilitas / bioekivalensi ( BA /

BE ) studi oleh prognostik dalam tes vitrodissolution , misalnya

dalam hal menyetujui produk obat generik atau setelah

skala-up dan pasca perubahan persetujuan ( SUPACs ) . Hal ini dapat

juga dapat digunakan sebagai alat sederhana dalam pengembangan obat awal

untuk menentukan tingkat-langkah membatasi penyerapan lisan

dan , dengan demikian , untuk membantu dalam memilih calon obat baru

dan untuk menuntun keputusan formulasi . Ini menyediakan baik

titik awal untuk pengembangan metode pembubaran

pelepasan bentuk sediaan langsung . BCS memungkinkan

sebuah biowaiver untuk obat Kelas I ( kelarutan tinggi,

permeabilitas , pembubaran cepat) dengan stabilitas yang baik

di saluran pencernaan dan jendela terapi luas . dalam

masa depan , bahan farmasi aktif BCS Kelas III

( API ) juga harus dipertimbangkan sebagai biowaiver

kandidat [ 14 ] . Pedoman BSC saat ini dikeluarkan oleh

FDA memungkinkan untuk biowaivers berdasarkan konservatif

kriteria . Kriteria baru mungkin dan batas kelas

tabel 2

Klasifikasi obat biofarmasi dan kemungkinan untuk diperpanjang IVIVC produk obat rilis [ 2,11,12 ] .

Kelas Kelarutan Permeabilitas Kemungkinan IVIVC

IA Tinggi dan situs independen tinggi dan tingkat situs IVIVC independen A diharapkan

IB Tinggi dan situs independen Tergantung pada situs dan penyerapan sempit jendela tingkat IVIVC C diharapkan

IIa rendah dan situs independen tinggi dan tingkat situs IVIVC Independen A diharapkan

IIb rendah dan situs independen Tergantung pada lokasi dan absorpsi sempit Sedikit atau tidak IVIVC

Va asam Variabel Variabel Sedikit atau tidak ada IVIVC

Vb Variabel tingkat IVIVC Variabel dasar A diharapkan

yang diusulkan untuk biowaivers tambahan berdasarkan

mendasari fisiologi dari saluran pencernaan .

Perubahan yang diusulkan dalam batas kelas baru untuk

kelarutan dan permeabilitas yang mempersempit

diperlukan kelarutan pH berkisar 1,0-7,5 1,0-6,8 sampai

dan mengurangi kebutuhan permeabilitas tinggi dari

90 % sampai 85 % . Usulan kriteria baru untuk potensi

ekstensi biowaiver adalah untuk menentukan menengah baru

batas kelas permeabilitas dan memungkinkan biowaivers

untuk obat yang sangat larut dan intermediately permeabel

dalam bentuk padat bentuk sediaan oral IR dengan tidak kurang dari 85 %

dilarutkan dalam 15 menit dalam semua fisiologis yang relevan

Media disolusi , disediakan produk ini mengandung IR

eksipien hanya dikenal yang tidak mempengaruhi obat oral

penyerapan. Daerah yang memerlukan penelitian lebih lanjut yang

peningkatan volume dosis untuk klasifikasi kelarutan

500 ml , masuknya garam empedu dalam kelarutan

pengukuran, penggunaan metode disolusi intrinsik

untuk klasifikasi kelarutan, mendefinisikan perantara

kelas kelarutan untuk BCS Kelas II obat dan termasuk

surfaktan di dalam pengujian vitrodissolution [ 15 ] .

5 . Pendekatan untuk pengembangan IVIVCs

Pada dasarnya , ada dua metode yang tersedia untuk

pengembangan IVIVC :

Dua tahap pendekatan dekonvolusi : Ini

melibatkan estimasi dalam profil penyerapan vivo

dari konsentrasi obat dalam plasma - profil waktu

menggunakan Wagner Nelson atau metode Loo - Riegelman ;

selanjutnya hubungan dengan in vitro data

dievaluasi [ 5 ] .

Tahap pendekatan satu lilitan : ini menghitung

di vivoabsorption dan sekaligus model dalam

vitro -in vivodata [ 5 ] .

Dua metode tahap memungkinkan untuk model sistematis

pengembangan sementara satu metode tahap meniadakan kebutuhan

untuk pemberian intravena , larutan oral atau

IV bolus dosis. Model yang paling IVIVC sederhana linier

persamaan yang berkaitan in vitro obat dirilis dan in vivo

obat diserap [ 5 ] .

6 . Dalam metodologi vitrodissolution dan aparat

Tujuan dalam studi disolusi in vitro di

tahap awal pengembangan obat adalah untuk memilih

formulasi yang optimal , mengevaluasi API dan eksipien ,

dan menilai setiap perubahan kecil dalam produk obat [ 2 ] .

Namun, dari perspektif IVIVC , pembubaran adalah

diusulkan menjadi pengganti dari bioavailabilitas obat . Dengan demikian ,

standar pembubaran lebih ketat mungkin diperlukan

untuk di vivowaiver [ 16,17 ] . Umumnya , pembubaran suatu

metodologi yang mampu membedakan antara

formulasi studi dan yang paling mencerminkan in vivo

perilaku yang dipilih [ 2 ] .

USP & NF mengakui tujuh jenis pembubaran

aparatus dan menggambarkan modifikasi diijinkan

secara rinci . Pilihan harus dipertimbangkan selama

pengembangan metode pembubaran karena dapat

mempengaruhi hasil dan durasi tes. jenis

dari bentuk sediaan diselidiki adalah primer

pertimbangan dalam pemilihan peralatan . The kompendial

aparatus untuk pembubaran sesuai USP adalah: Aparatur

1 ( berputar keranjang ) , Aparatur 2 ( perakitan dayung ) ,

Aparatur 3 ( silinder reciprocating ) , Aparatur 4

(aliran - melalui sel ) , Aparatur 5 ( mendayung atas disk) ,

Aparatur 6 ( silinder ) dan Aparatur 7 ( reciprocating

dudukan ) . Farmakope Eropa ( EP ) telah mengadopsi

beberapa desain yang dijelaskan dalam USP dengan beberapa

sedikit modifikasi dalam spesifikasi [ 5 ] .

6.1 . medium disolusi

Parameter yang paling penting untuk dipertimbangkan

dalam simulasi dalam kondisi in vivo adalah pH , penyangga

komposisi, kapasitas buffer , suhu, volume yang

dan hidrodinamika . Media non - kompendial memiliki

ditampilkan lebih IVIVC dibandingkan media kompendial tercantum dalam

monograf resmi. Bahkan media non - kompendial

memiliki kekuatan diskriminatif dan secara luas digunakan .

Pada dasarnya , pH meningkat dari usus kecil ke

usus besar ( pH 6,7-8 ) membutuhkan pengujian disolusi

diperpanjang produk pelepasan obat yang akan dilaksanakan

melalui seluruh rentang pH fisiologis ( 6,7-8 ) .

Kekuatan ionik dari media pembubaran juga memainkan

peran penting dalam pengujian disolusi . Ion hadir dalam makanan

dan makanan yang disebabkan sekresi dalam menyebabkan perubahan GIT

dalam kekuatan ionik G.I. cairan . Kapasitas buffer

juga penting dalam pengujian pembubaran formulasi

yang mengandung bahan pengisi asam atau basa . studi memiliki

menunjukkan bahwa kapasitas buffer media adalah

Kriteria penting dalam merancang medium disolusi untuk

menyelidiki IVIVC [ 5 ] .

6.2 . Kualifikasi aparat

Karena sifat dari metode pengujian , " kualitas dengan

desain " merupakan aspek kualifikasi penting untuk in vitro

alat uji disolusi . Kesesuaian aparat

untuk pembubaran / pengujian obat rilis tergantung pada kedua

kalibrasi fisik dan kimia yang memenuhi syarat

peralatan untuk analisis lebih lanjut . Selain geometris dan

akurasi dan presisi dimensi , seperti yang dijelaskan dalam

USP 27 dan EP , setiap penyimpangan seperti getaran

atau agitasi yang tidak diinginkan akibat ketidaksempurnaan mekanik

harus dihindari . Suhu media uji ,

kecepatan / laju aliran rotasi , Volume probe sampel

dan prosedur perlu dipantau secara berkala .

Aspek penting lain dari kualifikasi dan validasi

adalah " uji kesesuaian aparat . " Penggunaan USP

tablet kalibrator ( untuk peralatan 1 dan 2 hancur

serta nondisintegrating tablet kalibrator ) adalah

hanya pendekatan standar untuk membangun aparatur

kesesuaian untuk melakukan tes pembubaran dan mampu

mengidentifikasi kegagalan operator. Tes kesesuaian menggunakan spesifik

kalibrator juga telah dikembangkan untuk Aparatur 3 ;

tujuannya adalah untuk menghasilkan satu set kalibrator untuk masing-masing dan

setiap alat uji disolusi kompendial [ 5 ] .

7 . dalam vivoabsorption

FDA mengharuskan dalam studi bioavailabilitas vivo

yang akan dilakukan untuk New Drug Application ( NDA ) .

Bioavailabilitas studi biasanya dilakukan dalam

relawan pria dewasa muda yang sehat di bawah beberapa

kondisi membatasi seperti puasa , non-merokok ,

dan tidak ada asupan obat lain . Obat ini biasanya

diberikan secara crossover dengan periode washout dari

setidaknya lima paruh . Studi bioavailabilitas dapat

dinilai melalui plasma atau urine data menggunakan berikut

parameter : ( I) area di bawah kurva waktu plasma ( AUC )

atau jumlah kumulatif obat yang diekskresikan dalam urin

( Du ∞ ) , ( II ) konsentrasi maksimum ( Cmax ) , atau tingkat

ekskresi obat dalam urin ( DDU / dt ) , dan ( III ) waktu

konsentrasi maksimum ( t

max ) . Selain

parameter , jumlah kumulatif diserap atau in vivo

tingkat penyerapan diperlukan sebagai data vivo untuk IVIVC

pengembangan [ 2,18 ] .

Kunci untuk mengembangkan IVIVC adalah mengidentifikasi

Metode pengujian disolusi yang deskriptif dalam

penyerapan vivo dari senyawa uji . Dalam pengujian in vitro

memiliki beberapa tujuan . Secara khusus , itu adalah penting

alat untuk mengkarakterisasi kualitas biofarmasi

suatu produk pada berbagai tahap pengembangan formulasi [ 2 ] .

Dalam pengembangan obat awal , in vitro pembubaran

sifat sangat penting dalam memilih antara berbagai

bentuk sediaan alternatif untuk pengembangan lebih lanjut dari

produk obat masing-masing. Juga , dalam data vitrodissolution

dapat membantu dalam evaluasi dan interpretasi

risiko yang mungkin , terkait dengan rilis diperpanjang dosis

bentuk, egdose dumping, efek makanan dan obat - obat

interaksi . Selain itu, dalam data vitrodissolution sangat

penting ketika menilai perubahan kecil dalam produksi

situs atau proses manufaktur dan selanjutnya

keputusan tentang perlunya studi bioavailabilitas [ 2 ] .

Tak satu pun dari tujuan ini dapat dipenuhi secara in vitro

pembubaran pengujian tanpa pengetahuan yang cukup tentang

mereka dalam relevansi vivo , yaitu dengan belajar di vitro -in

vivo korelasi . Jika korelasi dapat dibentuk

untuk obat individu , tes vitrodissolution Mei

melayani tidak hanya sebagai panduan untuk pengembangan formulasi

atau sebagai tes kontrol kualitas yang menunjukkan keseragaman

pembuatan atau stabilitas , tetapi juga sebagai prediktor yang dapat diandalkan

penyerapan obat [ 2 ] .

8 . Parameter yang diteliti untuk IVIVC

Sebelumnya disintegrasi dianggap sebagai

paling penting yang relevan dalam vitroparameter tetapi baru-baru ,

laju disolusi telah digunakan sebagai manufaktur

standar proses dan umumnya dianggap sebagai

di vitroparameter kemungkinan besar berkorelasi dengan in vivo

bioavailabilitas . In vivo bioavailabilitas dijelaskan dalam

hal tingkat dan tingkat penyerapan obat . tingkat

penyerapan tercermin dalam konsentrasi obat puncak

dalam plasma ( Cmax ) dan waktu di mana itu terjadi ( t

max ) .

Metode lain dapat digunakan untuk menggambarkan penyerapan

profil tingkat , misalnya , dekonvolusi dan statistik

Teori saat. Namun, penggunaan pendekatan ini

tidak mengurangi hubungan mendasar antara

tingkat penyerapan , Cmaxand t

maks . Tingkat penyerapan

tercermin dalam Cmaxand juga daerah di bawah plasma

kurva obat ( AUC ) [ 6 ] .

9 . Faktor yang dipertimbangkan dalam mengembangkan

IVIVC

9.1 . faktor metabolik

Sebuah obat harus lulus secara berurutan dari lumen gastrointestinal , melalui dinding usus dan hati ,

sebelum memasuki sirkulasi sistemik . urutan ini

merupakan kebutuhan anatomi karena perfusi darah

hampir semua jaringan pencernaan mengalir ke

hati melalui pembuluh darah portal . Kerugian obat dapat terjadi

dalam GIT tersebut . karena ketidakstabilan dari obat dan / atau

kompleksasi obat dengan komponen

GI . cairan , makanan , eksipien formulasi atau obat dipakai bersamaan lainnya . Selain itu, obat dapat mengalami

keruntuhan di dinding GIT dan / atau hati [ 5 ] .

9.2 . Kerugian obat di G.I.T

Setiap reaksi yang bersaing dengan penyerapan

obat dapat mengurangi bioavailabilitas oral nya . reaksi dapat

menjadi baik enzimatik dan non - enzimatik . hidrolisis asam

adalah reaksi non - enzimatik umum. enzim dalam

epitel usus dan dalam usus

mikrobiota , yang biasanya berada dalam usus besar

memetabolisme beberapa obat . Produk reaksi sering

tidak aktif atau kurang kuat dibandingkan molekul induk [ 5 ] .

9.3 . stereokimia

Ketika salah satu enantiomer memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap

reseptor dari antipoda , ia menimbulkan stereoselektivitas dalam farmakokinetik dan / atau farmakodinamik . jika

stereoisomer tersebut diberikan secara lisan dalam bentuk

dari rasemat , seseorang mungkin memiliki bentuk bioavailabilitas tinggi

dari yang lain . Jelas dalam data disolusi in vitro untuk

rasemat tidak akan berguna dalam pengembangan

prediksi IVIVC dan berikutnya dari in vivo

ketersediaan enantiomer aktif. Jadi pertimbangan

dari stereoisomerisme diperlukan dalam pengembangan

IVIVC untuk memberikan hubungan yang lebih berarti [ 5 ] .

10 . Alasan kegagalan beberapa IVIVC

Metode disolusi terbaik bagi IVIVC adalah , jelas ,

metode yang menggambarkan apa yang terjadi in vivo .

Meskipun ada banyak contoh diterbitkan obat

dengan data disolusi yang berkorelasi baik dengan obat

penyerapan di dalam tubuh , ada juga banyak contoh

korelasi miskin antara pembubaran dan penyerapan obat . Masalah tidak ada korelasi antara bioavailabilitas dan pembubaran mungkin karena kompleksitas

penyerapan obat dan kelemahan pembubaran obat

desain . Sebagai contoh, sebuah produk yang melibatkan komponen lemak dapat dikenakan retensi lebih lama di saluran pencernaan . Kekuatan ionik dan perubahan pH G.I.

cairan , gerakan peristaltik , enzim pencernaan , empedu , kehadiran surfaktan dan eksipien lain dalam formulasi adalah faktor-faktor yang dapat mempengaruhi pelepasan obat in vivo .

Semua faktor ini tidak dapat dengan mudah direproduksi secara in vitro

dengan metode pelarutan sederhana. Selain itu, relatif

pentingnya faktor-faktor ini tidak sama jika subjeknya

dalam makan atau berpuasa negara , di negara makan , makanan juga memiliki

pengaruh langsung pada perilaku API atau formulasi [ 7,19 ] .

11 . IVIVC bentuk sediaan baru

11.1 . Beberapa bentuk dosis satuan enterik berlapis

Dalam bentuk sediaan , seorang mengosongkan unit individu

secara bertahap dan terpisah dari perut ke

1

184 1

In vitro -in vivo korelasi / Jurnal Ilmu Farmasi Asia 2011, 6 ( 3-4 ) : 176-190

1

duodenum . Simulasi kondisi ini adalah in vitro

merepotkan dan mungkin mustahil . prediksi Langsung

dari dalam profil penyerapan vivo dari data disolusi in vitro untuk sistem satuan beberapa sulit tapi

metode konvolusi mengatasi masalah ini . A good

korelasi ( tingkat A ) diperoleh untuk beberapa satuan

butiran salut enterik menggunakan metode konvolusi [ 5,6 ] .

11.2 . Pelepasan obat parenteral terkontrol atau berkelanjutan

sistem pengiriman

Beberapa metode untuk dalam studi rilis vitrodrug dari

mikropartikel untuk pemberian parenteral telah

didirikan sejauh ini. Ini termasuk mengalir melalui sel dan

Teknik dialisis antara lain [ 5,6 ] .

11.3 . tablet bukal

Spiegeleer et alhave mengembangkan hubungan yang berguna

antara waktu tinggal di vivo mukoadhesif

tablet di mulut dan mereka in vitro titik lentur .

Model regresi linier memungkinkan optimalisasi bukal

tablet untuk meningkatkan waktu adhesi menggunakan in vitro

membungkuk titik sebagai kriteria seleksi [ 5,6,20 ] .

11.4 . Sistem pengiriman obat transdermal

Variabilitas ketebalan kulit manusia dan

mengakibatkan perbedaan dalam permeasi obat di

kasus pemberian obat transdermal ( TDD ) adalah utama

masalah yang masih perlu ditangani . USP 29 memberikan

metode untuk pengujian dalam rilis vitrodrug dari transdermal

patch seperti mendayung atas disk, metode silinder dan

Metode disk yang reciprocating . Franz sel difusi memiliki

telah banyak digunakan [ 5,6 ] . Dalam kebanyakan kasus , mantap

fluks negara telah dijadikan landasan untuk menentukan in vivo

konsentrasi plasma menggunakan farmakokinetik ( PK )

modeling . Saat ini dalam metode in vitro tidak cukup

untuk tujuan pengembangan produk tetapi baik untuk

tujuan seleksi kandidat . lebih komprehensif

Penelitian harus dilakukan di daerah ini untuk datang dengan

teknik yang lebih baik untuk secara akurat memprediksi permeasi yang

karakteristik obat dari formulasi yang berbeda [ 21 ] .

11.5 . supositoria

Metode keranjang atau dayung Modifikasi direkomendasikan

untuk supositoria lipofilik sementara keranjang konvensional ,

dayung atau aliran - melalui sel-sel yang direkomendasikan untuk

supositoria hidrofilik [ 5,6 ] . The di vitrodissolution

kinetika tiga formulasi supositoria yang berbeda

indometasin dipelajari oleh Lootvoeta et alusing

dua aparat yang berbeda , yaitu , aliran - melalui sel

( Dissotest

®

) Dan dialisis berputar sel ( Pharmatest

®

) . A

Perbandingan antara kedua aparat dilakukan

keluar dan dua jenis pembubaran menjadi jelas

tergantung pada apakah eksipien yang digunakan dalam

formulasi itu baik atau hidrofilik lipofilik . itu

perbedaan antara profil disolusi lebih

jelas menggunakan aliran - melalui sel . Dari in vivo

kurva parameter dilengkapi oleh produsen ,

di IVIVCs dilakukan . Sebuah hubungan linear adalah

didirikan antara hasil vitro di diperoleh dan

dalam persentase vivo diserap yang dihitung

sesuai dengan metode Wagner - Nelson . tiruan

kurva konsentrasi-waktu darah dihasilkan dari

in vitro data yang dirilis dan farmakokinetik

parameter yang diperoleh . Sebuah superimposisi baik

konsentrasi plasma eksperimental dan

kurva simulasi diperoleh dengan aliran-melalui

sel dan bentuk sediaan supositoria hidrofilik

sedangkan simulasi dengan supositoria lipofilik

memberikan hasil yang sempurna terlepas dari aparat

digunakan [ 22 ] .

11.6 . Sistem pengiriman obat hidung

Berbagai metode pada di vitrotesting obat hidung

sistem pengiriman yang tersedia seperti dosis dipancarkan ,

distribusi ukuran tetesan atau partikel , pola semprot dan

membanggakan geometri . FDA merekomendasikan bimbingan ini

metode sebagai sarana memprediksi bioavailabilitas

dan bioinequiva - bahwa kekerasan untuk topikal solusi bertindak

formulasi karena mereka dapat dilakukan

reproducibly dan lebih membedakan antara

produk [ 5,6 ]

11.7 . Sistem pengiriman obat kolon

Dalam dekade terakhir telah ada minat terus-menerus

dalam pengiriman spesifik lokasi pada usus besar . Baru-baru ini , baru

jenis formulasi pengiriman spesifik lokasi telah

dikembangkan untuk pengobatan kolitis ulserativa dan

penyakit terkait usus lainnya . USP aparat 3 digunakan

dalam vitrostudy dan bagian melalui GIT adalah

disimulasikan dengan fisiologis berdasarkan pH - gradien .

Selanjutnya , fraksi pelepasan obat in vitro adalah

dibandingkan dengan fraksi pelepasan obat in vivo [ 23 ] .

11.8 . Biodegradable sistem pengiriman parenteral

Berbagai alat dan metode yang telah dikembangkan

untuk membangun IVIVC untuk biodegradable parenteral

sistem pengiriman [ 24,25 ] . Namun, hanya beberapa contoh

dapat ditemukan dalam literatur mana in vitro obat

Metode akurat memprediksi in vivo profil pelepasan

untuk parenteral sistem depot biodegradable [ 26,27 ] .

Ini menunjukkan kesulitan dalam membangun IVIVC

untuk kelas ini formulasi karena jumlah besar

parameter berpotensi mempengaruhi pelepasan obat in vivo

dan in vitro . Seperti , dalam banyak kasus , difusi , pembubaran

dan erosi mengatur pelepasan obat kinetik sederhana

Model tidak mungkin untuk menjelaskan secara keseluruhan vivorelease

perilaku . Sebuah tingkat korelasi A didirikan untuk

formulasi dengan difusi dominan dikendalikan

lepaskan . Sebuah korelasi level B , bagaimanapun, dicapai

bahkan ketika pelepasan obat terjadi dengan kombinasi

proses difusi dan erosi [ 1 ] .

12 . Aplikasi dari IVIVC dalam sistem pengiriman obat

12.1 . kontrol manufaktur

Produk rilis diperpanjang dibedakan dengan mereka

Tingkat masukan ke situs penyerapan . Oleh karena itu , tingkat

pelepasan obat dari produk ini adalah fitur penting

dan harus hati-hati dikendalikan dan dievaluasi . itu

di vitrodissolution / release tes bermakna hanya bila

hasil tes berkorelasi dengan produk in vivo

kinerja [ 5,6 ] .

12.2 . proses perubahan

Pembuatan produk disetujui diatur

oleh badan pengatur . Para produsen dituntut

untuk menunjukkan bahwa perubahan , bahkan jika rekayasa

perbaikan, tidak menyebabkan perubahan jadi yang

produk ini dalam kinerja vivo . Akibatnya, banyak

perubahan harus didukung oleh sebuah studi bioekivalensi .

Jika di vitrotest memberikan korelasi satu-ke - satu dengan

produk dalam kinerja in vivo, bioekivalensi

Penelitian seharusnya tidak lagi diperlukan . Dalam kasus tersebut ,

ilmuwan dan badan pengatur dapat mempertimbangkan pilot

studi farmakokinetik sebagai jaminan bahwa perubahan

tidak sengaja mempengaruhi penyerapan [ 5,6 ] .

12.3 . Peleburan / release spesifikasi tingkat

Tanpa korelasi , spesifikasi in vitro

Tes hanya bisa ditegakkan secara empiris . pendekatan ini

adalah data didorong tetapi hanya berlaku jika semua batch memiliki

dievaluasi secara ekstensif dalam uji klinis . Selanjutnya ,

mungkin hanya dapat mendeteksi perbedaan yang relatif besar

antara batch yang berbeda . Oleh karena itu lebih tepat untuk

mengatur spesifikasi menggunakan korelasi untuk mengevaluasi

dalam konsekuensi vivo dari jangkauan. Jelas,

konsekuensi farmakokinetik saja tidak cukup untuk

mengatur spesifikasi . pengetahuan farmakodinamik

adalah kunci untuk membuat spesifikasi klinis bermakna .

Dengan tidak adanya informasi tersebut , beberapa ilmuwan mungkin

mempertimbangkan untuk mengandalkan berbagai bioekivalensi empiris

± 20 % sebagai pedoman pertama. Dalam kasus satu - ke-satu

korelasi , hal ini secara otomatis menerjemahkan untuk pembubaran suatu

perubahan tingkat ± 20 % . Jika kisaran pembubaran diturunkan secara empirik jauh lebih luas daripada ± 20 % , maka perusahaan

selalu percaya bahwa suatu produk telah dihukum oleh

adanya korelasi satu - ke-satu [ 5,6 ] .

12.4 . Awal pengembangan produk obat dan optimasi

Pada tahap awal pengembangan produk obat ,

produk obat yang ditandai dengan in vitro

dan beberapa di vivostudies pada model binatang untuk mengevaluasi

toksisitas dan masalah khasiat [ 5,6,28 ] .

1

186 1

In vitro -in vivo korelasi / Jurnal Ilmu Farmasi Asia 2011, 6 ( 3-4 ) : 176-190

1

12.5 . Biowaiver untuk perumusan ringan dan proses

perubahan

Jika setelah evaluasi manufaktur kritis

variabel dan tingkat vitrodissolution di sebuah terkontrol

formulasi rilis , sebuah IVIVC telah ditetapkan ,

Data in vitro disolusi dapat digunakan untuk membenarkan kecil

formulasi dan proses perubahan . Perubahan ini mungkin

termasuk perubahan kecil dalam bentuk, ukuran , jumlah dan

komposisi bahan , warna , rasa , prosedur ,

dan pelapisan , sumber bahan aktif dan aktif ,

peralatan atau situs manufaktur [ 5,6,28 ] .

13 . Penelitian IVIVC dilakukan dalam beberapa tahun terakhir

Aamir et al [ 29 ] meneliti IVIVC dari

dikendalikan -release mikropartikel tramadol

hidroklorida ( TMH ) untuk pemberian oral . empat

formulasi mikropartikel dikendalikan dirilis adalah

dikembangkan dan dioptimalkan dalam hal enkapsulasi

efisiensi, studi pembubaran dan rilis kinetika .

Di antara semua mikropartikel dirumuskan F3 ( rasio TMH :

EC 1:2) dan F4 ( rasio TMH : EC 1:3) disajikan lebih baik

karakteristik mengacu pada efisiensi penjeratan ,

rilis kinetika dan profil disolusi dibandingkan dengan

formulasi lain ( F1 , F2 ) . Sebab dalam vivoanalysis baru

Metode analisis HPLC dikembangkan dan divalidasi .

Formulasi-formulasi dioptimalkan menjadi sasaran in vivo

studi untuk menghitung berbagai parameter farmakokinetik .

Yang di vitrodissolution dan data vivoabsorption adalah

berkorelasi dengan bantuan metode Wagner - Nelson . itu

dikendalikan-release mikropartikel ( F3 dan F4 ) berkelanjutan

pelepasan obat dalam tingkat terapeutik hingga 24 jam dan

IVIVC baik diamati .

Huhna et al [ 30 ] dipelajari untuk memprediksi in vivo

kinerja dari in vitro pelepasan senyawa model berat lowmolecular , [ 18F ] - 2 - fluoro - 2 - deoksi - d - glukosa ( [ 18F ] FDG ) , dari liposom dan

dengan cara tomografi emisi positron ( PET ) .

In vitro rilis diperiksa dengan dispersi

Metode mendeteksi radioaktivitas [ 18F ] FDG . di

vivo rilis [ 18F ] FDG , mengikuti i.p. injeksi

dari liposom pada tikus , ditentukan dengan menggunakan

Scanner Micro - PET . Konvolusi dilakukan untuk

memprediksi dalam profil vivo dari data in vitro dan

untuk mendirikan sebuah IVIVC . The di vivopredictions sedikit

meremehkan nilai ditentukan secara eksperimental .

Besarnya P.E. ( 13 % dan 19 % ) ditampilkan

yang memuaskan IVIV hubungan meninggalkan namun kamar untuk

perbaikan lebih lanjut . Studi ini menunjukkan untuk

pertama kali penggunaan PET dalam mencapai suatu IVIVC untuk

yang diberikan parenteral dimodifikasi dosis rilis

bentuk . Oleh karena itu mungkin untuk memprediksi jaringan target

konsentrasi , misalnya di otak , dari dalam rilis vitro

eksperimen . IVIVC menggunakan pencitraan PET non - invasif

sehingga bisa menjadi alat yang berharga dalam formulasi obat

pengembangan, sehingga pengujian hewan berkurang .

Emami [ 31 ] dibandingkan relatif bioavailabilitas vivo dan in vitro pembubaran studi dari tiga

kimia setara produk generik amiodarone

pada sukarelawan sehat . Studi bioekivalensi adalah

dilakukan berdasarkan dosis tunggal , dua -urutan ,

menyeberang rancangan acak dan bioavailabilitas

dibandingkan menggunakan AUC0 - 72 , AUC0 - ∞

, Cmax dan t

maks .

Faktor Kesamaan , efisiensi disolusi ( DE ) , dan

berarti waktu disolusi ( MDT ) digunakan untuk membandingkan

profil disolusi . Korelasi linear Polinomial

model diuji baik menggunakan MDT vs berarti tinggal

waktu ( MRT ) atau pecahan dari obat terlarut ( FRD )

vs fraksi dari obat diserap ( FRA ) . penting

perbedaan yang ditemukan dalam pertunjukan pembubaran

dari formulasi diuji dan oleh karena itu mereka

termasuk dalam pengembangan korelasi .

Frosta et al [ 32 ] menyelidiki kemungkinan

membangun IVIVC antara diatrizoate natrium

( DTZ ) profil penghilangan diperoleh dari donor

kompartemen model sel dialisis berputar dan

profil hilangnya bersama setelah intra - artikular

administrasi. Dalam vitroexperiments dilakukan oleh

menerapkan solusi DTZ ke kompartemen donor .

Di dalam vivoexperiments , lima kuda menjadi sasaran

administrasi baik intravena dan intra - artikular dari

larutan 3,9 mg DTZ / kg . Sebuah hubungan yang kuat

( R

2

= 0.99 ) diperoleh antara hilangnya

Data dari kompartemen donor di vitromodel

dan data hilang dari cairan sinovial setelah

administrasi intra - artikular DTZ . korelasi

diperoleh dalam janji terus penelitian yang berputar

model sel dialisis memiliki peran dalam prediksi

intra - artikular nasib obat disuntikkan sebagai solusi .

Ochoaa et al [ 33 ] mengevaluasi IVIVC dua

formulasi rilis berkelanjutan diuraikan oleh lelehan metode granulasi onestep menggunakan teofilin sebagai

model obat . Kedua formulasi disajikan perbedaan

dalam in vitro profil pelepasan karena hidrofilik

atau sifat lipofilik pengikat yang digunakan. itu

formulasi yang diberikan kepada anjing Beagle , dan

kadar plasma dibandingkan. perbedaan signifikan

dalam plasma kurva konsentrasi - waktu antara

dua formulasi yang ditemukan . Mereka menyimpulkan bahwa

satu langkah granulasi meleleh dalam mixer geser tinggi memungkinkan

untuk modulasi mudah dari profil rilis dan ,

akibatnya , dari profil tingkat plasma obat dengan

memilih jenis pengikat yang digunakan .

Alkhalidi et al [ 34 ] mengevaluasi perilaku vitro

klaritromisin yang berbeda suspensi granular berdasarkan

pada model IVIVC dikembangkan , menggunakan salah satu acuan dan

dua uji formulasi . In vitro data rate rilis yang

diperoleh untuk setiap produk yang menggunakan aparat USP

II , dioperasikan pada 50 rpm dalam kondisi pH yang berbeda .

Dalam penelitian in vivo dilakukan pada enam pria sehat

relawan dalam kondisi puasa dan korelasi

diamati . Sebuah model linier dikembangkan menggunakan persen

Data diserap dibandingkan persen terlarut data dari

tiga produk . Tingkat penyerapan untuk referensi

seperti yang diperkirakan oleh Wagner - Nelson dekonvolusi adalah

berkorelasi dengan di vitrorelease . Dalam vivoresults untuk

produk dua uji dibandingkan dengan prediksi

nilai dengan menggunakan model referensi . Selanjutnya ,

beberapa tingkat C korelasi diperoleh untuk beberapa

parameter farmakokinetik dengan sesuai di

parameter vitrokinetic .

Avramoff dan Domb [ 35 ] mengevaluasi in vitro

pembubaran dan profil farmakokinetik vivo

Novel dua tahap formulasi dimodifikasi -release untuk

diltiazem hidroklorida , obat yang larut dalam air . itu

sistem pengiriman terdiri dari dua tablet dimasukkan ke

kapsul . Kedua tablet terdiri CoreMatrix obat dilapisi . Lapisan dari tablet pertama dimaksudkan

untuk menghasilkan tahap pertama dengan rilis relatif cepat

profil , sedangkan kedua tablet termasuk unik

membran dirancang untuk mencapai profil controlledrelease tertunda . Tiga formulasi yang berbeda yang

diuji untuk profil pembubaran mereka baik dalam air dan

dalam dapar pH 6,8 . In vitro karakteristik

formulasi menunjukkan profil pelepasan terkontrol

di kedua media, namun dengan profil disolusi cepat dalam

air dan satu lambat pada pH 6,8 penyangga . In vivo,

profil farmakokinetik dari formulasi menunjukkan

bahwa arabinogalactan mengandung formulasi dicapai

kadar plasma memungkinkan administrasi sekali sehari .

Studi ini menunjukkan bahwa pengujian disolusi pH

6.8 penyangga memberikan korelasi yang lebih baik dengan persen

diserap in vivo dan bahwa hasil terbaik dicapai

dengan formulasi yang mengandung jumlah tertinggi

polisakarida dalam lapisan.

Kannan et al [ 36 ] meneliti sebuah IVIVC dari

tartrat metoprolol berkelanjutan kapsul rilis . itu

Pola pelepasan pelet dilapisi obat dan dilapisi lilin

pelet dievaluasi secara in vitro dengan uji disolusi

aparat. Rilis berkelanjutan teoritis dibandingkan

dengan dirumuskan rilis berkelanjutan . Penelitian ini membuktikan

bahwa in vitro karakteristik pelepasan dari pelet

sangat bergantung pada persentase lapisan lilin

dan baik berkorelasi dengan di vivoprofile .

Ostrowski et al [ 37 ] membentuk IVIVC untuk

amoksisilin dispersible tablet . Model penyerapan

dibangun dengan tipe 2 alat disolusi

dan dengan menggunakan kondisi hidrodinamik variabel

simulasi perjalanan melalui bagian atas cerna

Di vivotest dilakukan pada 24 relawan . itu

kesalahan prediksi untuk AUC dan Cmax dihitung

dan kondisi di vitrotest yang diskriminatif

untuk kapsul , yang diklaim memiliki lebih rendah

bioavailabilitas . Model yang digambarkan menunjukkan fitur

tingkat Sebuah korelasi untuk rilis dosis segera

bentuk , penyerapan orde nol amoksisilin adalah

keuntungan untuk mendirikan IVIVC tersebut .

Lue dkk [ 38 ] mempelajari kegunaan dipilih

biorelevant pembubaran media ( BDM ) untuk memprediksi

penyerapan obat vivo . Profil Pembubaran padat

formulasi dari senyawa model larut buruk yang

1

188 1

In vitro -in vivo korelasi / Jurnal Ilmu Farmasi Asia 2011, 6 ( 3-4 ) : 176-190

1

dibandingkan di BDM simulasi berpuasa dan dua tingkat

negara makan . Sebuah media non - fisiologis yang relevan

mengandung surfaktan kationik , setrimid , juga

diselidiki . Model IVIVC dikembangkan diindikasikan

yang makan media pemerintah ( BDM 3 ) mengandung tingkat tinggi

garam empedu ( BS ) dan produk lipolisis ( LP ) yang terbaik

mampu memprediksi parameter farmakokinetik vivo

( Cmax dan AUC ) dengan PE < 10 % . Itu disimpulkan

keseluruhan bahwa desain dan penggunaan media yang tepat untuk

di vitrodissolution sangat penting . penelitian ini

menunjukkan nilai potensi fisiologis

media yang relevan yang mengandung kedua BS dan LP di

perumusan dan pengembangan obat awal .

Gaynor et al [ 39 ] membandingkan akurasi prediksi

atau " prediktabilitas " dua teknik pemodelan IVIVC .

Perbandingan ini menunjukkan , dengan cara simulasi

penelitian , bahwa pendekatan pemodelan menggunakan konvolusi

menghasilkan hasil yang jauh lebih akurat , akurat memprediksi

diamati plasma profil konsentrasi - waktu dan ,

Oleh karena itu , nyaman memenuhi validasi FDA

kriteria . Fakta bahwa model menggunakan dekonvolusi yang

Teknik berbasis gagal untuk menggambarkan data simulasi

dan dengan demikian gagal tes validasi FDA harus menjadi

beberapa kekhawatiran dengan yang saat ini menerapkan

Metode .

Mandal et al [ 40 ] diselidiki sebuah IVIVC untuk dua

60 - mg gliklazid extended-release formulasi (Fast

Lambat dan rilis) diberikan sekali sehari dengan membandingkan

plasma profil konsentrasi-waktu . Di tingkat vitrorelease

Data yang diperoleh untuk setiap formulasi menggunakan USP

aparat II , dayung pengaduk pada 50 dan 100 rpm dalam 0,1 M

HCl dan pH 7,4 buffer fosfat . Sebuah korelasi linear

Model ini dikembangkan dengan menggunakan persen diserap dibandingkan

persen terlarut untuk dua formulasi . diprediksi

Konsentrasi gliklazid diperoleh dengan penggunaan

curve fitting persamaan . % PE diperkirakan untuk Cmaxand

AUC untuk menentukan validitas korelasi . itu

0,1 M HCl media pada 50 rev min - 1 ditemukan untuk menjadi

Metode pembubaran paling diskriminatif .

Xu et al [ 41 ] mengevaluasi pelepasan in vitro dan

penyerapan in vivo untuk pompa osmotik SD

tablet ( EOPT ) kaptopril . Di dalam rilis vitrodrug

penelitian , pengaruh variabel formulasi tablet ,

jumlah NaCl , selulosa hydroxylpropylmethyl

K15 ( HPMCK15 ) , selulosa mikrokristalin ( PKS )

dalam inti , konsentrasi selulosa asetat ( CA ) ,

dibutilftalat ( DBP ) , dan polietilen glikol 400

( PEG 400 ) dalam larutan coating diselidiki . itu

ditemukan bahwa pelepasan obat sebagian besar dipengaruhi oleh

jumlah NaCl , HPMCK15 , dan PKS di inti ,

dan jumlah PEG 400 dalam larutan coating .

Untuk batas tertentu , pelepasan obat yang kurang dipengaruhi oleh

ukuran orifice, konsentrasi larutan coating , dan

berat lapisan . Itu juga tergantung pH

dari medium disolusi dan orifice kuantum . itu

Mekanisme pelepasan obat terbukti melibatkan pelepasan

kinetik yang berasal dari perbedaan tekanan osmotik

melintasi membran . Relatif bioavailabilitas

EOPT adalah 119,9 % . EOPT menunjukkan korelasi yang baik

antara penyerapan dalam pelepasan obat vivoand in vitro .

Martinez et al [ 42 ] mempelajari penggunaan vitroassay di

untuk menilai potensi Kuba B Vaksin Hepatitis

untuk kontrol kualitas melalui korelasi dengan di

potensi vivo . Sampel dirumuskan dievaluasi oleh

kedua metode pada konsentrasi yang berbeda dari Hepatitis B

antigen permukaan HBsAg yang merupakan penanda infektivitas

dan koefisien korelasi Pearson dihitung .

Sebanyak 213 batch dievaluasi oleh kedua metode

dan persentase kebetulan dalam memenuhi

spesifikasi untuk di vivoand di vitropotencies

dianalisis . Hasil penelitian menunjukkan koefisien korelasi 0,87 dan 100 % kebetulan dalam memenuhi

spesifikasi . Para penulis menyimpulkan bahwa secara in vivo

dan dalam tes vitropotency sangat berkorelasi dan

terakhir dapat digunakan dalam pengendalian kualitas vaksin .

Csoka et al [ 43 ] mengevaluasi pengaruh kendaraan

Komposisi pada ketersediaan obat topikal . In vitro obat

rilis dan di vivoexperiments dilakukan pada

hidroklorida ketamin hidrofilik dan lipofilik

piroksikam . Studi tentang pengiriman ketamin transdermal

adalah novel karena efek hipnotis ketamin memiliki

belum diselidiki oleh pemerintahan ini rute . di

vitromeasurements memberikan dasar yang baik untuk skrining

mengembangkan produk . Perubahan fisiologis setelah

ketamin administrasi menunjukkan perbedaan yang signifikan

antara parameter yang diuji ( tingkat pernapasan , durasi

tidur ) dari produk yang dikembangkan ( hidrogel , lyotropic

kristal cair dan o / w krim ) dibandingkan dengan referensi

produk ( Carbopol gel ) . In vivo ukuran untuk

piroksikam adalah aktivitas antiinflamasi yang didasarkan pada

penghambatan edema . Perbedaan signifikan yang diamati

dalam sistem yang dikembangkan dibandingkan dengan referensi .

Buchwald [ 44 ] diselidiki dan mengusulkan baru ,

Metode IVIVC diferensial berbasis persamaan yang secara langsung

berkaitan waktu - profil dari suku vitrodissolution dengan

in vivo konsentrasi plasma dengan menggunakan satu atau multicompartment model farmakokinetik dan sistem yang sesuai persamaan diferensial . Tingkat in vivo

input terhubung ke laju disolusi in vitro

melalui ketergantungan fungsional umum yang memungkinkan untuk

waktu skala dan waktu pergeseran . Dua set data menggabungkan formulasi lambat, sedang , dan cepat -release

digunakan untuk menguji penerapan metode ,

dan daya prediksi dinilai dengan pendekatan cuti - oneformulation -out . Pengenalan langkah-down

fungsi yang menjelaskan transit bentuk sediaan

melewati situs usus penyerapan terbukti berguna .

Dengan menghindari integral digunakan dalam mengubah ada

dekonvolusi dan konvolusi berbasis model IVIVC ,

metode berbasis persamaan diferensial menyediakan

peningkatan transparansi , peningkatan kinerja, dan

fleksibilitas pemodelan yang lebih besar .

Schliecker et al [ 27 ] meneliti tingkat yang berbeda

korelasi antara in vitro profil pelepasan obat

dan parameter farmakokinetik vivo selama tiga

Buserelin implan formulasi . The in vitro dan in

vivodata dianalisis dengan menggunakan model - independen dan

metode model tergantung . Hasil menunjukkan bahwa

korelasi tingkat B dapat dicapai bahkan ketika obat

rilis terjadi dengan kombinasi difusi dan

proses erosi . Lebih canggih dalam model in vitro

meniru pelepasan obat secara in vivoconditions yang

jelas diinginkan untuk formulasi depot parenteral .

14 . kesimpulan

Dalam beberapa tahun terakhir , kegunaan IVIVC

telah diakui oleh peneliti karena kemampuannya

untuk memberikan waktu dan manfaat biaya untuk proses

optimasi formulasi . optimasi formulasi

mungkin memerlukan mengubah komposisi formulasi ,

proses manufaktur , peralatan dan ukuran batch . di

masa lalu , ketika jenis perubahan yang diterapkan

untuk formulasi , studi bioavailabilitas akan

yang akan dilakukan dalam banyak hal untuk memastikan bahwa

" baru" formulasi secara statistik yang sama dalam in vivo

perilaku "tua " formulasi . Evaluasi

IVIVC dari teori ke praktek diperlukan untuk meminimalkan

kebutuhan untuk studi bioavailabilitas tambahan selama

desain formulasi . Pada tahap ini , manfaat IVIVC

hanya dapat dianggap sebagai awal . penelitian lebih lanjut

diperlukan untuk membuat tes vitrodissolution in sebagai

panduan untuk memprediksi penyerapan obat .