Pendahuluan

Diabetes melitus (Dm) merupakan salahsatu penyakit kronik tersering danmenjadi salah satu penyebab masalah

kesehatan masyarakat modern.1 Pada tahun2012, angka kematian di dunia yang di aki -bat kan langsung oleh diabetes mencapai 1,5juta jiwa. Diabetes melitus menduduki urutankedelapan sebagai penyebab kematianberdasarkan jenis kelamin, dan menjadiuruta n kelima penyebab kematian padawanita. WhO memperkirakan pada tahun2014 sekitar 422 juta orang di dunia yangberusia di atas 18 tahun hidup dengan dia-betes. asia tenggara menjadi penyumbangterbesar kedua setelah Pasifik Barat denganjumlah penduduk yang mengalami diabetesmencapai 96 juta jiwa.2

Neuropati diabetika merupakan salahsatu komplikasi tersering diabetes melitusbaik tipe 1 maupun tipe 2 yang mengenailebih dari 90 % pasien Dm.3 Neuropatidiabet ika adalah adanya gejala dan atautand a dari disfungsi saraf perifer daripenderit a diabetes tanpa adanya penyebablain selain diabetes melitus setelah dilakukaneksklusi penyebab lainnya.4 Neuropatidiabeti ka bersifat heterogen dan mengenaibagian yang berbeda-beda dari sistem sarafsehingga manifestasi klinisnya pun bervariasi,bisa fokal ataupun difus.5 Bentuk yang palingsering antara lain kronik, simetris, dan length-depe ndent axonal sensorimotor polyneu-ropathy. Sebagian besar pasien mengalamigejala sensoris baik gejala negatif maupunpositif, akan tetapi beberapa pasien lainnyajustru asimptomatik. Gejala yang terjadi dap-at berfluktuasi sepanjang waktu, ada yangmengalami nyeri terkait neuropati, ada pulayang dikenal dengan painful diabetic neu-ropathy (PDN) yang memiliki hubungan kuatdengan komplikasi diabetes lainnya.1,6

Neuropati akibat diabetes merupakanpenyebab tersering nyeri neuropati yangdapa t didiagnosis secara klinis. Gejala yangdirasakan umumnya di area distal dansimetris (glove and stocking pattern),berhubungan dengan eksaserbasi padamalam hari, dan dideskripsikan seperti nyeritertusuk, kesetrum, nyeri tekan, dan rasa ter-bakar dengan hiperalgesia maupun alodiniaselama pemeriksaan. PDN tidak hanyamenimbulkan nyeri, tetapi juga dampaknegatif lain seperti gangguan tidur, mood,status mental, dan aktivitas sehari-hari yangmenimbulkan efek negatif terhadap kualitashidup khususnya dalam fungsi fisik, membu-ruknya kualitas hidup dari waktu ke waktu,dan meningkatkan pembiayaan kesehatanjangka panjang.1,6,7

Pendekatan terapi farmakologi yang di -guna kan untuk neuropati diabetika ada yangberdasarkan konsep patogenesis (contoh :asam alfa lipoat), dan ada yang berdasarkangejala (contoh: antidepresan trisiklik, selectiveserotonin reuptake inhibitor, serotoninnorepin ephrine reuptake inhibitor, modulatorkanal kalsium, inhibitor kanal natrium,capsaici n topikal, dan tramadol).8 terdapatbeberapa laporan lain mengenai kombinasivitamin B dan peranannya dalam menguranginyeri pada pasien diabetes, akan tetapi masihbelum diketahui secara jelas mengenaimekanisme kerjanya.9 Pelacakan pustaka inibertujuan untuk mengetahui manfaat vita-min B pada neuropati diabetika.

Metodemetode yang digunakan berupa

pelacaka n pustaka di Pubmed mengenai ujiklinis vitamin B untuk neuropati diabetika.kata kunci yang dipakai untuk menemukanliteratur yakni “neuropati diabetika” dan“vitami n B” atau “sianokobalamin”, “tiamin”,

RIZALDY PINZON1,MARTA ZALUKHU1,

FATIMAH PITALOCA2

1Fakultas kedokteran ukDWYogyakarta

2Pt merck tbk Indonesia

ARTIKEL KONSEP

140 NO. 3 tahuN ke XlIII, maret 2017

Telaah Kritis Manfaat Vitamin Buntuk Pasien Neuropati

Diabetika

sweetspearls.com

rIzalDY PINzON, marta zalukhu, FatImah PItalOCa. 140–146

maupun “metilkobalamin”. kriteria inklusiantara lain: uji klinis dengan subjek pasiendiabet es, penelitian yang menggunakanberbagai jenis vitamin B maupun koenzim-nya, serta adanya periode follow up. hasilpelacakan pustaka yang sesuai akan disajikandalam bentuk tabel yang mencakup karak-teristik populasi penelit ian, informasimengen ai jenis dan dosis vitamin B, durasipemberian vitamin B dan plasebo atau obatpembanding lainnya, keluaran primer dansekunder, serta hasil penelitian.

Pembatasan lain yang digunakan untukhasil pelacakan pustaka adalah dengan mem-beri pembatasan tahun terbit (diatas tahun2000), terbit dalam bahasa inggris, dan dapatdiakses full text nya. artikel yang diperolehakan ditelaah secara kritis untuk dinilaivaliditas nya menggunakan skala Jadad. SkalaJadad menitikberatkan pada proses ran-domisasi subyek, pengukuran yang tersamar(blind), cara penyamaran (blinding) danrando misasi yang benar, serta analisis inten-tion to treat dan penjelasan drop-out. hasiltelaah kritis akan ditabulasi dan diberi skor.Skor yang baik adalah diatas 3.

hasil pelacakan pustaka akan ditabulasiuntuk melihat metode yang digunakan,karakteristik subyek, dan hasil yang didapat -ka n. Pembahasan akan dilakukan secaradeskriptif.

Hasil hasil asesmen kualitas uji klinis pada pela-

cakan pustaka (tabel 1) menunjukkan 4penelitian dengan kualitas uji klinis yang baik(skor Jadad >3). Berdasarkan hasil yangtercant um pada tabel 2, dari 7 penelitiantersebut terdapat 4 uji klinis acak terkontroltersamar ganda, 2 uji klinis terbuka, 1 ujidenga n metode experience trial, dan hanya 3penelitian yang menggunakan plasebo. enamdari 7 penelitian tersebut menunjukkanadanya perbaikan gejala neuropati diabetikasetelah pemberian vitamin B termasukkoenzimn ya. efek samping yang terjadidilapor kan minimal.

PembahasanNeuropati merupakan salah satu kom -

plika si tersering pada diabetes melitus yangmempengaruhi kualitas hidup, derajatkesehat an, maupun tingkat ekonomi.12

Neuropati umumnya terjadi bertahap sertamelibatkan serabut saraf kecil maupun besar.

Neuropati diabetika terjadi akibat pemben-tukan produk akhir glikasi protein (PaGP),peningkatan aktivitas jalur poliol dan hekso -sa min pada metabolisme glukosa yang meng -aktivasi protein kinase C dan me nye bab kanoverproduksi superoksida. Patogenesis smallfiber neuropathy (SFN) multifaktorial terma-suk akibat efek hiperglikemia, stres oksidatif,disfungsi mitokondria, dan perubahan trans-por nutrisi akson saraf yang menyebabkanakumulasi PGaP. Stres oksidatif menggangguproduksi NO (Nitric Oxide) endotel yangmerupakan radikal bebas yang memediasi

NO. 3 tahuN ke XlIII, maret 2017 141

Vitamin B1- Stracke et al.10 Ya Ya Ya 4,8 4

Vitamin B kompleks - Farvid et al.11 Ya Ya tidak 10,6 5- Navarro et al12 Ya Ya Ya 22 4

metilkobalamin - Fonseca et al.13 Ya Ya tidak 6,5 4- Dominguez et al.14 tidak tidak tidak 22,9 1- Jacobs et al.15 tidak tidak tidak 0 0- trippe et al.16 tidak tidak tidak 0 0

Intervensi dan Randomisasi Tersamar Analisis Angka Skor penelitian ganda intent-to- dropout Jadad*

treat (%)

Tabel 1: Asesmen kualitas uji klinis mengenai manfaat vitamin B untuk neuropatidiabetik a

*kriteria Skor Jadad : randomisasi (+1), metode randomisasi (+1), ketersamaran (+1), metodepenyamaran (+1), deskripsi withdrawal atau dropout (+1).

Gambar 1: Langkah-langkah identifikasi uji klinis hasil pelacakan pustaka

telaah kritis manfaat Vitamin B untuk Pasien Neuropati Diabetika. 140 –146

142 NO. 3 tahuN ke XlIII, maret 2017

Tabe

l 2: H

asil pe

laca

kan

pustak

a m

enge

nai u

ji klin

ik m

anfa

at vita

min

B u

ntuk

neu

ropa

ti di

abet

ika

rIzalDY PINzON, marta zalukhu, FatImah PItalOCa. 140–146

NO. 3 tahuN ke XlIII, maret 2017 143

telaah kritis manfaat Vitamin B untuk Pasien Neuropati Diabetika. 140 –146

relaks asi vaskular otot polos dan reparasijaringan.17-19 Pengurangan NO menghasil -kan konstriksi pembuluh darah, penurunanaliran kapiler, hipoksia saraf, dan SFN padajangka panjang. Penurunan sintesis NO jugaberhubungan dengan gangguan penyem-buhan luka pasien diabetes. timbulnya SFNpada pasien diabetes menjadi faktor resikoterjadinya neuropati perifer diabetik a.15

terapi untuk neuropati diabetika bertu-juan memperbaiki kualitas hidup pasien,mencegah kerusakan saraf lebih lanjut, sertamencegah terjadinya komplikasi diabetesyang lebih berat. luaran klinis yang diukurumumnya berupa kecepatan konduksi sarafserta perbaikan tanda dan gejala klinis. hasilpelacakan uji klinis yang dilakukan didapat -kan 6 dari 7 penelitian setelah diterapi de -ngan vitamin B baik menggunakan vitamintiamin (B1) saja, B kompleks, ataupun denganmetilkobalamin menunjukkan adanya per-baikan gejala neuropati diabetika, perbaikankecepatan konduksi saraf, serta peningkatandensitas serabut saraf epidermal.

hasil penelitian terdahulu menunjukkanadanya penurunan kadar plasma vitamin B1(tiamin) pada pasien diabetes jika dibanding -kan dengan orang normal, padahal defisiensitiamin adalah salah satu faktor penyebabneuropati perifer.20 Penggunaan Benfotiaminseperti pada penelitian Stracke et al., menun-jukkan perbaikan gejala neuropati diabetikayang signifikan. Benfotiamin merupakan de-rivat tiamin yang dapat memblok beberapajalur kerusakan hiperglikemik seperti jalurheksosamin, pembentukan PGaP, aktivasiprotein kinase C dan aktivasi NFkB melaluiaktiva si transketolase yang merupakan enzim

non-oksidatif dari jalur pentosa fosfat.21-22

kombinasi vitamin B dengan obat lainseperti gabapentin dapat menurunkan dosisrekomendasi dari obat tersebut sebagaimonoterapi, sehingga dapat mengurangiintensi tas nyeri dengan efek samping mini-mal.12 Pada penelitian yang dilakukan olehalvarado et al., Vitamin B1 dan B12 memilikiefek sinergis dalam kombinasinya denganGabapentin untuk terapi nyeri neuropatiperife r, serta dapat menurunkan intensitasnyeri hanya dengan 50% dosis Gabapentinuntuk monoterapi. efek sinergi tersebutterjad i dengan menurunkan mekanismekerusakan serabut saraf dan melalui efekantialo dinia serta antinosiseptifnya.23

adapun hasil penelitian dari Farvid et al.,terapi jangka pendek dari kombinasimagnesiu m, zink, vitamin C dan e (grup mV)atau kombinasi dengan grup mVB meng-hasilkan perbaikan signifikan gejala neuropatiberdasarkan kuesioner mNSI, akan tetapigrup mVB tidak memiliki efek signifikan yanglebih besar dibanding grup mV. PenggunaanmV atuapun mVB juga tidak menunjukkanperbaikan aliran darah perifer pada penguku-ran elektrofisiologi dibandingkan plasebo.11

Perbedaan hasil penelitian ini dibandingkankelima penelitian lainnya yang menunjukkanhasil positif dari penggunaan vitamin Bsebag ai terapi neuropati diabetika kemung -kina n disebabkan oleh dosis masing-masingkomponen vitamin B (B1, B2, B6, dan B12)yang masih sangat rendah dibandingkandosi s vitamin B pada penelitian lainnya.

Penggunaan metilkobalamin dalambentu k metanx atau lmF-mC-PP pada 3penelitian uji klinis ini juga menunjukkanperbai kan gejala neuropati diabetika denganefek samping minimal. komponen masing-masing dari lmF-mC-PP menetralkan stressoksidatif akibat hiperglikemia yang menjadipenyebab utama terjadinya neuropati dia-betika. l-methylfolate memperbaiki sintesiNO endotelial dan sintesis NO. hal ini memicuvasodilatasi dan perbaikan fungsi endotelpasien diabetes. metilkobalamin juga mene-tralkan superoksida dan peroksinitrit sertamengembalikan kadar normal glutationsehing ga mengurangi gejala neuropatidiabetik a.24

adanya efek samping seperti pusing,mual, dan somnolen pada penggunaanantiepilepsi dan antidepresan menjadi salahsatu keterbatasan obat ini untuk dipakai se-

144 NO. 3 tahuN ke XlIII, maret 2017

hilwana90.blogspot.com

rIzalDY PINzON, marta zalukhu, FatImah PItalOCa. 140–146

bagai terapi neuropati diabetika. akan tetapi,penelitian Jacobs et al., menunjukkan bahwametilkobalamin 1500 µg perhari selama 24minggu dapat menurunkan gejala neuropatidiabetika dengan angka retensi 77.08%diman a hanya 1 subjek yang mengalamikeluhan pusing berat sehingga mengun-durkan diri dari penelitian. hasil tersebutmenjadikan metilkobalamin sebagai pilihanyang aman khususnya bagi populasi denganresiko tinggi seperti pada usia lanjut. tidakadanya gejala baru yang muncul setelahobserv asi selama 24 minggu pada penelitianini diduga karena kadar metilkobalamin yangtinggi meregulasi transkripsi gen untukmeningkatkan sintesis protein guna mem -perba iki saraf.15

Durasi terapi menggunakan vitamin Bpad a semua uji klinis bervariasi, mulai dari 6hingga 24 minggu. Penggunaan vitamin Buntuk neuropati diabetika sudah menun-jukkan hasil yang baik dalam 6 minggu, danpenggunaan dengan jangka lebih lama (24minggu) juga tetap efektif dan tidak ada efeksamping baru yang dilaporkan. Penggunaanvitamin B bersama-sama dengan obat lainseperti antiepilepsi perlu dipertimbangkanlag i mengingat kejadian efek samping yanglebih besar dibandingkan dengan vitamin Bsebagai monoterapi.

keterbatasan dari studi ini adalah belumadanya penelitian lebih lanjut mengenai dosisminimal dan maksimal dari vitamin B untukbisa mengurangi gejala neuropati diabetika,baik sebagai kombinasi (Vitamin B1 dan B12)maupun hanya B1 atau B12 saja. Penelitianpenggunaan kombinasi vitamin B1 100mg,vitamin B6 100mg, Vitamin B12 200mcg)dengan dosis 2 kali sehari selama 28 hariditeliti pada 310 kasus pasien dengan neu-ropati diabetika. metode yang digunakanadalah kasus serial tanpa kelompok kontrol.Perbaikan gejala didapatkan pada 87,4%kasu s25. Penelitian serupa oleh Dewi, et al 26

di Indonesia dengan metode kasus serial pa-da 43 subjek menunjukkan bahwa kombinasivitamin B1 (100mg), B6 (100mg) and B12(5000mcg) selama 1 bulan memperbaikigejal a pasien neuropati diabetika.

adanya penelitian lain khususnya me -ngen ai kombinasi vitamin B ataupun per ban -ding an vitamin B1/B12 dengan B kompleksbe sert a dengan durasi dan dosis minimal/mak sim alnya masih diperlukan untukmendapat kan hasil yang lebih baik. Penelitian

dengan disain yang lebih baik (mis: ran-domisasi buta ganda dengan kelompokpemband ing) juga diperlukan.

Kesimpulankajian terhadap uji klinis yang dilakukan

menunjukkan adanya manfaat vitamin Bterhad ap neuropati diabetika baik melaluipemberiannya sebagai kombinasi vitamin Bkompleks dengan antiepilepsi, pemberiantunggal vitamin B1 (benfotiamin), B12(meti lkobalamin), ataupun kombinasikofaktorn ya (lmF-mC-PP). Vitamin B dapatmengurangi gejala neuropati, mengurangiintensi tas nyeri, serta meningkatkan densitassaraf epidermal dengan efek sampingminima l. n

Daftar Pustaka1. Dobrota VD, hrabac P, Skegro D, Smiljanic r, Dobrota S,

Prkacin I, dkk. the impact of neuropathic pain and other

comorbidities on the quality of life in patients with diabetes.

health and Quality of life Outcomes. 2014;12:171.

2. World health Organization. Global report On Diabetes;

2016.

3. 5.Schreiber ak, Nones CFm, reis rC, Chichorro JG, Cunha

Jm. Diabetic Neuropathic Pain : Physiopathology and

treatment. World J Diabetes. 2015;6(3):432-444.

4. alleman CJm, Weterhout kY, hensen m, Chambers C,

Stoker m, long S, dkk. humanistic and economic Burden of

Painful Diabetic Peripheral Neuropathy in europe : a review

of the literature. Diabetes research and Clinical Practice.

2015; 215-25.

5. Boulton aJm, Vinik aI, arezzo JC, Bril V, Feldman el,

Freeman r, dkk. Diabetic Neuropathies. Diabetes Care.

2005;28(4):956-62.

6. kulkantrakom k, lorsuwansiri C. Sensory profile and its

impac t on quality of life in patients with painful diabetic

polyneuropathy. Journal of the Neurological Sciences.

2013;333(496):519-36.

7. tsuji m, Yasuda t, kaneto h, matsuoka t, hirose t, kawa mori

r. Painful diabetic neuropathy in Japanese diabeti c patients

is common but underrecognized. hindawi. 2013.

NO. 3 tahuN ke XlIII, maret 2017 145

diabetessolution.co.id

telaah kritis manfaat Vitamin B untuk Pasien Neuropati Diabetika. 140 –146

8. ziegler Dan. Painful Diabetic Neuropathy. Diabetes Care.

2009;32(2):S414-19.

9. Jolivalt CG, mizisin lm, Nelson a, Cunha Jm, ramos km,

Bonke D, dkk. B Vitamins alleviate Indices of Neuropathic

Pain in Diabetic rats. european Journal of Pharmacology.

2009;612:41-47.

10. Stracke h, Gaus W, achenbach u, Federlin k, Bretzel rG.

Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy (BeNDIP): results

of a randomised, Double Blind, Placebo Controlled Clinical

Study. exp Clin endocrinol Diabetes. 2008;116:600-05.

11. Farvid mS, homayouni F, amiri z, adelmanesh F. Improving

Neuropathy Scores in type 2 Diabetic Patients using

micronutrients Supplementation. Diabetes research and

Clinical Practice. 2011; 93:86-94.

12. alvarado am, Navarro Sa. Clinical trial assessing the

efficacy of Gabapentin Plus B Complex (B1/B12) versus

Pregabalin for treating Painful Diabetic Neuropathy. Journal

of Diabetes research. 2016;6:1-8.

13. Fonseca Va, lavery la, thethi tk, Daoud Y, DeSouza C,

Ovalle F, dkk. metanx in type 2 Diabetes with Peripheral

Neuropathy : a randomized trial. the american Journal of

medicine. 2013;126(2):141-49.

14. Dominguez JC, Ng ar, Damian lF. a Prospective, Open

label, 24-Week trial of methylcobalamin in the treatment

of Diabetic Polyneuropathy. Journal of Diabetes mellitus.

2012;2(4):408-12.

15. Jacobs am, Cheng D. management of Diabetic Small-Fiber

Neuropathy with Combination l-methylfolate, methylco -

balamin, and Pyridoxal 5’-Phosphate. review in

Neurological Diseases. 2011;8(1/2):39-47.

16. trippe BS, Barrentine lW, Curole mV, tipa e. Nutritional

mana gement of Patients with Diabetic Peripheral Neuro -

pathy with l-methylfolate-methylcobalamin-pyridoxal-5-

phosphate: results of a real-World Patient experience trial.

Current medical research and Opinion. 2016;32(2): 219-27.

17. Brownlee m. Biochemistry and molecular Cell Biology of

Diabetic Complications. Nature. 2001;414:813-20.

18. king rh. the role of Glycation in the Pathogenesis of

Diabetic Polyneuropathy. mol Pathol. 2001;54:400-08.

19. Schwentker a, Billiar tr. Nitric Oxide and Wound repair.

Surg Clin North am. 2003;83:521-30.

20. head ka. Peripheral Neuropathy: Pathogenic mechanisms

and alternative therapies. altern med rev. 2006;11:

294-329.

21. hammes hP, Du X, edelstein D, taguchi t, matsumura t, Ju

Q, dkk. Benfotiamine Blocks three major Pathways of

hyperglycaemic Damage and Prevents experimental

Diabetic retinopathy. Nature medicine. 2003;9(3):294-99.

22. thornalley PJ, Babaei-Jadidi r, al ali h, rabbani N,

antonysunil a, larkin J, dkk. high Prevalence of low Plasma

thiamine Concentration in Diabetes linked to a marker of

Vascular Disease. Diabetologia. 2007;50:2164-70.

23. mimenza aa, aguilar NS. Comparative Clinical trial of

Safety and tolerability of Gabapentin Plus Vitamin B1/B12

versus Pregabalin in the treatment of Painful Peripheral

Diabetic Neuropathy. Journal of Pain & relief. 2014;3:1-6.

24. Figueroa-romero C, Sadidi m, Feldman el. mechanisms of

Disease: the Oxidative Stress theory of Diabetic Neuropathy.

rev endocr metab Disord. 2008;9:301-14.

25. rizvi a, ahmad a, rizvi z, efficacy of Combination of

Vitamin B1, B6 and B12 in management of Diabetic

Peripheral Neuropathy, PJmhS, 2013, 7(3)

26. Dewi rSk, Pinzon r, Priatmo S, Pemberian kombinasi

Vitamin B1, B6, B12 sebagai Faktor Determinan Penurunan

Nilai total Gejala pada Pasien Neuropati Perifer Diabetik, JF-

Sk, 2016, 13(2): 97-104.

146 NO. 3 tahuN ke XlIII, maret 2017