DIAGNOSIS DAN TERAPI LUPUS NEFRITIS

EDI HIDAYAT

Dr. Edi Hidayat

DIVISI GINJAL HIPERTENSI FK UNSRI PALEMBANG

PENDAHULUANLupus Eritematosus Sistemik: penyakit autoimun melibatkan banyak organ dengan gejala klinik beragamMerusak jaringan akibat deposit antibodi & komplek imun pada berbagai organ tubuhEtiologi genetik, infeksi, lingkungan dan hormonalWanita > Pria = 5 : 1, usia 15-40 tahunPrevalensi keterlibatan ginjal pada LES 30-65%RSMH Januari 2001-September 2005 terdapat 56 kasus Lupus Nefritis

Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

Chronic multisystem inflammatory disease Associated with abnormalities of immune system

Results from interactions among genetic, hormonal, environmental, and immunologic factors

Pemicu

Sinar UV

kehamilan

Hormon

Def.komplemen

Obat-obatan

Stress/kelelahan

Patofisiologi

Patogenesis SLE. Interaksi antara gen dan lingkungan memicu respon imun abnormal berupa autoantibodi dan kompleks imun yang terdeposit di jaringan, mengaktivasi komplemen dan menimbulkan inflamasi yang dapat berlanjut menjadi kerusakan organ yang ireversibel. Ag, antigen; C1q, complement system; C3, complement component; CNS, central nervous system; DC, dendritic cell; EBV, Epstein-Barr virus; HLA, human leukocyte antigen; FcR, immunoglobulin Fc-binding receptor; IL, interleukin; MBL, mannose-binding ligand; MCP, monocyte chemotactic protein; PTPN, phosphotyrosine phosphatase; UV, ultraviolet.

Clinical Manifestations

Kriteria ARA adalah sebagai berikut :Kriteria Definisi

1. Malar Rash Fixed malarerythema, flat or raised2. Discoid Rash Erythematosis raised patches with kara totic scalling and folikular

plugging, atripic scaring may occur in older lesions.3. Photosensitivity Skin rash as an unusual reaction to sunlight by patient history or

physician observation.4. Oral Ulcers Oral or nasopharinged ulcer, usually painless, observed by physician.5. Arthritis Nonerosive arhritis involving two or more peripheral joints, characteristic

by tenderness, swelling or effusion.6. Serositis a. Pleuritis (convincing history of pleuritic pain or rub heard by Physician

or evidence of pleural effosion).b.Pericarditis (documented by ECG, rub or evidence of pericardial

Effusion).7. Renal Disorder a. Persistent proteinuria (> 0,5 g/24 hours or + 3)

b. Celluler Cast of any type.8. Neurologic

Disordera. Seizure (in the absence of other causes)b. Phsycosis (in the absence of other causes)

9. Hematologic Disorder

a. Haemolytic anemia, orb. Leukopenia (4000/mm3 on oner or more occassions)c. Lymphopenia (1500/mm3 on 2 or more occassions) ord.Trombocytopenia (100.000/mm3 in the absence of offending drugs)

10.Immunologic Disorder

a. Positive LE cell preparation, orb. Anti double stranded DNA, orc. Anti Sm, ord. BFP (false positive serologic test for syphilis positive for at least 6

months with negative TPI or FTA).11. Anti Nuclear

AntibodyAn abnormal titer of ANA by immunofluoresence or an equivalent assay

at any time and in the absence of drugs known to be associated with “drug induce lupus syndrome”.

The most widely used classification criteria for SLE are those developed by the American College of Rheumatology (ACR)

Criteria of ACR were published in 1982 and were revised by a committee in 1997

Multiple groups of investigators used new statistical methodology to refine the criteria for classification of SLE.

The Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) group is an international group of investigators dedicated to SLE clinical research.

Clinical criteria

1. Acute cutaneous lupus, including: Lupus malar rash (do not count if malar discoid)2. Chronic cutaneous lupus, 3. Oral ulcers 4. Alopecia 5. Synovitis involving 2 or more joints6. Serositis 7. Renal Urine protein–to-creatinine ratio (or 24-hour urine protein) representing 500 mg protein/24 hours8. Neurologic 9. Hemolytic anemia10. Leukopenia (<4,000/mm3 at least once) , Lymphopenia (<1,000/mm3 at least once)11. Thrombocytopenia (<100,000/mm3)

Immunologic criteria1. ANA level above laboratory reference range2. Anti-dsDNA antibody level above laboratory reference range (or >2-fold the reference range if tested by

ELISA)3. Anti-Sm: presence of antibody to Sm nuclear antigen4. Antiphospholipid antibody positivity as determined by any of the following: Positive test result for lupus

anticoagulant• False-positive test result for rapid plasma reagin• Medium- or high-titer anticardiolipin antibody level (IgA, IgG, or IgM)• Positive test result for anti–β2-glycoprotein I (IgA, IgG, or IgM)

5. Low complement Low C3, Low C4, Low CH506. Direct Coombs' test in the absence of hemolytic anemia

Clinical and immunologic criteria in SLICC

Performance of the proposed SLICC criteria compared with the current ACR criteria in the validation sample (n = 690 scenarios)*

Rule1997 ACR criteria SLICC criteria

Sensitivity† 290/349 (83) 340/349 (97)Specificity‡ 326/341 (96) 288/341 (84)

κ 0.79 0.82Misclassified cases 74 62

*The American College of Rheumatology (ACR) rule is based on satisfying 4 of 11 criteria. Values are the proportion (%). SLICC = Systemic Lupus International Collaborating Clinics.†Among the 349 scenarios that were classified as systemic lupus erythematosus (SLE) by the majority of the experts.‡Among the 341 scenarios that were classified as not SLE by the majority of the experts.§The difference between rules was not statistically significant (P = 0.24)

Diagnosis ARA 1997 4 dari 11 kriteria ARA SLICC (new) 1 klinis dan 3 imunologis

atau 1 klinis dan 1 imunologis ada bukti biopsi yang menyatakan lupus nefritis.

Definisi Lupus Nefritis

Suatu proses inflamasi ginjal yang disebabkan oleh Sistemik Lupus

Erithematosus

Manifestasi ginjal Terjadi pada 2 thn pertama menderita SLE Hampir ½ tanpa keluhan, kelainan pada urine

• Proteinuria & hematuri Nephrotic Nephritis berat Kadang pada gagal ginjal akut GFR pada sebagian kasus

DIAGNOSIS

Diagnosis SLE → Kriteria ARA atau SLICC Proteinuria persisten, hematuri disertai sedimen

yang aktif Kenaikan titer ANA dan anti ds DNA

LUPUS NEFRITISPrevalensi → 31 – 65 % (rata-rata 40 %). • Diagnosis :

proteinuria 1 gram/24 jam hematuria (> 8 eritrosit /lpb) penurunan fungsi ginjal sampai 30 %, sindroma nefrotik pada 45 – 65 % hematuria mikroskopik pada 80 % gangguan tubular pada 60 – 80 % hipertensi 15 – 50 %

Gejala klinis dari masing-masing kelas nefritis lupus

Klasifikasi Gejala klinis

Protein urin

Hematuria Hipertensi Sindrom nefrotik

Fungsi ginjal

NL Kelas I + - - - N

NL Kelas IIa + - - - N

NL Kelas IIb + + - - N

NL Kelas III ++ ++ + + N atau ↓

NL Kelas IV ++ +++ ++ ++ ↓

NL Kelas V ++ + + ++ N atau ↓

NL Kelas VI + + + + ↓ lambat

PENGOBATAN

Pengobatan terhadap lupus nefritis terdiri dari:- Pengobatan imunologik: imunosupressan- Non Imunologik: antihipertensi (ACE inhibitor,

inhibitor angiotensin II) dan Statin

Sasaran pengobatan imunosupresan:Mengurangi atau menghilangkan tanda-tanda klinik lupus (renal dan ekstra-renal) serta petanda serologi lupus.

Sasaran pengobatan non-imunologik: Menurunkan tekanan darah, proteinuri dan

kolesterol secara agresif.

Ada dua fase pengobatan imununosupresan yaitu - fase induksi: siklosporin, siklophospamid atau

mikofenolat mofetil - fase pemeliharaan (mengurangi kemungkinan

relaps): Mikofenolat mofetil (1-2 gram/hr) atau Azathioprine 2 mg/KgBB)selama 1 tahun

Ada juga yang memberikan siklofosfamid i.v. setiap 3 bulan selama satu tahun pada fase pemeliharaan.

Kortikosteroid diberikan pada kedua fase tsb.

Terapi Induksi (9-12 minggu sampai 6 bulan) Methylprednisolone 0,5-1g/hari (3 hari) Cyclophosphamide: 750 mg/m2 Azathioprine: 2 mg/kg bb Mycophenolate mofetil: 0,5-2 g/hari Cycosporine: 5 mg/hari Prednison: sering sebagai kombinasi: 0,5 mg/kgbb/hari

terapi lanjutan 1-1,5 mg/kgbb/hari

Terapi INDUKSI Pemeliharaan

Cyclophosphamide Cyclophosphamide

Azathioprine Azathioprine Mycophenolate mofetil Mycophenolate mofetil

Prednisone Prednisone Methylprednisolone Methylprednisolon

Terapi

Pemeliharaan: Mycophenolate mofetil: 1-2 g/hari Azathioprine: 2-2,5 mg/kgbb/hari Siklosporin: <5 mg/kgbb/hari

Pengobatan berdasarkan gejala klinis nefritis lupus (NL) Klas Pengobatan

I Tidak memerlukan pengobatan spesifik. Pengobatan ditujukan pada gejala ekstra renal

II a Jika proteinuria < 1 gram/hari, tak memerlukan terapi khusus II b Jika proteinuria > 1 gram/hari, anti-ds DNA tinggi, hematuria dan C3

rendah, diberikan prednison 0,5 – 1 mg/kg/hari selama 6 – 12 minggu, diturunkan 5 – 10 mg tiap 1 – 3 minggu dan dosis disesuaikan dengan aktivitas klinis

III Prednison dosis 1 – 1,5 mg/kg bb/hari selama beberapa bulan kemudian diturunkan bertahap. Variasi lain adalah dosis tidak terlampau tinggi tetapi lebih lama dipantau

IV Kombinasi prednison 0,5 mg/kg bb/hari selama 4 minggu dan siklofosfamid 750 mg/m2 tiap bulan selama 6 bulan, kemudian setiap 2 bulan dengan dosis yang sama 6 bulan, kemudian setiap 2 bulan dengan dosis yang sama sampai 6 kali pemberian, selanjutnya tiap 3 bulan, 6 kali pemberian (total pengobatan 3 tahun). Obat lain adalah azatioprin, siklosporin dan mycophenolate mofetil

V Prednison 1 mg/kg bb/hari selama 6 – 12 minggu, juga dapat diberikan siklosporin

VI Terapi supportif

Prognosis

> 30 tahun yang lalu• Hanya sedikit pasien dengan nefritis klas IV berat

survival > 1-2 tahun• 50% dengan penyakit kurang berat meninggal

dalam kurun waktu 5 tahun Dengan kemajuan pengobatan

• 10 – 15% mengalami progresi ke ESRD Sepsis = penyebab kematian utama Transplantasi

• Jarang kambuh

Kriteria Klinis   1 Akut kulit lupus, termasuk: Lupus ruam malar (tidak dihitung jika malar diskoid) Bulosa lupus Beracun varian Nekrolisis epidermal dari SLE Makulopapular lupus ruam Fotosensitif lupus ruam tanpa adanya dermatomiositis OR lupus kulit subakut menyelesaikan tanpa bekas luka, meskipun kadang-kadang dengan dyspigmentation, postinflammatory atau telangiectasias)

2 Kronis kulit lupus, termasuk: Klasik diskoid ruam Localized (di atas leher) Generalized (atas dan bawah leher) Hipertrofik (verrucous) lupus Lupus panniculitis (profunda) Mukosa lupus Lupus erythematosus tumidus Chillblains lupus Diskoid lupus / lichen planus tumpang tindih 3 Oral borok Langit-langit Bukal Lidah OR hidung borok tanpa adanya penyebab lain, seperti vaskulitis (herpes), penyakit radang usus, arthritis reaktif, dan makanan 4 Nonscarring alopecia (difus penipisan atau kerapuhan rambut dengan

rambut rusak terlihat) tanpa adanya penyebab lain seperti alopecia areata, obat-obatan,

kekurangan zat besi, dan alopesia androgen 5 Sinovitis yang melibatkan 2 atau lebih sendi, ditandai dengan

pembengkakan atau efusi OR nyeri di 2 atau lebih sendi dan setidaknya 30 menit kekakuan pag 6 Serosit Khas pleurisy selama lebih dari 1 har OR pleura efusi OR menggosok pleura Khas perikardial rasa sakit (nyeri dengan penyerahan diri ditingkatkan

dengan duduk depan) selama lebih dari 1 hari OR efusi perikardia OR menggosok perikardial OR perikarditis oleh elektrokardiografi tanpa adanya penyebab lain, seperti

infeksi, uremia, dan perikarditis Dressler s   7 Renal

Urine protein-to-kreatinin rasio (atau 24 jam protein urin) yang mewakili 500 mg protein/24 jam

OR sel darah merah gips   8 Neurologis Kejang Penyakit kejiwaan Mononeuritis multipleks tanpa adanya penyebab yang dikenal lainnya seperti vaskulitis primer Myelitis Perifer atau neuropati kranial tanpa adanya penyebab yang dikenal lainnya

seperti vaskulitis primer, infeksi, dan diabetes mellitus Akut confusional negara tanpa adanya penyebab lain, termasuk beracun /

metabolik, uremia, Obat   9 Hemolitik anemia   10 Leukopenia (<4.000 / mm3 setidaknya sekali) tanpa adanya penyebab yang dikenal lainnya seperti sindrom Felty, obat-

obatan, dan hiperte porta OR Limfopenia (<1.000 / mm3 setidaknya sekali) tanpa adanya penyebab lain yang dikenal seperti kortikosteroid, obat-

obatan, dan infeks 11Trombositopenia (<100.000 / mm3) setidaknya sekali tanpa adanya

penyebab lain yang dikenal seperti obat-obatan, hipertensi portal, dan trombotik trombositopenik purpura

  Imunologi Kriteria 1 ANA tingkat di atas rentang referensi laboratorium 2 Anti-dsDNA antibodi tingkat di atas rentang referensi laboratorium (atau> 2

kali lipat kisaran referensi jika diuji oleh ELISA) 3 Anti-Sm: adanya antibodi terhadap antigen Sm nuklir 4 Antibodi antifosfolipid positif sebagaimana ditentukan oleh salah satu dari

berikut: Hasil tes positif untuk antikoagulan lupus False positif hasil uji untuk cepat plasma reagin Menengah atau tinggi-titer antibodi anticardiolipin tingkat (IgA, IgG, IgM

atau) Hasil tes positif untuk anti-β2-glikoprotein I (IgA, IgG, IgM atau) 5 Rendah pelengkap Rendah C3 Rendah C4 Rendah CH50 6 Direct Coombs 'test tanpa adanya anemia hemolitik