Suplemen I CPOB 2006.pdf

7/22/2019 Suplemen I CPOB 2006.pdf

1/134

National Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia2009

Badan Pengawas Obat dan Makanan RI

SUPLEMEN I

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006

FIRST SUPPLEMENT FOR GUIDELINES ON GOOD

MANUFACTURING PRACTICES 2006


2/134

Badan Pengawas Obat dan Makanan RINational Agency of Drug and Food Control

Republic of Indonesia

2009

SUPLEMEN I

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006

FIRST SUPPLEMENT FOR GUIDELINES ON GOOD

MANUFACTURING PRACTICES 2006


3/134

HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG

Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau seluruhnya,dalam bentuk dan dengan cara apapun juga, baik secaramekanis maupun elektronis, termasuk fotocopy, rekaman, danlain-lain tanpa izin tertulis dari penerbit.

KATALOG DALAM TERBITANBADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

Suplemen I Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik2006

Jakarta : Badan POM, 2009Hlm. 115 + 6 : 17 x 24 cm.

National Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia

2009


4/134

Dalam rangka pemutakhiran Pedoman

Cara pembuatan Obat yang Baik (CPOB)tahun 2006, perlu diterbitkan Suplementerhadap Pedoman Cara Pembuatan Obatyang Baik yang merupakan pemutakhiran,penambahan dari persyaratan sesuaiStandar Internasional yang berlaku.Suplemen Pedoman CPOB ini adalahSuplemen yang pertama diterbitkan untukmelengkapi Pedoman CPOB 2006.

Suplemen Pedoman CPOB ini mengacupada Standar Internasional antara lainWHO Technical Report Series(TRS) yakniTRS 937/2006, WHO guidelines, IAEA

RAS/02/09 Good Manufacturing Practicesfor Medicinal Products PIC/S 2006 danGood Manufacturing Practices forMedicinal Products PIC/S2009.

Suplemen 1 dari Pedoman CPOB ini berisiaspek yang belum tercantum dalamPedoman CPOB tahun 2006 seperti CaraPembuatan Radiofarmaka yang Baik,Penggunaan Radiasi Pengion dalamPembuatan Obat, Sampel Pembanding danSampel Pertinggal, Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang Baik sertapemutakhiran Pedoman CPOB tahun 2006sehingga sesuai PIC/S guidelines tahun

2009 yang terdiri dari Manajemen Mutu,Pembuatan Produk Cairan, Krim & Salep,Pengambilan Sampel Bahan Awal danBahan Pengemas dan Aneks 1.Pembuatan Produk Steril.

Khusus Bab 1. Manajemen Mutu danAneks 1 yang dibahas pada SuplemenPedoman CPOB ini, menggantikan Bab 1dan aneks 1 yang tercantum padaPedoman CPOB tahun 2006, sedangkanpenyesuaian yang lain merupakantambahan terhadap Pedoman CPOB tahun2006.

Pedoman Cara pembuatan radiofarmaka

Due to establish a current Good

Manufacturing Practices (GMP) Guidelines2006 edition, necessary to develop a GMPSupplement by updating with the currentinternational requirement.This GMP Guidelines Supplement is the firstpublished supplement in order to complete theGMP Guidelines 2006 edition.

References used for developing This GMPGuidelines Supplement are WHO TechnicalReport Series (TRS) TRS 937/2006, WHOguidelines, IAEA RAS/02/09 Good

Manufacturing Practices for MedicinalProducts PIC/S 2006 and GoodManufacturing Practices for MedicinalProducts PIC/S 2009.

This Supplement 1 of the GMP Guidelinesconsist of some aspects that havent coveredin GMP Guidelines 2006 edition, such asGood Radiopharmaceutical ManufacturingPractices, The Use of Ionizing Radiation inThe Manufacture of Medicinal Product,Reference and Retention Sample, GoodStorage and Dispatch Practices, and updatesof GMP Guidelines 2006 edition so it becomesin line with PIC/S Guidelines 2009 edition that

includes Quality Management, Manufacturingof Liquid, Cream, and Ointment, Sampling ofStarting and Packaging Material, Referenceand Retained Sample, Annex 1. Manufactureof Sterile Pharmaceutical Products.Particular for Chapter 1. Quality Managementand Annex 1 described in this supplement arethe substitutes to Chapter 1 and Annex 1 inthe GMP Guidelines 2006 edition, while otherchapters are the addendum of GMPGuidelines 2006 edition.

Good radiopharmaceutical manufacturing

PENGANTAR PREFACE


5/134

yang baik yang terdapat dalam suplemenini menjadi pedoman bagi industri/rumahsakit yang memproduksi sediaanradiofarmaka.

Selanjutnya kami ucapkan terima kasih dan

penghargaan kepada semua pihak,khususnya Tim Nasional CPOB BadanPOM RI yang telah memberikan bantuan,dukungan dan partisipasi aktif baik secaralangsung maupun tidak langsung dalampenyusunan Suplemen 1 dari PedomanCara Pembuatan Obat yang Baik ini.

practices in this supplement will guide thepharmaceutical industry/hospital which isconcerned in radiopharmaceutical productmanufacturing.

We also would like to express our gratitude

and appreciation to all involved contributorsparticularly to the NADFC National GMPTeam for the valuable contribution and activeparticipation in developing this GMPGuidelines Supplement 1.

Deputi Bidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZA,

Deputy for Therapeutic Products, Narcotics,

Psycotropics and Addictive Substances Control,

Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.NIP: 19530612 198003 2 001


6/134

Pengarah : 1. Kepala Badan POM

2. Deputi Bidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZA

Ketua : Direktur Pengawasan ProduksiProduk Terapetik dan PKRT

Advisor : 1. Head of National Agency ofDrug and Food Control

2. Deputy of TherapeuticProducts,

Narcotics, Psychotropics andAddictive Substances Control

Chairman : Director for Control of Productionof Therapeutic Products andHousehold Products

Aggota

Members

Tim Ahli

Expert

TIM PENYUSUN TEAM


7/134

HalamanPENGANTAR ................................ i

DAFTAR ISI .................................... iv

SUPLEMEN BAB 1 MANAJEMENMUTU.............................................. 1

Prinsip ....................................... 1Pemastian Mutu ........................ 2Cara Pembuatan Obat yang Baik(CPOB) ..................................... 4Pengawasan Mutu .................... 5Pengakjian Mutu Produk........... 7Manajemen Risiko Mutu ............ 9

SUPLEMEN BAB 6 PEMBUATAN PRODUK CAIRAN,

KRIM DAN SALEP . 11Prinsip 11Produksi 11

SUPLEMEN BAB 7 PENGAMBILAN SAMPEL BAHANAWAL DAN BAHAN .. 12

Prinsip.. 12Bahan Awal. 12

ANEKS 1 PEMBUATANPRODUK STERIL 14

Prinsip.. 14Umum... 14Klasifikasi Ruang Bersih danPeralatan Udara Bersih. 16Pemantauan Ruang Bersih danSarana Udara Bersih. 17Teknologi Isolator.. 22Teknologi Peniupan/Pengisian/Penyegelan 23Produk yang Disterilisasi Akhir. 23Pembuatan secara Aseptik... 24

Personil 25Bangunan dan Fasilitas 28Peralatan 31Sanitasi... 32Air 33

Pengolahan... 34

PagePREFACE ....................................... i

TABLE OF CONTENT... iv

SUPPLEMENT TO CHAPTER 1 QUALITY MANAGEMENT... 1

Principle.. 1Quality Assurance. 2Good Manufacturing Practices ForPharmaceutical Products (GMP) 4Quality Control 5Product Quality Review 7Quality Risk Management 9

SUPPLEMENT TO CHAPTER 6 MANUFACTURE OF LIQUIDS,

CREAMS AND OINTMENT.. 11Principle. 11Production. 11

SUPPLEMENT TO CHAPTER 7 SAMPLING OF STARTING ANDPACKAGING MATERIALS........... 12

Principle. 12Starting Materials. 12

ANNEX 1 MANUFACTURE OFSTERILE PHARMACEUTICAL.. 14

Principle. 14General.. 14Clean and air Device

Classification. 16Clean Room and Clean Air DeviceMonitoring.. 17Isolator Technology.. 22Blow/Fill/Seal Technology 23

Terminally Sterilized Products 23Aseptic Preparation.. 24

Personnel.. 25Premises 28

Equipment. 31Sanitation.. 32

Water. 33Processing 34

DAFTAR ISI TABLE OF CONTENT


8/134

Sterilisasi 38Filtrasi Obat yang tidak DapatDisterilkan Dalam WadahAkhirnya. 45Indikator Biologis dan Kimiawi. 47Penyelesaian Produk Steril.. 48Pengawasan Mutu. 48

ANEKS 8 PEMBUATANRADIOFARMAKA........................ 50

Ruang Lingkup... 50Prinsip.. 51Otoriita Pengawasan.Personilia 52Bangunan dan Peralatan. 55Produksi.. 62Produksi SterilPelabelan 65Catatan Produksi dan Distribusi 69

Pengawasan Mutu 70

Distribusi dan PenarikanKembali Produk.... 78Dokumentasi. 79Proteksi dan Keselamatanterhadap Radiasi ..... 80Persyaratan Minimum untukPelulusan Produk ..Persyaratan Minimum untukPelulusan Fasilitas...Radiofarmasi Rumah Sakit. 80Glosarium.. .....

ANEKS 10 PENGGUNAANRADIASI PENGION PADAPEMBUATAN OBAT................. 87

Pendahuluan.......................... 87Tanggung Jawab.................... 87Dosimetri................................ 88Validasi Proses....................... 89Commissioning Fasilitas......... 90Bangunan............................... 94Pemrosesan........................... 94Dokumentasi........................... 96Pemantauan Mikrobiologi....... 97

ANEKS 11 SAMPELPEMBANDING DAN SAMPELPERTINGGAL............................. 98

Ruang Lingkup........................ 98Prinsip..................................... 98

Sterilization 38Filtration of PharmaceuticalProducts Which Cannot beSterilized in Their Final Container 45Biological and Chemical Indicators 47Finishing of Sterile Products 48Quality Control 48

ANNEX 8 MANUFACTURE OFRADIOPHARMACEUTICALS 50

Scope. 50Prinsip... 51Regulatory Control..Personnel. 52Premises and Equipment.. 55Produksi.... 62Sterile ProductionLabeling.... 65Production and DistributionRecords.... 69

Quality Control.... 70

Distribution and Recalls..... 78

Documentation.... 79Radiation Protection and Safety 80

Minimum Requirement for ProductRelease....Facility for Release-MinimumRequiremen..Hospital Radiopharmacy.... 80Glossary

ANNEX 9 USE OF IONISINGRADIATION IN THE MANUFACTUREOF MEDICINAL PRODUCTS..... 87

Introduction... 87Responsibility 87Dosimetry.. 88Validation of Process.. 89Commissioning of the Plant... 90Premises 94Processing. 94Documentation. 96Microbiological Monitoring.. 97

ANNEX 11 REFERENCE ANDRETENTION SAMPLE. 98

Scope. 98


9/134

Durasi Penyimpanan................ 100Jumlah Sampel Pertinggal danSampel Pembanding............... 100Kondisi Penyimpanan.............. 101Kontrak Tertulis....................... 101Sampel Pembanding-Umum... 102

Sampel Pertinggal-Umum....... 102

Sampel Pembanding danPertinggal untuk Obat Impor... 103Sampel Pembanding danPertinggal Bila IndustriFarmasi ditutup....................... 103

ANEKS 12 CARAPENYIMPANAN DANPENGIRIMAN OBATYANG BAIK................................. 105

Prinsip...................................... 105

Umum...................................... 105Personil................................... 106Organisasi dan Manajemen.... 106Manajenem Mutu.................... 107Bangunan dan FasilitasPenyimpanan......................... 108Penerimaan............................ 108Kondisi Penyimpanan danTransportasi........................... 109Kendaraan dan Perlengkapan 109Wadah Pengiriman danPelabelan............................... 110Pengiriman............................. 111Dokumentasi.......................... 112Keluhan.................................. 113

Kegiatan-Kegiatan Kontrak.... 113Inspeksi Diri............................ 114

ANEKS 13 PARAMETRICRELEASE.. 117Prinsip....................................... 117Parametric Release 117Parametric Release untukProduk Sterile.. 117Glosarium. 121

Principle. 98Duration of Storage.. 100Size of Retention andReference Samples. 100Storage Condition 101Written Agreement.. 101Reference Sample-General

Points 102

Retained Sample-GeneralPoints. 102Reference and Retention Samplesfor Imported Products 103Reference and Retention Samplesin Case of Closedown ofA Manufacturer 103

ANNEX 12 GOOD STORAGEAND DISPATCHPRACTICES.... 105

Principle 105General. 105Personnel. 106Organization and Management. 106Quality Management.. 107Premises, Warehousingand Storage.. 108Receipt.. 108Storage Condition andTransportation. 109Vehicle and Equipment.. 109Shipment Containers andContainer Labelling. 110Dispatch... 111Documentation... 112Complaint.... 113Contract Activities... 113Self Inspection. 114

ANNEX 13 PARAMETRICRELEASE 117Principle 117Parametric Release 117Parametric Release for SterileProducts. 117Glossary............... 121


10/134

Suplemen BAB I Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 Quality Management

SUPPLEMENT BAB 1

PRINSIP

Industri farmasi harus membuat obat sedemikianrupa agar sesuai den gan tujuanpenggunaannya, memenuhi persyaratan yangtercantum dalam dokumen izin edar (registrasi)dan tidak menimbulkan risiko yangmembahayakan penggunanya karena tidakaman, mutu rendah atau tidak efektif.Manajemen bertanggung jawab untukpencapaian tujuan ini melalui suatu KebijakanMutu, yang memerlukan partisipasi dankomitmen dari semua jajaran di semuadepartemen di dalam perusahaan, para pemasok

dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutusecara konsisten dan dapat diandalkan,diperlukan sistem Pemastian Mutu yang didesainsecara menyeluruh dan diterapkan secara benarserta menginkorporasi Cara Pembuatan Obatyang Baik termasuk Pengawasan Mutu danManajemen Risiko Mutu.

Unsur dasar manajemen mutu adalah :

a) suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepatmencakup struktur organisasi, prosedur,proses dan sumber daya; dan

b) tindakan sistematis yang diperlukan untuk

mendapatkan kepastian dengan tingkatkepercayaan yang tinggi, sehingga produk(atau jasa pelayanan) yang dihasilkan akanselalu memenuhi persyaratan yang telahditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebutdisebut Pemastian Mutu.

Semua bagian sistem Pemastian Mutuhendaklah didukung dengan ketersediaanpersonil yang kompeten, bangunan dan saranaserta peralatan yang cukup dan memadai.Tambahan tanggung jawab legal hendaklahdiberikan kepada kepala Manajemen Mutu(Pemastian Mutu).

1.1 Konsep dasar Pemastian Mutu, Cara

SUPPLEMENT CHAPTER 1

PRINCIPLE

The Pharmaceutical Industry must manufacturepharmaceutical products so as to ensure thatthey are fit for their intended use, comply withthe requirements of the marketing authorizationand do not place patients at risk due toinadequate safety, quality or efficacy. Theattainment of this quality objective is theresponsibility of senior/top management whodetermines the Quality Policy, requires theparticipation and commitment by staff in alldepartments and at all levels within thecompany, by the company's suppliers and by

the distributors. To reliably achieve the qualityobjective there must be a comprehensivelydesigned and correctly implemented system ofQuality Assurance incorporating GoodManufacturing Practice and thus Quality Controland Quality Risk Management.

The basic elements of the quality managementare:a) an appropriate infrastructure or quality

system encompassing the organizationalstructure, procedures, processes andresources;

b) systematic actions necessary to ensure

adequate confidence that a product (orservice) will satisfy given requirements forquality. The totality of these actions istermed Quality Assurance.

All parts of the Quality Assurance systemsshould be adequately resourced with competentpersonnel, and suitable and sufficient premises,equipment and facilities. There are additionallegal responsibilities for the head of QualityManagement (Quality Assurance).

1.1 The basic concepts of Quality Assurance,

MANAJEMEN MUTU QUALITY MANAGEMENT


11/134


Pembuatan Obat yang Baik (CPOB),Pengawasan Mutu dan Manajemen RisikoMutu adalah aspek manajemen mutu yangsaling terkait. Konsep tersebut diuraikan disini untuk menekankan hubungan danbetapa penting konsep tersebut dalamproduksi dan pengawasan produk.

PEMASTIAN MUTU

1.2 Pemastian Mutu adalah suatu konsep luasyang mencakup semua hal baik secaratersendiri maupun secara kolektif, yang akanmemengaruhi mutu dari obat yangdihasilkan. Pemastian Mutu adalah totalitassemua pengaturan yang dibuat dengantujuan untuk memastikan bahwa obatdihasilkan dengan mutu yang sesuai dengantujuan pemakaiannya. Karena itu Pemastian

Mutu mencakup CPOB ditambah denganfaktor lain di luar Pedoman ini, sepertidesain dan pengembangan produk.

Sistem Pemastian Mutu yang benar dantepat bagi industri farmasi hendaklahmemastikan bahwa :

a) desain dan pengembangan obatdilakukan dengan cara yangmemerhatikan persyaratan CPOB danCara Berlaboratorium PengawasanMutu yang Baik;

b) semua langkah produksi danpengendalian diuraikan secara jelas dan

CPOB diterapkan;c) tanggung jawab manajerial diuraikan

dengan jelas dalam uraian jabatan;d) pengaturan disiapkan untuk pembuatan,

pemasokan dan penggunaan bahanawal dan pengemas yang benar;

e) semua pengawasan terhadap produkantara dan pengawasan-selama-proses(in-process controls) lain serta validasiyang diperlukan dilakukan;

f) pengkajian terhadap semua dokumenyang terkait dengan proses,pengemasan dan pengujian bets,dilakukan sebelum memberikan

pengesahan pelulusan untuk distribusi.Penilaian hendaklah meliputi semua

Good Manufacturing Practices, QualityControl and Quality Risk Management areinter-related aspects of qualitymanagement. They are described here inorder to emphasize their relationships andtheir fundamental importance to theproduction and control of pharmaceutical

products.

QUALITY ASSURANCE

1.2 Quality Assurance is a wide rangingconcept which covers all matters whichindividually or collectively influence thequality of a product. It is the sum total of theorganized arrangements made with theobject of ensuring that pharmaceuticalproducts are of the quality required for theirintended use. Quality Assurance thereforeincorporates Good Manufacturing Practices

plus other factors outside the scope of thisGuide such as product design anddevelopment.

The system of Quality Assuranceappropriate for the manufacture ofpharmaceutical products should ensurethat:a) pharmaceutical products are designed

and developed in a way that takesaccount of the requirements of GMP andGood Practices for Quality ControlLaboratory (GPCL);

b) production and control operations areclearly specified and GMP adopted;

c) managerial responsibilities are clearlyspecified in job description;

d) arrangements are made for themanufacture, supply and use of thecorrect starting and packaging materials;

e) all necessary controls on intermediateproducts, and any other in-processcontrols and validations are carried out;

f) all documentation relating to the batchprocessing, packaging and testing ofeach batch of finished product has beenreviewed before authorizing release for

distribution, assessment shouldembrace all relevant factors, including


12/134


faktor yang relevan termasuk kondisipembuatan, hasil pengujian dan/ataupengawasan-selama-proses, pengka-jian dokumen produksi termasukpengemasan, pengkajian penyimpang-an dari prosedur yang telah ditetapkan,pemenuhan persyaratan dari Spesifikasi

Produk Jadi dan pemeriksaan produkdalam kemasan akhir;

g) obat tidak dijual atau dipasok sebelumkepala Manajemen Mutu (PemastianMutu) menyatakan bahwa tiap betsproduksi dibuat dan dikendalikan sesuaidengan persyaratan yang tercantumdalam izin edar dan peraturan lain yangberkaitan dengan aspek produksi,pengawasan mutu dan pelulusanproduk;

h) tersedia pengaturan yang memadaiuntuk memastikan bahwa, sedapat

mungkin, produk disimpan, didistribu-sikan dan selanjutnya ditanganisedemikian rupa agar mutu tetap dijagaselama masa edar/simpan obat;

i) tersedia prosedur inspeksi diri dan/atauaudit mutu yang secara berkalamengevaluasi efektivitas dan penerapansistem Pemastian Mutu;

j) pemasok bahan awal dan pengemasdievaluasi dan disetujui untukmemenuhi spesifikasi mutu yang telahditentukan oleh perusahaan;

k) penyimpangan dilaporkan, diselidiki dandicatat;

l) tersedia sistem persetujuan terhadapperubahan yang berdampak pada mutuproduk;

m) prosedur pengolahan ulang dievaluasidan disetujui; dan

n) evaluasi mutu produk berkala dilakukanuntuk verifikasi konsistensi proses danmemastikan perbaikan proses yangberkesinambungan.

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK(CPOB)

1.3 CPOB adalah bagian dari Pemastian Mutu

production conditions, results of in-process testing, a review ofmanufacturing (including, packaging)documentation an assessment ofdeviations from specified procedures,compliance with Finished ProductSpecification, and examination of the

final finished pack;

g) pharmaceutical products are not sold orsupplied before the head of QualityManagement (Quality Assurance) hascertified that each production batch hasbeen produced and controlled inaccordance with the requirements of themarketing authorization and any otherregulations relevant to the production,control and release of pharmaceuticalproducts;

h) satisfactory arrangements exist toensure, as far as possible, that the

pharmaceutical products are stored,distributed and subsequently handled sothat quality is maintained throughouttheir shelf life;

i) there is a procedure for self inspectionand/or quality audit which regularlyappraises the effectiveness andapplicability of the quality assurancesystem;

j) suppliers of starting materials andpackaging materials are evaluated andapproved to meet the company'sestablished quality specifications;

k) deviations are reported, investigated andrecorded;

l) there are systems of approving changesthat may have an impact on productquality;

m) reprocessing procedures for productsare evaluated and approved; and

n) regular evaluations of the quality ofpharmaceutical products are conductedwith the objective of verifying theconsistency of the process and ensuringits continuous improvement.

GOOD MANUFACTURING PRACTICES FORPHARMACEUTICAL PRODUCTS (GMP)

1.3 GMP is that part of Quality Assurance


13/134


yang memastikan bahwa obat dibuat dandikendalikan secara konsisten untukmencapai standar mutu yang sesuai dengantujuan penggunaan dan dipersyaratkandalam izin edar dan spesifikasi produk.

CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan

Mutu. Persyaratan dasar dari CPOB adalah:a) semua proses pembuatan obat

dijabarkan dengan jelas, dikaji secarasistematis berdasarkan pengalaman danterbukti mampu secara konsistenmenghasilkan obat yang memenuhipersyaratan mutu dan spesifikasi yangtelah ditetapkan;

b) tahap proses yang kritis dalampembuatan, pengawasan proses dansarana penunjang serta perubahannyayang signifikan divalidasi;

c) tersedia semua sarana yang diperlukan

dalam CPOB termasuk: personil yang terkualifikasi danterlatih;

bangunan dan sarana dengan luasyang memadai;

peralatan dan sarana penunjang yangsesuai;

bahan, wadah dan label yang benar;

prosedur dan instruksi yang disetujui;dan

tempat penyimpanan dan transpor-tasiyang memadai.

d) prosedur dan instruksi ditulis dalambentuk instruksi dengan bahasa yang

jelas, tidak bermakna ganda, dapatditerapkan secara spesifik pada saranayang tersedia;

e) operator memperoleh pelatihan untukmenjalankan prosedur secara benar;

f) pencatatan dilakukan secara manual ataudengan alat pencatat selama pembuatanyang menunjukkan bahwa semualangkah yang dipersyaratkan dalamprosedur dan instruksi yang ditetapkanbenar-benar dilaksanakan dan jumlahserta mutu produk yang dihasilkan sesuaidengan yang diharapkan. Tiappenyimpangan dicatat secara lengkap

dan diinvestigasi;g) catatan pembuatan termasuk distribusi

which ensures that products areconsistently produced and controlled to thequality standards appropriate to theirintended use and as required by themarketing authorization and productspecification.

GMP is concerned with both Productionand Quality Control. The basicrequirements of GMP are that:a) all manufacturing processes are clearly

defined, systematically reviewed in thelight of experience and shown to becapable of consistently manufacturingpharmaceutical products of the requiredquality and complying with theirspecifications;

b) critical steps of manufacturingprocesses, control and supports andtheir significant changes are validated;

c) all necessary facilities for GMP are

provided including : appropriately qualified and trainedpersonnel;

adequate premises and space;

suitable equipment and services;

correct materials, containers andlabels;

approved procedures andinstructions; and

suitable storage and transport;

d) instructions and procedures are writtenin an instructional form in clear and

unambiguous language, specificallyapplicable to the facilities provided;

e) operators are trained to carry outprocedures correctly;

f) records are made, manually and/or byrecording instruments, duringmanufacture which demonstrate that allthe steps required by the definedprocedures and instructions were in facttaken and that the quantity and qualityof the product was as expected. Anydeviation is fully recorded andinvestigated;

g) records of manufacture including


14/134


yang memungkinkan penelusuran riwayatbets secara lengkap, disimpan secarakomprehensif dan dalam bentuk yangmudah diakses;

h) penyimpanan dan distribusi obat yangdapat memperkecil risiko terhadap mutuobat;

i) tersedia sistem penarikan kembali betsobat manapun dari peredaran; dan

j) keluhan terhadap produk yang beredardikaji, penyebab cacat mutu diinvestigasiserta dilakukan tindakan perbaikan yangtepat dan pencegahan pengulangankembali keluhan.

PENGAWASAN MUTU

1.4 Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOByang berhubungan dengan pengambilansampel, spesifikasi dan pengujian, serta

dengan organisasi, dokumentasi danprosedur pelulusan yang memastikan bahwapengujian yang diperlukan dan relevan telahdilakukan dan bahwa bahan yang belumdiluluskan tidak digunakan serta produkyang belum diluluskan tidak dijual ataudipasok sebelum mutunya dinilai dandinyatakan memenuhi syarat.

Setiap industri farmasi hendaklahmempunyai fungsi Pengawasan Mutu.Fungsi ini hendaklah independen daribagian lain. Sumber daya yang memadaihendaklah tersedia untuk memastikanbahwa semua fungsi Pengawasan Mutu

dapat dilaksanakan secara efektif dan dapatdiandalkan.Persyaratan dasar dari Pengawasan Mutuadalah bahwa:a) sarana dan prasarana yang memadai,

personil yang terlatih dan prosedur yangdisetujui tersedia untuk pengambilansampel, pemeriksaan dan pengujianbahan awal, bahan pengemas, produkantara, produk ruahan dan produk jadi,dan bila perlu untuk pemantauanlingkungan sesuai dengan tujuan CPOB;

b) pengambilan sampel bahan awal, bahanpengemas, produk antara, produk

ruahan dan produk jadi dilakukan olehpersonil dengan metode yang disetujui

distribution which enable the completehistory of a batch to be traced, areretained in a comprehensible andaccessible form;

h) the storage and distribution(wholesaling) of the products minimizesany risk to their quality;

i) a system is available to recall any batchof product, from sale or supply; and

j) complaints about marketed products areexamined, the causes of quality defectsinvestigated and appropriate measurestaken in respect of the defectiveproducts and to prevent re-occurrence.

QUALITY CONTROL

1.4 Quality Control is that part of GoodManufacturing Practice which is concernedwith sampling, specifications and testing,

and with the organization, documentationand release procedures which ensure thatthe necessary and relevant tests areactually carried out and that materials arenot released for use, nor products releasedfor sale or supply, until their quality hasbeen judged to be satisfactory.

Each manufacturer (the holder of amanufacturing authorization) should have aquality control function. The quality controlfunction should be independent of otherdepartments. Adequate resources must beavailable to ensure that all the quality control

arrangements are effectively and reliablycarried out.The basic requirements of Quality Controlare that:a) adequate facilities, trained personnel and

approved procedures are available forsampling, inspecting and testing startingmaterials, packaging materials,intermediate, bulk, and finished products,and where appropriate for monitoringenvironmental conditions for GMPpurposes;

b) samples of starting materials, packagingmaterials, intermediate products, bulk

products and finished products are takenby personnel and by methods approved


15/134


oleh Pengawasan Mutu;c) metode pengujian disiapkan dan

divalidasi (bila perlu);d) pencatatan dilakukan secara manual

atau dengan alat pencatat selamapembuatan yang menunjukkan bahwasemua langkah yang dipersyaratkan

dalam prosedur pengambilan sampel,inspeksi dan pengujian benar-benartelah dilaksanakan Tiap penyimpangandicatat secara lengkap dan diinvestigasi;

e) produk jadi berisi zat aktif dengankomposisi secara kualitatif dan kuantitatifsesuai dengan yang disetujui pada saatpendaftaran, dengan derajat kemurnianyang dipersyaratkan serta dikemasdalam wadah yang sesuai dan diberilabel yang benar;

f) dibuat catatan hasil pemeriksaan dananalisis bahan awal, bahan pengemas,produk antara, produk ruahan, dan

produk jadi secara formal dinilai dandibandingkan terhadap spesifikasi; dang) sampel pertinggal dari bahan awal dan

produk jadi disimpan dalam jumlah yangcukup untuk dilakukan pengujian ulangbila perlu. Sampel produk jadi disimpandalam kemasan akhir kecuali untukkemasan yang besar.

Pengawasan Mutu secara menyeluruh jugamempunyai tugas lain, antara lainmenetapkan, memvalidasi dan menerapkansemua prosedur pengawasan mutu,mengevaluasi, mengawasi, dan menyimpanbaku pembanding, memastikan kebenaran

label wadah bahan dan produk, memastikanbahwa stabilitas dari zat aktif dan obat jadidipantau, mengambil bagian dalaminvestigasi keluhan yang terkait denganmutu produk, dan ikut mengambil bagiandalam pemantauan lingkungan. Semuakegiatan tersebut hendaklah dilaksanakansesuai dengan prosedur tertulis dan jikaperlu dicatat.Personil Pengawasan Mutu hendaklahmemiliki akses ke area produksi untukmelakukan pengambilan sampel daninvestigasi bila diperlukan.

PENGKAJIAN MUTU PRODUK

by Quality Control;c) test methods are established and

validated (where applicable);d) records are made, manually and/or by

recording instruments, which demontratethat all the required sampling, inspectingand testing procedures were actually

carried out. Any deviations are fullyrecorded and investigated;

e) the finished products contain activepharmaceutical ingredients (APIs)complying with the qualitative andquantitative composition of the marketingauthorization, are of the purity required,and are enclosed within their propercontainer and correctly labeled;

f) records are made of the results ofinspection and that testing of materials,intermediate, bulk, and finished products

is formally assessed againstspecification; andg) sufficient reference samples of starting

materials and products are retained topermit future examination of the productif necessary and that the product isretained in its final pack unlessexceptionally large packs are produced.

Quality Control as a whole will also haveother duties, such as to establish, validateand implement all quality controlprocedures, to evaluate, maintain, and storethe reference standards for substances, toensure the correct labeling of containers of

materials and products, to ensure that thestability of the active pharmaceuticalingredients and products is monitored, toparticipate in the investigation of complaintsrelated to the quality of the product, and toparticipate in environmental monitoring. Allthese operations should be carried out inaccordance with written procedures and,where necessary, recorded.Quality Control personnel should haveaccess to production areas for sampling andinvestigation as appropriate

PRODUCT QUALITY REVIEW


16/134


1.5 Pengkajian mutu produk secara berkalahendaklah dilakukan terhadap semua obatterdaftar, termasuk produk ekspor, dengantujuan untuk membuktikan konsistensiproses, kesesuaian dari spesifikasi bahanawal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk

melihat tren dan mengidentifikasi perbaikanyang diperlukan untuk produk dan proses.Pengkajian mutu produk secara berkalabiasanya dilakukan tiap tahun dandidokumentasikan, dengan mempertim-bangkan hasil kajian ulang sebelumnya danhendaklah meliputi paling sedikit :a) kajian terhadap bahan awal dan bahan

pengemas yang digunakan untukproduk, terutama yang dipasok darisumber baru;

b) kajian terhadap pengawasan-selama-proses yang kritis dan hasil pengujianobat jadi;

c) kajian terhadap semua bets yang tidakmemenuhi spesifiksasi yang ditetapkandan investigasi yang dilakukan;

d) kajian terhadap semua penyim-panganatau ketidaksesuaian yang signifikan,dan efektivitas hasil tindakan perbaikandan pencegahan;

e) kajian terhadap semua perubahan yangdilakukan terhadap proses atau metodeanalisis;

f) kajian terhadap variasi yang diajukan,disetujui, ditolak dari dokumen registrasiyang telah disetujui termasuk dokumen

registrasi untuk produk ekspor;g) kajian terhadap hasil program

pemantauan stabilitas dan segala trenyang tidak diinginkan;

h) kajian terhadap semua produkkembalian, keluhan dan penarikan obatyang terkait dengan mutu produk,termasuk investigasi yang telahdilakukan;

i) kajian kelayakan terhadap tindakanperbaikan proses produk atau peralatanyang sebelumnya;

j) kajian terhadap komitmen pascapemasaran dilakukan pada obat yang

baru mendapatkan persetujuanpendaftaran dan variasi persetujuan

1.5 Regular periodic or rolling quality reviews ofall licensed pharmaceutical products,including export only products, should beconducted with the objective of verifying theconsistency of the existing process, theappropriateness of current specifications for

both Starting materials and finished productto highlight any trends and to identifyproduct and process improvements. Suchreviews should normally be conducted anddocumented annually, taking into accountprevious reviews, and should include atleast:a) review of starting materials and

packaging materials used for theproduct, especially those from newsources;

b) review of critical in-process controlsand finished product results;

c) review of all batches that failed to meetestablished specification(s) and theirinvestigation;

d) review of all significant deviations ornon-conformances, their relatedinvestigations, and the effectiveness ofresultant corrective and preventativeactions taken;

e) review of all changes carried out to theprocesses or analytical methods;

f) a review of Marketing Authorizationvariations submitted/ granted/ refused,including those for third country (export

only) dossiers;g) review of the results of the stability

monitoring programme and anyadverse trends;

h) review of all quality-related returns,complaints and recalls and theinvestigations performed at the time;

i) review of adequacy of any otherprevious product process or equipmentcorrective actions;

j) for new marketing authorizations andvariations to marketing authorizations,

a review of post-marketingcommitments;


17/134


pendaftaran;k) status kualifikasi peralatan dan sarana

yang relevan misal sistem tata udara(HVAC), air, gas bertekanan, dan lainlain; dan

l) kajian terhadap Kesepakatan Teknisuntuk memastikan selalu up to date.

Industri farmasi dan pemegang izin edar,bila berbeda, hendaklah melakukan evaluasiterhadap hasil kajian, dan suatu penilaianhendaklah dibuat untuk menentukan apakahtindakan perbaikan dan pencegahanataupun validasi ulang hendaklah dilakukan.Alasan tindakan perbaikan hendaklahdidokumentasikan. Tindakan pencegahandan perbaikan yang telah disetujuihendaklah diselesaikan secara efektif dantepat waktu. Hendaklah tersedia prosedurmanajemen untuk manajemen yang sedangberlangsung dan pengkajian aktivitas serta

efektivitas prosedur tersebut yangdiverifikasi pada saat inspeksi diri. Biladapat dibenarkan secara ilmiah, pengkajianmutu dapat dikelompokkan menurut jenisproduk, misal sediaan padat, sediaan cair,produk steril, dan lain-lain.

Bila pemilik izin edar bukan industri farmasi,maka perlu ada suatu Kesepakatan Teknisdari semua pihak terkait yang menjabarkansiapa yang bertanggung jawab untukmelakukan kajian mutu. Kepala ManajemenMutu (Pemastian Mutu), yang bertanggungjawab untuk melakukan sertifikasi bets,bersama dengan pemilik persetujuan

pendaftaran hendaklah memastikan bahwapengkajian mutu dilakukan tepat waktu danakurat.

MANAJEMEN RISIKO MUTU

1.6 Manajemen risiko mutu adalah suatu prosessistematis untuk melakukan penilaian,pengendalian dan pengkajian risiko terhadapmutu suatu produk. Hal ini dapatdiaplikasikan secara proaktif maupunretrospektif.

1.7 Manajemen risiko mutu hendaklahmemastikan bahwa:

k) qualification status of relevantequipment and utilities, e.g. HVAC,water, compressed gases, etc. ; and

l) review of Technical Agreements toensure that they are up to date.

The manufacturer and marketingauthorization holder, where different,should evaluate the results of this reviewand an assessment should be madewhether corrective and preventative actionor any revalidation should be undertaken.Reasons for such corrective actions shouldbe documented. Agreed corrective andpreventative actions should be completedin a timely and effective manner. Thereshould be management procedures for theongoing management and review of theseactions and the effectiveness of these

procedures verified during self inspection.Quality reviews may be grouped by producttype, e.g. solid dosage forms, liquid dosageforms, sterile products, etc. wherescientifically justified.

Where the marketing authorization holderis not the manufacturer, there should be aTechnical Agreement in place between thevarious parties that defines their respectiveresponsibilities in producing the qualityreview. The head of Quality Management(Quality Assurance) responsible for finalbatch certification together with the

marketing authorization holder shouldensure that the quality review is performedin a timely manner and is accurate.

QUALITY RISK MANAGEMENT

1.6 Quality risk management is a systematicprocess for the assessment, control andreview of risks to the quality ofpharmaceutical product. It can be appliedboth proactively and retrospectively.

1.7 The quality risk management should ensurethat :


18/134


19/134

Suplemen BAB 6 Produksi Supplement of Chapter 6 Production

SUPLEMEN BAB 6

PRINSIP

Produk cairan, krim dan salep sangat rentanterhadap pencemaran mikroba danpencemaran lain selama pembuatan. Dengandemikian tindakan khusus harus dilakukanuntuk mencegah tiap pencemaran.

Catatan: Pembuatan produk cairan, krim dansalep harus dilakukan menurutCPOB atau dengan suplemen lainyang relevan. Suplemen ini hanyamenekankan hal-hal spesifik dalam

pembuatan produk ini.

PRODUKSI

1. Kualitas bahan yang diterima dalamtangki hendaklah diperiksa sebelumditransfer ke dalam tangki penampungproduk ruahan.

2. Bahan yang memungkinkan melepasserat atau cemaran lain, seperti kardus(cardboard) atau palet kayu, hendaklah

tidak dimasukkan ke dalam area di manaproduk atau wadah bersih terpapar kelingkungan.

SUPPLEMENT TO CHAPTER 6

PRINCIPLE

Liquids, creams and ointments may beparticularly susceptible to microbial and othercontamination during manufacture. Thereforespecial measures must be taken to prevent anycontamination.

Note: The manufacture of liquids, creams andointments must be done in accordancewith the GMP and with the othersupplementary guidelines, where

applicable. The present guidelines onlystress points which are specific to thismanufacture.

PRODUCTION

1. The quality of materials received in bulktankers should be checked before theyare transferred to bulk storage tanks.

2. Materials likely to shed fibres or othercontaminants, like cardboard or woodenpallets, should not enter the areas whereproducts or clean containers are exposed.

CAIRAN KRIM DAN SALEPLIQUIDS, CREAMS AND

OINTMENT


20/134

Suplemen BAB 7 Pengawasan Mutu Supplement of Chapter 7 QualityControl

SUPLEMEN BAB 7

PRINSIP

Pengambilan sampel merupakan kegiatanpenting di mana hanya sebagian kecil sajadari suatu bets yang diambil. kesimpulanyang absah secara keseluruhan tidak dapatdidasarkan pada pengujian yang telahdilakukan terhadap sampel nonrepresentatif.Oleh karena itu cara pengambilan sampelyang benar adalah bagian yang esensialdari sistem Pemastian Mutu.

Catatan: Pengambilan sampel dijelaskanpada Bab 7 Pedoman CPOB, Butir7.21 sampai dengan 7.22.Suplemen ini memberikanpetunjuk tambahan padapengambilan sampel bahan awaldan bahan pengemas.

BAHAN AWAL

1. Pengambilan sampel boleh dilakukanterhadap sebagian dari jumlahkeseluruhan wadah bila telah tersediaprosedur tervalidasi yang menjamin

bahwa tidak satu pun wadah bahan awalyang keliru diidentifikasi pada labelnya.

2. Validasi tersebut hendaklah mencakupminimal aspek aspek berikut:a) sifat dan status pabrik pembuat dan

pemasok serta pemahaman merekatentang ketentuan CPOB padaindustri farmasi;

b) sistem Pemastian Mutu pabrikpembuat bahan awal;

c) kondisi pembuatan pada saat bahanawal tersebut diproduksi dandiperiksa;

d) sifat bahan awal dan produk jadi yangakan menggunakan bahan awal

SUPPLEMENT TO CHAPTER 7

PRINCIPLE

Sampling is an important operation in whichonly a small fraction of a batch is taken. Validconclusions on the whole cannot be based ontests which have been carried out on non-representative samples. Correct sampling isthus an essential part of a system of QualityAssurance.

Note: Sampling is dealt with in Chapter 7 ofthe Guide to GMP, items 7.21. to 7.22.These supplementary guidelines giveadditional guidance on the sampling ofstarting and packaging materials.

STARTING MATERIALS

1. It is permissible to sample only a proportionof the containers where a validatedprocedure has been established to ensurethat no single container of starting material

will be incorrectly identified on its label.

2. This validation should take account of atleast the following aspects:a) nature and status of the manufacturer

and of the supplier and theirunderstanding of the GMP requirementsof the pharmaceutical industry;

b) the Quality Assurance system of themanufacturer of the starting material;

c) the manufacturing conditions underwhich the starting material is producedand controlled;

d) the nature of the starting material andthe medicinal products in which it will be

PENGAMBILAN SAMPELBAHAN AWAL DAN BAHAN

PENGEMAS

SAMPLING OF STARTINGAND PACKAGING

MATERIALS


21/134

Suplemen BAB 7 Pengawasan Mutu Supplement of Chapter 7 QualityControl

tersebut.

Dengan pengaturan seperti pada kondisidi atas, dimungkinkan suatu prosedurtervalidasi yang mengecualikankeharusan pengujian identitas bagi tiapwadah bahan awal dapat diterima untuk:

a) bahan awal yang berasal dari pabrikyang hanya membuat satu bahan;

b) bahan awal diterima langsung daripabrik pembuat atau dalam wadahtertutup asli dari pabrik pembuatyang telah dibuktikankehandalannya dan telah diauditsecara berkala oleh BagianPemastian Mutu dari industri farmasiatau suatu badan terakreditasi.

Adalah tidak mungkin suatu prosedurdapat divalidasi secara memuaskandalam hal:

a) bahan awal yang dipasok olehperantara misal broker, di manapabrik pembuat tidak dikenal atautidak diaudit;

b) bahan awal digunakan untuk produkparenteral.

used.

Under such arrangements, it is possible thata validated procedure exempting identitytesting of each incoming container of startingmaterial could be accepted for:

a) starting materials coming from a singleproduct manufacturer or plant;

b) starting materials coming directly from amanufacturer or in the manufacturer'ssealed container where there is ahistory of reliability and regular audits bythe manufacturer's Quality AssuranceSystem or by an officially accreditedbody.

It is improbable that a procedure could besatisfactorily validated for:

a) starting materials supplied byintermediaries such as brokers wherethe source of manufacture is unknownor not audited;

b) starting materials for use in parenteralproducts.


22/134

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril Annex 1 Manufacture of SterilePharmaceutical Products

ANEKS 1

PRINSIP

Produk steril hendaklah dibuat denganpersyaratan khusus dengan tujuanmemperkecil risiko pencemaran mikroba,partikulat dan pirogen, yang sangat tergantungdari ketrampilan, pelatihan dan sikap daripersonil yang terlibat. Pemastian Mutusangatlah penting dan pembuatan produksteril harus sepenuhnya mengikuti secaraketat metode pembuatan dan prosedur yangditetapkan dengan seksama dan tervalidasi.

Pelaksanaan proses akhir atau pengujianproduk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitasatau aspek mutu lain.

UMUM

1 Pembuatan produk steril hendaklahdilakukan di area bersih, memasuki areaini hendaklah melalui ruang penyanggauntuk personil dan/atau peralatan danbahan. Area bersih hendaklah dijagatingkat kebersihannya sesuai standarkebersihan yang ditetapkan dan dipasok

dengan udara yang telah melewati filterdengan efisiensi yang sesuai.

2 Berbagai kegiatan persiapan komponen,pembuatan produk dan pengisianhendaklah dilakukan di ruang terpisah didalam area bersih. Kegiatan pembuatanproduk steril dapat digolongkan dalamdua kategori yaitu; pertama produk yangdisterilkan dalam wadah akhir dan disebutjuga sterilisasi akhir, kedua produk yangdiproses secara aseptik pada sebagianatau semua tahap.

3 Area bersih untuk pembuatan produksteril digolongkan berdasarkan

ANNEX 1

PRINCIPLE

The manufacture of sterile products is subjectto special requirements in order to minimizerisks of microbiological contamination, and ofparticulate and pyrogen contamination, muchdepends on the skill, training and attitudes ofthe personnel involved. Quality Assurance isparticularly important and this type ofmanufacture must strictly follow carefullyestablished and validated methods ofpreparation and procedure. Sole reliance for

sterility or other quality aspects must not beplaced on any terminal process or finishedproduct test.

GENERAL

1 The manufacture of sterile products shouldbe carried out in clean areas, entry towhich should be through airlocks forpersonnel and/or for equipment andmaterials. Clean areas should bemaintained to an appropriate cleanlinessstandard and supplied with air which has

passed through filters of an appropriateefficiency.

2 The various operations of componentpreparation, product preparation and fillingshould be carried out in separate areaswithin the clean area. Manufacturingoperations are divided into two categories;firstly those where the product is terminallysterilized, and secondly those which areconducted aseptically at some or allstages.

3 Clean areas for the manufacture of sterileproducts are classified according to the

PEMBUATAN PRODUKSTERIL

MANUFACTURE OFSTERILE

PHARMACEUTICALPRODUCTS


23/134


karakteristik lingkungan yangdipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatanmembutuhkan tingkat kebersihan ruanganyang sesuai dalam keadaan operasionaluntuk meminimalkan risiko pencemaranoleh partikulat dan/atau mikroba padaproduk dan/atau bahan yang ditangani.

4 Kondisi operasional dan nonoperasionalhendaklah ditetapkan untuk tiap ruangbersih. Keadaan nonoperasional adalahkondisi di mana fasilitas telah terpasangdan beroperasi, lengkap dengan peralatanproduksi tetapi tidak ada personil. Kondisioperasional adalah kondisi di manafasilitas dalam keadaan jalan sesuaimodus pengoperasian yang ditetapkandengan sejumlah tertentu personil yangsedang bekerja.Agar tercapai kondisi operasional maka

area tersebut hendaklah didesain untukmencapai tingkat kebersihan udaratertentu pada kondisi nonoperasional.Pada pembuatan produk steril dibedakan4 Kelas kebersihan:

Kelas A: Zona untuk kegiatan yangberisiko tinggi, misalnya zona pengisian,wadah tutup karet, ampul dan vialterbuka, penyambungan secara aseptik.Umumnya kondisi ini dicapai denganmemasang unit aliran udara laminar(laminar air flow) di tempat kerja. Sistemudara laminar hendaklah mengalirkan

udara dengan kecepatan merata berkisar0,36 0,54 m/detik (nilai acuan) padaposisi kerja dalam ruang bersih terbuka.Keadaan laminar yang selalu terjagahendaklah dibuktikan dan divalidasi.Aliran udara searah berkecepatan lebihrendah dapat digunakan pada isolatortertutup dan kotak bersarung tangan.

Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisiansecara aseptik, Kelas ini adalahlingkungan latar belakang untuk zonaKelas A.

Kelas C dan D: Area bersih untukmelakukan tahap pembuatan produk steril

required characteristics of theenvironment. Each manufacturingoperation requires an appropriateenvironmental cleanliness level in theoperational state in order to minimize therisks of particulate and/or microbialcontamination of the product and/or

materials being handled.

4 The in operation and at rest statesshould be defined for each clean room.The at rest state is the condition wherethe installation is installed and operating,complete with production equipment butwith no operating personnel present. Thein operation state is the condition wherethe installation is functioning in the definedoperating mode with the specified numberof personnel working.

In order to meet in operation conditions

these areas should be designed to reachcertain specified air-cleanliness levels inthe at rest occupancy state.For the manufacture of sterilepharmaceutical products 4 Grades can bedistinguished.

Grade A: The local zone for high riskoperations, e.g. filling zone, stopper bowls,open ampoules and vials, making asepticconnections. Normally conditions areprovided by a laminar air flow work station.Laminar air systems should provide ahomogeneous air speed in a range of 0.36 0.54 m/s (guidance value) at the working

position in open clean room applications.The maintenance of laminarity should bedemonstrated and validated. A uni-directional air flow and lower velocitiesmay be used in closed isolators and gloveboxes.

Grade B: For aseptic preparation andfilling, this is the background environmentfor Grade A zone.

Grade C and D: Clean areas for carryingout less critical stages in processing of


24/134


dengan tingkat risiko lebih rendah.

KLASIFIKASI RUANG BERSIH DANPERALATAN UDARA BERSIH

5 Ruang bersih dan sarana udara bersih

diklasifikan sesuai dengan EN ISO 14644-1. Klasifikasi perlu dibedakan denganjelas dari pemantauan lingkungan padasaat operasional. Jumlah maksimumjumlah partikulat udara yangdiperbolehkan untuk tiap Kelaskebersihan adalah sebagai berikut:

Kelas Nonoperasional Operasional

Jumlah maksimum partilkel /m yangdiperbolehkan

sama atau lebih tinggi dari

0,5 m 5 m 0,5 m 5 m

A 3,520 20 3.520 20

B

3.520 29

352.000 2.900

C 352.000 2.900 3.520. 000 29.000

D 3.520. 000 29.000 Tidakditetapkan

Tidakditetapkan

6 Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A,perlu diambil sampel udara minimum 1 m

3

per lokasi pengambilan sampel. UntukKelas A klasifikasi partikulat udara adalahISO 4.8 ditentukan oleh batas jumlahpartikel dengan ukuran >5,0 m. UntukKelas B (nonoperasional) klasifikasipartikulat udara adalah ISO 5 untuk keduaukuran partikel. Untuk Kelas C klasifikasipartikulat udara adalah ISO 7 untuknonoperasional dan ISO 8 untukoperasional. Untuk Kelas D(nonoperasional), klasifikasi partikulatudara adalah ISO 8. Untuk tujuanklasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1menjelaskan jumlah lokasi minimal untukpengambilan sampel udara dan volumesampel berdasarkan batas ukuran partikelterbesar bagi Kelas kebersihan terkaitserta metode untuk mengevaluasi datayang terkumpul.

7 Untuk tujuan klasifikasi hendaklah dipakaialat penghitung partikel portabel dengan

sterile products.

CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICECLASSIFICATION

5 Clean rooms and clean air devices should

be classified in accordance with EN ISO14644-1. Classification should be clearlydifferentiated from operational processenvironmental monitoring. The maximumpermitted airborne particle concentrationfor each Grade is given in the followingtable:

Grade At rest In operation

Maximum permitted number ofparticles/m

equal to or above

0.5 m 5 m 0.5 m 5 m

A 3,520 20

3,520 20

B 3,520 29 352,000 2,900

C 352,000 2,900 3,520, 000

29,000

D 3,520, 000 29,000 notdefined

notdefined

6 For classification purposes in Grade Azones, a minimum sample volume of 1 mshould be taken per sample location. ForGrade A the airborne particle classificationis ISO 4.8 dictated by the limit for particles5.0 m. For Grade B (at rest) theairborne particle classification is ISO 5 forboth considered particle sizes. For Grade

C (at rest & in operation) the airborneparticle classification is ISO 7 and ISO 8respectively. For Grade D (at rest) theairborne particle classification is ISO 8.For classification purposes EN/ISO 14644-1 methodology defines both the minimumnumber of sample locations and thesample size based on the class limit of thelargest considered particle size and themethod of evaluation of the data collected.

7 Portable particle counters with a shortlength of sample tubing should be used for


25/134


26/134


27/134


ruang bersih dan sarana penghasil udarabersih.

14 Pada zona Kelas A dan B, pemantauanjumlah partikel ukuran > 5,0 m menjadipenting karena merupakan sarana untukdeteksi dini kegagalan.

Partikel ukuran > 5,0 m kadang-kadangdapat terdeteksi yang merupakanpembacaan semu, hal ini disebabkan olehlonjakan elektris, stray light, kejadian tidakterdugadan lain-lain. Namun, pembacaanpartikel dalam jumlah rendah yang terjadisecara berurutan ataupun terus-menerusmerupakan indikasi kemungkinan terjadipencemaran dan perlu diinvestigasi.Kejadian tersebut merupakan indikasi dinikegagalan pada sistem tata udara, mesinpengisi atau merupakan indikasi perakitanalat dan kegiatan rutin yang tidak.

15 Jumlah partikulat seperti yang tercantumpada tabel di atas untuk keadaannonoperasional, setelah kegiatan selesaidan tanpa personil, hendaklah dicapaisegera setelah pembersihan yangberkisar antara 15 20 menit (angkaacuan).

16 Pemantauan area Kelas C dan D padasaat kegiatan rutin hendaklah dilakukansesuai dengan prinsip manajemen risikomutu. Persyaratan batas waspadaataupun batas bertindak tergantung padajenis proses yang dilakukan, tetapi waktupemulihan yang direkomendasikan

hendaklah tercapai.

17 Parameter lain misal suhu dankelembaban udara akan tergantung padajenis produk dan proses yang dilakukan.Parameter ini hendaklah tidakmemengaruhi Kelas kebersihan yangdipersyaratkan.

18 Contoh kegiatan yang dapat dilakukan diberbagai Kelas (lihat juga Butir 28 - 35):

used for formal classification of cleanrooms and clean air devices.

14 In Grade A and B zones, the monitoring ofthe 5.0 m particle concentration counttakes on a particular significance as it is

an important diagnostic tool for earlydetection of failure. The occasionalindication of 5.0 m particle counts maybe false counts due to electronic noise,stray light, coincidence, etc. Howeverconsecutive or regular counting of lowlevels is an indicator of a possiblecontamination event and should beinvestigated. Such events may indicateearly failure of the HVAC system, fillingequipment failure or may also bediagnostic of poor practices duringmachine setup and routine operation.

15 The particle limits given in the table for theat rest state should be achieved after ashort clean up period of 15 - 20 minutes(guidance value) in an unmanned stateafter completion of operations.

16 The monitoring of Grade C and D areas inoperation should be performed inaccordance with the principles of qualityrisk management. The requirements andalert/action limits will depend on the natureof the operations carried out, but the

recommended recovery time should beattained.

17 Other characteristics such as temperatureand relative humidity depend on theproduct and nature of the operationscarried out. These parameters should notinterfere with the defined cleanlinessstandard.

18 Examples of operations to be carried outin the various Grades are given in thetable below (see also paragraphs 28 to35):


28/134


29/134


Batas yang disarankanuntuk cemaran mikroba

(*)

Kelas

Sampeludara

cfu/m3

Cawanpapar(dia. 90mm)fu/4

am (**)

Cawankontak(dia. 55mm)

fu/plate

Sarungangan5 jarifu/arung

anganA


30/134


untuk melakukan manipulasi yang berisikotinggi, meskipun laminar air flow bisa tidakada di area kerja ini. Kelas udara yangdiperlukan untuk lingkungan latarbelakang tergantung pada desain isolatortersebut serta penggunaannya. Haltersebut hendaklah dikendalikan dan

untuk proses aseptik setidaknya Kelas D.

23 Isolator hendaklah digunakan hanyasetelah dilakukan validasi yang sesuai.Validasi hendaklah mempertimbangkansemua faktor kritis dari teknologi isolator,misalnya mutu udara di dalam dan di luar(latar belakang) isolator, sanitasi isolator,proses transfer dan kekedapan isolator.

24 Pemantauan hendaklah dilakukan secararutin dan mencakup uji kebocoran isolatordan sistem sarung tangan/lengan yangsering.

TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/PENYEGELAN

25 Mesin peniup/pengisi/penyegelmerupakan satu rangkaian mesin, dimana dalam suatu operasi yang kontinu,wadah produk dibentuk dari granulattermoplastis, diisi dan kemudian disegel,semua ini dilakukan oleh satu unit mesinotomatis.

26 Mesin peniup/pengisi/penyegel yangdigunakan untuk produksi aseptik yang

dilengkapi dengan air shower yangefektivitasnya sama dengan Kelas Adapat dipasang dalam lingkungan minimalKelas C, dengan syarat mengenakanpakaian kerja Kelas A/B. Mesin yangdigunakan untuk pembuatan produkdengan sterilisasi akhir hendaklahdipasang dalam lingkungan minimal KelasD.Lingkungan kerja hendaklah memenuhipersyaratan jumlah partikel dan mikrobapada kondisi nonoperasional danpersyaratan jumlah mikroba hanya padasaat beroperasi.

27 Disebabkan teknologi khusus ini,

area inside the isolator is the local zone forhigh risk manipulations, although it isrecognized that laminar air flow may notexist in the working zone of all suchdevices. The air classification required forthe background environment depends onthe design of the isolator and its

application. It should be controlled and foraseptic processing be at least Grade D.

23 Isolators should be introduced only afterappropriate validation. Validation shouldtake into account all critical factors ofisolator technology, for example the qualityof the air inside and outside (background)the isolator, sanitation of the isolator, thetransfer process and isolator integrity.

24 Monitoring should be carried out routinelyand include frequent leak testing of theisolator and glove/sleeve system.

BLOW / FILL/ SEAL TECHNOLOGY

25 Blow/fill/seal units are purpose builtmachines in which, in one continuousoperation, containers are formed from athermoplastic granulate, filled and thensealed, all by the one automatic machine.

26 Blow/fill/seal equipment used for aseptic

production which is fitted with an effectiveGrade A air shower may be installed in atleast a Grade C environment, providedthat Grade A / B clothing is used. Theequipment used for the production ofproducts for terminal sterilization shouldbe installed in at least a Grade Denvironment.The environment should comply with theparticle and microbial number limits atrest and the microbial number limit onlywhen in operation.


31/134


perhatian khusus hendaklah diberikanminimal pada hal berikut:a) desain dan kualifikasi peralatan,b) validasi dan reprodusibilitas dari

pembersihan-di-tempat (cleaning-in-place) dan sterilisasi-di-tempat(sterilization-in-place),

c) tingkat kebersihan lingkungan latarbelakang di mana peralatan tersebutditempatkan,

d) pelatihan dan pakaian kerjaoperator, serta

e) intervensi terhadap zona kritis mesintermasuk proses perakitan aseptiksebelum memulai proses pengisian.

PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR

28 Penyiapan komponen dan sebagian besar

produk, yang memungkinkan untukdisaring dan disterilisasi, hendaklahdilakukan di lingkungan minimal Kelas Duntuk mengurangi risiko cemaran mikrobadan partikulat. Bila ada risiko terhadapproduk yang di luar kebiasaan yaitukarena cemaran mikroba, misalnya,produk yang secara aktif mendukungpertumbuhan mikroba atau harusdidiamkan selama beberapa saat sebelumsterilisasi atau terpaksa diproses dalamtangki tidak tertutup, maka penyiapanhendaklah dilakukan di lingkungan KelasC.

29 Pengisian produk yang akan disterilisasiakhir hendaklah dilakukan di lingkunganminimal Kelas C.

30 Bila ada risiko terhadap produk yang diluar kebiasaan yaitu karena cemaran darilingkungan, misalnya karena kegiatanpengisian berjalan lambat atau wadahberleher-lebar atau terpaksa terpaparlebih dari beberapa detik sebelum ditutup,pengisian hendaklah dilakukan di zonaKelas A dengan latar belakang minimalKelas C.

PEMBUATAN SECARA ASEPTIK

27 Because of this special technologyparticular attention should be paid to atleast the following:a) equipment design and qualification,b) validation and reproducibility of

cleaning-in-place and sterilization-in-place,

c) background clean room environmentin which the equipment is located,

d) operator training and clothing, and

e) interventions in the critical zone of theequipment including any asepticassembly prior to the commencementof filling.

TERMINALLY STERILIZED PRODUCTS

28 Preparation of components and mostproducts should be done in at least aGrade D environment in order to give lowrisk of microbial and particulatecontamination, suitable for filtration andsterilization. Where there is unusual risk tothe product because of microbialcontamination, for example, because theproduct actively supports microbial growthor must be held for a long period beforesterilization or is necessarily processednot mainly in closed vessels, preparationshould be done in a Grade C environment.

29 Filling of products for terminal sterilizationshould be done in at least a Grade Cenvironment.

30 Where the product is at unusual risk ofcontamination from the environment, forexample because the filling operation isslow or the containers are wide-necked orare necessarily exposed for more than afew seconds before sealing, the fillingshould be done in a Grade A zone with atleast a Grade C background.


32/134


31 Komponen setelah dicuci hendaklahditangani di lingkungan minimal Kelas D.Penanganan bahan awal dan komponensteril, kecuali pada proses selanjutnyauntuk disterilisasi atau disaring denganmenggunakan filter mikroba, hendaklah

dilakukan di lingkungan Kelas A denganlatar belakang Kelas B.

32 Proses pembuatan larutan yang akandisterilisasi secara filtrasi hendaklahdilakukan di lingkungan Kelas C; bila tidakdilakukan filtrasi, penyiapan bahan danproduk hendaklah dilakukan di lingkunganKelas A dengan latar belakang Kelas B.

33 Penanganan dan pengisian produk yangdibuat secara aseptik hendaklahdilakukan di lingkungan Kelas A dengan

latar belakang Kelas B.

34 Transfer wadah setengah-tertutup, yangakan digunakan dalam proses beku-kering (freeze drying) hendaklah, sebelumproses penutupan dengan stopperselesai, dilakukan di lingkungan Kelas Adengan latar belakang Kelas B ataudalam nampan (tray) transfer yangtertutup di lingkungan Kelas B.

35 Pembuatan dan pengisian salep, krim,suspensi dan emulsi hendaklah dilakukandi lingkungan Kelas A dengan latarbelakang Kelas B, apabila produk

terpapar dan tidak akan disaring.

PERSONIL

36 Hanya personil dalam jumlah terbatasyang diperlukan boleh berada di areabersih; hal ini penting khususnya padaproses aseptik. Inspeksi dan pengawasanhendaklah dilaksanakan sedapat mungkindari luar area bersih.

37 Personil yang bekerja di area bersih dan

steril hendaklah dipilih secara seksamauntuk memastikan bahwa mereka dapat

ASEPTIC PREPARATION

31 Components after washing should behandled in at least a Grade Denvironment. Handling of sterile startingmaterials and components, unlesssubjected to sterilization or filtration

through a micro-organism-retaining filterlater in the process, should be done in aGrade A environment with Grade Bbackground.

32 Preparation of solutions which are to besterile filtered during the process shouldbe done in a Grade C environment; if notfiltered, the preparation of materials andproducts should be done in a Grade Aenvironment with a Grade B background.

33 Handling and filling of aseptically preparedproducts should be done in a Grade A

environment with a Grade B background.

34 Transfer of partially closed containers, asused in freeze drying, should, prior to thecompletion of stoppering, be done either ina Grade A environment with Grade Bbackground or in sealed transfer trays in aGrade B environment.

35 Preparation and filling of sterile ointments,creams, suspensions and emulsionsshould be done in a Grade A environment,

with a Grade B background, when theproduct is exposed and is notsubsequently filtered.

PERSONNEL

36 Only the minimum number of personnelrequired should be present in clean areas;this is particularly important during asepticprocessing. Inspections and controlsshould be conducted outside the cleanareas as far as possible.

37 Personnel required to work in clean andsterile areas should be selected with care


33/134


diandalkan untuk bekerja dengan penuhdisiplin dan tidak mengidap suatu penyakitatau dalam kondisi kesehatan yang dapatmenimbulkan bahaya pencemaranmikrobiologis terhadap produk.

38 Semua personil (termasuk bagian

pembersihan dan perawatan) yang akanbekerja di area tersebut hendaklahmendapat pelatihan teratur dalam bidangyang berkaitan dengan pembuatan produksteril yang benar, termasuk mengenaihigiene dan pengetahuan dasarmikrobiologi. Bila personil dari luar yangtidak pernah menerima pelatihan sepertidi atas (misalnya kontraktor bangunanatau perawatan), yang harus masuk kedalam area bersih, perhatian khusushendaklah diberikan dengan instruksi danpengawasan.

39 Staf yang bekerja dengan bahan yangberasal dari jaringan hewan atau biakanmikroba selain dari yang digunakan dalamproses pembuatan yang berlaku (thecurrent manufacturing process) hendaklahtidak memasuki area produk-steril kecualimematuhi prosedur masuk yang ketat danrinci.

40 Standar higiene perorangan dankebersihan yang tinggi adalah esensial.Personil yang terlibat dalam pembuatanproduk steril hendaklah diinstruksikanuntuk melaporkan semua kondisikesehatan yang dapat menyebabkan

penyebaran cemaran yang tidak normaljumlah dan jenisnya; pemeriksaankesehatan secara berkala perlu dilakukan.Tindakan yang diambil terhadap personilyang dapat menimbulkan bahayapencemaran mikrobiologis hendaklahdiputuskan oleh personil kompeten yangditunjuk.

41 Pakaian rumah dan pakaian kerja regulerhendaklah tidak dibawa masuk ke dalamkamar ganti pakaian yang berhubungandengan ruang ber-Kelas B dan C. Untuktiap personil yang bekerja di Kelas A/B,

pakaian kerja steril (disterilkan ataudisanitasi dengan memadai) hendaklah

to ensure that they may be relied upon toobserve the appropriate disciplines andare not subject to any disease or conditionwhich would present any microbiologicalhazard to the product.

38 All personnel (including those concernedwith cleaning and maintenance) employedin such areas should receive regulartraining in disciplines relevant to thecorrect manufacture of sterile products,including reference to hygiene and to thebasic elements of microbiology. Whenoutside staff who have not received suchtraining (e.g. building or maintenancecontractors) need to be brought in,particular care should be taken over theirinstruction and supervision.

39 Staff who have been engaged in theprocessing of animal tissue materials or ofcultures of micro-organisms other thanthose used in the current manufacturingprocess should not enter sterile-productareas unless rigorous and clearly definedentry procedures have been followed.

40 High standards of personnel hygiene andcleanliness are essential. Personnelinvolved in the manufacture of sterilepreparations should be instructed to reportany condition which may cause the

shedding of abnormal numbers or types ofcontaminants; periodic health checks forsuch conditions are desirable. Actions tobe taken about personnel who could beintroducing undue microbiological hazardshould be decided by a designatedcompetent person.

41 Outdoor clothing and regular workingclothes should not be brought intochanging rooms leading to Grade B and Crooms. For every worker in a Grade A/B

area, clean sterile (sterilized or adequatelysanitized) protective garments should be


34/134


disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarungtangan hendaklah secara rutin didisinfeksiselama bekerja. Masker dan sarungtangan hendaklah diganti paling sedikitpada tiap sesi kerja.

42 Penggantian dan pencucian hendaklah

mengikuti prosedur tertulis yang didesainuntuk meminimalkan kontaminasi padapakaian area bersih atau membawamasuk kontaminan ke area bersih.

43 Arloji, kosmetika dan perhiasan hendaklahtidak dipakai di area bersih

44 Personil yang memasuki area bersih atauarea steril hendaklah mengganti danmengenakan pakaian khusus yang jugamencakup penutup kepala dan kaki.Pakaian ini tidak boleh melepaskan seratatau bahan partikulat dan hendaklah

mampu menahan partikel yang dilepaskanoleh tubuh. Pakaian ini hendaklahnyaman dipakai dan agak longgar untukmengurangi gesekan. Pakaian ini hanyaboleh dipakai di area bersih atau areasteril yang relevan.

45 Pakaian dan mutunya hendaklahdisesuaikan dengan proses dan Kelaskebersihan area kerja. Pakaian tersebuthendaklah dipakai sesuai dengantujuannya untuk melindungi produk darikontaminasi.

Penjelasan pakaian kerja yang

dipersyaratkan untuk tiap Kelas adalahsebagai berikut:

Kelas D: Rambut - dan jika relevan janggut hendaklah ditutup. Pakaianpelindung reguler, sepatu yang sesuaiatau penutup sepatu hendaklahdikenakan. Perlu diambil tindakanpencegahan yang sesuai untukmenghindarkan kontaminasi yang berasaldari bagian luar area bersih.

Kelas C: Rambut - dan jika relevan -janggut dan kumis hendaklah ditutup.

Pakaian model terusan atau modelcelana-baju, yang bagian pergelangan

provided at each work session. Glovesshould be regularly disinfected duringoperations. Masks and gloves should bechanged at least at every working session

42 Changing and washing should follow awritten procedure designed to minimizecontamination of clean area clothing orcarry-through of contaminants to the cleanareas.

43 Wristwatches, make-up and jewelleryshould not be worn in clean areas

44 Personnel entering clean or sterile areasshould change into special garment whichinclude head and foot wear. Thesegarments should shed virtually no fibers orparticulate matter, and retain particles

shed by the body. They should becomfortable to wear, and loose fitting toreduce abrasion. The garments should berestricted for use only in the relevant cleanor sterile areas.

45 The clothing and its quality should beappropriate for the process and the Gradeof the working area. It should be worn insuch a way as to protect the product fromcontamination.

The description of clothing required foreach Grade is given below:

Grade D: Hair and, where relevant, beardshould be covered. A general protectivesuit and appropriate shoes or overshoesshould be worn. Appropriate measuresshould be taken to avoid anycontamination coming from outside theclean area.

Grade C: Hair and, where relevant, beard

and moustache should be covered.A single or two-piece trouser suit,


35/134


tangannya dapat diikat, memiliki lehertinggi dan sepatu atau penutup sepatuyang sesuai hendaklah dikenakan.Pakaian kerja ini hendaklah tidakmelepaskan serat atau bahan partikulat.Kelas A/B: Penutup kepala hendaklahmenutup seluruh rambut - dan jika relevan

janggut dan kumis. Penutup kepalahendaklah diselipkan ke dalam leher baju.Penutup muka hendaklah dipakai untukmencegah penyebaran percikan. Modelterusan atau model celana-baju, yangbagian pergelangan tangannya dapatdiikat, memiliki leher tinggi hendaklahdikenakan. Hendaklah dipakai sarungtangan plastik atau karet steril yang bebasserbuk dan penutup kaki steril ataudidisinfeksi. Ujung celana hendaklahdiselipkan ke dalam penutup kaki danujung lengan baju diselipkan ke dalamsarung tangan. Pakaian pelindung ini

hendaklah tidak melepaskan serat ataubahan partikulat dan mampu menahanpartikel yang dilepaskan dari tubuh.

46 Pakaian untuk area bersih hendaklahdicuci dan ditangani sedemikian rupasehingga tidak menyebabkan kontaminantambahan yang kemudian akan terlepas.Cara penanganan ini hendaklah mengikutiprosedur tertulis. Sebaiknya tersediafasilitas khusus untuk pencucian pakaianarea bersih. Penanganan yang tidak tepatterhadap pakaian area bersih akanmerusak serat dan dapat meningkatkanrisiko pelepasan partikel.

47 Hanya personil yang berwenang yangboleh memasuki area bangunan danfasilitas dengan akses terbatas.

BANGUNAN DAN FASILITAS

48 Semua bangunan dan fasilitas hendaklah,sedapat mungkin, didesain untukmencegah masuknya personil yangmelakukan pengawasan danpengendalian bila tidak diperlukan. AreaKelas B hendaklah didesain sehingga

semua kegiatan dapat diamati dari luar.

gathered at the wrists and with high neckand appropriate shoes or overshoesshould be worn. The clothing should shedvirtually no fibres or particulate matter.

Grade A/B: Headgear should totally

enclose hair and, where relevant, beardand moustache; it should be tucked intothe neck of the suit; a face mask should beworn to prevent the shedding of droplets.A single or two-piece trouser suit,gathered at the wrists and with a highneck, should be worn. Appropriatesterilized, non-powdered rubber or plasticgloves and sterilized or disinfectedfootwear should be worn. Trouser-bottomsshould be tucked inside the footwear andgarment sleeves into the gloves. Theprotective clothing should shed virtually nofibres or particulate matter and retain

particles shed by the body.

46 Clean area clothing should be cleaned andhandled in such a way that it does notgather additional contaminants which canlater be shed. These operations shouldfollow written procedures. Separatelaundry facilities for such clothing aredesirable. Inappropriate treatment ofclothing will damage fibres and mayincrease the risk of shedding of particles.

47 Only authorized personnel should enterthose areas of the buildings and facilitiesdesignated as limited-access areas.

PREMISES

48 All premises should, as far as possible, bedesigned to avoid the unnecessary entryof supervisory or control personnel. GradeB areas should be designed so that alloperations can be observed from outside.


36/134


49 Di area bersih, semua permukaan yangterpapar hendaklah halus, kedap air dantidak retak untuk mengurangi pelepasanatau akumulasi partikel atau mikroba danuntuk memungkinkan penggunaanberulang bahan pembersih dan bahandisinfektan.

50 Untuk mengurangi akumulasi debu danmemudahkan pembersihan hendaklahtidak ada bagian yang sukar dibersihkandan lis yang menonjol, rak, lemari danperalatan hendaklah dalam jumlahterbatas. Pintu hendaklah didesain untukmenghindarkan bagian yang tersembunyidan sukar dibersihkan; pintu soronghendaklah dihindarkan karena alasantersebut.

51 False ceilings hendaklah disegel untukmencegah pencemaran dari ruang di

atasnya.

52 Pipa dan saluran serta sarana pendukunglain hendaklah dipasang dengan tepatsehingga tidak menimbulkan tempattersembunyi yang sukar dibersihkan.

53 Bak cuci dan drainase hendaklah dilarangdi area Kelas A/B. Di area lain, penyekatudara hendaklah dipasang di antaramesin atau bak cuci dan drainase.Saluran pembuangan untuk daerah yanglebih rendah tingkat kebersihannya, jikadipasang, hendaklah dilengkapi denganjebakan yang efektif atau penutup air

untuk mencegah aliran balik. Semuasaluran air hendaklah terbuka dan mudahdibersihkan serta dihubungkan dengandrainase luar dengan tepat untukmencegah masuknya cemaranmikrobiologis.

54 Ruang ganti pakaian hendaklah hanyadigunakan untuk personil dan tidakdigunakan untuk lalu lintas bahan, wadahdan peralatan.

55 Ruang ganti pakaian hendaklah didesainseperti ruang penyangga dan digunakan

sebagai pembatas fisik untuk berbagaitahap penggantian pakaian dan

49 In clean areas, all exposed surfacesshould be smooth, impervious andunbroken in order to minimize theshedding or accumulation of particles ormicro-organisms and to permit therepeated application of cleaning agents,

and disinfectants where used.

50 To reduce accumulation of dust and tofacilitate cleaning there should be nouncleanable recesses and a minimum ofprojecting ledges, shelves, cupboards andequipment. Doors should be designed toavoid those uncleanable recesses; slidingdoors may be undesirable for this reason.

51 False ceilings should be sealed to prevent

contamination from the space above them.

52 Pipes and ducts and other utilities shouldbe installed so that they do not createrecesses, unsealed openings and surfaceswhich are difficult to clean.

53 Sinks and drains should be prohibited inGrade A/B areas. In other areas air breaksshould be fitted between the machine orsink and the drains. Floor drains in lowerGrade clean rooms should be fitted withtraps or water seals to prevent back-flow.Any floor channels should be open and

easily cleanable and be connected todrains outside the area in a manner thatprevents the ingress of microbiologicalcontaminants.

54 Changing room should be for personnelonly and should not be used for passageof materials, containers and equipment.

55 Changing rooms should be designed as

airlocks and used to provide physicalseparation of the different stages of


37/134


memperkecil cemaran mikroba danpartikulat terhadap pakaian pelindung.Ruang ganti tersebut hendaklah dibilassecara efektif dengan udara yang telahtersaring. Tahap terakhir dari ruang gantihendaklah, pada kondisinonoperasional, mempunyai tingkat

kebersihan yang sama dengan ruangberikutnya. Penggunaan ruang gantiterpisah untuk memasuki danmeninggalkan daerah bersih kadang-kadang diperlukan. Pada umumnyahendaklah fasilitas pencucian tangandisediakan hanya pada tahap awal ruangganti pakaian.

56 Pintu-pintu ruang penyangga hendaklahtidak dibuka secara bersamaan. Sisteminterlock atau sistem peringatan visualdan/atau audio hendaklah dioperasikanuntuk mencegah terbukanya lebih dari

satu pintu pada saat yang bersamaan.

57 Pasokan udara yang disaring hendaklahdapat menjaga perbedaan tekanan positifdan aliran udara ke area sekelilingnyayang berKelas kebersihan lebih rendahpada seluruh kondisi operasional danhendaklah dapat membilas area tersebutdengan efektif. Ruang bersebelahandengan Kelas kebersihan yang berbedahendaklah mempunyai perbedaantekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilaiacuan). Perhatian khusus hendaklahdiberikan untuk perlindungan kepadazona yang mempunyai risiko tertinggi,

yaitu, daerah yang udaranyaberhubungan langsung dengan produkdan komponen yang telah dibersihkanyang akan bersentuhan dengan produk.Berbagai rekomendasi mengenai pasokanudara dan perbedaan tekanan mungkinmemerlukan modifikasi bila diperlukanuntuk menahan beberapa bahan,misalnya bahan yang bersifat patogenis,bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahan atauproduk berupa virus atau berupa bakterihidup. Dekontaminasi fasilitas tersebutdan pengolahan udara yang keluar dariarea bersih mungkin diperlukan untuk

beberapa kegiatan.

changing and so minimize microbial andparticulate contamination of protectiveclothing. They should be flushedeffectively with filtered air. The final stageof the changing room should, in the atrest state, be the same Grade as the areainto which it leads. The use of separate

changing rooms for entering and leavingclean areas is sometimes desirable. Ingeneral hand washing facilities should beprovided only in the first stage of thechanging rooms.

56 Airlock doors should not be openedsimultaneously. An interlocking system ora visual and / or audible warning systemshould be operated to prevent the opening

of more than one door at a time.

57 A filtered air supply should maintain apositive pressure and an air flow relative tosurrounding areas of a lower Grade underall operational conditions and should flushthe area effectively. Adjacent rooms ofdifferent Grades should have a pressuredifferential of 10 - 15 pascals (guidancevalues). Particular attention should be paidto the protection of the zone of greatestrisk, that is, the immediate environment towhich a product and cleaned componentswhich contact the product are exposed.

The various recommendations regardingair supplies and pressure differentials mayneed to be modified where it becomesnecessary to contain some materials, e.g.pathogenic, highly toxic, radioactive or liveviral or bacterial materials or products.Decontamination of facilities and treatmentof air leaving a clean area may benecessary for some operations.


38/134


58 Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran-udara tidak menimbulkan risikopencemaran, misalnya perhatianhendaklah diberikan untuk memastikanbahwa aliran-udara tidak menyebarkanpartikel dari personil yang menimbulkanpartikel, kegiatan atau mesin ke zona

yang mempunyai risiko lebih tinggiterhadap produk.

59 Sistem peringatan hendaklah tersediauntuk mengindikasikan kegagalanpasokan udara. Indikator perbedaantekanan udara hendaklah dipasang diantara area di mana hal tersebut sangatpenting. Perbedaan tekanan udara inihendaklah dicatat secara teratur ataudidokumentasikan.

60 Suhu dan kelembaban ruanganhendaklah dijaga pada tingkat yang tidak

menyebabkan personil berkeringat secaraberlebihan dalam pakaian kerjanya.

61 Sistem mekanis atau elektris untukkomunikasi lisan dari dan ke areakegiatan steril hendaklah didesain dandipasang dengan tepat sehingga mudahdibersihkan dan didisinfeksi secara efektif.

62 Area bersih untuk kegiatan produksi sterilhendaklah tidak digunakan untukmelaksanakan kegiatan pengujiansterilitas dan pengujian mikrobiologis lain.

63 Pertimbangan perlu diberikan untuk

membatasi akses yang tidak diperlukanke area pengisian kritis, misalnya zonapengisian Kelas A dengan memasangbarier fisik,

PERALATAN

64 Ban berjalan tidak boleh menembus sekatyang membatasi area Kelas A atau Bdengan ruang proses yang mempunyaistandar kebersihan lebih rendah, kecualiban berjalan tersebut dapat secara terus-menerus disterilkan (misalnya melalui

terowongan sterilisasi).

58 It should be demonstrated that air-flowpatterns do not present a contaminationrisk, e.g. care should be taken to ensurethat air flows do not distribute particlesfrom a particle-generating person,operation or machine to a zone of higher

product risk.

59 A warning system should be provided toindicate failure in the air supply. Indicatorsof pressure differences should be fittedbetween areas where these differencesare important. These pressure differencesshould be recorded regularly or otherwisedocumented.

60 Room temperature and humidity should be

maintained at a level which will not causeexcessive sweating of operators clad inprotective garments.

61 Electrical or mechanical systems for oralcommunication from and to sterileoperation areas should be designed andinstalled so that they may be effectivelycleaned and disinfected.

62 The same clean areas for sterile operationshould not be used for sterility, or othermicrobiological test operations

63 Consideration should be given torestricting unnecessary access to criticalfilling areas, e.g. Grade A filling zones, bymeans of a physical barrier.

EQUIPMENT

64 Conveyor belt should not pass through apartition between a Grade A or B area anda processing area of lower air cleanliness,unless the belt itself is continuallysterilized (e.g. in a sterilizing tunnel).


39/134


65 Sedapat mungkin peralatan yangdigunakan untuk memproses produk sterilhendaklah dipilih supaya dapatdisterilisasi secara efektif denganmenggu

Suplemen I CPOB 2006.pdf

Documents

Transcript of Suplemen I CPOB 2006.pdf