STUDI PENGONTROLAN UKURAN MICROSPHERE...

20
Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.) STUDI PENGONTROLAN UKURAN MICROSPHERE POLILAKTAT BERISI HOLMIUM UNTUK TERAPI KANKER HATI Indra Gunawan Pusat Teknologi Bahan Industri Nuklir, BATAN, Serpong e-mail: [email protected] ABSTRAK STUDI PENGONTROLAN UKURAN MICROSPHERE POLILAKTAT BERISI HOLMIUM UNTUK TERAPI KANKER HATI. Telah dilakukan pengembangan microsphere polilaktat berisi radionuklida holmium diarahkan penggunaannya untuk bahan radiofarmaka (kedokteran nuklir). Sintesis microsphere dilakukan dengan mencampur dua larutan tidak saling larut yaitu larutan polilaktat dan polivinil alkohol di dalam tangki berpengaduk, salah satu larutan akan terdispersi sebagai droplet di dalam larutan lainnya. Emulsi yang terbentuk, selanjutnya diencerkan dengan air sambil diaduk dengan kecepatan dan waktu tertentu (disebut tahap evaporasi). Tahapan kegiatan penelitian ini dikhususkan pada pengembangan microsphere polilaktat berisi radionuklida holmium untuk terapi kanker hati meliputi: pembuatan microsphere berbasis polimer polilaktat berisi radionuklida holmium, karakteristik microsphere berdasarkan bentuk, ukuran,dan struktur, studi aktivasi netron dari microsphere sebagai fungsi waktu irradiasi. Sediaan radiofarrnaka holmium untuk terapi kanker hati menjadi target akhir penelitian ini. Hasil yang diperoleh dari tahapan sintesis pad a penelitian ini, adalah hubungan kuantitatif pengaruh variabel proses terhadap diameter microsphere secara empiris dari serangkaian data percobaan. Hubungan kuantitatif pengaruh variabel proses yang dipelajari adalah pembentukan diameter microsphere akibat pengaruh bilangan Weber, pembentukan diameter microsphere akibat pengaruh tinggi pengadukan dan pembentukan diameter microsphere akibat pengaruh tinggi cairan. Hubungan kuantitatif pengaruh variabel proses terhadap pembentukan diameter microsphere digunakan untuk studi pengontrolan ukuran microsphere. Sementara itu data-data seperti karakterisasi microsphere sebelum dan sesudah dilakukan penembakan dengan neutron, data aktivitas microsphere radionuklida terbentuk akan digunakan sebagai evaluasi awal untuk mendapatkan microsphere berisi radionuklida holmium yang digunakan sebagai bahan terapi kanker hati. Kata kunci: microsphere, kedokteran nuklir, polilaktat, holmium, kanker hati. ABSTRACT THE STUDY OF CONTROLLING SIZE OF POL YLACTIDE MICROSPHERE CONTAINING HOLMIUM FOR MALIGNANT HEPATOMA THERAPY. Development of polylactide microsphere containing radionuclide of Holmium objected to radiopharmacy materials has been done. In this research the synthesis of microsphere were done by mixing two solutions which are dissolved each other that is polylactide solution and polyvinylalcohol solution in stirred tank, one solution be dispersed as droplet in another solution. Emulsion performed then dissolved in water that is stirred with certain time and agitation speed (called evaporation step). This research is to develope polylactide microsphere containing radionuclide of Holmium for malignant hepatoma therapy. The step of the research are synthesis of polylactide microsphere containing radionuclide of Holmium, the characterization of microsphere based on shape, size and structure, and activation nuclear study as irradiation time function. Radiopharmacy of Holmium for malignant hepatoma is end target of this research. The result of the synthesis step is to get quantitative relationship as process variable function to microsphere diameter. The study of quantitative relationship between Weber number and microsphere diameter, quantitative relationship between height of impeller and microsphere diameter, quantitative relationship between height of liquid solution and microsphere diameter are used to control size of microsphere. Meanwhile the data like characterization of microsphere before and after irradiation, activity data of radionuclide microsphere will use to evaluate for obtaining radionuclide of Holmium microsphere that could be used for malignant hepatoma therapy. Keywords: microsphere, nuclear medicine, polylactide, holmium, malignant hepatoma. 111

Transcript of STUDI PENGONTROLAN UKURAN MICROSPHERE...

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

STUDI PENGONTROLAN UKURAN MICROSPHERE POLILAKTATBERISI HOLMIUM UNTUK TERAPI KANKER HATI

Indra Gunawan

Pusat Teknologi Bahan Industri Nuklir, BATAN, Serponge-mail: [email protected]

ABSTRAK

STUDI PENGONTROLAN UKURAN MICROSPHERE POLILAKTAT BERISI HOLMIUMUNTUK TERAPI KANKER HATI. Telah dilakukan pengembangan microsphere polilaktat berisiradionuklida holmium diarahkan penggunaannya untuk bahan radiofarmaka (kedokteran nuklir). Sintesismicrosphere dilakukan dengan mencampur dua larutan tidak saling larut yaitu larutan polilaktat danpolivinil alkohol di dalam tangki berpengaduk, salah satu larutan akan terdispersi sebagai droplet didalam larutan lainnya. Emulsi yang terbentuk, selanjutnya diencerkan dengan air sambil diaduk dengankecepatan dan waktu tertentu (disebut tahap evaporasi). Tahapan kegiatan penelitian ini dikhususkanpada pengembangan microsphere polilaktat berisi radionuklida holmium untuk terapi kanker hatimeliputi: pembuatan microsphere berbasis polimer polilaktat berisi radionuklida holmium, karakteristikmicrosphere berdasarkan bentuk, ukuran,dan struktur, studi aktivasi netron dari microsphere sebagaifungsi waktu irradiasi. Sediaan radiofarrnaka holmium untuk terapi kanker hati menjadi target akhirpenelitian ini. Hasil yang diperoleh dari tahapan sintesis pada penelitian ini, adalah hubungan kuantitatifpengaruh variabel proses terhadap diameter microsphere secara empiris dari serangkaian datapercobaan. Hubungan kuantitatif pengaruh variabel proses yang dipelajari adalah pembentukandiameter microsphere akibat pengaruh bilangan Weber, pembentukan diameter microsphere akibatpengaruh tinggi pengadukan dan pembentukan diameter microsphere akibat pengaruh tinggi cairan.Hubungan kuantitatif pengaruh variabel proses terhadap pembentukan diameter microspheredigunakan untuk studi pengontrolan ukuran microsphere. Sementara itu data-data seperti karakterisasimicrosphere sebelum dan sesudah dilakukan penembakan dengan neutron, data aktivitas microsphereradionuklida terbentuk akan digunakan sebagai evaluasi awal untuk mendapatkan microsphere berisiradionuklida holmium yang digunakan sebagai bahan terapi kanker hati.

Kata kunci: microsphere, kedokteran nuklir, polilaktat, holmium, kanker hati.

ABSTRACT

THE STUDY OF CONTROLLING SIZE OF POL YLACTIDE MICROSPHERE CONTAININGHOLMIUM FOR MALIGNANT HEPATOMA THERAPY. Development of polylactide microsphere

containing radionuclide of Holmium objected to radiopharmacy materials has been done. In thisresearch the synthesis of microsphere were done by mixing two solutions which are dissolved eachother that is polylactide solution and polyvinylalcohol solution in stirred tank, one solution be dispersedas droplet in another solution. Emulsion performed then dissolved in water that is stirred with certaintime and agitation speed (called evaporation step). This research is to develope polylactide microspherecontaining radionuclide of Holmium for malignant hepatoma therapy. The step of the research aresynthesis of polylactide microsphere containing radionuclide of Holmium, the characterization ofmicrosphere based on shape, size and structure, and activation nuclear study as irradiation timefunction. Radiopharmacy of Holmium for malignant hepatoma is end target of this research. The resultof the synthesis step is to get quantitative relationship as process variable function to microspherediameter. The study of quantitative relationship between Weber number and microsphere diameter,quantitative relationship between height of impeller and microsphere diameter, quantitative relationshipbetween height of liquid solution and microsphere diameter are used to control size of microsphere.Meanwhile the data like characterization of microsphere before and after irradiation, activity data ofradionuclide microsphere will use to evaluate for obtaining radionuclide of Holmium microsphere thatcould be used for malignant hepatoma therapy.

Keywords: microsphere, nuclear medicine, polylactide, holmium, malignant hepatoma.

111

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti

BABI PENDAHULUAN

ISSN 2087-8079

Kanker hati mulai tumbuh di sel hati atau hepatocytes dan disebut kanker hati primer.Kanker jenis ini disebut hepatocelluler carcinoma atau malignant hepatoma. Ketika kankerhati menyebar dari hati atau metastase, sel-sel kanker ini cenderung menyebar ke limpa,tulang dan paru. Jika kasus ini terjadi, tumor baru hasil sebaran tumor hati berjenis samadengan kanker hati. Sehingga jika kanker hati menyebar ke tulang, sel kanker di dalam tulangsebenarnya adalah sel kanker hati. Penyakit ini disebut kanker hati metastase dan bukankanker tulang. Sebaliknya kanker yang menyebar ke dalam hati dari organ tubuh lain disebutkanker hati sekunder dan tentu saja berbeda dari kanker hati primer [1].

Kanker hati primer termasuk kanker yang penderitanya tersebar dan menjadipenyebab kematian nomor tiga di seluruh dunia, dengan angka kematian yang relatif tinggisekitar 590.000 per tahun [2]. Di Indonesia, hepatitis B (salah satu penyakit hati) terbilangtinggi dengan kasus kematian lebih dari 10 per 100.000 penduduk. Data di RSCMmenyebutkan, ada sekitar 75 kasus hingga 80 kasus baru kanker hati per tahun [3]. Adapunangka bertahan hidup pasien tanpa penanganan medis hanya 148 hari (4,9 bulan).

Umumnya, penyebab kasus kanker hati di Eropa, terutama Eropa Utara, adalahhepatitis C. Sementara di Asia, termasuk di Indonesia, adalah hepatitis B. Metodepenanganan dengan cara operasi sangat kurang efektif karena hanya sekitar 35% pasienyang masih dapat bertahan hidup selama 5 tahun kemudian setelah operasi, dan seringkalitidak memungkinkan untuk dilakukan operasi secara lengkap, terutama pada kasus tumorpadat seperti hepatocelluler carcinoma dan pancreatic carcinoma [4]. Langkah alternatif yanglebih memungkinkan adalah dengan metode kemoterapi dan penyinaran eksternal (externalradiation) [5], tetapi kedua cara inipun masih kurang efektif dan masih perlu pengembangan.Metode iradiasi eksternal kurang efektif karena memiliki batas toleransi dosis maksimal 30 Gyuntuk seluruh iradiasi hati [6] sedangkan dosis yang diperlukan untuk menghancurkan tumordalam variasi antara 50 Gy sampai dengan 150 Gy [7]. Metode kemoterapi yang dilakukandengan penyuntikan obat langsung ke arteri hati, mengandung resiko efek samping sepertimeracuni organ hati yang normal [8].

Satu alternatif yang lebih menjanjikan untuk terapi kanker hati adalah pemanfaatanbahan radiofarmaka dalam bentuk microsphere yang mengandung radionuklida pemancarsinar 13. Proses terapi dengan internal radiation ini dilakukan dengan menyuntikkanmicrosphere radioaktif terse but ke dalam pembuluh darah yang menuju jaringan tumor.Selanjutnya sinar 13 yang dipancarkan akan menghancurkan tumor tanpa merusak jaringannormal di sekitarnya. Proses ini dikenal juga dengan istilah radioembolization therapy [5,9,10].

BAB II TEORI

Microsphere sebagai radiofarmaka biasanya terbuat dari bahan gelas atau polimer.Penggunaan polimer biodegradable seperti polilaktat sebagai bahan pengungkungradiofarmaka lebih disukai karena biokompatibilitasnya [11]. Microsphere umumnyadidefinisikan sebagai partikel kedl berbentuk bola (sphere) dan berukuran mikrometer.Microsphere yang mengandung nuklida radioaktif pemancar sinar J3 telah digunakan untukbahan terapi kanker. Proses terapi kanker dilakukan dengan radioembolization terapi, yaitumenyuntikkan microsphere radioaktif berukuran 20 IJm hingga 50 IJm ke dalam pembuluhdarah yang menuju jaringan tumor. Selanjutnya sinar J3 yang dipancarkan akanmenghancurkan tumor tanpa merusak jaringan sehat di sekitarnya.

Microsphere polilaktat dibuat dari polimer polilaktat melalui proses evaporasi larutan.Polilaktat (PLA) adalah polimer dalam rumpun polyester alifatik. Polimer ini tidak larut dalamair, tetapi larut dalam pelarut organik seperti kloroform dan diklorometana [12]. PLA adalahpolimer biodegradable dan compostable sehingga mampu didegradasi oleh aktivitasmikroorganisme di dalam suatu lingkungan lembab serta menghasilkan biomassa dan CO2•

Karena sifatnya yang dapat teradsorpsi dan tidak meracuni tubuh (biocompatible), PLA dankopolimernya telah banyak digunakan di kedokteran seperti untuk sistem penyampaian obat(drug delivery system, DDS), dan benang bedah operasi [13].

112

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

PLA di alam dapat berada pad a bentuk optis aktif L-PLA dan dalam bentuk campuranresemik (O-PLA dan L-PLA) yang tidak bersifat optis aktif. Umumnya PLA tersusun daricampuran struktur kristalin dan amorf, dimana struktur yang dominan akan mempengaruhisifat mekanik polimer tersebut. Oibandingkan dengan O-PLA, L-PLA mempunyai struktursemi kristalin, yang disebabkan oleh tingginya keteraturan pada rantai polimernyamenyebabkan titik lelehnya lebih tinggi dan dapat digunakan untuk mengungkung bahanradionuklida seperti Holmium, Samarium, garam Ytrium dan Rhenium [14].

Microsphere ideal dicirikan sebagai berikut: ketahanan mekanik yang tinggi agar tidakhancur dan dapat melewati saluran penyuntikan, ketahanan kimia dan radiasi yang tinggisehingga radionuklida tidak terlepas (release) sebelum sampai tujuan, ukuran yang seragam,densitas yang sesuai untuk menghindari pengendapan atau larut mengalir, relatif mudahdalam pelabelan dan radionuklida yang dikandung memiliki energi beta yang tinggi dan waktuparuh yang sedang (satuan hari).

Sistem pengungkungan bahan radionuklida Holmium dan Samarium, sejauh inimasih dalam penelitian untuk internal radio-embolization. Bahan radiofarmaka Holmiumdigunakan untuk terapi kanker hati, sedangkan radiofarmaka Samarium digunakan untukterapi kanker hati yang sudah menyebar ke tulang (metastase). Mengingat angka kematianyang tinggi akibat dari kanker hati, yaitu sekitar 25% hingga 50% kematian akibat kanker,penelitian pembuatan radiofarmaka ini terus dikerjakan [15]. Radioembolization ini dikerjakandengan menyuntik partikel radioaktif ke dalam arteri hepatik dan akan terjebak di dalam hatiterutama di dalam dan sekitar tumor [5,16]. Sehingga polimer biodegradable dancompostable seperti L-PLA lebih disukai dibanding bahan pengungkung lain seperti gelas.

Salah satu sifat microsphere yang diarahkan penggunaannya untuk terapi kanker hatiadalah mengandung radionuklida pemancar beta. Muller dan Rossier [17] pertama kalimenggunakan partikel dengan radiolabel Au-198 yang digunakan untuk terapi kanker paru.Studi awal ini menggunakan partikel yang dipecah (crushing) dan diayak sesuai diameteryang diinginkan. Microsphere plastik pertama diberi label Y-90 akan tetapi menunjukkanlepasan Ytrium yang tidak dapat diprakirakan. Masalah lepasan Y-90 ini kemudian diperbaikidengan menggunakan microsphere gelas. Y-90 memiliki dua sifat tidak menguntungkanyaitu : waktu aktivasi lama karena cross sectionnya rendah yaitu 1,28 barn dan Y-90 adalahpengemisi beta murni tidak menghasilkan sinar gamma untuk kamera gamma sehinggabiodistribusinya dalam tubuh pasien tidak terdeteksi.

Radionuklida ideal yang diisikan ke dalam microsphere memiliki ciri sebagai berikut :Radioisotop memiliki spectrum radiasi yang mencukupi untuk terapi berbagai macam tumor,sehingga pengemisi beta lebih sesuai, Oosis radiasi tinggi dan waktu paruh pendek,Memancarkan sinar gamma untuk penginderaan eksternal (imaging), Proses labeling harussederhana dengan mengusahakan sesedikit mungkin pelepasan, Cross section netron termalbesar untuk mendapatkan aktivitas spesifik tinggi dalam waktu singkat. Sebagai ringkasanradionuklida pemancar beta untuk terapi kanker dicontohkan pada Tabel1.

Tabel1. Radionuklida pemancar beta untuk terapi kanker.

Radionuklida MicrosphereWaktu paruhE beta mak/rerata

Ho-166

PLLA 26,8 jam1853,9/665,1 keV

Resin (Aminex-A5) Y-90Gelas (TheraSphere)64,1 jam2280,0/933,6 keV

Resin (Bio Rex-70) PLLAAlbuminRe-186/188

Gelas 89,2 jam1069,5/346,7 keV

Resin (Aminex-A27) PLLAAlbuminP-32

Gelas 14,3 hari1710,2/694,9 keV

Secara matematis diameter microsphere sebagai fungsi parameter proses sintesisdituliskan sebagai:

(1)

113

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti

keterangan: dm = diameter microsphere, emdp = diameter pengaduk, emdg = diameter gelas beker (= diameter tangki silinder), emdb = lebar baffle, emZ = tinggi posisi pengaduk dari dasar tangki, emH = tinggi eairan di dalam tangki, emN = keeepatan putar pengaduk (rpm)f.1 = viskositas eairan, gem-1s-1

p = berat jenis cairan, gem-3(J" = tegangan muka antar fase eairan 1 dan eairan 2, gS·2

ISSN 2087-8079

(6)

dengan menggunakan analisis dimensional persamaan (1) dapat dituliskan sebagaihubungan antara bilangan tak berdimensi.

Analisis dimensi seeara sederhana adalah perangkat matematis untukmereneanakan penelitian dan membuat korelasi data penelitian, sehingga dapatmempersingkat waktu penelitian. Dengan analisis dimensi ini korelasi yang sangat banyakdari variabel proses berurang menjadi satu atau beberapa korelasi bilangan tidak berdimensi.Korelasi yang diperoleh merupakan korelasi empiris untuk proses sintesis microsphere.

Tanpa perlu dibuktikan lagi, bahwa hubungan antara besaran-besaran dalam suatuperistiwa dapat dinyatakan sebagai fungsi pangkat, sehingga pembentukan microspheredapat dinyatakan sebagai :

dm = k d/dgbdbc~I-fNf.PlJ (2)

pilih sistem Mass (M), Length (L), time (t)persamaan (2) dinyatakan dalam dimensi fundamental

L = LaLbLcLdLe(r1)f(ML-1r1)9(ML-3)h(Mr2)i (3)

Dari persamaan (3) diperoleh hubungan pangkat-pangkat sebagai berikut:

1 = a+b+e+d+e-g-3h (4a)

0= g+h+i (4b)

a = -f-g-2i (4e)

Ada 8 bilangan tidak diketahui dengan 3 persamaan, jadi tidak dapat diselesaikanseeara sempurna, 5 bilangan tidak diketahui tetap ada dan dipakai untuk menyatakan 3lainnya. Misalnya a, f, h dinyatakan dengan b,e,d,e,g,i

a = 1-b-e-d-e+g-3g-3i

f = -g-2i

h = -g-i

persamaan (2) kemudian dapat ditulis

dm = k dp(1-tx:-d-e-29-3i)dgbdbc~l-fflf-g-2i)f.19p(-g-i)d (5)

Dengan mengumpulkan kuantitas-kuantitas dalam pangkat yang sama

d = kd (dg )b(db y(~)d (H y(~)g( U YIII P d d d d d2Np pN2d3p p p p p p

atau

(dill) =k(dg)b(dby(~)d(HY(-f:!-)g( ~d)i (7)dp dp dp dp dp d;Np pN- p

kuantitas didalam tanda kurung adalah tidak berdimensi.

Jika kelompok tidak berdimensi yang lain dibuat tetap selama pereobaan,dihipotesiskan bilangan Reynold tidak berpengaruh terhadap proses, maka bentukpersamaan yang memuat diameter microsphere hanya dipengaruhi oleh bilangan Weber:

114

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

[ ~,} k(We)" (8)

dengan : k, a = konstanta

Re = (P:d; J

We = [PN:dmJ]

Untuk menghitung bilangan Weber (persamaan 10) diperlukan masukan kecepatanagitasi N yang divariasikan dari eksperimen, berat jenis p, diameter microsphere dm yangdiperoleh dari eksperimen dan tegangan antar muka (J. Berat jenis larutan ditentukan denganmenggunakan piknometer diperoleh p = 1,2311 g/mL. Tegangan antar muka dihitung denganmenggunakan persamaan corresponding state, diperoleh (J = 28,4745 g/S2. Persamaancorresponding state dapat dituliskan:

1/4 = 'P 1/4 + 'P 1/4(JmLr waw o(Jo

dengan

log ('Pwf = log [(XwV"y /x V + x V /-q] +0.441 i.[(JoV;/3 - (J V2/3]III (1- 'P ) III V \- w woo T w ww Xo 0 q

'P w + 'Po = 1

Vo

Xo = (Vw + V)

Vwx =---w (Vw + V)

Keterangan: Xw = fraksi volume airXo = fraksi volume organikVw = volume molar airVo = volume molar organik

Tegangan muka masing-masing fase dihitung dengan persamaan:

(J = ~2/3T,,1/3Q(1- Tr)11/9

dimana: Pc = tekanan kritisTc = suhu kritisTr = suhu tereduksi (suhu pengukuran dibagi suhu kritis)Tbr = suhu didih tereduksi (suhu didih dibagi suhu kritis)

Pada penelitian ini rumusan masalah yang akan dikerjakan meliputi: microsphereyang dihasilkan memiliki ukuran, bentuk, distribusi seragam dan proses pembuatan yangdilakukan dapat diulang dengan hasil yang sama (reproduceable). Selanjutnya pembuatanmicrosphere ini akan dilakukan dengan mengamati variabel yang mempengaruhi prosespembentukannya, meliputi: konsentrasi, rapat massa, viskositas, tegangan muka, dangeometri sistem seperti diameter pengaduk, diameter gelas secara kuantitatif dan sistematisdengan metode analisis dimensi.

115

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

Kemudian dilakukan karakterisasi microsphere ini sebelum dan sesudah dilakukanpenembakan dengan neutron. Karakterisasi dilakukan dengan peralatan yang tersedia sepertiSEM, EDAX, XRD, DTA, GPC dan FT-IR.

Tujuan umum penelitian ini adalah: penguasaan teknik pembuatan, dan memperolehinformasi karakteristik struktur dan sifat microsphere berbasis polilaktat yang mengandungradionuklida holmium, penguasaan metode irradiasi untuk mendapatkan microspherepolilaktat holmium yang memenuhi dosis minimal terapi kanker hati dan mendapatkanmicrosphere berbasis polilaktat berisi holmium radioaktif yang dapat diaplikasikan sebagaibahan radiofarmaka.

Sedangkan tujuan khusus penelitian ini adalah : sediaan radiofarmaka holmium untukterapi kanker hati menjadi target akhir penelitian ini, keberhasilan sintesis radiofarmaka untukterapi kanker hati akan sangat membantu mengurangi angka kematian penderita kanker hatidi Indonesia, mengingat bahan obat sejenis dari luar negeri sangat mahal.

BAB II TEORI

Microsphere sebagai radiofarmaka biasanya terbuat dari bahan gelas atau polimer.Penggunaan polimer biodegradable seperti polilaktat sebagai bahan pengungkungradiofarmaka lebih disukai karena biokompatibilitasnya [11]. Microsphere umumnyadidefinisikan sebagai partikel kecil berbentuk bola (sphere) dan berukuran mikrometer.Microsphere yang mengandung nuklida radioaktif pemancar sinar i3 telah digunakan untukbahan terapi kanker. Proses terapi kanker dilakukan dengan radioembolization terapi, yaitumenyuntikkan microsphere radioaktif berukuran 20 - 50 !-1mke dalam pembuluh darah yangmenuju jaringan tumor. Selanjutnya sinar i3 yang dipancarkan akan menghancurkan tumortanpa merusak jaringan sehat di sekitarnya.

Microsphere polilaktat dibuat dari polimer polilaktat melalui proses evaporasi larutan.Polilaktat (PLA) adalah polimer dalam rumpun polyester alifatik. Polimer ini tidak larut dalamair, tetapi larut dalam pelarut organik seperti kloroform dan diklorometana [12]. PLA adalahpolimer biodegradable dan compostable sehingga mampu didegradasi oleh aktivitasmikroorganisme di dalam suatu lingkungan lembab serta menghasilkan biomassa dan CO2•Karena sifatnya yang dapat teradsorpsi dan tidak meracuni tubuh (biocompatible), PLA dankopolimernya telah banyak digunakan di kedokteran seperti untuk sistem penyampaian obat(drug delivery system, DDS), benang bedah operasi dan lain-lain [13].

PLA di alam dapat berada pada bentuk optis aktif L-PLA dan dalam bentuk campuranresemik (D,L-PLA) yang tidak bersifat optis aktif. Umumnya PLA tersusun dari campuranstruktur kristalin dan amorf, dimana struktur yang dominan akan mempengaruhi sifat mekanikpolimer tersebut. Dibandingkan dengan D-PLA, L-PLA mempunyai struktur semi kristalin,yang disebabkan oleh tingginya keteraturan pada rantai polimernya menyebabkan titiklelehnya lebih tinggi dan dapat digunakan untuk mengungkung bahan radionuklida sepertiHolmium, Samarium, garam Ytrium dan Rhenium [14].

Microsphere ideal dicirikan sebagai berikut:1. Ketahanan mekanik yang tinggi agar tidak hancur dan dapat melewati saluran

penyu ntikan.2. Ketahanan kimia dan radiasi yang tinggi sehingga radionuklida tidak terlepas

(release) sebelum sampai tujuan.3. Ukuran yang seragam4. Densitas yang sesuai untuk menghindari pengendapan atau larut mengalir.5. Relatif mudah dalam pelabelan.6. Radionuklida yang dikandung memiliki energi beta yang tinggi, dan waktu paruh yang

sedang (satuan hari).

Sistem pengungkungan bahan radionuklida Holmium dan Samarium, sejauh inimasih dalam penelitian untuk internal radio-embolization. Bahan radiofarmaka Holmiumdigunakan untuk terapi kanker hati, sedangkan radiofarmaka Samarium digunakan untukterapi kanker hati yang sudah menyebar ke tulang (metastase). Mengingat angka kematianyang tinggi akibat dari kanker hati, yaitu sekitar 25 - 50% kematian akibat kanker, penelitianpembuatan radiofarmaka ini terus dikerjakan [15]. Radioembolization ini dikerjakan dengan

116

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

menyuntik partikel radioaktif ke dalam arteri hepatik dan akan terjebak di dalam hati terutamadi dalam dan sekitar tumor [5,16]. Sehingga polimer biodegradable dan compostable sepertiL-PLA lebih disukai dibanding bahan pengungkung lain semisal gelas.

Salah satu sifat microsphere yang diarahkan penggunaannya untuk terapi kanker hatiadalah mengandung radionuklida pemanear beta. Muller dan Rossier [17] pertama kalimenggunakan partikel dengan radiolabel Au-198 yang digunakan untuk terapi kanker paru.Studi awal ini menggunakan partikel yang dipeeah (crushing) dan diayak sesuai diameteryang diinginkan. Microsphere plastik pertama diberi label Y-90 akan tetapi menunjukkanlepasan Ytrium yang tidak dapat diprakirakan. Masalah lepasan Y -90 ini kemudian diperbaikidengan menggunakan microsphere gelas. Y-90 memiliki dua sifat tidak menguntungkanyaitu : waktu aktivasi lama karena cross sectionnya rendah yaitu 1,28 barn dan Y-90 adalahpengemisi beta murni tidak menghasilkan sinar gamma untuk kamera gamma sehinggabiodistribusinya dalam tubuh pasien tidak terdeteksi.Radionuklida ideal yang diisikan ke dalam microsphere memiliki ciri sebagai berikut :

1. Radioisotop memiliki spectrum radiasi yang meneukupi untuk terapi berbagai maeamtumor, sehingga pengemisi beta lebih sesuai.

2. Dosis radiasi tinggi dan waktu paruh pendek.3. Memanearkan sinar gamma untuk penginderaan eksternal (imaging).4. Proses labeling harus sederhana dengan mengusahakan sesedikit mungkin

pelepasan.5. Cross section netron termal besar untuk mendapatkan aktivitas spesifik tinggi dalam

waktu singkat.

Sebagai ringkasan radionuklida pemanear beta untuk terapi kanker dieontohkan padaTabel1.

Tabel1. Radionuklida pemanear beta untuk terapi kanker

Radionuklida MierosphereWaktu paruhE beta mak/rerata

Ho-166

PLLA26,8 jam1853,9/665,1 keV

Resin (Aminex-A5) Y-90

Gelas (TheraSphere)64,1 jam2280,0/933,6 keV

Resin (Bio Rex-70) PLLAAlbuminRe-186/188

Gelas89,2 jam1069,5/346,7 keV

Resin (Aminex-A27) PLLAAlbuminP-32

Gelas14,3 hari1710,2/694,9 keV

Seeara matematis diameter microsphere sebagai fungsi parameter proses sintesisdituliskan sebagai :

dm=f(dp, dg, db, Z, H, N, J1 , p, 0") (1)

keterangan: dm= diameter microsphere, emdp = diameter pengaduk, emdg = diameter gel as beker (= diameter tangki silinder), emdb = lebar baffle, emZ = tinggi posisi pengaduk dari dasar tangki, emH = tinggi eairan di dalam tangki, emN = keeepatan putar pengaduk (rpm)J1 = viskositas eairan, gem-1s-1

p = berat jenis eairan, gem-30" = tegangan muka antar fase eairan 1 dan eairan 2, gs-2

117

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

Dengan menggunakan analisis dimensional persamaan (1) dapat dituliskan sebagaihubungan antara bilangan tak berdimensi.

Analisis dimensi secara sederhana adalah perangkat matematis untukmerencanakan penelitian dan membuat korelasi data penelitian, sehingga dapatmempersingkat waktu penelitian. Dengan analisis dimensi ini korelasi yang sangat banyakdari varia bel proses berurang menjadi satu atau beberapa korelasi bilangan tidak berdimensi.Korelasi yang diperoleh merupakan korelasi empiris untuk proses sintesis microsphere.

Tanpa perlu dibuktikan lagi, bahwa hubungan antara besaran-besaran dalam suatuperistiwa dapat dinyatakan sebagai fungsi pangkat, sehingga pembentukan microspheredapat dinyatakan sebagai :

dm = k d/dgbdbc;z:JJ-fNp9ld (2)

pilih sistem Mass (M), Length (L), time (t)persamaan (2) dinyatakan dalam dimensi fundamental

L = LaL bL cLdL e(r1)'(ML-1r1)9(ML-3)h(Mr2)i (3)

Dari persamaan (3) diperoleh hubungan pangkat-pangkat sebagai berikut:

1 = a+b+c+d+e-g-3h (4°)

0= g+h+i (4b)

o = -f-g-2i (4c)

Disini ada 8 bilangan tidak diketahui dengan 3 persamaan, jadi tidak dapatdiselesaikan secara sempurna, 5 bilangan tidak diketahui tetap ada dan dipakai untukmenyatakan 3 lainnya.Misalnya a, f, h dinyatakan dengan b,c,d,e,g,i

a = 1-b-c-d-e+g-3g-3if = -g-2ih = -g-i

persamaan (2) kemudian dapat ditulis

dm = k dp(1-b-C-d-e-29-3i)dgbdbc;z:JJ-frJ-9-2i)p9l.(J-i)d (5)

dengan mengumpulkan kuantitas-kuantitas dalam pangkat yang sama

(6)

atau

(7)

kuantitas didalam tanda kurung adalah tidak berdimensi.

Jika kelompok tidak berdimensi yang lain dibuat tetap selama percobaan,dihipotesiskan bilangan Reynold tidak berpengaruh terhadap proses, maka bentukpersamaan yang memuat diameter microsphere hanya dipengaruhi oleh bilangan Weber:

( ~:) ~ k(We)"

den!?fill ·k. ,a =

Re~(P:d;J

we~[PN>3]

konstanta

118

(8)

Stud; pengontrolan ukuran m;crosphere polilaktat ber;s; .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

Untuk menghitung bilangan Weber (persamaan 10) diperlukan masukan kecepatanagitasi N yang divariasikan dari eksperimen, berat jenis p, diameter microsphere dm yangdiperoleh dari eksperimen dan tegangan antar muka 0". Berat jenis larutan ditentukan denganmenggunakan piknometer diperoleh p = 1,2311 g/mL. Tegangan antar muka dihitung denganmenggunakan persamaan corresponding state, diperoleh 0" = 28,4745 g/S2. Persamaancorresponding state dapat dituliskan disini :

1/4 = IF (J1/4 + 'P (J1i4(J1lI1X W woo

dengan

(t]I )" [('C V )" ] [ V 2/3 ]

log '" = log - '" '" ('C,V +x V /-" +0.4412... ~-(J V2/3If) (1- 'P ) If) V "'" a aT'" '"w Xo 0 q

'P +'P =1w 0

VaX ----

- a - (V'" + V)

V",X =---

'" (V'" + V)

Xw = fraksi volume airXo = fraksi volume organikVw = volume molar airVo = volume molar organik

Tegangan muka masing-masing fase dihitung dengan persamaan :

(J = ~2/3~1/3Q(1_ Tr)' 1/9

Pc = tekanan kritisTc = suhu kritisTr = suhu tereduksi (suhu pengukuran dibagi suhu kritis)Tbr = suhu didih tereduksi (suhu didih dibagi suhu kritis)

Pada penelitian ini rumusan masalah yang akan dikerjakan adalah:a. Apakah microsphere yang dihasilkan memiliki ukuran, bentuk dan distribusi

seragam? Dan apakah proses pembuatan yang dilakukan dapat diulang dengan hasilyang sama (reproduceable)? Studi pembuatan microsphere ini akan dilakukandengan mengamati variabel-variabel yang mempengaruhi proses pembentukannya,meliputi : konsentrasi, rapat massa, viskositas, tegangan muka, dan geometri sistemseperti diameter pengaduk, diameter gelas secara kuantitatif dan sistematis denganmetode analisis dimensi.

b. Bagaimana karakterisasi microsphere ini sebelum dan sesudah dilakukanpenembakan dengan netron? Karakterisasi dilakukan dengan peralatan yangtersedia seperti SEM, EDAX, XRD, DTA, GPC, FTIR.

c. Apakah aktivitas microsphere radionuklida terbentuk mencukupi untuk terapi kankerhati? Studi pengaruh waktu radiasi dan jumlah microsphere yang akan diirradiasidiharapkan dapat menjawab pertanyaan ini.

d. Apakah microsphere radionuklida terbentuk dapat digunakan untuk terapi kankerhati? Uji preklinik dengan hewan uji akan menjawab biodistribusi dan efek yangditimbulkan oleh microsphere radionuklida ini.

119

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

Tujuan umum penelitian adalah :a. Penguasaan teknik pembuatan, dan memperoleh informasi karakteristik struktur dan

sifat microsphere berbasis polilaktat yang mengandung radionuklida holmium.b. Penguasaan metode irradiasi untuk mendapatkan microsphere polilaktat holmium

yang memenuhi dosis minimal terapi kanker hati.c. Mendapatkan microsphere berbasis polilaktat berisi holmium radioaktif yang dapat

diaplikasikan sebagai bahan radiofarmaka.

Sedangkan tujuan khusus penelitian adalah:a. Sediaan radiofarmaka holmium untuk terapi kanker hati menjadi target akhir

penelitian ini.b. Keberhasilan sintesis radiofarmaka untuk terapi kanker hati akan sang at membantu

mengurangi angka kematian penderita kanker hati di Indonesia, mengingat bahanobat sejenis dari luar negeri sangat mahal.

BAB III METODE PERCOBAAN

3.1. Bahan

Semua bahan kimia digunakan sebagaimana diterima (as received) tanpa perlakuankhusus. Polilaktat (PLA, BM=39000) berbentuk pelet diperoleh dari Wako (Jepang), PolivinilAlkohol (PVA, BM=72000) diperoleh dari Merck (Jerman). Holmium oksida (HoZ03) diperolehdari Reidel de Haen. Pelarut yang digunakan adalah aquades dan kloroform (CHCI3) derajatpro analisis dari Merck.

3.2. Peralatan

Peralatan yang digunakan terbagi atas 2 katagori yakni yang terkait dengan prosespembuatan microsphere dan peralatan karakterisasi. Peralatan yang terkait denganpembuatan microsphere adalah: tangki (gel as) berpengaduk, peralatan kaca, pengering danpenyaring. Sedangkan peralatan karakterisasi diantaranya adalah: Scanning ElectronMicroscope (SEM), Simultaneously Thermal Analysis (STA), X-Ray Diffractometer (XRD),Neutron Activation Analysis (NAA) dan Gel Permision Chromatography (GPC).

3.3. Rancangan Percobaan

Sintesis microsphere dilakukan dengan mencampur dua larutan tidak saling larut didalam tangki berpengaduk, salah satu larutan akan terdispersi sebagai droplet di dalamlarutan lainnya. Emulsi terbentuk selanjutnya diencerkan dengan air sambil diaduk dengankecepatan dan waktu tertentu (disebut tahap evaporasi). Rancangan baku sebuah tangkiberpengaduk dapat dilihat pada Gambar 1. Analisis dimensional akan diterapkan didalamsintesis microsphere ini.

Beberapa parameter yang berkaitan dengan geometri system pencampuran larutanpolimer untuk membentuk emulsi diantaranya adalah : jenis impeller yang digunakan sertapenempatannya, jumlah dan perbandingan sekat, perbandingan ukuran-ukuran bejana dansebagainya. Setiap parameter geometri alat berpengaruh langsung pada laju sirkulasi zat cair,pola kecepatan dan daya yang digunakan. Sebagai acuan perancangan biasanya digunakanukuran-ukuran standar. Pad a situasi tertentu mungkin diperlukan proporsi yang lain dari yangdisebutkan di atas, misalnya penempatan agitator agak tinggi atau rendah di dalam tangkiuntuk mendapatkan hasil proses yang diinginkan.

Pembentukan microsphere dianggap terjadi pada tahapan emulsifikasi dan sudahtidak lagi dipengaruhi waktu pengadukan. Dengan anggapan tersebut diameter microsphereakan dihubungkan dengan variabel proses, yaitu diameter tangki silinder, diameter pengaduk,lebar baffle, tinggi posisi pengaduk dari dasar tangki, tinggi cairan didalam tangki, kecepatanputar pengaduk, viskositas, berat jenis larutan dan tegangan muka antar fase.

dpldg = 1/3

Z1dp = 1

H/dg = 1

dt/dp = 1/5

120

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

N

3.4. Cara Kerja

Dicampurkan masing-masing 50 mL larutan PLA 2% dan 50 mL larutan PVA 1% kedalam beker gelas 300 mL yang telah diukur diameter gelasnya (dg). Larutan polimer tersebutkemudian diaduk dengan magnetic stirrer tipe RW 10 R CE dalam lemari asam selama 2 jamdengan variasi skala kecepatan 4; 5; 5,5 dan 6 (atau 2136; 2570; 3004; dan 3439 rpm),sedangkan variabellain dibuat tetap selama keseluruhan proses. Setelah 2 jam, pengadukanemulsi dihentikan, dan kemudian diencerkan ke dalam 500 mL akuades, diaduk dengankecepatan sama dengan kecepatan yang digunakan untuk mengaduk larutan polimer selama1 jam. Larutan emulsi dua polimer tersebut kemudian didiamkan selama 1 malam agar terjadipengendapan. Endapan yang terbentuk kemudian didekantasi, yaitu pengambilan endapanmicrosphere dengan membuang akuades, lalu endapan microsphere dituangkan ke dalamcawan petri dan dikeringkan di dalam oven pada 60°C selama 24 jam. Ukuran microspherediidentifikasi dengan menggunakan Scanning Electron Microscope (SEM) Philip 505.

Dua parameter proses lain yang akan dipelajari di sini adalah tinggi pengaduk dantinggi cairan dari dasar tangki. Cara kerja penelitian meliputi pencampuran masing-masing 50mL larutan PLA 2% dan 50 mL larutan PVA 1% ke dalam gelas beakar 300 mL yang telahdiukur diameter gelasnya (dg). Larutan polimer tersebut kemudian diaduk dengan stirrer tipeRW 10 R CE selama 2 jam dengan tinggi pengaduk dari dasar tangki divariasi sebesar z1dp=

0,5; 0,3 dan 0,1. Tinggi cairan (H) dibuat tetap sebesar 1 dg• Kecepatan putaran pengadukdibuat tetap pada 5157 rpm. Untuk tinggi cairan dari dasar tangki divariasikan mulai dariH/dp= 0,75; 1 dan 1,3. Penempatan pengaduk pada posisi standar (Z/dp = 1) untuk ketigavariasi tinggi cairan. Kecepatan putaran pengaduk dibuat tetap juga pada 5157 rpm. Setelah2 jam, pengadukan emulsi dihentikan kemudian emulsi diencerkan ke dalam 500 mL akuadesyang telah disiapkan, diaduk dengan kecepatan sama dengan kecepatan yang digunakanuntuk mengaduk larutan polimer selama 1 jam. Larutan emulsi dua polimer tersebutkemudian didiamkan selama 1 malam agar terjadi pengendapan. Endapan yang terbentukkemudian didekantasi, endapan microsphere terbentuk dituangkan ke dalam cawan petri, dandikeringkan di dalam oven pad a 60°C selama 24 jam. Ukuran microsphere ditentukan denganmenggunakan scanning electron microscope (SEM) Philip 505.

3.5. Aktivitas microsphere PLA berisi Holmium

Proses iradiasi neutron microsphere dilakukan, bertujuan untuk: mengaktifkanmicrosphere sehingga dapat digunakan untuk terapi. Optimasi radiasi perlu dilakukan untukmendapatkan dosis yang sesuai untuk terapi tanpa menurunkan kinerja microsphere sebagaipengungkung. Maka pengaruh iradiasi neutron terhadap bentuk dan ukuran serta kristalinitasmicrosphere berisi Holmium perlu dikaji. Dihipotesiskan penembakan neutron yang disertaipanas terhadap microsphere PLA berisi nuklida Holmium akan mempengaruhi bentuk dankristalinitasnya. Selain itu iradiasi neutron juga dapat menyebabkan ikatan silang padapolimer (crosslinking) dan sebaliknya polimer akan terdegradasi.

121

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

Neutron yang digunakan untuk menembak sampel adalah neutron termal. Komponenneutron epitermal terdiri atas neutron dengan energi dari 0,5 eV sampai dengan 0,5 MeV.Baik neutron termal maupun neutron epitermal menyebabkan reaksi (n,V) pada inti target.Neutron cepat merupakan neutron dengan energi di atas 0,5 MeV, berperan sangat kedldalam reaksi (n,v).

3.5.1. Pengukuran sinar Gamma

Peralatan yang digunakan untuk mengukur sinar gamma dari cuplikan radioaktifumumnya terdiri atas detektor semikonduktor, rangkaian elektronik, personal computer (PC),dan MCA (Multi Chanel Analyser). Sebagian besar laboratorium AAN mengoperasikandetektor germanium kemurnian tinggi (High Pure Germanium/HPGe) dengan jenis coaxialyang dapat digunakan untuk mengukur sinar gamma dengan kisaran energi antara 60 keVsampai 3 MeV.

3.5.2. Perhitungan dalam AAN

Hubungan antara laju cacahan sinar gamma terukur (R) dari peluruhan isotoptertentu di dalam cuplikan dengan jumlah (n) isotop stabil, mengikuti persamaan :

R = £.ly.A = £.lyn.q>.a(1-e-A\).e-Ald

dimana :

R = Laju cacah sinar gamma terukur (cps)A = Aktivitas absolute isotop A+1Z dalam cuplikan£ = Efisiensi absolute detektor

IV = Kelimpahan sinar gamma absoluten = Jumlah atom isotop AZ dalam cuplikanq> = Fluks neutron (neutrons.cm-2.sec.-1)a = Tampang lintang tangkapan neutron (cm2) isotop AZ

;.. = Konstanta peluruhan isotop (S-1) A+1Z

ti = Waktu iradiasi (s)td = Waktu peluruhan (s).

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. Pembentukan Microsphere Yang Dipengaruhi Oleh Bilangan Weber.

Analisis dimensi secara sederhana adalah perangkat matematis untuk menghematwaktu didalam merencanakan penelitian dan membuat korelasi data penelitian yang sangatbanyak. Dengan analisis dimensi ini korelasi yang sangat banyak dari variabel prosesterkurangi menjadi satu atau beberapa korelasi bilangan tak berdimensi. Korelasi yangdiperoleh merupakan korelasi empiris untuk proses sintesis microsphere dan berlaku umumtanpa memandang jenis bahan polimer yang dijadikan basis pembuatannya. Polimermicrosphere yang dibuat dengan metoda evaporasi larutan dari suatu sistem emulsi duapolimer akan dihubungkan dengan variabel sintesis dan diperoleh hubungan umum antaradiameter microsphere terhadap variabellain dalam bentuk bilangan tak berdimensi.

Gambar 2 menggambarkan pengaruh bilangan Weber terhadap diametermicrosphere. Tabulasi dari diameter microsphere dan bilangan Weber ada di Tabel1.

122

Studi pengontrolan ukuran microsphere po/ilaktat berisi .... (Jr. Indra Gunawan, M. T.)

(a)

(c)

(b)

Cd)

Gambar 2. Mikrograf dari diameter microsphere yang dipengaruhi oleh parameter prosesbilangan Weber, (a) We=O, 1265, (b) We =0,0663, (c) We =0,0450, (d) We = 0,0214.

Tabel1. Tabulasi diameter microsphere yang dipengaruhi oleh bilangan Weber.

Dm (1O''')em Dp (em)Dm/dp (1O·jem)WeLnWeLn dm/dp87

3,42,56 0,1265-2,0675-5,843062

3,41,82 0,0663-2,7139-6,181849

3,41,44 0,0450-3,1001-6,414635

3,41,03 0,0214-3,8467-6,7536

Tabel 1 atau Gambar 3, memperlihatkan hubungan pengaruh parameter prosessintesis yang diwakili oleh bilangan Weber terhadap diameter microsphere yang dihasilkan,yang sangat bermanfaat untuk meramalkan kondisi proses pembuatan microsphere dengandiameter yang diinginkan.

-5.6

-5.8

-6

c:" -6.2E~ -6.4c

-6.6

-6.8

-7

-5 -4 -3 -2

In (We)

-1 o

Gambar 3. Hubungan parameter proses sintesis microsphere PLA yang diwakilioleh bilangan Weber terhadap diameter microsphere terbentuk.

123

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

Dari penelitian ini pembentukan microsphere yang dipengaruhi bilangan Webermengikuti hubungan:

In (dll/d p)= -4.81 +O.593InWe

Kriteria bilangan Weber adalah perbandingan jumlah gaya sentrifugal yang bekerjapada butiran dengan jumlah tegangan permukaan. Dispersi yang tersebar dengan diameterdm berputar dengan keeepatan putar maksimum v, maka jumlah gaya sentrifugal yangbekerja pada butiran terse but adalah pdm2V2 dan jumlah tegangan permukaannya adalah adm.Maka dengan mengontrol bilangan Weber kita akan dapat mengontrol ukuran mierosphereterbentuk.

4.2. Pembentukan Microsphere Yang Dipengaruhi Oleh Geometri Sistem

Beberapa parameter yang berkaitan dengan geometri system peneampuran larutanpolimer untuk membentuk emulsi diantaranya adalah: jenis impeller yang digunakan sertapenempatannya, jumlah dan perbandingan sekat, perbandingan ukuran-ukuran bejana dansebagainya. Setiap parameter geometri berpengaruh langsung pada laju sirkulasi zat cair,pola keeepatan dan daya yang digunakan. Sebagai aeuan peraneangan biasanya digunakanukuran-ukuran standar. Pad a situasi tertentu mungkin diperlukan proporsi yang lain dari yangdisebutkan di atas, misalnya penempatan agitator agak tinggi atau rendah di dalam tangkiuntuk mendapatkan hasil proses yang diinginkan.

Tabel 2 atau Gambar 4 dan Gambar 6 memperlihatkan hubungan pengaruh sistemgeometri yang diwakili oleh tinggi pengaduk dan tinggi eairan dari dasar tangki terhadapdiameter microsphere yang dihasilkan. Dari Tabel 2 dapat dilihat pada penempatan pengaduksemakin tinggi dari dasar tangki diameter microsphere yang dihasilkan semakin keeil.Diameter microsphere terbentuk mengeeil dari sekitar 25, 67 mikron pada tinggi pengaduk0,1 dp menuju 20,29 mikron pad a tinggi pengaduk 0,5 dp, atau terjadi pengecilan diametermicrosphere sekitar 19%. Sedangkan pad a tinggi eairan standar (H/dp=1) diperoleh diametermicrosphere terbentuk sekitar 22,6 mikro. Tinggi eairan yang lebih rendah diperoleh diametermicrosphere terbentuk sekitar 20,97 mikro. Tinggi eairan yang lebih tinggi diperoleh diametermicrosphere terbentuk sekitar 24,63 mikro. Hal ini disebabkan karena pembentukan dispersidipengaruhi oleh keeepatan fluida di dalam tangki. Keeepatan fluida di dalam tangkiberpengaduk berbeda pada satu titik dengan titik lain. Keeepatan fluida eukup besar terjadi didekat tepi blade pengaduk, karena tekanannya tinggi. Semakin rendah penempatanpengaduk dari dasar tangki, maka keeepatan fluida yang ditimbulkan di bagian atas eairansemakin kecil. Proses dispersi yang terjadi pad a bagian atas cairan menjadi kurang efektifdan menghasilkan gelembung dengan ukuran lebih besar.

Gambar 5 memperlihatkan distribusi ukuran microsphere terbentuk pada variasitinggi pengaduk dari dasar tangki. Sedangkan Gambar 7 memperlihatkan distribusi ukuranmicrosphere terbentuk pada variasi tinggi eairan dari dasar tangki. Distribusi normal ukuranmicrosphere terbentuk terjadi pada tinggi pengaduk 1,14 em (z1dp=0,3). Sedangkan pad avariasi tinggi eairan diperoleh distribusi normal ukuran microsphere terbentuk pada tinggieairan 3,5 em (H/dp=3,5).

Dari penelitian ini pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi pengaduk daridasar tangki mengikuti hubungan:

Sedangkan pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi cairan dari dasartangki mengikuti hubungan:

124

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

Tabel2. pengaruh sistem geometri yang diwakili oleh tinggi pengaduk dan tinggi eairan daridasar tangki terhadap diameter microsphere yang dihasilkan.

No.tinggi pengaduk,

diameter microspheretinggi eairan,diameter microspherez (em)

rerata, dm (IJm)H (em)rerata, dm (IJm)1.

0,38 (0,1 dp) 25,672,85 (0,75 dp)20,972.

1,14 (0,3 dp) 23,783.80 (1 dp)22,603.

1,9 (0,5 dp) 20,294,75 (1,25 dp)24,63

~•• ..•••

In [dm/dp] = -0.1848 In [z/d] + 1.5154

-2.5 -2 -1.5

In [z/dp]

-1 -0.5 o

Gambar 4. Hubungan antara tinggi pengaduk dari dasar tangki terhadap ukuranmicrosphere terbentuk.

30

o 25 +--D I"~038 em

:g .z=1,14em

~ 20 I I 0 z=1,9 em.c~ 15a.

.s::.

~ 10E::s

.- 5

o

diameter microsphere, 11m

Gambar 5. Oistribusi ukuran microsphere terbentuk pada variasi tinggi pengaduk (z).

-.•.-.•.

In [dm/dp] = 0.3123 In [H/dp] + 1.7934

II

.-

~

-0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0

In [Hldp]

0.1 0.2 0.3

Gambar 6. Hubungan antara tinggi cairan dari dasar tangki terhadapukuran microsphere terbentuk.

125

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

14

12c: : 10".PJ

8E (1)Q. 6

..c:: C'CIE 4~2

0-[j) H=2,85 emr--,.....,

• H=3,5 em- -o H=4,75 em

I---

I--- -I---f--

I--

- I---- -f--

I---r....

n'-

-....'- '-•.... .

diameter microsphere, 11m

Gambar 7. Oistribusi ukuran microsphere terbentuk pada variasi tinggi cairan (H).

4.3. PengungkunganHolmiumDalamMicrosphere PLA

Butiran Holmium ditentukan ukurannya dengan menggunakan 8EM, diperolehdiameter rerata 3,5 IJm. Diamter microsphere yang akan dibuat untuk mengungkung Holmiumharus berukuran lebih besar dari 3,5 IJm, misalkan 20 IJm, maka dengan menggunakanGambar 3 diperoleh parameter proses sintesis dalam bentuk bilangan Weber. Untuk ukurandimaksud bilangan Webernya adalah = 0,0099. Proses pengungkungan dilakukan dengancara mencampur Holmium ke dalam campuran larutan PLA dan larutan PVA.

Gambar 8. Microsphere PLA yang diisi Holmium.

4.4. Karakterisasi Microsphere PLA

4.4.1. Sifat Ketahanan Panas Microsphere

8ifat ketahanan panas yang diukur dengan mengguanakan peralatan 8T A tertera diGambar 8. Dari grafik TG diperoleh keterangan bahwa pada pemanasan sampai dengan3000e cuplikan tidak mengalami perubahan berat. Kehilangan berat terjadi saat pemanasanpada 328,3°e. Grafik DTA menyatakan penurunan kapasitas panas saat pemanasansehingga 110,03°e. Pada pemanasan 168,4 sehingga 191,6°e microsphere mengalamipeleburan dengan entalpi peleburan LlHm = -20,42 Jig. Pada pemanasan 350,7 sehingga366,8°e kurva kapasitas panas bersifat endotermis dikarenakan cuplikan membutuhkanpanas untuk proses dekomposisi dengan ental pi dekomposisi LlHd = -50,13 Jig.

126

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (Ir. Indra Gunawan, M. T.)

._~.- ->_.~-----;---3;?-:-~---c~. ~ - ..- _ ... -,-••- •. - -- •.. - • ,-- --- - -r-' - . ,. _

-~ --------•..•.. -,

"-,-

,,~. r /_~.~

" I~~-

~ -.~ .~~ - - -. ~---~--....- ......•.. ~-~ \'-- ....•......~~---..... ~v~.

, .0 •..•00

Gambar 9. Grafik STA untuk microsphere PLA yang diisi Holmium

4.4.2. Kristalinitas Butir Microsphere

Pol a difraksi yang diambil dari microsphere PLA yang diisi Holmium menunjukkankonfirmasi keberadaan Holmium di dalam microsphere, ditunjukkan oleh puncak-puncak kuatmilik Ho203 yang ada di sudut difraksi 29,13°, 48,493°, 33,761 ° dan 57,577°, Sedangkanpuncak difraksi pada sudut 16,5°, 19° dan 22,5° adalah milik PLA.

800

700

~ 600c:

g 500o; 400.~ 300Q)

'E 200

100

o

o 10 20 30 40

2theta (deg)

50 60 70

Gambar 10. Pol a difraksi microsphere PLA berisi Holmium.

Dari difraktogram sinar-X dapat dipastikan bahwa keberadaan Holmium di dalammicrosphere PLA diketemukan.

4.4.3. Uji Biodegradabilitas

Uji biodegradibilitas dilakukan dengan cara inkubasi microsphere PLA di dalamlarutan fosfat pH 7,4 dengan waktu inkubasi divariasikan pada 4, 8 dan 12 minggu.Pengukuran berat molekul microsphere PLA yang dipengaruhi oleh waktu inkubasiditunjukkan dengan Gambar 11. Pengamatan biodegradabilitas PLA melalui pengukuran BMfungsi waktu inkubasi menunjukkan bahwa kecepatan degradasi polimer PLA adalah

127

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

eksponensial terhadap waktu. Degradasi polilaktat terjadi karena terputusnya ikatan esterpada rantai PLA menghasilkan oligomernya. Terdapat tiga fasa mekanisme degradasi PLA.Tahap pertama adalah proses terputusnya rantai PLA secara acak. Pada tahap ini BMpolimer berkurang tetapi tidak terlihat jelas kehilangan bobot yang terjadi. Tahap keduaadalah terjadi penurunan BM yang diikuti kehilangan bobot secara cepat. Pada tahap ketigamonomer asam laktat terbentuk dari peruraian fragmen oligomer asam laktat. Tahap iniadalah tahapan degradasi sempurna dari PLA. Mengikuti mekanisme degradasi PLA,degradasi PLA secara sempurna terjadi dengan terbentuknya monomer asam laktat berberatmolekul 90. Data pengukuran degradasi PLA menunjukkan berat molekul sebagai fungsiwaktu adalah Mn = 39000e-O,06771. Dengan memasukkan harga Mn=90 diperkirakan waktutercapainya degradasi sempurna adalah 89 minggu.

Gambar 11. Pengukuran Berat Molekul PLA sebagai fungsi waktu inkubasi.

4.4.4. Aktivitas Microsphere PLA Berisi Holmium

Hasil penembakan yang berupa pengukuran aktivitas Holmium dari empat buahsample masing-masing 0,1 9 microsphere pada irradiasi yang divariasikan waktunya yaitu 15,30, 45 dan 60 menit tertera di Tabel 3. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa aktivitasmicrosphere terukur meningkat dari sekitar 1 MBq per 0,1 9 microsphere menjadi 3,6 MBqpada peningkatan waktu irradiasi selama 15 menit dan 60 menit, atau terjadi peningkatansekitar 260%. Hasil penelitian sebelumnya dilaporkan bahwa aktivitas microsphere PLA-Ho­asetilasetonat setelah irradiasi 1 jam menghasilkan 20 GBq atau 50 MBq per grammicrosphere, telah mencukupi untuk terapi kanker hati. Dapat disimpulkan bahwa setelahirradiasi selama 1 jam aktivitas yang dihasilkan sebesar 36 MBq/g microsphere sudahmemadai untuk dosis terapi.

Tabel3. Perolehan aktivitas microsphere berisi Holmium pad a variasi lama waktu irradiasi,penembakan neutron dilakukan di fasilitas AAN Reaktor Kartini PTAPB BATANYogyakarta.

No. BeratCounting GammaWaktuAktivitasAktivitas/g ramMicrosphere (g)

(80,4 kEY) cpsIrradiasiAo (Bq)microsphere (MBq)(menit)1.

0,105 1129,21151021994 10,22.

0,108 2411,9301909128 19,13.

0,105 3639,86452881341 28,84.

0,105 4614,09603651893 36,5

128

Studi pengontrolan ukuran microsphere polilaktat berisi .... (lr. Indra Gunawan, M. T.)

Jika Tabel 3 dibandingkan dengan Tabel 4 perolehan aktivitas pada fluks netron lebihtinggi dicapai pada waktu irradiasi lebih singkat. Tabel 4 menyatakan perolehan aktivitasmicros phere berisi Holmium pada variasi lama waktu irradiasi, penembakan neutrondilakukan di fasilitas AAN Reaktor GA Swabessy PTBIN BATAN Serpong pada fluks neutron1013 ncm-2der1.

Tabel4. Perolehan aktivitas microsphere berisi Holmium pada variasi lama waktu irradiasi,penembakan neutron dilakukan di fasilitas AAN Reaktor GA Swabessy PTBINBATAN Serpong.

No. Berat WaktuAktivitasAktivitas/gram microsphere

Microsphere (g)

Irradiasi (menit)Ao (Bq)(MBq)

1.

0,0104 1110000001057,6923

2.

0,0107 5643000006009,3458

3.

0,0103 10221000002145,6311

4.

0,0103 15867000008417,4757

BAB V KESIMPULAN

Dari hasil percobaan yang dilakukan maka dapat diambil beberapa kesimpulan,sebagai berikut :

1. Studi pengontrolan ukuran microsphere dilakukan dengan mempelajari pengaruhpembentukan diameter microsphere akibat pengaruh bilangan Weber, pembentukandiameter microsphere akibat pengaruh tinggi pengadukan dan pembentukan diametermicrosphere akibat pengaruh tinggi cairan.

2. Dengan menggunakan difraksi sinar-X dapat ditunjukkan bahwa telah dapat dibuatpengungkungan Holmium didalam microsphere PLA dengan kandungan sebesar 86,23%.

3. Karakterisasi sifat ketahanan panas bahan microsphere yang diisi Holmium dilakukandengan STA, menunjukkan microsphere mengalami peleburan pada suhu 168,4sehingga 191 ,6°C dan titik dekomposisi 350,7°C.

4. Kecepatan degradasi polimer PLA adalah eksponensial terhadap waktu dan PLAmengalami degradasi sempurna diperkirakan setelah 89 minggu.

5. Aktivitas microsphere terukur meningkat dari sekitar 1 MBq per 0,1 9 microspheremenjadi 3,6 MBq pada peningkatan waktu irradiasi selama 15 menit dan 60 men it, atauterjadi peningkatan sekitar 260%. Dapat disimpulkan bahwa setelah irradiasi selama 1jam aktivitas yang dihasilkan sebesar 36 MBq/g mierosphere sudah memadai untuk dosisterapi. Jika dibandingkan dengan penembakan neutron dilakukan di fasilitas AAN ReaktorGA Swabessy PTBIN BATAN Serpong pada fluks neutron 1013 ncm-2der\ perolehanaktivitas pada fluks netron lebih tinggi dicapai pada waktu irradiasi lebih singkat.

DAFT AR PUST AKA

[1] http://www.cancer.gov.[2] PARKIN, D.M., BRAY, F., FERLAY, J., PISANI, P., Global cancer statistic, CA Cancer J.

Clin., 2005, 55, 74-108.[3] http://www.bapeda-jabar.go.id.[4] SCHEELE, J., HOFMANN, A., Langenbeck's Arch. Surg. 1999,313-27.[5] HAFELI, O.U., ROBETS, WK, PAUER, G.J., KRAEFT, S.K., MACKLlS, R.M., Applied

Radiation and Isotop, 54, 2001, 869-879.[6] GRAY, B.N., BURTON, M.A., KELLEHER, D., KLEMP, P., MATZ, L., Int. J. Radiat

Oncol. BioI. Phys. 1990, 18, 619-623

129

Iptek Nuklir: Bunga Rampai Presentasi IImiah Jabatan Peneliti ISSN 2087-8079

[7] ANDREWS, J.C., WALKER, S.C., ACKERMANN, R.J., COTTON, L.A., ENSMINGER,W.o., SHAPIRO, B., Eu. J. Nucl. Med., 35, 1994, 1637-1644

[8] ACKERMAN, N.B.; LIEN, W.M.; KONDI, E.S.; SILVERMAN, NA Surgery 1969, 66,1067-72.

[9] ORDER,S.E., SIEGEL, JA, LUSTIG, RA., PRINCIPATO, T.E., ZEIGER, L.S.,JOHNSON, E., ZHANG, H., LANG, P., PILCHIK, N.B., METSZ, J., DENITTIS, A.,BOERNER, P., BEUERLEIN, G., WALLNER, P.E., Int. J. Radiation Oncology BioI.Phys., 30, 1994, 715-720.

[10] NIJSEN,F., ROOK, D., BRANDT,C., MEIJER,R, DULLENS,H., ZONNEBERG,B.,KLERK,J.D., RICJK,PY, HENNINK,W., SCHIP,F'v.H., Eur. J. Nucl. Med., 28, 2001,743-749.

[11] PARK, T.G., Biomaterials, 16, 1995, 1123-1130[12] ALGER, M.S.M., Polymers Science Dictionary, 151 ed., Elsevier Science Publishing Co.

Inc., New York, 1989, pp. 385-386.[13] CHU, C.C., J. Biomed. Mater. Res., 16, 1982,117-124[14] HAFELI, U.O., Int. J. Radiation Oncology BioI. Phys. 1999,44,189-99.[15] PARKIN, D.M., BRAY, F., FERLAY, J., PISANI, P., Global cancer statistic, CA Cancer J.

Clin., 2005, 55, 74-108.[16] ORDER, S.E., SIEGEL, JA, LUSTIG, RA., PRINCIPATO, T.E., ZEIGER, L.S.,

JOHNSON, E., ZHANG, H., LANG, P., PILCHIK, N.B., METSZ, J., DENITTIS, A.,BOERNER, P., BEUERLEIN, G., WALLNER, P.E., Int. J. Radiation Oncology BioI.Phys., 30, 1994,715-720.

[17] MULLER, J.H., ROSSlER, P.H., Acta Radiol. 1951, 35,449.

130