Stem Cells Untuk Penyembuhan Luka Pada Kulit

8/18/2019 Stem Cells Untuk Penyembuhan Luka Pada Kulit

1/13


2/13

berperan dalam sejumlah cara untuk membantu perbaikan luka 01ambar '2. !etode gabungan

dari tindakan sebabnya terapi sel diperkirakan menjadi lebih efektif daripada terapi alternatif

sederhana seperti pengobatan dengan factor pertumbuhan. Selain itu, pembatasan secra langsung

untuk terapi sitokin dan factor pertumbuhan jika dipisahkan akan memiliki stabilitas yang rendah

dan factor pertumbuhan waktu paruhnya menjadi pendek secara in io &3, 4( sama seperti

potensi resikonya yang terlihat jika hanya dilakukan terapi faktor pertumbuhan tunggal.

5ontohnya, penggunaan turunan factor pertumbuhan yang berasal dari platelet 0P)1"2 dapat

meningkatkan insiden kematian karena kanker &6(. )engan menggunakan sel hidup kita bisa

meniadakan keterbatasan pengiriman dari host yang mengarah ke terapi yang lebih baik.

Saat ini, metode dari manajemen luka bersifat paliatif, ketidakefektifan metode untuk

pemyembuhan luka yang kompleks merupakan masalah klinis yang berkelanjutan. Semakin

banyak penelitian yang menunjukkan efektiitas terapi sel untuk perbaikan 7 regenerasi luka pada

kulit 0Tabel '2. 8ni hanya bagian dari cerita+ rintangan masih perlu diatasi dan perlu didorong

secara komersial. Keselamatan, rintangan mengenai peraturan, dan biaya merupakan hambatan

utama bagi suksesnya terapi klinis ini. Untungnya, kesenjangan antara akademisi dan industri

sangat sedikit dilihat dari keberhasilan implementasi dengan kolaborasi dibidang

akademik7industry7pemerintah secara luas dan adanya usaha keras dari mereka. Beberapa

dekade terakhir kita telah melihat penerapan pada pasien sebagai wujud untuk mengatasi

kesenjangan ini.

Terapi sel yang paling tepat didefinisikan sebagai suatu strategi untuk menggunakan sel%

sel hidup sebagai terapi regeneratif untuk memperbaiki, mengganti, atau mengembalikan fungsi

biologis suatu sel. Stem sel diperkirakan memiliki pengaruh pada perbaikan7regenerasi yang

normal+ dengan demikian sebagian besar penelitian terfokus pada stem sel. Stem sel pada orang

dewasa sering dilakukan karena mereka relatif mudah didapatkan dan mudah untuk dikultur.

9ang penting, sumber sel ini tidak menjadi kekhawatiran secara etik seperti stem sel secara

embrionik. Stem sel pada dewasa dapat diperoleh dari hampir semua jaringan tapi sumsum

tulang, darah, dan adiposa adalah daerah asal sel yang paling banyak dilaporkan dalam literatur.

Sebuah potensi yang berisiko dari stem sel pada dewasa adalah potensi penularan penyakit tapi

risiko ini bisa dibatasi dengan skrining dan kirteria eksklusi yang ketat untuk donor sel. Terapi

autologus mungkin menghilangkan risiko penyakit tapi perhatian yang lebih besar adalah

kemungkinan perkembangan kearah keganasan. Telah ada laporan klinis mengenai karsinoma

pada pengobatan autograft&:(. Penelitian yang lebih lanjut diharapkan akan menghasilkan terapi

sel yang lebih aman dan lebih efektif.

Ulasan ini menilai tentang stem sel pada manusia dengan focus terapi tentang luka pada

kulit khususnya mengenai terap sel berdasarkan asal sel, uji klinis, dan keterbatasannya.


3/13

2. Perbaikan Luka Pada Kulit

Tujuan dari penyembuhan luka adalah untuk memperbaiki kulit agar dapat mencegah infeksi dan

mengembalikan integritas dan fungsi jaringan. Sayangnya, pada orang dewasa, proses ini

diarahkan agar tingkat penyembuhan lebih cepat, untuk mencegah infeksi, yang akhirnya

mengarah pada kualitas penyembuhan. $fek negatifnya adalah pembentukan bekas luka, di mana bentuk kulit menjadi berbeda dari jaringan asli dan sering disertai oleh hilangnya fungsi dan juga

menyebabkan nyeri dan dapat berdampak pada psikologis. Perawatan masa depan yang ideal

adalah meningkatnya tingkat penyembuhan sementara kualitas penyembuhan juga meningkat

sehingga menghasilkan proses regeneratif yang lebih baik dan menjadi orientasi tunggal. Proses

penyembuhan bisa dianggap terdiri dari tiga fase yang tumpang tindih, antara proses peradangan,

proliferasi, dan remodelling, di mana gangguan terhadap setiap fase ini dapat mengakibatkan

tertundanya, atau bahkan mengakibatkan penyembuhan yang tidak lengkap.

2.1. Luka pertama dan Proses peradangan

Penyembuhan luka dimulai segera setelah terjadinya cedera pada kulit, yang sering disertai

dengan rusaknya integritas dinding pembuluh darah yang mengarah ke ekstraasasi. ;al ini

menyebabkan trombosit akan beragregasi dan mengalami degranulasi, yang menghasilkan

aktiasi kaskade koagulasi dan pembentukan bekuan fibrin, mencegah kehilangan darah lebih

lanjut &'*7


4/13

Pembentukan matriks dimulai sekitar 6* jam setelah terjadi luka dan difasilitasi oleh fibroblas.

"ibroblas memasuki daerah luka akibat rangsangan faktor pertumbuhan termasuk P)1" dan

T1"%> &**(. Setelah berada dalam luka, fibroblas awalnya mengeluarkan deposit kolagen 888,

fibronectin, dan ;yaluronan. Angiogenesis, proses pembentukan kembali pembuluh darah

seluruh kulit yang terluka, juga terjadi ditahap ini. Suplai darah diperlukan untuk memasok kulit

yang terluka dengan nutrisi dan oksigen agar migrasi sel, proliferasi, dan proses diferensiasi bisa

terjadi. ;al ini diinisiasi oleh pelepasan @$1" dan faktor pertumbuhan fibroblast%* 0"1"%*2 dari

sel endotel yang rusak, keratinosit, dan makrofag &*-(. ;al ini memungkinkan sel endotel untuk

berkembang biak dan bermigrasi kedaerah luka untuk membentuk pembuluh darah jaringan yang

baru. Peristiwa ini juga membutuhkan proteolisis dan pembentuka dari matriks dermal yang

mirip dengan proses reepithelialisasi.

2.3. Remodelling

"ase ini meliputi hal%hal seperti sintesis kolagen, degradasi dan reorganisasi, dan sering

pembentukan jaringan parut. Ada penggantian fibronektin dan ;yaluronan oleh heparin sulfatdalam membran basal dan dermatan dan chondroitin sulfat dalam interstitium &=(. Ada juga

penggantian bertahap kolagen 888 dengan kolagen 8. Proses ini dikontrol ketat dan diatur oleh

ekspresi !!Ps dan inhibitor jaringan !!Ps 0T8!Ps2 &*/(. !!Ps bertanggung jawab untuk

degradasi jaringan kolagen dan T8!Ps, secara langsung '# ' mengikat !!Ps yang sesuai, untuk

menghambat aksi mereka &*3(. 8dealnya, renoasi matriks dermal akan mereformasi replika yang

tepat dari kulit asli, yang dapat diamati pada proses penyembuhan embrio sampai trimester

ketiga kehamilan &*4, *6(. )alam proses penyembuhan dewasa namun proses ini sering tidak

sempurna, dalam preferensi untuk penyembuhan yang dipercepat, jaringan baru memiliki

arsitektur yang berbeda dari aslinya dan dapat hasilnya adalah pembentukan jaringan parut &*:(,

yang dapat menyebabkan hilangnya fungsi kulit yang baru terbentuk serta memiliki dampak

psikologis dan terjadinya nyeri. aringan parut terdiri dari kolagen berserat tetapi tidak memiliki

bentuk arsitektur seperti jaringan normal+ serat kolagen cenderung lebih lurus. Selain itu,

jaringan parut tidak memiliki berbagai struktu pelengkap fisiologis epidermal seperti folikel atau

kelenjar keringat.

3. Mesenchymal Stem Cells

!esenchymal stem sel0!S52 adalah jenis sel multipoten yang timbul dari embrio jaringan ikat%

mesenkim. Sifat multipoten mereka memungkinkan mereka untuk siap berdiferensiasi menjadi

beberapa jenis sel yang berbeda termasuk osteoblas, kondrosit, adiposit, tenocytes, dan miosit, di bawah kondisi kultur tertentu &*=, -


5/13

8nternasional untuk Terapi Seluler mengusulkan sebuah karakteristik standar untuk stem sel yang

yang lebih baik dengan membandingkannya melalui penelitian. ;al ini juga termasuk bahwa

!S5s harus berada dalam plastik saat dipelihara dalam kondisi kultur jaringan yang standar,

dapat berdiferensiasi menjadi osteoblas, kondroblas, dan adipocytes, dan juga mengekspresikan

atau menjadi pengganti sel yang kurang &-*(. Telah disarankan bahwa semua penelitian harus

menunjukkan ekspresi 5)6-, 5)'


6/13

antimycotic. !S5 kemudian ditentukan, oleh aliran cytometry, dengan mengidentifikasi sel%sel

menjadi 5)=< I, 5)6- I, 5)'


7/13

gerakan bebas rasa sakit bersamaan dengan peningkatan fibroblas dan sel imun yang belum

mature dan yang sudah mature ditemukan dalam luka &/


8/13

kaki. Kedua perawatan sel menyebabkan sirkulasi darah membaik pada sekitar luka, serta

peningkatan jumlah waktu bebas nyeri yang dialami oleh pasien.Tidak ada amputasi yang

dialami pada kelompok perawatan sel 0Ada 4 dalam kelompok perlakuan saline2 tetapi B!%!S5

menunjukkan tingkat tercepat penyembuhan bila dibandingkan dengan B!%!G5s dan

pengobatan saline &/4(. Lebardast et al. 0*


9/13

tulang sehingga tidak diragukan lagi mengandung campuran dari !S5s, ;S5S, dan sel

progenitor multipoten lainnya. ;al ini dapat dimengerti bahwa ;S5S digerakkan menuju lokasi

luka pada kulit untuk memperbaiki dan memainkan peran penting dalam regulasi proliferasi dan

migrasi epitel dan dermal !S5s &4


10/13

Bisul pada tungkai dan kaki sering disertai dengan gangguan pembuluh darah. Fleh karena itu

$P5 proangiogenic adalah target terapi yang logis. Terapi $P5 telah terbukti meningkatkan

penyembuhan pada luka kulit dengan meningkatkan neoaskularisasi jaringan granulasi secara in

io &6'(. $P5 direkrut untuk daerah iskemik dari sumsum tulang dan berhubungan dengan

pertumbuhan pembuluh darah, untuk ringkasnya &6*(. Sejumlah pemicu mobilisasi telah

diidentifikasi dan termasuk gradien dalam jaringan hipoksia, endotel nitrat oksida sintase, nitrat

oksida, @$1"%A, !!P%=, dan 1!%5S" &46, 6-(. Salah satu mekanisme yang diusulkan untuk

keberhasilan oksigen hiperbarik dan pengobatan tekanan negatif dari luka iskemik adalah

mobilisasi $P5 dan stem sel lainnya &46, 6/, 63(, serta pelepasan faktor angiogenik seperti

@$1", P)1", protein inflamasi makrofag 0!8P2, dan "1"%* &6-, 64%6:(.

Ada bukti yang menunjukkan bahwa $P5 tidak efektif bekerja pada pasien yang menderita

diabetes &6=%:*(. $P5 menunjukkan gangguan mobilisasi, penurunan potensial proliferasi, dan

peningkatan apoptosis yang menyebabkan jumlah $P5 berkurang dan tertundanya penyembuhan

luka &:-(. Fleh karena itu pemberian $P5 langsung pada luka adalah opsi yang sesuai.@ariasi

pemberian terapi yang menarik telah diteliti pada pemberian $P5. Kim et al. 0*


11/13

Sebuah hal yang sangat menjanjikan dari manusia berasal dari !AP5s 0h!AP5s2 adalah

kemampuan imunomodulator mereka+ mereka menunjukkan kemampuan imunosupresif kuat

terhadap proliferasi sel%T &:=(. !eskipun mekanisme efek ini tidak dipahami sepenuhnya, hasil

ini berkorelasi dengan h!S5s. 8ni adalah pertama kalinya efek ini ditunjukkan oleh h!AP5s

sehingga membuka jalan bagi uji klinis lebih lanjut. !eskipun kemampuan imunosupresif ini

tetap sebagian besar belum diselidiki pada perbaikan luka dan diinginkan timbul pada lokasi

luka, ada banyak minat dalam pemanfaatan h!AP5s untuk pengobatan penyakit graft%ersus%

host 01@;)2, khusus, untuk uji coba klinis mengeksplorasi potensi h!AP5s untuk mencegah

penolakan dari transplantasi stem sel hematopoietik dan meningkatkan engraftment dalam kasus%

kasus leukemia dan mengurangi penolakan organ setelah transplantasi hati &=', =*(.

uka yang sering pada kulit adalah iskemia dan lokal hipoksia+ yang mengarah pada luka kecil

yang bersifat kronik di mana sel%sel yang sudah tua atau fenotipnya berubah&=-, =/(. ;al ini

menunjukkan bahwa ketika h!AP5s yang diberikan dalam model murine ekstremitas yang

mengalami moderat iskemik, angiogenesis meningkat secara signifikan. ;al ini juga

menunjukkan bahwa proliferasi stem sel endogen meningkat untuk mengurangi iskemia dan

memperbaiki fungsi &=3(. Potensi klinik sel ini jelas dan kunci sebenarnya adalah tingginya

kapasitas proliferasi. ;al ini memungkinkan untuk dilakukannya uji klinik yang besar pada

donor tunggal. Sangat dekat dalam masa depan, kita harus berharap untuk melihat h!AP5s

diterapkan pada perbaikan luka kulit dalam uji klinis pada manusia.

Sementara ini sumsum tulang tampaknya menjadi sumber utama terapi sel, kulit itu sendiri

sebenarnya memegang potensi untuk penyembuhan luka pada dirinya sendiri. Ada bukti yang

menunjukkan bahwa kulit mungkin bisa menjadi sumber !P5s &=4, =6( . ;al ini memiliki

keuntungan bahwa mereka lebih mudah didapatkan daripada !P5s yang berasal dari sumsum

tulang dan adiposa. Selain itu, !P5s kulit yang diturunkan berasal dari folikel rambut yang

memberikan efek kekebalan terhadap lingkungan yang dapat memungkinkan penggunaan

alogenik dari sel%sel terapi dengan penurunan risiko penolakan &=:(.

%. Cara pemberian sel

5ara pemberian sel untuk luka kulit memberikan tantangan yang unik dan spesifik. !eskipun

suntikan suspensi sel dapat menjadi metode yang paling sederhana, namun mungkin ini bukan

metode yang optimal untuk memberikan sel untuk kulit yang luka. Pertama%tama, injeksi

langsung ke dalam luka mungkin sulit pada ulkus kaki yang telah lama yang memiliki lapisan

tebal padat jaringan parut. Untuk mengurangi masalah ini dan juga memberikan lingkungan yanglebih reseptif untuk sel untuk diberikan, debridement dari lokasi luka sering dilakukan sebelum

pemberian sel. )ebridement menghilangkan setiap jaringan parut, fibrin, dan jaringan nekrotik

dan juga menyebabkan pendarahan pada luka. Perdarahan ini bertujuan untuk mengatasi masalah

kedua+ luka kronis paling banyak disebabkan oleh karena iskemik. uka kronis menunjukkan

miskin aliran darah dan lingkungan yang tidak bersahabat untuk sel apapun. Secara teori, dengan

menginduksi perdarahan, mungkin cukup untuk mengurangi lingkungan yang tidak bersahabat


12/13

cukup lama untuk sel yang akan diberikan untuk menyebabkan dan merangsang cascade

penyembuhan.

Uji coba terapi yang diterbitkan pada Tabel ' semua memberikan sel dalam bentuk suspensi atau

matriks hidrogel. Sementara ini telah menjadi prosedur yang hampir standar untuk terapi sel,

keterbatasan tersebut dapat memberikan alternatif pendekatan dengan tujuan agar dapatmengurangi biaya atau meningkatkan efikasi &==(.

9oshikawa et al. 0*


13/13

)imasa depan penggunakan metode yang standar akan memungkinkan perbandingan yang lebih

baik+ ini akan membantu membangun bukti klinis yang lebih kuat, penting untuk terapi stem sel

yang akan diambil selanjutnya.

!ekanisme aksi secara luas dipahami tetapi mereka perlu didefinisikan lebih lanjut dan model

perlu dikembangkan untuk mengealuasi jenis tindakan. Sementara pengobatan luka dengan populasi heterogen sel memberikan hasil yang menjanjikan, mengidentifikasi efek sel yang

paling menguntungkan untuk terapi akan memberikan pendekatan yang lebih elegan dan efektif.

Sehingga masuk akal untuk meminimalkan risiko dan dapat dicapai produk yang lebih baik.

Stem Cells Untuk Penyembuhan Luka Pada Kulit

Documents

Transcript of Stem Cells Untuk Penyembuhan Luka Pada Kulit