Stase Cardio 2

download Stase Cardio 2

of 31

  • date post

    06-Jul-2018
  • Category

    Documents

  • view

    220
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Stase Cardio 2

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    1/31

     J Am Coll Cardiol. 2009 June 30; 54 (1 Suppl): S20–S31. doi:10.1016/j.jacc.2009.04.018.

    Dasar selular dan molekular hipertensi arteria pulmonalis

    Nicola! ". #o$$ell% #&% #'% Se$e &dno*% #'% +',% S*epen -. &$ce$% #'% &% Joceln 'upui!% #'% +'% +e*e$ -lod Jone!% +'% #a$a$e* . #ac-ean% +'% 7an . #c#u$*$% +'% u$* . S*ena$% #'% +a*$icia &. e$* "ei!!ann% +'% Ja!on ?.@J. Auan% #'% +'% and B. enne* "ei$% #'

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    2/31

    Abstrak

    Hipertensi arteria pulmonalis (PAH) disebabkan oleh perubahan fungsional  dan struktural  pada  vaskularisasi  pulmonal, yang berakibat pada peningkatan resistensi  vaskular pulmonal. Proses remodeling  pembuluh darah pulmonal disertai oleh disfungsi endotel, aktivasi  fibroblas  dan sel otot polos, gangguan antarsel dalam dinding pembuluh, serta rekrutmen sel-sel progenitor  yang bersirkulasi. Temuan terkini telah kembali ditetapkan mengenai peran  vasokonstriksi kronis pada proses remodeling. Meskipun patologi dari PAH pada paru telah diketahui dengan baik,

    artikel ini fokus pada proses selular dan molekular yang terlibat. Seara khusus, kami fokus pada peran guanosin trifosfat famili Rho (homolog !as) pada fungsi endotel dan  vasokonstriksi. "angguan antarsel endotel dan otot polos pembuluh darah dieksplorasi dalam konteks mutasi pada reseptor protein morfogenetik tulang tipe II, perubahan pada sinyal angiopoietin-1/TIE dan  !alur serotonin. #ami $uga menin$au kembali peran kanal ion " bergerbang tegangan #"v$ dan kanal reseptor potensial transien pada regulasi %&a'( dan %" '( sitosolik ,  vasokonstriksi, proliferasi, dan pertahanan hidup sel. #ami menekankan pentingnya matriks 

    ekstraselular  sebagai regulator aktif  perilaku sel dan fenotipenya, serta mengevaluasi peran glikoprotein tenaskin-) sebagai mediator kuni proses remodeling pembuluh darah pulmonal, miofibroblas, dan menin$au kembali bukti yang mendukung keterlibatan transisi endotel-mesenkimal  dan rekrutmen sel-sel progenitor mesenkimal yang bersirkulasi. "ata kun)i% hipertensi arteria pulmonalis, dasar selular, molekula

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    3/31

    PENDAHULUAN Meskipun intervensi obat sekarang ini yang telah diketahui berhasil untuk pengobatan ge$ala&ge$ala hipertensi arteria pulmonalis (PAH), dan kemungkinan peningkatan kelangsungan hidupnya, kebanyakan pasien

    seringnya men$adi resisten terhadap terapi dan kalah oleh penyakitnya. 'eberapa tahun yang lalu telah ditemukan peningkatan yang berarti dalam pengetahuan mengenai mekanisme selular dan molekular  yang  bertanggung $aab terhadap patobiologi PAH.

    !angkuman ini bertu$uan untuk menya$ikan keadaan terkini mengenai pemahaman kami tentang  beberapa mekanisme kun)i (*ambar 1). #ami $uga mengindikasikan bagian dan arah yang lebih lan$ut serta pendekatan terapi baru.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    4/31

     

    +igure 1, )hemati) diagram depi)ting potential me)hanisms involved in the development of PAH  A*+apoptoti volume

    derease -aM+almodulin *A"+diaylglyerol  E m+membrane potential "/+epidermal groth fator "P-!+" protein& oupled reeptor HH+human herpes virus 0P1+inositol 2,3,4& trisphosphate M5-+myosin light hain M5-#+myosin light hain kinase

    P*"/+platelet&derivedgroth fator P#-+protein kinase - P5-+phospholipase - !6S+reative o7ygen speies !T#+reeptor tyrosine kinase S!+saroplasmi retiulum.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    5/31

    Disfungsi endotel pada PAH 

    Sel&sel endotel mengenali regulator utama fungsi vaskular, dan disfungsi endotel men$adi tidak seimbang dari berbagai aspek dalam%

    produksi sel endotel vasokonstriksi versus vasodilatasi,

    aktivator versus inhibitor pertumbuhan dan migrasi sel otot polos,

    mediator protrombotik versus antitrombotik , serta

    sinyal proinflamasi versus anti-inflamasi.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    6/31

    Rho guanosin trifosfat (GTPase) pada disfungsi endotel

    Protein pengikat Rho  (homolog !as) *TP  meregulasi banyak proses selular, termasuk transkripsi  gen, diferensiasi, proliferasi, hipertrofi, apoptosis, fagositosis, adhesi, migrasi, dan kontraksi (2).

    Pada mekanisme prototipik sinyal RhoA *TPase, petanda lingkungan,  beker$a melalui reseptor yang berikatan dengan protein *  atau reseptor& dependen dan independen tirosin kinase, yang mengaktivasi faktor&faktor pertukaran nukleotida guanin, yang menginduksi pertukaran *.P  men$adi ikatan *TP dan translokasi *TP-RhoA men$adi membran plasma.

    Translokasi membran membutuhkan prenilasi posttranslasi. #etika translokasi membran plasma ter$adi, *TP-RhoA mengaktivasi efektornya, termasuk 8 bentuk isoform !6-#, !6-# 0 (R&"0) dan !6-# 00 (R&" ).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    7/31

    Rho guanosin trifosfat (GTPase) pada disfungsi endotel

    Regulasi negatif aktivasi RhoA   termasuk inhibitor disosiasi nukleotida guanin, yang berlaanan ker$anya dengan pertukaran "TP men$adi "*P protein pengativasi *TPase, yang mengatalisasi defosforilasi dan inaktivasi

    ikatan membran "TP&!hoA statin, yang menghambat isoprenilasi !hoA dan kemudian menegah translokasi "TP&!hoA men$adi membran sel (8) serta protein kinase A dan *, yang dengan fosforilasi !hoA $uga menegah translokasi protein terikat "TP (1).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    8/31

    Rho GTPase dan permeabilitas sel endotel

    Rho *TPase  berpartisipasi dalam proliferasi  sel endotel dan apoptosis. Menariknya, hipertrofi, fenotipe resisten apoptosis sel endotel PAH dapat disebabkan oleh aktivasi persisten transduser sinyal dan aktivator transkripsi 1

    (TAT2) (9), yang merupakan target hilir !ho "TPase. STAT1 memediasi faktor nuklear :' (3+-45) yang diinduksi !ho&A dan transkripsi siklin .1 serta terlibat dalam translokasi ;/&:' (

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    9/31

    Peran Rho GTPase dalam thrombosis  

    Trombosis in situ pada arteriae pulmonales  berkontribusi pada PAH. Sel endotel seara langsung terlibat dalam proses fibrinolotik  melalui sintesis dan pelepasan aktivator plasminogen profibrinolitik $aringan dan inhibitor&2

    aktivator plasminogen antifibrinolitik= profibrinolitik (PAI-1). Stimulasi sel endotel arteri sistemik ekspresi PA0&2 oleh angiotensin II, protein reaktif &, glukosa  tinggi, dan adhesi monosit semuanya  bergantung pada aktivasi sinyal RhoA/R&" . Miripnya, ekspresi faktor  $aringan sel endotel, mediator protrombotik lainnya, meningkatnya arteriae pulmonales PAH paru, diregulasi naik oleh sinyal RhoA/R&" (>).

    ?alur sinyal RhoA/ R&" dan Ra)/PA"  diimplikasikan dalam aktivasi dan agregasi platelet yang diinduksi trombin dan T6A  (@).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    10/31

    Nitrit oksida (NO) dan prostasiklin (PGI  )  

    .isfungsi endotel pada PAH dierminkan oleh penurunan  produksi  vasodilator= ;6 dan P"08 inhibitor pertumbuhan serta peningkatan produksi

     vasokonstriktor= ko&mitogen, seperti endotelin&2 dan tromboksan A 8.

    inyal 3 dimediasi utamanya oleh $alur guanilat siklase= guanosin monofosfat siklik ()*7P). *egradasi messenger  kedua ;6, "MP, oleh fosfodiesterase utamanya dilakukan oleh P.E8.

     

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    11/31

    Nitrit oksida (NO) dan prostasiklin (PGI  ) 

    Penurunan bioavailabilitas ;6 pada PAH dapat disebabkan oleh penurunan ekspresi sintase ;6 endotelial (e3), inhibisi aktivitas enimatik e;6S, dan inaktivasi ;6 oleh anion superoksida.

     Aktivasi $alur !hoA=!6-# endothelial dapat terlibat dalam setidaknya 

    proses pertama. Sebagai ontoh, aktivasi !hoA=!6-# memediasi inhibisi  yang diinduksi hipoksia dan trombin baik ekspresi dan aktivitas e;6S pada sel endotel kultur (2B). Aktivitas arginase 00, yang menurunkan sintesis ;6 dengan  berkompetisi dengan e;6S untuk substrat 5&arginin, meningkat pada sel endotel PAH (22), dan sinyal !hoA=!6-# memediasi aktivasi e;6S yang diinduksi trombin dan T;/&C= lipopolisakarida (28).

    Pasien dengan PAH idiopatik (IPAH) mengalami peningkatan kadar inhibitorendogen e3  plasma, dimetilarginin asimetris ( A.7A ) (21), serta kadar  A*MA dan enim yang mendegradasinya, dimetilarginin dimetilaminohidrolase (..AH), yang seara bersamaan meningkat  dan menurun  pada endotel arteria pulmonalis pasien 0PAH (21).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    12/31

    Nitrit oksida (NO) dan prostasiklin (PGI  )  

    P*I  menstimulasi pembentukan adenosin monofosfat siklik ()A7P), yang

     $uga menginhibisi proliferasi 7&  dan menurunkan agregasi platelet. *efisiensi P*I dan P*I sintase serta berlebihnya tromboksan ditemukan

    pada PAH (23). Terlebih, tidak adanya reseptor P"08  mengakibatkan  menit mengalami

    hipertensi pulmonal (PH) yang diinduksi hipoksia men$adi lebih berat (24). Sebaliknya, menit yang mengekspresikan P"08  berlebih terlindung dari PH   yang diinduksi hipoksia (29).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    13/31

    Ang