MALARIA DITINJAU SECARA UMUM

Sejarah

~telah diketahui sejak zaman Yunani.

~Malaria diduga disebabkan hukuman dewa, kerana waktu itu wabah disekitar Kota Roma. Penyakit ini banyak ditemukan di daerah rawa (swamp) yang mengeluarkan bau busuk ke sekitarnya , sehingga disebut ‘malaria” ( mal area = udara buruk=bad air )

~Abad ke-19- Laveran menemukan stadium gamteosit berbentu pisang pada penderita malaria.

~Ross ( 1897 )- Menemukan malaria ditularkan oleh nyamuk yang banyak terdapat di sekitar rawa.

EtiologiProtozoa genus plasmodium merupakan penyebab dari malaria yang terdiri dari

empat spesies, yaitu :

1) Plasmodium falcifarum penyebab malaria tropika2) Plasmodium ovale penyebab malaria ovale3) Plasmodium vivax penyebab malaria tertiana4) Plasmodium malariae penyebab malarua Quartanu

Malaria juga melibatkan proses perantara yaitu manusia maupun vertebra lainnya, dan hosper definitif yaitu nyamuk anopheles.

Epidemiologi

-Ditemukan 64 ° lintang utara ( Archangel di Russia ) sampai 32 ° selatan ( Cordoba di Argentian ), dari daerah rendah 400m di bawah permukaan laut ( Laut mat ) sampai 2600 m di atas permukaan laut ( Londiani di Kenya ) atau 2800 m ( Cochabamba di Bolivia ). Antara garis lintang dan bujur terdapat di daerah yang bebas Malaria. Di Indonesia penyakit malaria di temukan di seluruh kepulauan , terutama di kawasan Timur Inonesia.

Tingginya side positive rate ( SPR ) menentukan endemisitas suatu daerah dan pola klinis penyakit malaria akan berbeda. Secara tradisi endemisitas dibagi menjadi :

HIPOendemik: Bila parasite rate atau spleen rate 0-10 % (byk dijumpai malaria serebral, malaria dengan gangguan fungsi hati atau gangguan fungsi ginjal pada usia dewasa )

MESOendemik : Bila parasite rate atau spleen rate 10-50% (byk ditemukan malaria serebral )

HIPERendemik : Bila parasite rate atau spleen rate 50-75% (byk ditemukan malaria serebral )

HOLOendemik : Bila parasite rate atau spleen rate ˃7 5% ( Byk ditemukan anemia berat )

Parasite rate dan spleen rate ditentukan pada pemeriksaan anak-anak berusia 2-9 tahun.

Morfologi dan daur/siklus hidup ~ Daur keempat spesies plasmodium pada manusia umumnya sama. Proses tersebut terdiri atas fase seksual eksogen ( Sporogoni = sporulation involving multiple fission of sporont , resulting in the formation of sporocyst and sporozoites ) dan fase aseksual ( Skizogoni= the asexual reproduction of sporozoan parasite( sporozoite ) by multiple fission of the nucleus of the parasite followed by segmentation of the cytoplasm, giving rise to merozoites) dalam badan hospes vertebrata.

~Fase aseksual mempunyai 2 siklus: 1. Daur eritrosit dalam darah ( skizogoni eritrosit )

2. Daur dalam sel parenkim=the functional elements of an organ hati ( Skizogoni eksoeritrosit ) atau stadium jaringan dengan a) skizogoni praeritrosit ( skizogoni eksoeritrosit primer ) setelah sporozoit masuk dalam sel hati , dan b ) skizogoni eksoeritrosit sekunder yang berlangsung dalam hati.

~Hasil penelitian pada malaria primata menunjukkan bahawa ada dua populasi sporozoit yang berbeda , yaitu sporozoit yang secara langsung mengalami pertumbuhan dan sporozoit yang tetap “tidur= dormant “ selama periode tertentu ( disebut hipnozoit ), sampaimenjadi aktif kembali dan mengalami skizogoni. Pada infeksi P.falciparum dan P. malariae hanya terdapat satu generasi aseksual dalam hati sebelum daur dalam darah dimulai; Sedudah itu daur dalam hati tidak dilanjutkan lagi. Pada infeksi P.vivax dan P.ovale daur eksoeritrosit berlangsung terus sampai bertahun-tahun melengkapi perjalanan penyait yang dapat berlangsung lama ( bila tidak diobati ) disertai banyak relaps.

Parasit dalam Hospes Vertebrata ( Hospers Perantara )

Fase Jaringan

Bila nyamuk anopheles betina yang mengandung parasit malaria dalam kelenjar liurnya menusuk hospes, sporozoit yang berada dalam air liurnya masuk melalui probosis yang ditusukkan kedalam kulit. Sporozoit segera masuk dalam peredaran darah dan setelah 30 menit sampai 60 menit masuk ke dalam hati. Banyak yang dihancurkan oleh fagosit , dan sebahagian masuk dalam sel hati (hepatosit ) menjadi trofozoit hati dan berkembangbiak. Proses ini disebut skizogoni praeritrosit atau eksoeritrositer primer . Inti parasit membelah diri berulang-ulang dan skizon jaringan (skizon hati ) berbentuk bulat atau lonjong, menjadi besar sampai berukuran 45µ.Pembelahan ini disertai pembelahan sitoplasma yang mengelilingi setiap inti sehingga terbentuk beribu-ribu merozoit berinti satu dengan ukuran 1,0 sampai 1,8 µ. Inti sel terdorong ke tepi tetapi tidak ada reaksi di sekitar jaringan hati.

Fase ini berlangsung beberapa waktu , tergantung dari spesies parasit malaria.

Tabel: Skizogoni Jaringan pada MalariaSpesies Fase praeritrosit

(hari )Besar Skizon (mikron )

Jumlah merozoit

P.vivax 6-8 45 10 000P.falciparum 5 .5 -7 60 40 000P.malariae 12-16 45 2 000P.ovale 9 70 15 000

Pada akhir fase praeritrosit , skizon pecah, merozoit keluar dan masuk peredaran darah . Sebahagian besar menyerang eritrosit yang berada di sinusoid hati tetapi beberapa difagositosis. Pada p.vivax dan p.ovale sebahagian sporozoit yang menjadi hipnozoit setelah beberapa waktu ( beberapa bulan sampai 5 tahun ) menjadi aktif kembali dan mulai dengan skizogoni eksoeritrosit sekunder.Proses tersebut dianggap sebagai timbulnya relaps yaitu parasit ditemukan kembali dalam darah setelah pemberian obat skizontisida darah yang adekuat. P.falciparum dan P.malariae tidak mempunyai fase eksoeritrosit sekunder; sehingga kekambuhannya disebabkan oleh proliferasi stadium eritrositik dan dikenal sebagai rekrudesensi (rekrudesensi=reccurence of symptoms after temporary abatement).Hal ini dapat disebabkan skizontisida darah tidak seluruhnya mengeliminasi stadium parasit yang ada di sel darah merah, berkurangnya imunitas alami atau adanya varian parasit baru yang tidak di kenali hospes . Rekrudesensi yanf panjang kadang-kadang dijumpai pada P.malariae yang disebabkan oleh stadium eritrositik yang menetap dalam sirkulasi mikrokapiler jaringan .Kenyataan berikut ini menunjang relaps tidak ada pada infeksi P.malariae : 1) Infeksi P.malariae dapat disembuhkan dengan obat skizontisida darah saja; 2) tidak pernah ditemukan skizon eksoeritrositik dalam hati manusia atau simpanse stekah siklus praeritrositik; dan 3) parasit menetap dalam darah untuk jangka waktu panjang yang dapat dibuktikan pada beberapa kasus malaria transfusi.

Fase aseksual dalam darahWaktu antara permulaan infeksi sampai parasit malaria ditemukan darah tepi disebut

masa pra-paten . Masa ini dapat dibedakan dengan tunas/inkubasi yang berhubungan dengan timbulnya gejala klinis penyakit malaria. Merozoit yang dilepaskan oleh skizon jaringan mulai menyerang eritrosit. Invasi merozoit bergantung pada interaksi reseptor pada eritrosit, glikoforin dan merozoit sendiri. Setelah berada dalam sirkulasi darah merozoi t akan menyerang eritrosit dan masuk melalui reseptor permukaan eritrosit. Pada P.vivax reseptor ini berhubungan dengan faktor antigen Duffy Fya atay Fyb . Hal ini menyebabkan individu dengan golongan darah Duffy negetif tidak terinfeksi malaria vivax. Reseptor untuk P.falciparum diduga suatu glycophorins (=any of several related proteins that can project through the thickness of the cell membrane of erythrocytes: they attach to oligosaccharides at the outer cell membrane surface and contractile proteins (spectrin and actin ) at the cytoplasmic surface ).sedangkan pada P.malariae dan P.ovale belum diketahui . Dalam waktu kurang dari 12 jam parasit berubah menjadi ring, pada P.falciparum menjadi bentuk stereo-headphones, yang mengandung kromatin dalam intinya dikelilingi sitoplasma.Sisi anterior merozoit melekat pada membran eritrosit , kemudian membran merozoit menebal dan bergabung dengan membran plasma eritrosit, lali melakukan invaginasi, membentuk vakuol

dengan parasit berada di dalamnya .Pada saatmerozoit masuk, selaput permukaan dijepit sehingga lepas. Seluruh proses ini berlangsung selama kurang lebih 30 detik. Stadium termuda dalam darah berbentuk bulat, kecil; beberapa diantaranya mengandung vakuol sehingga sitoplasma terdorong ke tepi dan inti berada di kutubnya. Oleh kerana sitoplasma mempunyai bentuk lingkaran, maka parasit muda disebut bentuk cincin. Selama pertumbuhan, bentuknya berubah menjadi tidak teratur.Stadium muda ini disebut trofozoit . Parasit mencernakan hemoglobin dalam eritrosit dan sisa metaboolismenya berupa pigmen malaria ( hemozoin dan hematin ). Pigmen yang mengandung zat besi dapat dilihat dalam parasit sebagai butir-butir berwarna kuning tengguli hingga tengguli hitam yang makin jelas pada stadium lanjut. Setelah masa pertumbuhan, parasit berkembangbiak secara aseksual melalui proses pembelahan yang disebut skizogoni .Inti parasit membeah diri menjadi sejumlah inti yang lebih kecil. Kemudian dilanjutkan dengan pembelahan sitoplasma untuk membentuk skizon .Skizon matang mengandung bentuk-bentuk bulat kecil, terdiri atas inti dan sitoplasma yang disebut merozoit. Setelah proses skizogoni selsesai , eritrosit pecah dan merozoit dilepaskan dalam aliran darah ( sporulasi ). Kemudian merozoit memasuki eritrosit baru dan generasi lain dibentuk dengan cara yang sama. Pada daur eritrosit , skizogoni berlangsung secara berulang-ulang selama infeksi dan menimbulkan parasitemia yang meningkat dengan cepat sampai proses dihambat oleh respons imun hospes.

Perkembangan parasit dalam eritrosit menyebabkan perubahan pada eritrosit , misalnya sitoplasma bertitik-titik pada P.vivax.Perubahan ini khas untuk spesies parasit. Periodisitas skizogoni berbeda-beda , tergantung spesiesnya . Daur skizogoni (fase eritrosit ) berlangsung 48 jam pada P.vivax dan P.ovale , kurang dari 48 jam pada P.falciparum dan 72 jam pada P.malariae. Pada stadium permulaan infeksi dapat ditemukan beberapa kelompok (broods ) parasit yang tumbuh pada saat yang berbeda sehingga gejala demam tidak menunjukkan periodisitas yang khas. Kemudian periodisitasnya menjadi lebih sinkron dan gejala demam memberi gambaran tersia atau kuartana.

Fase seksual dalam darah

Setelah 2 atau 3 generasi ( 3-15 hari ) merozoit dibentuk , sebahagaian merozoit tumbuh menjadi stadium seksual .Proses ini disebut gametogoni ( gametositogenesis ). Stadium seksual tumbuh tetapi intinya tidak membelah. Gametosit mempunyai bentuk yang berbeda pada berbagai spesies; pada P.falciparum bentuknya seperti sabit/pisang bila sudah matang; pada spesies lain bentuknya bulat.pada semua plasmodium dengan pulasan khusus , gametosit betina (MAKROgametosit ) mempunyai sitoplasma berwarna biru dengan inti kecil padat dan pada gametosit jantan ( MIKROgametosit ) sitoplasma berwarna biru pucat atau merah muda dengan inti besar dan difus. Kedua macam gametosit mengandung banyak pigmen.

Parasit dalam Hospes Invertebrata ( Hospes Definitif )

EksflagelasiBila Anopheles mengisap darah hospes manusia yang mengandungparasit malaria,

parasit aseksual dicernakan bersama eritrosit, tetapi gametosit dpat tumbuh terus. Inti pada mikrogametosit membelah menjadi 4 sampai 8 yang masing-masing menjadi bentuk panjang seperti benang ( flagel ) dengan ukuran 20-25 µ, menonjol keluar dari sel induk, bergerak-gerak sebentar kemudian melepaskan diri.Proses ini ( eksflagelasi ) hanya berlangsung beberapa menit pada suhu yang sesuai dan dapat dilihat dengan mikroskop pada sediaan darah basah yang masih segar tanpa diwarnai. Flagel atau gamet jantan disebut mikrogamet: makrogametosit mengalami proses pematangan ( maturasi ) dan menjadi gamet betina atau MAKROgamet.Dalam lambung nyamuk mikrogamet tertarik oleh makrogamet yang membentuk tonjolan kecil tempat masuk mikrogamet sehingga pembuahan dapat berlangsung .Hasil pembuahan disebut zigot.

SporogoniPada permulaan, zigot merupakan bentuk bulat yang tidak bergerak, tetapi dalam

waktu 18-24 jam menjadi bentuk panjang dan dapat bergerak : stadium seperti cacing ini berukuran panjang 8-24 µ dan disebut ookinet . Ookinet kemudian menembus dinding lambung melalui sel epitel ke permukaan luar lambung dan menjadi bentuk bulat , disebut Ookista . Jumlah ookista pada lambung Anopheles berkisar antara beberapa ratus. Ookista makin lama makin besar sehingga merupakan bulatan semi-transparen, berukuran 40-80 µ dan

mengandung butir-butir pigmen. Letak dan besar butir pigmen serta warnanya khas untuk setiap spesies plasmodium. Bila ookista makin membesar hingga berdiameter 500 µ dan intinya membelah, pigmen tidak tampak lagi. Inti sudah dikelilingi protoplasma yang merupakan bentuk memanjang pada bagian tepi sehingga tampak sejumlah besar bentuk-bentuk yang kedua ujungnya runcing dengan inti ditengahnya ( sporozoit ) dan panjangnya 10-15 µ. Kemudian ookista pecah, ribuan sporozoit dilepaskan dan bergerak dalam rongga badan nyamuk untuk mencapai kelenjar liur. Nyamuk sekarang menjadi infektif . Bila nyamuk menghisap darah setelah menusuk kulit manusia ,sporozoit masuk ke dalam luka tusuk dan mencapai aliran darah .Sporogoni yang dimulai dari pematangan gametosit sampai menjadi sporozoit infektif , berlangsung 8-35 hari, bergantung pada suhu lingkungan dan spesies parasit.

Cara InfeksiWaktu antara nyamuk menghisap darah yang mengandung gametosit sampai

mengandung sporozoit dalam kelenjar liurnya, disebut masa tunas ekstrinsik . Sporozoit adalah bentuk infektif . infeksi dapat terjadi dengan 2 cara , yaitu:

1. Secara alami melalui vektor: Bila sporozoit dimasukkan ke dalam badan manusia dengan tusukan nyamuk.

2. Secara induks ( Induced ) : Bila stadium aseksual dalam eritrosit secara tidak sengaja masuk dalam badan manusia melalui darah. ( misalnya melalui transfusi darah, suntikan atau kongenital ( bayi baru lahir mendapat infeksi dari ibu yang menderita malaria melalui darah plasenta) ) .

Patogenesis

-Setelah melalui jaringan hati. P.falciparum melepaskan 18-24 merozoit ke dalam sirkulasi dan merozoit masuk dalam sel RES di limpa seterusnya mengalami fagositosis serta filtrasi. Merozoit yang lolos akan menginvasi eritrosit. Seterusnya parasit berkembang biak secara aseksual dalam eritrosit.Bentuk aseksual parasit dalam eritrosit (EP ) inilah yang bertanggungjawab dalam patogenesa terjadinya malaria pada manusia.

-patogenesis malaria falciparum dipengaruhi oleh : Faktor parasit : Intensitas transmisi, densitas parasit dan virulensi parasit. Faktor penjamu (host ) : Tingkat endemisitas daerah, genetik, usia, status gizi dan

imunologi.

-Parasit dalam eritrosit (EP ) mengalami 2 stadium: Stadium cincin pada 24 jam I Stadium matur pada 24 jam ke II

~Permukaan EP stadium cincin akan menampilkan antigen RESA (Ring –erythrocyte surface antigen ) yang menghilang setelah parasit masuk stadium matur.~ Permukaan membran EP stadium matur akan mengalami penonjolan dan membentuk knoob dengan histidin Rich-protein-1 ( HRP-1 ) sebagai komponen utamanya. Selanjutnya bila EP tersebut mengalami merogoni, akan dilepaskantoksin malaria berupa GPI

(glikosilofosfatidilinositol yang merangsang pelepasan TNF-α dan Interleukin-1 (IL-1) dari makrofag.

Sitoadherensi= perlekatan antara EP std. Matur pada permukaan endotel vaskuler. Perlekatan terjadi dengan molekul adhesif yang terletak dipermukaan knob EP

melekat dengan molekul adhesif yang terletak dipermukaan endotel vaskuler. Molekul adhesif dipermukaan knob EP secara kolektif disebut PfEMP-1( merupakan

protein-protein hasil ekspresi genetik oleh sekelompok gen yang berada di permukaan knob. Kelompok gen ini disebut VAR. Gen VAR mempunyai kapasitas variasi antigenik yang sangat besar.

Sekuestrasi Sitoadheren menyebabkan EP matur tidak beredar kembali dalam sirkulasi. Parasit dalam eritrosit yang tinggal dalam jaringan mikrovaskular EP matur yang

mengalami sekuestrasi. Hanya P.falciparum yang mengalami sekuestrasi, kerana pada plasmodium lainnya

seluruh siklus terjadi pada pembuluh darah perifer. Sekuestras terjadi pada organ2 vital dan hampir semua jaringan dalam tubuh. Sekuestrasi tertinggi terdapat di otak, diikuti dengan hepar dan ginjal, paru,jantung

usus dan kulit. Sekuestrasi ini diduga memegang peranan utama dalam patofisiologi malaria berat.

Rosetting =berkelompoknya EP matur yang diselubungi ≥10 eritrosit yang non-parasit. Plasmodium yang dapat melakukan sitoadherensi juga yang dapat melakukan

rosetting. Rosetting menyebabkan obstruksi aliran darah lokal/ dalam jaringan sehingga

mempermudah terjadinya sitoadheren. Sitokin

Terbentuk dari sel endotel, monosit, dan makrofag setelah mendapat stimulasi dari malaria toksin (LPS,GPI)

Antara sitokinnya; TNF-α,IL-1,IL-6,IL -3, LT (lymphotoxin ) dan INF-ϒ. Penderita malaria serebal yang meninggal atau dengan komplikasi berat seperti

HIPOglikemia mempunyao kadar TNF-α yang tinggi. Malaria tanpa komplikasi kadar TNF-α,IL-1,IL-6 lebih rendah daru malaria

serebral.Neurotransmitter juga berperan.Nitrit Oksida

Memberikan efek protektif kerana membatasi perkembangan parasit dan menurunkan ekspresi molekuladhesi.

Diduga produksi NO lokal di organ terutama otak yang berlebihan dapat mengganggu fungsi organ tersebut.

Namun, kadar NO yang tepat memberikan perlindungan terhadapa malaria berat.

Patologi Studi hanya dapat dilakukan pada malaria p.falciparum kerana kematian biasanya

disebabkan oleh P.falciparum. Selain perubahan jaringan dalam patologi malaria yang penting ialah keadaan

mikrovaskuler dimana parasit malaria berada. Organ yg terlibat: otak, jantung, paru, hati-lipa, ginjal, usus, dan sumsum tulang. Pada otopsi dijumpai otak yang membengkak dengan perdarahan petekie yang

multipel pada jaringan putih (white matter ) . Hampir seluruh pembuluh kapiler dan vena penuh dengan parasit. Pada Jantung: +sekuestrasi , jantung relatif normal. Anemia: mikrovaskuler tampak pucat dan dilatasi Pada Paru: edema paru, pembentukan membran hialin, adanya aggregasi leukosit. Pada Ginjal: Tampak bengkak, tubulus mengalami iskemi, sekuestrasi pada kapiler

glomerulus, proliferasu sel mesangial dan endotel.( pd. Pmx imunofluorensen dijumpai imunoglobulin pd. Membran basal kapiler glomerulus )

Pada Saluran Cerna : SCBA dpt terjadi perdarahan kerana erosi, sekuestrasi, iskemi menyebabkan sakit perut.

Pada sumsum tulang : dijumpai dyserythropoises, makrofag mengandung banyak pigment, dan erythrophagocytosis.

ImunologiImunitas alamiah non-imunologis

Imunitas didapat non-spesifik ( non-addaptive /innate )

Imunitas didapat spesifik

*Resistensi terhadap malaria Sporozoi t langsung dilawan oleh makrofag dan monosit.

Tanggapan sistem imun terhadap infeksi spesifik.

Cth: Hb-S ( sickle cell trait ), Hb C,Hb E, thalasemia α/β, G6PD,Ovalositosis herediter, golongan darah Duffy .

*Sitokin IL (1,2,4,6,8,10),TNF-α yang dihasilkan oleh makrofag dan monosit menghambat pertumbuhan parasit (sitostatik )

Gejala Klinis ( Manifestasi umum Malaria ) Demam Periodik Splenomegali Anemia

Keluhan Prodormal Kelesuan Malaise Sakit belakang Sakit kepala Dingin di punggung Nyeri sendi dan tulang

Sering pada anak

Demam ringan,anoreksia, perut tak enak, diare ringan dan kadang-kadang dingin

Tabel: Manifestasi Klinik Infeksi Plasmodium Plasmodium Masa

InkubasiTipe Panas (jam )

Relaps Rekrudesensi Manifestasi

Falciparum 12 (9-14 )

24,36 --- + Hemolisis, anemia, ikterus, hemoglubinuria, syok, algid malaria, gejal serebral, edema paru, hipoglikemia, ggn kehamilan, kel. Retina, kematian

Vivax 13(12-17) -> 12 bulan

48 ++ -- Anemia kronik; splenomegali ruptur limpa

Ovale 17 (16-18 )

48 ++ -- Sama dengan vivax

Malariae 28 ( 18-40 )

72 -- + Rekrudesensi sampai 50 thn, splenomegali menetap, limpa jarang ruptur, sindroma nefrotik

Gejala Klasik= Trias malaria Menggigil Demam Berkeringat

Demam Periodisitas demam berhubungan dengan waktu pecahnya sejumlah skizon matang dan keluarnya merozoit yang masuk dalam aliran darah ( sporulasi ).

Serangan demam yang khas terdiri atas beberapa stadium :Stadium DeskripsiMenggigil Mulai menggigil

Penderita menutupi badannya dengan baju tebal dengan selimut

Nadi cepat tapi lemah, bibir & jari tangan jadi biru, kulit kering & Pucat, +/- muntah.

Pd anak disertai kejang Berlangsung 15 menit-1 jam

Puncak Dingin -> panas sekali Muka merah, kulit kering terasa seperti terbakar

Sakit kepala hebat, biasanya ada mual dan muntah. Nadi penuh & Berdenyut panas ≥ 41 °C = haus sekali Berlangsung 2-6 jam

Berkeringat Berkeringat banyak sehingga tempat tidurnya basah Suhu turun dengan cepat, & kadang2 sampai ambang Normal Penderita merasa lebih sehat Berlangsung 2-4 jam

Splenomegalio Limpa=Spleen= organ retikuloendotel prasit malaria dieliminasi

o Akut = Limpa membesar & tegang, penderita nyeri perut di kuadran kiri atas,

konsistensi lunako Perubahan disebabkan oleh kongesti

o Limpa menjadi hitam krn pigmen (hemozoin) yang ditimbun dalam eritrosit

mengandung parasit dalam kapiler sinusoid.o Eritrosit yang tampaknya normal mengandung parasit dan butir hemozoin tampak

dalam histiosit ( fx: melawan infeksi ) di pulpa ( merupakan parenkim limpa ) dan sel epitel sinusoid.

o Hiperplasia, sinus melebar dan kadang-kadang trombus dalam kapiler & fokus

nekrosis tampak dalam pulpa limpa. o Imunitas meningkat limpa menjadi warna abu-abu ( pigmen & marasit menghilang

slowly)o Kongesti limpa berkurang.

Anemia

Derajat tergantung spesies parasit penyebab Tampak Jelas pada malaria falciparum kerana penghancuran eritrosit yang cepat dan

hebat Kadar Hb menurun mendadak pada serangan akut Faktor penyebab anemia malaria:

1. Penghancuran eritrosit yang mengandung parasit & tidak mengandung parasit terjadi di limpa

2. Reduced survival time ( eritrosit normal yang mengandung parasit tidak dapat hidup lama )

3. Dyserythropoiesis ( gangguan pembentukan eritrosit kerana depresi eritopoesis dalam sumsum tulang.

Jenis anemia pada malaria :

1. Hemolitik, normokrom & normositik atau hipokrom.2. Dapat makrositik bila terdapat kekurangan asam folat.3. Dapat ditemukan : anisositosis , poikilositosis , sel target,basophilic stippling4. Pada anemia berat terlihat : cabot’s ring, Howel Jolly bodies dan sel darah

merah berinti

Beberapa keadaan klinik dalam perjalanan infeksi Malaria :

Serangan Primer :mulai dari akhir masa inkubasi & mulai terjadi serangan paroksismal ( dingin/menggigil/ panasa & berkeringat. Lama serangan dipengaruhi oleh keadaan imunitas penderita.

Serangan Latent : periode tanpa gejala dan tanpa parasitemia selama terjadinya infeksi malaria.

Recrudescense: berulangnya gejala klinik dan parasitemia dalam 8 minggu sesudah berakhirnya serangan primer.

Reccurence : Berulangnya gejala klinik atau parasitemia setelah 24 minggu berakhirnya serangan primer.

Relapse atau Rechute : berulangnya gejala kinik atau parasitemia setelah periode yang lama dari masa latent ( sampai 5 tahun )

Pemeriksaan ( Diagnosis Malaria ) Anamnesis:

1. Daerah endemik malaria?2. Pergi ke daerah endemik malaria?3. Transfusi darah?

Pemeriksaan tetes darah untuk malaria 1. Untuk menemukan adanya parasit2. Pemeriksaan 1X dengan hasil negatif tidak menolak diagnosis malaria3. Pemeriksaan darah tepi 3X dengan hasil Negatif maka diagnosis malaria boleh

ditolak. Tetesan Preparat Darah Tebal

1. Cara terbaik menemukan parasit malaria2. Pengguanaan preparat darah lebih banyak dari darah tipis3. Tidak dapat membedakan spesis4. Diagnosis untuk spesis susah karena gambaran trofozoit awal untuk semua

spesis sama

5. Pemeriksaan parasit dilakukan selama 5 menit ( diperkirakan 100 lpg pandang dgn pembesaran kuat )

6. Negatif bila: 200 lapang pandang dgn pembesaran 700-1000 X, tidak ditemukan parasit.

7. Hirung parasit dapat dilakukan pada tetes tebal dengan menghitung jumlah parasit per 200 lekosit.

8. Bila 10,000/ ul maka parasitnya ialah jumlah parasit dikalikan(times) 50 merupakan jumlah parasit per mikro-liter darah.

Tetesan darah Tipis 1. Untuk identifikasi JENIS plasmodium2. Kepadatan parasit=parasite count, dapat dilakukan berdasar jumlah eritrosit

yang mengandung parasit per 1000 sel darah merah.3. > 100,000/ul darah =Infeksi berat4. Hitung parasit penting untuk menentukan prognosis5. Menggunakan pulasan Giemsa ( umum dipakai ), Leishman’s atau Field’s

dan Romanowsky. Tes Antigen : P-F-test

1. Mendeteksi antigen P.Falciparum ( Histidine Rich Protein II )2. Deteksi sangat cepat ( 2-5 menit )3. Sensitivitas nya baik4. Deteksi antigen P.vivax dengan metode ICT5. Tes OPTIMAL dapat mendeteksi dar 0-200 parasit /ul darah dapat

membedakan Infeksi P.Falciparum atau P.vivax. Sensitivitas sampai 95%.Test ini skg dikenal sebag Rapid Test.

Tes Serologi 1. Teknik indirect fluorescent antibody test.2. Mendeteksi antibody spesifik terhadap malaria atau keadaan dimana parasit

malaria sangat minimal.3. Kurang bermanfaat sbg alat diagnostik kerana antibodi baru terjadi setelah

beberapa hari parasitemia.4. Penting utk penelitian epidemiologi datau UJI SARING DONOR DARAH :

Titer >1:200 = Infeksi baruTest >1:20=Positif.

5. Test lain: ELISA , indirect haemaglutinination test, immuno precipitation techniques.

6. Kekurangan → dinilai secara kualitatif dan bukan kuantitatif Pemeriksaan PCR

Sangat peka Cepat, sensitivitas n& Spesifitas tinggi Biaya yang lebih mahal

Pemeriksaan makroskopis (darah tebal dan darah tipis)

A: Stages of P. falciparum in thin blood smears.  Fig. 1: Normal red cell; Figs. 2-18: Trophozoites (among these, Figs. 2-10 correspond to ring-stage trophozoites); Figs. 19-26: Schizonts (Fig. 26 is a ruptured schizont); Figs.27, 28: Mature macrogametocytes (female); Figs. 29, 30: Mature microgametocytes (male).

B: Stages of P. falciparum in thick blood smears

A: Stages of P. vivax in thin blood smears.  Fig. 1: Normal red cell; Figs. 2-6: Young trophozoites (ring stage parasites); Figs. 7-18: Trophozoites; Figs. 19-27: Schizonts; Figs. 28 and 29: Macrogametocytes (female); Fig. 30: Microgametocyte (male).

B: Stages of P. vivax in thick blood smears.

A: Stages of P. ovale in thin blood smears.  Fig. 1: Normal red cell; Figs. 2-5: Young trophozoites (Rings); Figs. 6-15: Trophozoites; Figs. 16-23: Schizonts; Fig. 24: Macrogametocytes (female); Fig. 25: Microgametocyte (male).

B: Stages of P. ovale in thick blood smears.

A:  Stages of P. malariae in thin blood smears.  Fig. 1: Normal red cell; Figs. 2-5: Young trophozoites (rings); Figs. 6-13: Trophozoites; Figs. 14-22: Schizonts; Fig. 23: Developing

gametocyte; Fig. 24: Macrogametocyte (female); Fig. 25: Microgametocyte (male).

B: Stages of P. malariae in thick blood smears.  

http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/HTML/Frames/M-R/Malaria/body_Malariadiagfind2.htm

Comparison of Plasmodium Species Which Cause Malaria in Humans

PlasmodiumspeciesStages found in blood

Appearance of Erythrocyte (RBC) Appearance of Parasite

P. falciparum

Images

Ring

Images

normal; multiple infection of RBC more common than in other species; Maurer's clefts (under certain staining conditions)

delicate cytoplasm; 1 to 2 small chromatin dots; occasional appliqué (accolé) forms

Trophozoite

Images

normal; rarely, Maurer's clefts (under certain staining conditions)

seldom seen in peripheral blood; compact cytoplasm; dark pigment

Schizont

Images

normal; rarely, Maurer's clefts (under certain staining conditions)

seldom seen in peripheral blood; mature = 8 to 24 small merozoites; dark pigment, clumped in one mass

Gametocyte

Images

distorted by parasite

crescent or sausage shape; chromatin in a single mass (macrogametocyte) or diffuse (microgametocyte); dark pigment mass

P. vivax

ImagesRing

Images

normal to 1.25×, round; occasionally fine Schüffner's dots; multiple infection of RBC not uncommon

large cytoplasm with occasional pseudopods; large chromatin dot

Trophozoite

Images

enlarged 1.5 to 2×; may be distorted; fine Schüffner's dots

large amoeboid cytoplasm; large chromatin; fine, yellowish-brown pigment

Schizont

Images

enlarged 1.5 to 2×; may be distorted; fine Schüffner's dots

large, may almost fill RBC; mature = 12 to 24 merozoites; yellowish-brown, coalesced pigment

Gametocyte

Images

enlarged 1.5 to 2×; may be distorted; fine Schüffner's dots

round to oval; compact; may almost fill RBC; chromatin compact, eccentric (macrogametocyte) or diffuse (microgametocyte); scattered brown pigment

P. ovale

Images

Ring

Images

normal to 1.25×, round to oval; occasionally Schüffner's dots; occasionally fimbriated; multiple infection of RBC not uncommon

sturdy cytoplasm; large chromatin

Trophozoite

Images

normal to 1.25×; round to oval; some fimbriated; Schüffner's dots

compact with large chromatin; dark-brown pigment

Schizont

Images

normal to 1.25×, round to oval, some fimbriated, Schüffner's dots

mature = 6 to 14 merozoites with large nuclei, clustered around mass of dark-brown pigment

Gametocyte

Images

normal to 1.25×; round to oval, some fimbriated; Schüffner's dots

round to oval; compact; may almost fill RBC; chromatin compact, eccentric (macrogametocyte) or more diffuse (microgametocyte); scattered brown pigment

P. malariae Ring normal to 0.75× sturdy cytoplasm; large

Images

Imageschromatin

Trophozoite

Images

normal to 0.75×; rarely, Ziemann's stippling (under certain staining conditions)

compact cytoplasm; large chromatin; occasional band forms; coarse, dark-brown pigment

Schizont

Images

normal to 0.75×; rarely, Ziemann's stippling (under certain staining conditions)

mature = 6 to 12 merozoites with large nuclei, clustered around mass of coarse, dark-brown pigment; occasional rosettes

Gametocyte

Images

normal to 0.75×; rarely, Ziemann's stippling (under certain staining conditions)

round to oval; compact; may almost fill RBC; chromatin compact, eccentric (macrogametocyte) or more diffuse (microgametocyte); scattered brown pigment

Trophozoite

Images

normal to 0.75×; rarely, Sinton and Mulligan's stippling (under certain staining conditions)

compact cytoplasm; large chromatin; occasional band forms; coarse, dark-brown pigment

Schizont

Images

normal to 0.75×; rarely, Sinton and Mulligan's stippling (under certain staining conditions)

Gametocyte

Images

normal to 0.75×; rarely, Sinton and Mulligan's stippling (under certain staining conditions)

Diagnosis Pasti

Anamnesis: Keluhan, Riwayat ke luar kota Gejala Klinis : TRIAS MALARIA ( Menggigil, demam, berkeringat ) Lab: ditemukan parasit malaria, serologi malaria

Karakteristik ( Gradasi )MALARIA

Ringan BeratGejala Klinis TRIAS MALARIA:

Menggigil Demam Berkeringat

Menurut WHO; ≥ 1 komplikasiCth:

Cerebral Malaria Black Water Fever Gagal Ginjal akut

Hubungan DAN ATAULaboratoris Hitung Parasit Malarai :

+ (1-10/LPB ) ++ (11-100/LPB )

Hitung Parasit Malaria : +++ (1-10?LPK ) ++++ (11-100/LPK )

Penatalaksanaan ( guys :Obat2an dibahas pada bab pencegahan pengobatan malaria )Prinsip Terapi:

1. Simtomatik : Tirah baring, antipiretik 2. Supportif : Nutrisi adequate, cairan adequate 3. Kausatif : Obat Anti Malaria (OAM )

Prognosis : P.Falciparum: bisa jelek , tergantung ± komplikasi P.vivax; umumnya baik

MALARIA KERANA TRANSFUSI Parasit Malaria bisa hidup bila:

1. Dipakai anti-coagulant +dextrose sampai 10 hari2. Komponen darah di-Cryopreserved sampai 2 Tahun

Inkubasi tergantung; 1. Jumlah darah dipakai2. Asal darah3. Sensitivitas dari penerima darah4. Umumnya inkubasi 16-23 hari ( bervariasi P.falciparum; 8-29 hari, P.vivax: 8-

30 hari ) Gejala

1. 3 bulan setelah transfusi darah terjadi demam yang tidak tahu penyebabnya2. Dibuktikan dengan pemeriksaan darah tepi berkali-kali 6-8 jam.

Plasmodium ovale

Nama penyakit = Malaria ovale

Epidemiologi = Malaria Ovale di indonesia tidak merupakan masalah kesehatan masyarakat, kerna frekuensi nya sangat rendah dan dapat sembuh sendiri.

Distribusi geografik = terutama di daerah tropik Afrika bagian barat, pasifik barat. Di Indonesia p. Ovale terdapat di pulau Owi sebelah Selatan Biak di Irian Jaya dan di Pulau Timor

Morfologi dan daur hidup

Morfologi P. Ovale sama dgn P. Malariae tetapi perubahan pada eritrosit yang di hinggapi parasit mirip P. Vivax.

Trofozoit muda berukuran kira-kira 2 mikron (1/3 eritrosit)

Titik schufner (titik james) terbentuk sangat dini dan tampak jelas

Stadium trofozoit berbentuk bulat dan kompak dengan granula pigmen yg lebih kasar

Pada stadium ini eritrosit agak membesar dan bentuk lonjong dan pinggir bergerigi

Stadium praeritrosit mempunyai periode prapaten 9 hari

Skizon hati besar nya 70 mikron dan mengandung 15.000 merozoit

Perkembangan siklus eritrosit berlgsung 50 jam dan sama dengan p. vivax

Stadium skizon berbentuk bulat dan bila matang mengandung 8-10 merozoit yg letaknya teratur di tepi mengelilingi granula pigmen yg berkelompok di tengah

Stadium gametosit (makrogametosit) betina bentuknya bulat, inti kecil, kompak, sitoplasma wana biru

Gametosit jantan (mikrogametosit) mempunyai inti difus, sitoplasma pucat kemerahan, bentuk bulat, pigmen dalam ookista berwarna coklat

Siklus sporogoni dalam nyamuk Anopheles memerlukan waktu 12-14 hari pada suhu 27C

Patologi dan gejala klinis

Gejala klinis malaria ovale mirip malaria vivaks Serangan sama hebat tapi pyembuhan sering spontan dan relapsnya lebih jarang Parasit sering tetap dalam darah (laten period) dan mudah ditekan sp. Lain yg lebih

virulen P. ovale baru tampak lagi setelah sp. yang lain lenyap Infeksi campur P. Ovale sering pada org yang tinggal di daerah tropik afrika yg

endemi malaria

Diagnosis

Malaria ovale ditegakkan dgn mnemukan parasit P.ovale dalam sediaan darah yg dipulas dgn Giemsa

Prognosis

Malaria Ovale penyakitnya ringan dan dapat sembuh sendiri tanpa pengobatan

Plasmodium Falciparum

Nama penyakit = malaria falciparum @ malaria tropika @ malaria tersiana maligna

Distribusi geografik = P. falciparum ditemukan di daerah tropik di afrika dan asia tenggara. Di INDONESIA parasit ini tersebar diseluruh kepulauan

Morfologi dan daur hidup

Species yg paling bahaya karena penyakit yg ditimbulkan dapat menjadi berat

Tidak ada fase eksoeritrosit yg dapat menimbulkan relaps seperti pada infeksi p. ovale dan p. vivax yg mempunyai hipnozoit dalam sel hati

Stadium dini yg dapat dilihat dlm hati adalah skizon yg berukuran 30 mikron pada hari keempat setelah infeksi

Adanya skizon muda dan skizon matang p. falciparum dalam sediaan darah tepi berarti keadaan infeksi berat

Jumlah merozoit pada skizon matang kira2 40.000 buah

Bila skizon sudah matang akan membentuk 8-24 buah merozoit dengan jumlah rata2 16 buah merozoit

Beberapa bentuk cincin dapat ditemukan dalam satu eritrosit (infeksi multiple)

Dalam darah bentuk cincin stadium trofozoit muda p. falciparum sangat kecil dan halus dengan ukuran kira2 1/6 diameter eritrosit

Pada cincin dilihat 2 bentuk kromatin bentuk pinggir dan bentuk accole sering ditemukan

Bentuk cincin kemudian menjadi lebih besar dan kadang2 hampir setengah diameter eritrosit

Sitoplasma dapat mengandung 1 atau 2 pigmen

Bentuk cincin dan trofozoit tua menghilang dari darah tepi setelah 24 jam dan tertahan di kapiler alat dalam seperti otak, jantung, usus ditempat ini parasit berkembang lebih lanjut

Pembentukan gametosit juga berlangsung di kapiler alat2 dalam tetapi kadang2 stadium muda dapat ditemukan didarah tepi

Gametosit muda mempunyai bentuk agak lonjong, kemudian jadi lebih panjang @ elips, akhirnya mencapai bentuk khas seperti sabit atau pisang sebagai gametosit matang

Gametosit betina biasa nya lebih panjang dari jantan dan sitoplasma nya lebih biru dengan pulasan Romanowsky/Giemsa

Intinya lebih kecil dan padat, berwarna merah tua dan butir2 pigmen tersebar disekitar inti

Mikrogametosit berbentuk lebih lebar dan seperti sosis, sitoplasma bya biru pucat atau agak kemerahan dan inti bewarna merah muda

Pigmen pada ookista berwarna agak hitam dan butir2nya relatif besar , membentuk pola pada kista sebagai lingkaran ganda sekitar tepinya

Patologi dan gejala klinis

Masa tunak intrinsik malaria falciparum berlgsung 9 -14 hari

Penyakit nya mulai dengan nyeri kepala, punggung dan ekstremitas

Rasa dingin, mual, muntah, diare ringan

Demam mungkin tidak ada @ ringan dan tidak tampak sakit

If Penyakit progress,

Keadaan umum bertambah buruk Pada kala ini, penderita tampak gelisah, mental confusion, Demam tidak teratur dan tidak menunjukkan periodisitas yang jelas Keringat keluar banyak walau demam tidak tinggi Nadi dan napas jd cepat Mual muntah diare jadi lebih hebat Kadang2 batuk Limpa membesar dan lembek pada perabaan Hati membesar dan tampak ikterus ringan Kadang2 dalam urin ditemukan albumin dan torak hialin Anemia ringan //leukopenia dengan monositosis//trombositopenia

Perbedaan antara P. falciparum dengan yg lain

Dapat memodifikasi permukaan eritrosit yg terinfeksi sehingga stadium aseksual

Gametosit dapat melekat ke endotel kapiler alat dalam dan plasenta

Hanya bentuk cincin P. falciparum yg dapat di temukan di sel darah tepi

Suatu protein yg dikenal sebagai P. falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP1) diekspresikan pada permukaan eritrosit yg terinfeksi dikode oleh famili gen var

Gen yg penting dlm patogenesis falciparum

Salah satu antigen malaria yg berasal dari stadium merozoit (MSP-1 dan MSP-2) yaitu GPI(glycosilphosphatidyl inositol) diduga menginduksi sitokin TNF-a yg dihasilkan makrofag

Selanjutnya TNF-a akan meningkatkan ekspresi ICAM-1 pada endotel kapiler otak dan diduga peningkatan produksi nitrit oksida (NO) dapat menyebabkan malaria otak

Eritrosit yg terinfeksi dapat menimbulkan 3 jenis gangguan iaitu hemodinamik, imunologik, metabolik

1.perubahan hemodinamik

Eritrosit yg terinfeksi parasit akan bersifat mudah melengket Tempat melekat dipermukaan eritrosit dikenal sebagai knob Hal tersebut menyebabkan pembentukan roset dan gumpalan dalam pembuluh darah Dapat memperlambat mikrosirkulasi dan terjadi hemokonsentrasi Akibatnya terjadi trombositopenia, DIC, gangguan fungsi ginjal, otak dan syok

2.perubahan imunologik

Glycosylphosphatidylinositol yg bersifat seperti endotoksin akan meningkatkan aktivitas respon TH1 yg berhubungan dgn gagal ginjal akut

aktivasi TH1 juga meningkatkan proliferasi sel B limfosit yg mensintesis IgG2, mengakibatkan terbentuk autoantibodi seperti anticardiolipin, antiphospholipid yg berperan dalam komplikasi mikrovaskuler

Aktivasi monosit merangsang perlepasan tumor necrosis factor (TNF-a) yg berperan dalam patogenese

Pada aktivasi TH2 terjadi pengeluaran IL-4 yg menginduksi proliferasi sel limfosit B untuk menghasilkan IgE dan IgG4, terutama bermanifestasi pada malaria serebral dimana terjadi peningkatan IgE.

p. falciparum dapat juga mengaktifkan faktor C3 secara langsung

3.perubahan metabolik

Plasmodium membutuhkan glukosa dalam jumlah besar untuk keperluan energinya, hal ini dapat menyebabkan terjadi nya hipoglikemia, akibatnya terjadi peningkatan glikolisis anaerobik dan akumulasi asam laktat

Gangguan yang disebabkanpembentukan rosette, gumpalan dan adhesi endotel dapat menyebabkan hipoksia jaringan.

penderita malaria falsiparum berat biasanya datang dalam keadaan kebingungan atau mengantuk dan keadaan sangat lemah, selain itu dapat ditemukan keadaan dibawah

malaria otak dengan koma gagal ginjal akut asidosis metabolik dengan gangguan pernapasan hipoglikemia edema paru akut

syok dan sepsis kejang umum yang berulang gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit ikterus hemoglobinuria

Diagnosis

Tergantung dari anamnesis riwayat berpergian ke daerah endemik malaria

Mortalitas malaria berat masih cukup tinggi,20%-50% dan ini tergantung :

umur penderita, status imun, asal infeksi, fasilitas kesehatan, kecepatan diagnosis, pgobatan

Kelompok risiko tinggi untuk menderita malaria berat adalah:

1.didaerah hiper/holoendemik

Anak berumur >6 bulan (angka kematian tertinggi pada kelompok umur 1-3 tahun) Ibu hamil

2.didaerah hipo/mesoendemik

Anak2 dan orang dewasa

3.lain-lain

Pendatang, Pelancong

Prognosis

Bila pada stadium dini penyakit dapat didiagnosis dan diobati dengan baik, maka infeksi dapat segera diatasi, jika tidak segera ditangani penderita dapat jatuh ke malaria berat.prognosis pada malaria berat akan jauh lebh baik bila penderita sudah ditangani dalam 48jam sejak masuk ke stadium malaria berat

Plasmodium Vivax

Hospes dan nama penyakit

Hospes perantara manusia Hospes definitif nyamuk Anopheles betina Menyebabkan penyakit malaria vivaks (malaria tersiana)

Distribusi geografik

Di daerah subtropik Korea Selatan, Cina, Mediterania Timur, Turki dan beberpa negara Eropa pada waktu musim panas.

Di daerah tropik Asia Timur (Cina,daerah Mekong) dan Selatan ( Srilangka dan India), Indonesia, Filipina serta wilayah Pasifik.

Di Indonesia tersebar diseluruh kepulauan dan pada musim kering, umumnya di daerah endemi mempunyai frekuensi tertinggi.

Morfologi dan daur hidup

Dengan tusukan nyamuk Anopheles betina, sporozoit masuk melalui kulit ke peredaran darah perifer. Setelah ±1/2 jam, sporozoit masuk ke dalam sel hati dan tumbuh menjadi skizon hati dan sebagian menjadi hipnozoit.

Skizon hati berukuran 45 mikron dan membentuk ±10.000 merozoit. Skizon ini masih dalam daur praeritrosit atau daur eksoeritrosit primer yang berkembang biak secara aseksual (skizogoni hati).

Hipnozoit tetap beristirahat dalam sel hati selama beberapa waktu sampai aktif kembali dan mulai dengan daur eksoeritrosit sekunder.

Merozoit (dari skizon hati) masuk ke peredaran darah menginfeksi eritrosit untuk mulai dengan daur eritrosit ( skizogoni darah ). Merozoit ini tumbuh menjadi trofozoit muda (bentuk cincin, besar 1/3 erotrosit). Dengan pulasan Giemsa sitoplasma berwarna biru, inti merah, vakuol besar.

Eritrosit muda ( retikulosit yang dihinggapi parasit P.Vivax ) ukuran > besar dari eritrosit lain, berwarna pucat, tampak titik halus berwarna merah yang bentuk dan besarnya sama ( titik Schüffner).

Trofozoit muda menjadi trofozoit stadium lanjut (trofozit tua) yang sangat aktif sehingga sitoplasma tampak berbentuk ameboid. Pigmen parasit menjadi makin nyata dan berwarna kuning tengguli.

Skizon matang dari daur eitrosit mengandung 12-18 buah merozoit dan mengisi seluruh eritrosit dengan pigmen berkumpul di bagian tengah atau pinggir.

Daur eritrosit berlangsung 48 jam dan terjadi sinkron. Namun,dalam darah tepi dapat ditemukan semua stadium parasit gambaran dalam sedian darah tidak uniform.

Sebagian merozoit tumbuh menjadi trofozoit yang dapat membentuk sel kelamin (makrogametosit dan mikrogametosit)bentuk bulat atau lonjong, mengisi hampir seluruh erotrosit dan masih tampak titik Schüffner.

Makrogametosit (betina) sitoplasma berwarna biru dengan inti kecil, padat, dan berwarna merah.Mikrogametosit (jantan) biasanya bulat ,sitoplasma pucat, biru kelabu dengan inti besar, pucat dan difus.

Inti biasanya terletak ditengah-tengah. Butir-butir pigmen baik pada makrogametosit maupun mikrogametosit, jelas dan tersebar pada sitoplasma.

Dalam nyamuk terjadi daur seksual (sporogoni) yang berlangsung selama 16 hari pada suhu 20oC dan 8-9 hari pada suhu 27oC. Di bawah 15oC perkembangbiakan secara seksual tidak mungkin berlangsung.

Ookista muda dalam nyamuk mempunya 30-40 butir pigmen berwarna tengguli dalam bentuk granula halus tanpa susunan khas.

Patologi dan gejala klinis

Masa tunas intrinsik biasanya berlangsung 12-17 hari, tetapi pada beberapa strain dapat sampai 6-9 bulan atau mugkin lebih lama.

Serangan pertama dimulai dengan sindrom prodromal : sakit kepala, nyeri punggung, mual dan malaise umum. Pada relaps, sindrom prodromal ringan atau tidak ada.

Demam tidak teratur pada 2-4 hari pertama, kemudian menjadi intermitten dengan perbedaan yang nyata pada pagi dan sore hari, suhu meninggi kemudian turun menjadi normal.

Kurva demam pada permulaan penyakit tidak teratur beberapa kelompok parasit masing-masing mempunya saat sporulasi tersendiri, hingga demam menjadi tidak teratur. Kemudian kurva demam menjadi teratur dengan periodisitas 48 jam.

Serangan demam terjadi pada siang atau sore hari dan mulai jelas dengan stadium menggigil, panas dan berkeringat yang klasik. Suhu dapat mencapai 40,6oC (105oF) atau bisa lebih. Mual dan muntah, pusing , mengantuk atau gejala lain akibat iritasi serebral dapat terjadi tetapi hanya berlangsung sementara.

Anemia pada serangan pertama biasanya belum jelas atau tidak berat, tetapi pada malaria menahun menjadi lebih jelas. Trombositopenia sering ditemukan dan jumlah trombosit meningkat setelah pengobatan.

Komplikasi dapat berupa gangguan pernapasan sampai Acute Respiratory Distress Syndrome, gagal ginjal, ikterus, anemia berat, ruptur limpa, kejang yang disertai gangguan kesadaran. Walaupun jarang terjadi, komplikasi umunya ditemukan pada orang nonimun, sehingga dapat membahayakan jiwa penderita, selain kelemahan yang disebabkan oleh relapsnya.

Limpa pada serangan pertama mulai membesar, konsistensi lembek dan mukai teraba pada minggu kedua. Pada malaria menahun lima menjadi sanagat besar, keras dan kenyal. Trauma kecil dapat menyebabkan ruptur limpa tetapi jarang terjadi.

Pada permulaan serangan pertama. Jumlah parasit sedikit dalam darah, tetapi bila demam tersien telah berlangsung, jumlahnya bertambah banyak

Suatu serangan tunggal yang tidak diberi pengobatan dapat berlangsung berlangsung beberapa minggu dengan serangan demam yang berulang. Demam lama kelamaan berkurang dan dapat menghilang sendiri tanpa pengobatan karena sistem imun penderita.

Selanjutnya, setelah periode tertentu (minggu- bulan), dapat terjadi relaps hipnozoit yang menjadi aktif kembali. Berdasarkan periode terjadinya relaps, dibagi atas tropical strain dan temperature strain.

P.Vivax Tropical Strain relaps dalam jangka waktu pendek (35 hari), dan frekuensi relaps terjadi lebih sering. Hal ini dapat ditemukan pada infeksi P.Vivax di Indonesia yang tidak diobati secara radikal.

P.Vivax Temperature Strain ditemukan di Korea Selatan, Madagaskar, Eropa dan Rusia. Relaps terjadi 6-10 bulan setelah permulaan infeksi.

Diagnosis

Menemukan adanya parasit malaria sangat penting untuk menegakkan diagnosis preparat darah tebal.

Ditetapkan dengan menemukan parasit P.Vivax pada sedian darah yang dipulas dengan Giemsa identifikasi jenis plamodium (preparat darah tipis) bila sulit ditemukan dengan preparat darah tebal.

Dengan Rapid Test terlihat garis (+) baik sebagai pan-LDH dan/atau Pv-LDH dan sebaiknya dilakukan bersamaan dengan pemeriksaan mikroskopik menghindarkan false negative.

Bisa juga dilakukan dengan pemeriksaan PCR ( Polymerase Chain Reaction) sensitivitas maupun spesifisitas tinggi namun tidak rutin dilakukan.

Pengobatan

Prinsip dasar pengobatan radikal yang ditujukan terhadap stadium hipnozoit di sel hati dan stadium lain yang berada di eritrosit

Dilaporkan resisten klorokuin di Papua Nuigini,di daerah Indonesia terutama Indonesia Bagian Timur.

Untuk menghadapi hal itu pengobatan klorokuin selama 3 hari dilakukan bersamaan dengan primakuin selama 14 hari. Dengan cara ini primakuin akan bersifat skizontisida darah selain membunuh hipnozoit di sel hati.

Obat lain sebagai alternatif artesunat-amodiakuin, dihidroartemisinin-piperakuin, atau non-altemisinin (meflokuin dan atovaquone-proguanil).

Penelitian di Muangthai peningkatan dosis primakuin 30mg/hari selama 14 hari dapat mengatasi masalah relaps.

Pemeriksaan kadar glukosa 6 fosfat dihidrogenase menghindari terjadinya anemia hemolitik.

Prognosis

Biasanya baik, tidak menyebabkan kematian. Bila tidak diberikan pengobatan, serangan pertama dapat berlangsung 2 bulan atau lebih.

Rata-rata tanpa pengobatan dapat berlangsung 3 tahun, tetapi pada beberapa kasus lebih lama, terutama karena relapsnya.

Plasmodium MalariaeHospes dan nama penyakit

Hospes definitif nyamuk Anopheles Penyebab malaria malariae (malaria kuartana) serangan demam berulang

pada tiap empat hari)

Distribusi Geografi Di daerah tropik frekuensi cenderung rendah. Di Afrika di bagian barat dan utara. Di Indonesia di Papua Barat, Nusa Tenggara Timur dan Sumatra

Selatan. Frekuansi malaria malariae di Indonesia sangat rendah hingga tidak merupakan masalah kesehatan masyarakat.

Morfologi dan daur hidup

Daur praeritrosit pada manusia belum pernah ditemukan. Inokulasi sporozoit P.Malariae manusia pada simpanse dengan tusukan nyamuk Anopheles membuktikan stadium praeritrosit dan simpanse sebagai hospes reservoar.

Skizon praeritrosit menjadi matang 13 hari setelah infeksi. Bila sudah matang merozoit dilepaskan ke aliran darah tepi. P.Malariae hanya menginfeksi sel darah merah tua dan siklus eritrosit aseksual dimulai dengan periodisitas 72 jam.

Sitoplasmanya lebih tebal dan pada pulasan Giemsa tampak lebih gelap. Sel darah merah yang terinfeksi tidak membesar.

Dengan pulasan khusus, pada sel darah merah tampak titik-titik (titik Ziemann).Trofozoit yang lebih tua bila membulat besarnya kira-kira setengah eritrosit

Pada sedian darah tipis, stadium trofozoit dapat melintang sepanjang sel darah merah, merupakan bentuk pita khas bagi P.Malariae.

Butir-butir pigmen jumlahnya besar, kasar, dan berwarna gelap. Skizon muda membagi dirinya dan membentuk skizon matang yang mengandung rata-rata 8 buah merozoit.

Skizon matang mengisi hampir seluruh eritrosit dan merozoit biasanya mempunyai susunan yang teratur sehingga merupakan bentuk bunga daisy (rosette).

Derajat parasitemianya lebih rendah berbanding spesies yang lain dan hitung parasitnya (parasite count) jarang melampaui 10.000 parasit per μl darah.

Siklus aseksual dengan perioditas 72 jam biasanya berlangsung sinkron dengan stadium parasit di dalam darah. Gametositnya diberntuk di darah perifer.

Makrogametosit sitoplasma berwarna biru tua berinti kecil dan padat.Mikrogametosit sitoplasma berwarna biru pucat, berinti difus dan lebih besar. Pigmen tersebar pada sitoplasma.

Daur sporogoni nyamuk Anopheles memerlukan waktu 26-28 hari. Pigmen di dalam ookista berwarna tengguli tua dan tersebar di tepi.

Patologi dan gejala klinis Masa inkubasinya berlangsung 18 hari dan kadang-kadang samai 30-40 hari.

Gambran klinis pada serangan pertama mirip malaria. Serangan demam lebih teratur dan terjadi pada sore hari. Parasitnya lebih

cenderung menginfeksi eritrosit yang lebih tua yang jumlahnya hanya 1% dari total eritrosit anemia kurang jelas berbanding malaria vivaks dan penyulit lain agak jarang.

Splenomegali dapat mencapai ukuran yang besar. Parasitemia asimtomatik tidak jarang dan menjadi masalah pada donor darah dan transfusi.

Dapat menyebabkan kelainan ginjal, biasanya bersifat menahun dan progresif dengan gejala lebih berat dan prgonosis buruk. Nefrosis sering terdapat pada anak di afrika dan sangat jarang terjadi pada orang non-imun yang terinfeksi.

Gejala klinins bersifat non spesifik, biasanya ditemukan pada anak berumur ± 5 tahun. Proteinuria dapat ditemukan pada 46% penderita. Mikrohematuria

hanya ditemukan kadang0kadang ditemukan pada kelompk anak dengan usia yang lebih tua.

Sindrom nefrotik dapat berkembang menjadi berat dengan hipertensi sebagai gejala akhir. Kadar kolesterol tidak meningkat pendrita biasanya kurang gizi.

Penyakit ini bersifat progresif walaupun infeksi malarianya dapat diatasi. Sindrom nefrotik serelah 3-5 tahun akan berakhir menjadi gagal ginjal kronik. Pemberian steroid tidak dianjurkan pada penderita sindrom nefrotik yang disebabkan P.Malariae.

Pada uji imunofluoresensi IgG (terutama IgG3), IgM, C3, dsn antigen malaria pada 25-35% penderita diendotel kapiler glomerulus.

Pemeriksaan biopsi lesi mula-mula bersifat fokal yang dapat berkahir dengan sklerosis glomerulus yang fokal atau segmental. Pada sebagian kasus, dalam waktu yang singkat dapt menjadi difus dan progresifskelorsis yang menyeluruh pada glomerulus ginjal.

Semua stadium aseksual terdapat dalam peredran darah tepi pada waktu ynag bersamaan, tetapi parasitemia tidak tinggi, kira0kira 1% pada sel darah merah yang dinfeksi.

Mekanisme rekurens parasit dari daur eritrosit yang menjadi banyak; stadium aseksual daur eritrosit dapat bertahan di dalam badan (dilindungi oleh sistem pertahanan kekebalan seluler dan humoral manusia).

Faktor evasi parasit dapt menghindarkan diri dari pengaruh zat anti dan fagositosis, di sampingn itu bertahanya parasit tergantung pada variasi antigen yang terus menerus berubah dan dapat menyebabkan rekurens.

Diagnosis Menemukan parasit malaria dalam menegakkan diagnosis preparat darah

tebal. Menemukan parasit P.Malariae dalam darah yang dipulas dengan Giemsa.

Identifikasi jenis plasmodium dengan preparat darah tipis. Hitun parasit (parasite count) pada P.Malariae rendah memerlukan

ketelitian untuk menemukan parasit. Seringkali parasit ditemukan dalam sedian darha tipis secara tidak sengaja, pada penderita tanpa gejala.

Pemeriksaan rapid test tidak selalu memperlihatkan hubungan antara pemeriksaan mikroskopik dengan enzim pan-DLH, mungkin disebabkan randahnya parasit dalam darah.

Pengobatan Penderita malaria malariae dapat diobati dengan pemberian klorokuin basa

mengeliminasi semua stadium di sirkulasi darah. Stadium aseksual P.Malariae dapat ditemukan sampai hari ke-15 setelah

pemberian klorokuin, walaupun akhirnya menghilang dalam darah bukan

bererti resisten terhadap klorokuin. Wernsdorfer menganjurkan pemberian klorokuin basa selama 5 hari dengan dosis total 35mg/kg berat badan.

Macguire melakukan penelititan di Sumatra Selatan P.Malariae di dearah tersebut resisten terhadap klorokuin.

Penelitian lain P.Malariae sensitif terhadap obat baru (artemisinin dan pironaridin)

Prognosis Tanpa pengobatan, malaria malariae dapat berlangusng sangat lama dan

rekuens pernah tercatat 30-50 tahun sesudah infeksi.

Diagnosis banding

1) Infeksi saluran kemih- Jenis ISK yang paling umum adalah infeksi kandung kemih yang sering juga disebut

sebagai sistitis. Gejala yang dapat timbul dari ISK yaitu perasaan tidak enak berkemih (disuria)

2) Tifus- Demam tifoid atau tifoid adalah penyakit yang disebabkan oleh bakteri Salmonella

enterica, khususnya turunannya yaitu SalmonellaTyphi. Penyakit ini dapat ditemukan di seluruh dunia, dan disebarkan melalui makanan dan minuman yang telah tercemar oleh tinja. Setelah infeksi terjadi akan muncul satu atau beberapa gejala berikut ini:

demam tinggi dari 39° sampai 40 °C (103° sampai 104 °F) yang meningkat secara perlahan

tubuh menggigil

denyut jantung lemah (bradycardia)

badan lemah ("weakness")

sakit kepala

nyeri otot myalgia

kehilangan nafsu makan

konstipasi

sakit perut

pada kasus tertentu muncul penyebaran vlek merah muda ("rose spots")

3) Hepatitis- Hepatitis adalah peradangan hati karena berbagai sebab. Hepatitis yang berlangsung

kurang dari 6 bulan disebut "hepatitis akut", hepatitis yang berlangsung lebih dari 6 bulan disebut "hepatitis kronis". Hepatitis biasanya terjadi karena virus, terutama salah satu dari kelima virus hepatitis, yaitu A, B, C, D atau E. Hepatitis juga bisa terjadi karena infeksi virus lainnya, seperti mononukleosis infeksiosa, demam kuning dan

infeksi sitomegalovirus. Penyebab hepatitis non-virus yang utama adalah alkohol dan obat-obatan.

4) Dengue- Demam denggi merupakan sejenis penyakit yang disebabkan oleh jangkitan virus

Denggi (genus Flavivirus) yang disebar oleh nyamuk Aedes betina. Cara penyebarannya ialah melalui gigitan nyamuk aedes orang yang berpenyakit virus denggi kepada orang yang sihat. Terdapat dua jenis denggi yang paling berat iaitu Demam Hemoragik Denggi (DHF) dan Sindrom Kejutan Denggi (DSS).

- Demam denggi bermula dengan demam mengejut, dengan sakit kepala teruk, sakit di belakang bebola mata, sakit sendi dan otot (myalgias dan arthralgias, sakit pinggang yang teruk menyebabkan ia juga digelar demam tulang-pecah - break-bone fever) dan gatal-gatal. Ciri-ciri keradangan demam denggi adalah bintik-bintik merah terang, dan biasanya muncul di anggota bahagian bawah - pada sesetengah pesakit, ia merebak hampir kepada keseluruhan tubuh. Tanda pada kulit yang klasik ialah seluruh kulit tubuh bertukar kemerahan diselangi dengan tompok-tompok kulit warna yang normal (island of white in a sea of red). Kemungkinannya terdapatgastritis dengan gabungan sakit perut, mual, muntah atau cirit-cirit. Pesakit juga boleh mendapat radang hati, radang otak (lebih pada kanak-kanak) dan juga dalam kes luarbiasa radang otot jantung (cardiomyopathy).

- Demam denggi klassik berlarutan selama enam hingga tujuh hari dengan demam kembali memuncak pada akhir demam (dikenali sebagai pola biphasic). Secara klinikal bilangan sel darah pembeku (platelet) akan turun sehingga hilang demam diikuti dengan kehilangan bendalir plasma darah dari salur darah ke dalam tisu perantara atau ruang ke tiga (third space loss di antara selaput paru-paru, ruang peritoneum dan sebagainya), kerana kapilari darah menjadi rapuh (capillary fragillity). Pada peringkat ini pesakit terdedah kepada renjatan dan risiko perdarahan.

- Kes DHF juga menunjukkan demam tinggi, fenomena pendarahan, trombositopenia (thrombocytopenia) dan haemoconcentration. Sebahagian kecil kes membawa kepada sindrom kejutan denggi (dengue shock syndrome) atau DDS yang mempunyai kadar kematian yang tinggi.

5) Abses amuba hati- Abses adalah kumpulan tertutup jaringan cair, yang dikenal sebagai nanah, di suatu

tempat di dalam tubuh. Ini adalah hasil dari reaksi pertahanan tubuh terhadap benda asing.

- Banyak agen yang berbeda menyebabkan abses. Yang paling umum adalah pembentuk nanah (piogenik) bakteri seperti Staphylococcus aureus, yang merupakan penyebab umum abses di bawah kulit. Abses di dekat usus besar, terutama di sekitar anus, dapat disebabkan oleh bakteri yang banyak ditemukan dalam usus besar. Abses otak dan abses hati dapat disebabkan oleh organisme yang dapat berjalan di sana melalui aliran darah. Bakteri, amuba, dan jamur tertentu dapat melakukan perjalanan dengan cara ini. Abses di bagian lain dari tubuh disebabkan oleh organisme yang biasanya menghuni struktur terdekat atau yang menginfeksi mereka.

- Bakteri atau amuba dari usus dapat menyebar melalui darah ke hati dan menyebabkan abses hati.

PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN MALARIA

A. TERAPI KOMBINASI

Kombinasi obat malaria adalah pemberian secara bersamaan 2 atau lebih obat skizontosida darah yg mempunyai cara kerja atau target biokimia yg berbeda.

Terapi kombinasi dpt berupa fixed combination dimana semua komponen diformulasikan dlm satu tablet atau kapsul yg sama, atau setiap komponen berupa tablet atau kapsul yg berbeda, tetapi diberikan secara bersamaan (co-administered).

Tujuan penggunaan terapi kombinasi adalah untuk meningkatkan efikasi pengobatan dan memperlambat terjadinya resistensi setiap komponen dlm obat tersebut.

Pemakaian obat kombinasi akan memperlambat perkembangan resistensi berdasarkan asumsi bhw resistensi terjadi krn mutasi parasit. Bila obat kombinasi mempunyai cara kerja yg berbeda diberikan, maka kemungkinan terjadinya mutasi secara simultan terhadap kombinasi itu akan menurun, sehingga proses resistensi akan diperlambatkan.

B. KLASIFIKASI BIOLOGI OBAT MALARIA

Berdasarkan suseptibilitas berbagai stadium parasit malaria, maka obat dibagi dlm 5 gol. :1. Skizontosida jaringan primer:

a. Membasmi parasit praeritrosit sehingga mencegah masuknya parasit ke dlm eritrosit.

b. Guna : sbg profilaksis kausalc. Cth : proguanil, pirimetamin

2. Skizontosida jaringan sekunder: a. Membasmi parasit daur eksoeritrosit atau stadium jaringan P.vivax dan

P.ovale.b. Guna : pengobatan radikal sbg obat anti-relapsc. Cth : primakuin

3. Skizontosida darah: a. Membasmi parasit stadium eritrosit, yg berhubungan dgn penyakit akut disertai

gejala klinis.b. Juga mengeliminasi stadium seksual di eritrosit P.vivax, P.ovale, dan

P.malariae, ttp tidak efektif trhadap gametosit P.falciparum yg matang.c. Cth yg ampuh: kina, amodiakuin, halofantrine, gol. artemisin

4. Gametositosida: a. Mengeliminasi semua stadium seksual termasuk gametosit P.falciparum, juga

mempengaruhi stadium perkembangan parasit malaria dlm nyamuk Anopheles. Ada juga yg bersifat sporontosida.

b. Cth: -primakuin: utk keempat spesies-kina, klorokuin, amodiakuin: utk P.vivax, P.ovale, dan P.malariae

5. Sporontosida: a. Mencegah atau menghambat gametosit dlm darah untuk membentuk ookista

dan sporozoit dlm nyamuk Anopheles.b. Obat ini mencegah transmisi penyakit malaria dan disebut juga obat anti-

sporogonik.c. Cth: proguanil, primakuin

C.

PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN BERDASARKAN STRUKTUR KIMIA

1. GOLONGAN 4-AMINOKUINOLIN 1.1. Klorokuin

a. Klorokuin mempunyai aktivitas skizontosida darah terhadap semua infeksi yang disebabkan P.malariae dan P.ovale, serta terhadap P.falciparum dan P.vivax yg masih sensitive klorokuin.

b. Klorokuin merupakan obat yg cukup aman buat bumil krn tak mempunyai efek teratogenik dan tak menyebabkan abortus.

c. Efek samping : i. pruritus berat, sakit kepala, mual, muntah, gejala GI dan penglihatan

kabur. Hal ini dpt dihindari dgn makan dahulu sebelum minum obat.

ii. Dpt juga ditemukan leukopenia, rambut jadi putih, anemia aplastik, dan gangguan saraf spt polyneuritis, kejang, ototoksisitas, dan neuromiopati.

iii. Gangguan penglihatan yg irreversible dpt disebabkan akumulasi klorokuin dlm retina, krn pemakaian dlm jangka lama dan dosis yg tinggi.

d. KI : -hipersensitif klorokuin, penderita dng riwayat epilepsy dan penderita psoriasis.

e. Dosis : 25mg/kgBB dlm 3 hari

1.2. Amodiakuin a. Merupakan obat yg mempunyai struktur dan aktivitas menyerupai klorokuin, trmasuk efek antipiretik dan antiinflamasi.b. Masih cukup efektif di daerah dgn P.falciparum yg resisten klorokuin gerajat rendahc. Amodiakuin cukup aman pada bumild. Efek samping : -mual, muntah, nyeri perut, diare, dan gatale. KI : -kelainan hati: long-term use hepatitis toksis dan agranulositosis yg fatalf. Dosis : 10mg/kgBB selama 3 hari

2. GOLONGAN ANTIFOLAT a. Kombinasi antifolat bekerja secara spesifik pada enzim parasit iaitu dihidrofolat reduktase dan dihidropteroat sintase.b. Sulfadoksin-pirimetamin (SP) : aktivitas hanya terhadap P.falciparumc. SP cukup aman bila diberi sesuai dosis.d. Efek samping :

i. Paling ditakuti adalah hipersensitivitas terhadap sulfa menyebabkan kelainan kulit dan mukosaii. Trombositopenia, anemia megaloblastik, leukopeniaiii. Tak boleh diberi pada penderita gangguan fungsi hati dan ginjal yg berat

3. GOLONGAN 4 QUINOLINE-METHANOL 3.1. Kina

a. Efektif terhadap P.falciparum yg resisten klorokuin dan SP.b. Pada penderita malaria berat atau malaria dgn komplikasi, kina diberi melalui infuse dekstrosa 5%.c. Aman utk bumil.d. Efek samping :

i. Cinchonism merupakan kumpulan gejala spt tinnitus, gangguan pendengaran dan vertigo.ii. Gangguan KV, GI dan susunan saraf pusat timbul setelah pemberian kina dalam jumlah besar.iii. Pemberian secara IV dpt menyebabkan hipoglikemia.

4. ARTEMISIN DAN DERIVATNYA a. Mempunyai efek skizontosid darah paling cepat.

b. Diguna pada malaria berat atau malaria tanpa komplikasi.c. Digunakan pada penderita P.falciparum yg resisten berbagai obat dan pada P.falciparum dgn komplikasi.d. Tak direkomendasi pada bumil trimester 1.e. Efek samping : -sakit kepala, mual muntah, nyeri perut, gatal, demam, perdarahan abnormal urin jadi gelap.f. 4 derivat artemisin:

i. Artemeter: -larut minyak -kombinasi dgn meflokuinii. Artesunat: -larut air

-kombinasi dgn amodiakuin, atau meflokuin, atau SPiii. Dihidroartemisin: -mempunyai aktivitas antimalaria paling poten dlm

grupnya -kombinasi dgn meflokuin

iv. Arteeter: -diberi sbg suntikan IM selama 3 harif. Lumefantrin + artemeter merupakan ACT (artemisin combination therapy)

diguna untuk penderita P.falciparum tanpa komplikasi yg terinfeksi strain multiresisten. Tidak boleh buat bumil.

5. PRIMAKUIN a. Termasuk gol. 8 aminokuinolon yg mempunyai aktivitas gametositosida trhadap ke-4 spesies plasmodium dan hipnozoitisida trhadap P.vivax dan P.ovale.b. Merupakan satu-satunya obat untuk mencegah relaps.c. Tak boleh untuk bumil dan anak < 1 tahun risiko terjadi hemolisisd. Efek samping: -mual, muntah nyeri dan kejang perut. Hal ini dihindari dgn makan sebelum minum obat.e. Primakuin dapat menekan pembentukan elemen darah dan sumsum tulang. Pada dosis yg >> dapat terjadi methaemoglobinemia, sianosis, anemia hemolitik, ikterus dan depresi sumsum tulang.

6. ANTIBIOTIK 6.1. Doksisiklin

a. Kombinasi kina dgn doksisiklin diguna untuk strain P.falciparum yang mulai resisten terhadap kina.b. Dapat diguna untuk kemoprofilaksis.c. Tak boleh diberi pada bumil dan anak < 8 tahun.d.Efek samping: -reaksi fetotoksik, depresi pembentukan tulang, perubahan warna gigi, hipoplasia gusi permanen, ulserasi esofagus.

6.2. Tetrasiklina. Merupakan antibiotic spectrum luas dan mempunyai aktivitas antimalaria yg sgt lambat terhadap semua spesies plasmodium.b. Kombinasi dgn kina untuk mengeliminasi P.falciparum yg multiresisten.c. Tak boleh diberi pada bumil dan anak < 8 tahun.

d. Efek samping: -sama doksisiklin6.3. Klindamisin

a. Mempunyai aktivitas skizontosid darah yg relative lambat.b. Kombinasi dgn kina untuk pengobatan P.falciparum.c. Lebih toksik dan mahal dari tetrasiklin dan doksisiklin.d. Dapat diberi pada bumil.e. Efek samping: - mual, muntah, nyeri perut, kejang perut, diare.f. Bila terjadi diare atau colitis pengobatan dihentikan.g. Reaksi hipersensitif berupa skin rashes, urtikaria.

7. ATOVAKUON-PROGUANIL a. Merupakan obat kombinasi dgn efek sinergistik dan sgt efektif untuk mengeliminasi P.falciparum yg resisten klorokuin dan meflokuin.b. Atovakuon-proguanil dpt diguna untuk kemoprofilaksis terhadap P.falciparum sebanyak 1 tablet/hari, diminum 1 hari sebelum ke daerah endemis sampai 7 hari setelah meninggalkan daerah itu.c. Efek samping: -nyeri perut, mual, muntah, diare, sakit kepala, anoreksia,batukd. KI : penderita dgn gagal ginjal

D. PENGGUNAAN OBAT MALARIA BERDASARKAN KLASIFIKASI

1. Pencegahan (profilaksis) a. Diberi dengan tujuan mencegah terjadi infeksi atau timbulnya gejala.b. Pencegahan absolute terhadap infeksi adalah dengan membasmi sporozoit,

segera setelah ia masuk dengan gigitan nyamuk yang infektif. Namun masih belum ada obat yg bersifat sedemikian.

c. Obat kausal profilaksis: obat yg dpt membasmi parasit stadium dini dlm hati, sebelum merozoit dilepas kedlm peredaran darah perifer.

d. Obat supresif: obat yg mengurangi jumlah parasit malaria dlm darah sedemikian rendahnya hingga tak menimbulkan gejala klinis, selama obat itu diminum terus dgn dosis yg adekuat.

2. Pengobatan terapeutik (kuratif) a. Digunakan untuk penyembuhan infeksi, penanggulangan serangan akut

dan pengobatan radikal.b. Pengobatan serangan akut dpt dilakukan dgn skizontosida darah. Hasilnya,

terjadi penyembuhan sementara atau permanen.c. Pada infeksi spesies parasit malaria yang dpt menyebabkan relaps,

penyembuhan permanen dpt dicapai dengan pengobatan radikal, yg memerlukan obat yg efektif terhadap parasit daur eritrosit dan eksoeritrosit, yakni kombinasi skizontosid darah dan skizontosid hati.

3. Pengobatan pencegahan transmisi a. Obat yg efektif terhadap gametosit, hingga dpt mencegah infeksi pada nyamuk

atau mempengaruhi perkembangan sporogoniknya

b. Cth: gametositosida atau sporontosidaE. RESISTENSI PARASIT MALARIA TERHADAP OBAT MALARIA

1. Resistensi adalah kemampuan strain parasit utk tetap hidup dan/atau berkembangbiak walaupun pemberian dan absorpsi obat sesuai dengan dosis standard atau lebih tinggi dari dosis rekomendasi tetapi masih dapat ditoleransi hospes.

2. Resistensi timbul krn mutasi spontan pada level molekul yg mempengaruhi struktur dan aktivitas target obat atau mempengaruhi access obat terhadap target yaitu plasmodium.

3. Seleksi obat terhadap parasit terjadi bila konsentrasinya tidak cukup untuk menghambat parasit yg bermutasi.

4. Perkembangan P.falciparum yang resisten terhadap klorokuin mungkin memerlukan mutasi beberapa gen secara berurutan dan hal ini berlangsung lamban.

5. Ada indikasi bahwa pada P.falciparum terjadi mutasi pada gen transporter-like pada permukaan vakuol makanan P.falciparum dan melibatkan gen plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter (Pfcrt), selain gen plasmodium falciparum multidrug resistance (Pfmdr).

6. Mekanisme molecular cara kerja obat merupakan factor yg penting dlm menetukan cepatnya suatu obat menjadi resisten. Sbg contoh, obat dgn waktu paruh terminal panjang, akan mempercepat terjadi resistensi.

7. Peningkatan penggunaan obat juga akan mempercepat resistensi. Semakin sering obat diguna, semakin tinggi kemungkinan parasit akan terpapar kadar obat yg tak adekuat, selanjutnya parasit akan terseleksi utk bermutasi.

8. Factor parasit yg berhubungan dengan resistensi adalah spesies Plasmodium dan intensitas transmisi.

9. Factor hospes termasuk pemakaian obat besar-besaran dan /atau penggunaan obat yg tak rasional, selain derajat imunitas hospes.

Amodiakuin secara umum lebih efektif dibanding klorokuin dlm hal mengeliminasi strain P.falciparum yg resisten klorokuin.

KOMPLIKASI MALARIA

1) Malaria otak/malaria serebral - Merupakan penyulit yang menyebabkan kematian tertinggi (80%) bila

dibandingkan dengan malaria berat lainnya.- Gejala klinis

o Dapat dimulai secara lambat atau mendadak setelah gejala permulaan

o Sakit kepala dan rasa mengantuk disusuli dengan gangguan kesadaran,

kelainan saraf dan kejang yang bersifat focal atau menyeluruh.o Dapat ditemukan perdarahan pada retina, tetapi papil edema jarang

ditemukano Gejala neurologi dapat menyerupai meningitis, epilepsy, delirium akut,

intoksikasi, sengatan panas (heat stroke)

o Orang dewasa : koma timbul beberapa hari setelah demam. Pada org non-

imun, koma timbul lebih cepato Anak : koma timbul kurang dari 2 hari, setelah demam yang didahului

dengan kejang dan berlanjut dengan penurunan kesadaran.2) Anemia berat

- Ditandai dengan menurunnya Ht (hematokrit) secara mendadak (< 15%) atau kadar hemoglobin < 5 g%

- Merupakan komplikasi yang penting dan sering ditemukan pada anak

- Dapat memburuk pada waktu penderita mulai diobati, terutama bila jumlah parasit dalam darah sangat tinggi.

- Anemia umumnya bersifat normositik normokrom tetapi retikulosit biasanya tidak ditemukan

- Anemia mikrositik dan hipokrom dapat ditemukan baik karena defisiensi zat besi atau kelainan hemoglobin.

- Patofisiologi anemia berat pada keadaan ini masih belum jelas

- Anemia dapat disebabkan destruksi masif eritrosit yang terinfeksi dan penurunan produksi eritrosit oleh sumsum tulang

- Umur eritrosit yang tidak terinfeksi juga memendek karena pada permukaan eritrosit ini dapat ditemukan immunoglobulin dan/atau komplemen.

- Bila nilai hematokrit kurang dari 20% atau hemoglobin kurang dari 7 g/dl dapat diberikan transfuse darah segar atau packed cells. Volume darah atau sel ygang diberikan harus diperhitungkan dalam keseimbangan cairan penderita.

3) Gagal ginjal - Terutama ditemukan pada orang dewasa

- Dimulai dengan peningkatan ureum dan kreatinin darah oliguria(urine output < 400 ml/24 jam pada orang dewasa atau 12ml/kg BB/24 jam pada anak) anuria (disebabkan nekrosis tubulus akut)

- Walaupun demikian, pada keadaan ini dapat juga terjadi poliuria. Kreatinin serum dapat meningkat > 3 mg/dl

- Sering disertai edema paru

- Angka kematian mencapai 50%, walaupun demikian gagal ginjal akut biasanya bersifat reversible.

- Tatalaksana :o Beri infuse garam faal pada dehidrasi

o Hemodialisis atau dialysis peritoneum merupakan indikasi bila oligouria

menetap setelah rehidrasi atau bila ureum dan kreatinin darah meningkat secara progresif.

4) Edema paru - Salah satu komplikasi yang sangat berbahaya dengan angka kematian mencapai

80%- Dapat terlihat beberapa hari setelah pemberian obat malaria atau pada saat keadaan

umum pasien membaik serta parasitemia menghilang.

- Sebahagian besar kasus gambarannya menyerupai acute respiratory distress syndrome (ARDS), indikasi peningkatan permeabilitas kapiler paru.

- Dapat juga terjadi secara iatrogenic karena pemberian cairan yang berlebihan.

- Kedua hal ini sulitt dibedakan dan dapat terjadi secara bersamaan pada seorang penderita.

- Sering diikuti dengan komplikasi lain dan dapat juga terjadi pada malaria vivaks.

- Tanda permulaan : peningkatan frekuensi pernapasan yang kemudian diikuti gejala paru yang lainnya serta penurunan tekanan pO2 arteri.

- Hipoksia dapat menyebabkan kejang dan gangguan kesadaran, sehingga pasien dapat meninggal dalam waktu beberapa jam.

- Sering ditemukan pada ibu hamil yang terinfeksi malaria, terutama setelah melahirkan. Pasien dapat diberikan diuretic furosemid dan O2 dengan konsentrasi yang tinggi.

5) Hipoglikemia - Merupakan manifestasi malaria falsiparum yang penting

- Dapat ditemukan o Sebelum pengobatan terutama ibu hamil dan anak

o Setelah pemberian infuse kina pada penderita malaria yang berat

- Manifestasi kliniso Cemas

o Berkeringat

o Dilatasi pupil

o Napas pendek

o Oliguria

o Kedinginan

o Takikardi

o Kepala terasa ringan(melayang)

o Gejala klinis ini dapat berkembang menjadi gaduh gelisah, kejang, syok,

dan koma- Pemeriksaan laboratorium konsentrasi gula darah turun samapai <40 mg/dl

- Terapi dapat diberi 50 cc dekstrosa 50% yang diencerkan cairan infuse dengan volume yang sama dan diberikan dalam waktu 5 menit diikuti dengan infuse dekstrosa 5% atau 10% secara intra vena. Pantauan gula darah diperlukan.

6) Syok/Gangguan Sirkulasi Darah/Malaria Algida - Penderita datang dalam keadaan kolaps dengan tekanan darah sistolik <50 mm

Hg(anak) atau <80 mm Hg (dewasa).- Pada perabaan, kulit terasa lembab, dingin dan berwarna kebiruan(sianosis)

- Dapat ditemukan konstriksi vena perifer dengan nadi yang cepat dan lemah

- Juga dapat ditemukan pada penderita malaria dengan edema paru, gangguan metabolic asidosis, perdarahan massif gastrointestinal serta rupture limpa

- Walaupun demikian, dehidrasi dengan hipovolemia dapat juga menyebabkan hipotensi.

- Kemungkinan terjadinya infeksi paru, traktus urinarius (pada penderita dengan kateter), selaput otak dan tempat penyuntikan secara intravena harus dipertimbangkan sebagai penyebab.

- Hipovolemia penderita dapat diberikan plasma expander seperti darah segar, plasma, dextran 70 atau poliglikan. Segera diberikan antibiotic berspektrum luas misalnya penicillin atau sefalosporin yang dikombinasi dengan gentamisin.

- Lakukan kultur darah untuk mendeteksi resistensi kuman, bila perlu ganti dengan antibiotic yang sesuai

- Aritmia jantung jarang ditemukan7) Perdarahan Abnormal dan Disseminated Intravascular Coagulation(DIC)

- Menimbulkan perdarahan abnormal dan spontan dari gusi, epistaksis, petechiae dan perdarahan subkonjungtiva.

- DIC disertai komplikasi perdarahan hemetemesis atau melena hanya terjadi pada lebih kurang 10% penderita.

- Trombositopenia sering ditemukan pada penderita malaria falsiparum, biasanya tanpa kelainan pembekuan darah lainnya.perdarahan juga tidak ditemukan pada sebahagian besar penderita trombositopenia.

- Jumlah trombosit normal setelah pemberian obat malaria yang tepat

- Transfusi darah segar diberikan karena terdapat berbagai factor pembekuan atau trombosit yang diperlukan penderita.

- Suntikan vitamin K 10 mg intravena dapat diberikan secara perlahan-lahan

- Pemberian heparin merupakan kontraindikasi karena dapat menyebabkan prolonged bleeding.

8) Malaria Hemoglobinuria - Penderita dengan defisiensi G6PD yang diberikan primakuin atau obat oxidant

lainnya, dapat menderita hemolisis intravaskuler yang diikuti dengan haemoglobulinuria, walaupun tidak ada parasit malaria dalam darahnya

- Hemoglobinuria yang berhubungan dengan malaria(black water fever) biasanya ditemukan pada penderita dewasa dengan malaria berat dan gagal ginjal

- Gejalanya : warna urin kehitam-hitaman karena hemolisis intravascular yang massif disertai demam(black water fever)

- Biasanya terjadi pada penderita non-imun yang pernah tinggal di daerah endemic untuk beberapa lama. Penderita penah terinfeksi malaria dan diobati dengan kina secara tidak teratur dengan dosis yang tidak adekuat

- Jika ditemukan parasitemia beri obat malaria

- Bila perlu transfuse darah segar

- Bila oliguria, peningkatan ureum dan kreatinin dialysis9) Demam Tinggi

- Suhu tubuh dapat mencapai 39’C – 40’C terutama pada anak

- Menyebabkan kejang-kejang dan gangguan kesadaran

- Pada ibu hamil, demam tinggi dapat menyebabkan fetal distress

- Untuk turunkan suhu parasetamol 15 mg/kgbb baik per oral, supositoria atau nasogastric tube

- Pemberian kompres juga membantu10) Hiperparasitemia

- Pada penderita non-imun kepadatan parasit tinggi dalam darah (> 5% sel darah merah) dan ditemukannya skizon dalam darah tepi

- Dapat dihubungkan dengan malaria berat’

- Toleransi ditemukan di daerah endemis tinggi malaria, dimana penderita hiperparasitemia seringkali tidak disertai gejala klinis

- Pemberian obat malaria harus segera dilakukan, bila perlu secara parenteral

- Parasitemia > 10% dapat dilakukan exchange transfusion

Lampiran

Spesies Plasmodium pada Manusia(8,10)

P.Falciparum P. Vivax P. Ovale P. Malariae

Daur praeritrosit 515 hari 8 hari 9 hari 10-15 hari

Hipnozoit - + + -

Jumlah merozoit hati 40.000 10.000 15.000 15.000

Skizon hati 60 mikron 45 mikron 70 mikron 55 mikron

Daur eritrosit 48 jam 48 jam 50 jam 72 jam

Eritrosit yang dihinggapiMuda & normosit

Retikulosit & Normosit

Retikulosit & Normosit muda

Normosit

Titik-titik eritrosit Maurer Schuffner Schuffner (James) Ziemann

Pigmen Hitam Kunig tengguli Tengguli ra Tengguli hitam

Jumlah merozoit eritrosit 8024 12-18 8-10 8

Daur dalam nyamuk pada 27 °C

10 hari 8-9 hari 12-14 hari 20-28 hari

Pembesaran eritrosit - ++ + -

Tabel 1. Skizogoni Jaringan Pada Malaria(8)

Spesies Fase Praeritrosit Besar Skizon Jumlah Merozit

P. Vivax 6-8 hari 45 mikron 10.000

P. Falciparum 5 ½ -7 hari 60 mikron 40.000

P. Malariae 12-16 hari 45 mikron 2.000

P. Ovale 9 hari 70 mikron 15.000