SKRIPSI

NOVI RATIH SHOLIKAH

SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENIL-2-

KLOROBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS

ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2014

ii

RINGKASAN

SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENIL-2-KLOROBENZAMIDA DAN

UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)

Novi Ratih Sholikah

Tujuan modifikasi struktur p-aminofenol adalah untuk mendapatkan

senyawa analgesik turunan p-aminofenol yang memiliki aktivitas analgesik lebih

tinggi dibanding parasetamol. Uji aktivitas analgesik senyawa 4-hidroksifenil-2-

klorobenzamida dilakukan pada hewan coba mencit (Mus musculus) dengan

pemberian beberapa dosis tertentu.

Sintesis senyawa 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida dilakukan dengan

mereaksikan p-aminofenol dengan 2-klorobenzoil klorida. Struktur p-aminofenol

memiliki dua pusat nukleofil, yaitu gugus OH dan NH2 yang dapat bereaksi

dengan 2-klorobenzoil klorida, tetapi karena gugus NH2 mempunyai sifat

nukleofilitas yang lebih besar dibandingkan dengan gugus OH, sehingga akan

menyerang atom C dari 2-klorobenzoil klorida yang bermuatan positif dan

menghasilkan senyawa 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida. Senyawa 4-

hidroksifenil-2-klorobenzamida disintesis berdasarkan metode Schotten Baumman

yang telah dimodifikasi, dengan menggunakan basa trietilamin (TEA) yang

berfungsi sebagai katalis dan penarik HCl. Tetrahidrofuran (THF) digunakan

sebagai pelarut pada proses sintesis, kemudian hasil sintesis dilakukan re-

kristalisasi menggunakan etanol panas.

Uji kemurnian hasil sintesis dilakukan dengan uji jarak lebur dan

kromatografi lapis tipis, dan untuk konfirmasi struktur dilakukan dengan

spektrofotometer ultraviolet,spektrofotometer inframerah dan spektrometer

magnet inti (1H-NMR). Uji aktivitas analgesik dilakukan dengan memberikan

senyawa penginduksi nyeri pada mencit secara intraperitoneal dengan metode

writing test. Senyawa uji 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida dengan dosis tertentu

(100, 50, 25 mg/kg BB) diberikan selama 20 menit sebelum induksi nyeri oleh

larutan asam asetat glacial 0,6% volume 0,01 ml/g BB. Respon nyeri diamati

setelah pemberian induksi nyeri selama 30 menit. Aktivitas analgesik dihitung

dari frekuensi geliat berdasarkan persentase hambatan nyeri.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa senyawa 4-hidroksifenil-2-

klorobenzamida pada dosis 25 mg/kg BB mempunyai persentase hambatan nyeri

sebesar 38.61%, pada dosis 50mg/kg BB sebesar 52.08%, dan pada dosis

100mg/kg BB sebesar 77.54%. Sedangkan parasetamol sebagai pembanding pada

dosis 25 mg/kg BB mempunyai persentase hambatan nyeri sebesar 29.93%, pada

dosis 50mg/kg BB sebesar 44.61%, dan pada dosis 100mg/kg BB sebesar 63.17%.

Berdasarkan hasil penentuan ED50, senyawa 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida

mempunyai ED50 sebesar 46.59 mg/kg BB, dan senyawa parasetamol sebagai

pembanding mempunyai ED50 sebesar 67.24 mg/kg BB. Berdasarkan hasil diatas

dapat disimpulkan bahwa senyawa 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida mempunyai

aktivitas analgesik yang lebih tinggi dibanding parasetamol.

Sebagai saran adalah perlunya dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai

toksisitas dan sifat farmakokinetik senyawa 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida.

Lembar Pengesahan

SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENIL-2-

KLOROBENZAMIDADAN UJI AKTIVITAS

ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)

SKRIPSI

Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi

pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang

2014

Oleh:

NOVI RATIH SHOLIKAH

201010410311095

Disetujui oleh:

Pembimbing I Pembimbing II

Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. Sovia Aprina Basuki, S. Farm, Apt.

NIP. 195710061985031003 NIP. 11408040452

Lembar Pengujian

SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENIL-2-

KLOROBENZAMIDADAN UJI AKTIVITAS

ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)

SKRIPSI

Telah Diuji dan Dipertahankan Didepan Tim Penguji

pada Tanggal 27 September 2014

Oleh :

NOVI RATIH SHOLIKAH

201010410311095

Disetujui Oleh :

Penguji I Penguji II

Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. Sovia Aprina Basuki, S. Farm, Apt.

NIP. 195710061985031003 NIP. 11408040452

Penguji III Penguji IV

Drs. Ahcmad Inoni., Apt Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes.,Apt

NIP. 0020124205 NIP. 0713127102

KATA PENGANTAR

Dengan Memanjatkan puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala rahmat

dan hidayahnya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini dengan judul

“sintesis senyawa 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida dan uji aktivitas

analgesik pada mencit (mus musculus)”. Penulisan skripsi ini merupakan salah

satu syarat mencapai gelar sarjana di Jurusan Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang.

Tersusunnya tugas akhir ini tidak lepas dari bantuan berbagai pihak. Oleh

karena itu pada kesempatan ini tak lupa peneliti menyampaikan terima kasih dan

penghargaan kepada :

1. ALLAH SWT yang telah memberikan rahmat, nikmat dan hidayyahnya

kepada umatnya, Rasulullah SAW, yang sudah menuntun kita menuju

jalan yang terang (benar).

2. Tri Lestari H.M.Kep.Sp.Mat. selaku Dekan Fakultas Ilmu kesehatan

Universitas Muhammadiyah malang yang telah memberikan kesempatan

penulis menimbah ilmu di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas

Muhammadiyah Malang.

3. Nailis Syifa’, S.Farm. M.Sc,Apt., selaku Ketua Program studi Farmasi

Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi motifasi dan

kesempatan penulis belajar di program studi farmasi universitas

Muhammadiyah Malang.

4. Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt. Selaku dosen pembimbing I yang

dengan sabar membimbing, mengarahkan, serta memberi dorongan kepada

penulis dalam menyelesaikan skripsi ini.

5. Sovia Aprina Basuki, S.Farm, Apt. Selaku dosen pembimbing II yang

meluangkan waktu untuk membimbing dan memberi pengarahan sampai

terselesaikannya skripsi ini.

6. Drs. H. Achmad Inoni, Apt. selaku dosen Penguji I yang telah banyak

memberikan saran dan masukan demi kesempurnaan skripsi ini.

7. Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes.,Apt., selaku Dosen Penguji II yang telah

banyak memberikan saran dan motivasi dalam kesempurnaan skripsi ini.

8. Ahmad shobrun jamil selaku dosen wali yang selalu memberi dukungan

dan nasehat kepada penulis.

9. Seluruh staf Dosen Prodi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas

Muhammadiyah Malang dan Bapak Ibu Dosen dari Unair atas ilmu yang

diberikan selama penulis menempuh studi.

10. Seluruh staf Laboratorium Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas

Muhammadiyah Malang dan Universitas Air Langga yang telah banyak

memberi bantuan selamaq penyelesaian skripai ini.

11. Para bapak dan ibu dosen farmasi Universitas Muhammadiyah Malang,

yang telah memberikan ilmu dan bimbingan sehingga penulis dapat

menyelesaiakan skripsi ini.

12. Ibu dan Aba tercinta,serta kakak dr.Dian Nisty, serta anggota keluarga lain

yang senantiasa memberikan kasih sayang, perhatian, dukungan, serta do’a

pada penulis.

13. Para sahabat yang telah memberi semangat, dukungan,motivasi dan

senantiasa mendampingi dalam penyusunan skripsi ini.

14. Semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung membantu

terselesaiakannya skripsi ini yang tidak bisa disebutkan satu persatu.

Bantuan dari semua pihak dalam penelitian ini, penulis tidak mampu

membalas dengan apapun. Semoga amal perbuatan semua pihak mendapat

imbalan dari Allah SWT. Tidak ada satupun kebenaran dan kesempurnaan

kecuali milik Allah SWT. Akhirnya, tugas akhir yang masih banyak

kekurangan ini peneliti persembahkan pada almamater Jurusan Farmasi

Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang dengan harapan

semoga bermanfaat bagi kita semua.

Malang, 27 September 2014

Penulis

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ........................................................................................ i

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. ii

LEMBAR PENGUJIAN .................................................................................. iii

KATA PENGANTAR ..................................................................................... iv

RINGKASAN .................................................................................................. vi

ABSTRAK ....................................................................................................... vii

ABSTRACT ..................................................................................................... viii

DAFTAR ISI .................................................................................................... ix

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xi

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xii

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xiii

BAB IPENDAHULUAN ................................................................................. 1

1.1 Latar belakang ................................................................................. 1

1.2 Rumusan masalah ............................................................................ 6

1.3 Tujuan penelitian ............................................................................. 6

1.4 Hipotesis .......................................................................................... 6

1.5 Manfaat penelitian ........................................................................... 7

BAB IITINJAUAN PUSTAKA ....................................................................... 8

2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ................................................................... 8

2.2 Tinjauan Tentang Analgesik ............................................................ 11

2.2.1 Analgesik Narkotik ................................................................. 11

2.2.2 Analgesik Non Narkotik ......................................................... 12

2.3 Tinjauan Tentang Mekanisme Kerja Analgesik Non Narkotika ...... 13

2.4 Tinjauan Analgesik-Antipiretik ....................................................... 16

2.5 Tinjauan Tentang Reaksi Asilasi ..................................................... 16

2.6 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis .................................................... 18

2.6.1 Tinjauan Tentang p-aminofenol ............................................. 18

2.6.2 Tinjauan Tentang 2-Klorobenzoil Klorida ............................. 18

2.7 Tinjauan Tentang Identifikasi Struktur............................................ 19

2.7.1 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis (KLT)............... 19

2.7.2 Tinjauan Tentang Titik Lebur................................................ 20

2.7.3 Analisis Senyawa dengan Spektrofotometer UV-Vis ............ 20

2.7.4 Analisis Senyawa dengan Spektrofotometer Inframerah ....... 21

2.7.5 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer ¹H-NMR ............. 22

2.8 Tinjauan Tentang Uji Aktivitas Analgesik ...................................... 22

2.8.1 Metode Stimulasi Panas.......................................................... 23

2.8.2 Metode Stimulasi Listrik ........................................................ 23

2.8.3 Metode Stimulasi Tekanan ..................................................... 24

2.8.4 Metode Stimulasi Kimiawi ..................................................... 24

2.9 Tinjauan Tentang Penentuan Effective Dose (ED₅₀) ....................... 25

BAB IIIKERANGKA KONSEPTUAL ........................................................... 27

3.1 Kerangka Konseptual ...................................................................... 27

BAB IVBAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN .............................. 30

4.1 Bahan Penelitian .............................................................................. 30

4.2 Hewan Coba .................................................................................... 30

4.3 Alat Penelitian ................................................................................. 31

4.3.1 Alat-alat Untuk Sintesis dan Analisis .................................... 31

4.3.2 Alat-alat untuk uji aktivitas .................................................... 31

4.4 Tempat dan Waktu Penelitian.......................................................... 31

4.5 Metode Penelitian ............................................................................ 31

4.5.1 Prosedur Pembuatan Senyawa ................................................ 31

4.5.2 Analisis Senyawa Hasil Sintesis ............................................. 33

4.5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi .................... 34

4.5.4 Uji Aktivitas Analgesik .......................................................... 34

4.6 Analisa Data .................................................................................... 36

4.6.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri ....................................... 36

4.6.2 Penentuan Persentase Hambatan Nyeri .................................. 37

BAB V HASIL PENELITIAN......................................................................... 41

5.1 Hasil Sintesis Senyawa 4-hidroksifenil-2-klobenzamida ................ 41

5.2 Analisis senyawa hasil sintesis ........................................................ 41

5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis ...................................................... 41

5.2.2 Penentuan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis ..................... 41

5.2.3 Penentuan Kemurnian Senyawa Hasil Sintesis dengan

Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ........................................... 42

5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis................................... 42

5.3.1 Analisis Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer

UV-Vis ................................................................................... 42

5.3.2 Analisis Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer

IR ............................................................................................ 43

5.3.3 Analisis Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrometer

Resonansi Magnet Inti (¹H-NMR) ......................................... 45

5.4 Uji Aktivitas .................................................................................... 47

5.4.1 Analisis data dengan Uji ANOVA ......................................... 47

5.4.2 Analisis Data Uji Aktivitas Analgesik ................................... 47

5.4.3 Hasil Perhitungan % Hambatan Nyeri ................................... 48

5.4.4 Penentuan ED50 ...................................................................... 49

BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................ 51

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................ 57

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 58

LAMPIRAN ..................................................................................................... 61

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

II.1Contoh-contoh serapan gugus (Fessenden dan fessenden, 1999) .............. 21

IV.1Penentuan frekuensi geliat senyawa uji, pembanding dan kontrol ........... 38

IV.2 Penentuan % hambatan nyeri senyawa uji, pembanding dan kontrol ...... 38

V.1 Hasil pemeriksaan organoleptis .............................................................. 41

V.2 Hasil pemeriksaan jarak lebur senyawa hasil sintesis ............................. 41

V.3 Hasil perhitungan nilai Rf hasil sintesis dan senyawa p-aminofenol ...... 42

V.4 Karakteistik Spektra Inframerah p-aminofenol dan senyawa hasil

sintesis dalam pellet KBr ....................................................................... 45

V.5 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa p-aminofenol .......................... 46

V.6 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa hasil sintesis ............................ 46

V.7 Frekuensi geliat pada kelompok senyawa uji 4-hidrosifenil-2-

klorobenzamida, kelompok senyawa pembanding parasetamol dan

kelompok kontrol musilago CMC-Na 0,5% ........................................... 47

V.8 Persentase hambatan nyeri kelompok senyawa uji 4-hidroksifenil-2-

klorobenzamida dan senyawa pembanding parasetamol ........................ 48

V.9 Nilai ED50 senyawa p-aminofenol dan senyawa hasil sintesis ............... 50

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1.1 struktur asetaminofen ................................................................................. 2

1.2 Sintesis dari 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida ......................................... 5

2.1 Pembagian kualitas nyeri berdasarkan lokasi ............................................ 9

2.2 Tempat kerja obat analgesik (Tjay dan Raharja, 2007) ............................. 15

2.3 Contoh Turunan Anilin dan Para-Aminofenol ........................................... 16

2.4 Mekanisme Reaksi Asilasi ......................................................................... 17

2.5 Struktur Kimia p-aminofenol ..................................................................... 18

2.6 Struktur Kimia 2-klorobenzoil klorida ....................................................... 19

3.1 Skema Kerangka Konseptual ..................................................................... 29

4.1 Sintesis dari 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida ......................................... 32

4.3 Bagan Uji Aktivitas .................................................................................... 39

4.4 Bagan Sintesis Senyawa ............................................................................. 40

5.1 Spektrum p-aminofenol dalam metanol ..................................................... 43

5.2 Spektrum senyawa hasil sintesis dalam metanol ....................................... 43

5.3 Spektrum inframerah p-aminofenol dalam pellet KBr............................... 44

5.4 Spektrum inframerah senyawa hasil sintesis dalam pellet KBr ................. 44

5.5 Spektra 1H-NMR senyawa p-aminofenol................................................... 45

5.6 Spektra 1H-NMR senyawa 4-hidroksifenil-2-klorobenzamida dengan

pelarut DMSO-D6 ..................................................................................... 46

5.7 Kurva hubungan antara dosis dengan % hambatan nyeri dan kurva

hubungan antara dosis dengan % hambatan nyeri senyawa hasil

sintesis ....................................................................................................... 49

6.1 Struktur kimia 4-hidrosifenil-2-klorobenzamida ....................................... 54

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1. Perhitungan Persentase Hasil Sintesis .......................................................... 61

2. Perhitungan % Hambatan ............................................................................. 62

3. Perhitungan LSD Dan ANOVA ................................................................... 63

4. Dokumentasi ................................................................................................ 68

58

DAFTAR PUSTAKA

2-chlorobenzoyl chloride., 2008. Tersedia dalam bentuk : URL : http://www.

merckmillipore.com, Diakses tanggal 05 Maret 2014.

Breivik, E. K., 2005. Keuntungan Sediaan ”Preferential COX-2 Inhibitor“

Dalam Penanggulangan Nyeri Kanker. Tersedia dalam bentuk : URL :

http://www.library.usu.ac.id/download/fk/farmakologi-aznan3.pdf,

Diakses tanggal 27 Februari 2014.

Brunner, L dan Suddarth, D., 2002. Buku Ajar Keperawatan Medical Bedah

(H. Kuncara, A.Hartono, M. Ester, Y. Asih, Terjemahan). (Ed.8) Vol 1

Jakarta : EGC.

Diyah, N.W., Purwanto, B.T., Susilowati, R., 2002. Uji Aktivitas Analgesik

Senyawa Asam O-(4-butilbenzoil)salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit.

Surabaya : Laporan peneloitian. Lembaga Penelitian Universitas

Airlangga.

Domer, F.R., 1971. Animal Experimental in Pharmacology Analysis. Florida:

Charles Thomas Publisher.

Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik I. Diterjemahan oleh

A.H Pudjaatmaka. Edisi ke-3. Jakarta : Penerbit Erlangga.

Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik II. Terjemahan A.H

Pudjaatmaka. Edisi ke-3. Jakarta : Penerbit Erlangga.

Foye. W.O., 1995. Principle of Medical Chemistry. Philadelphia: Lea and

Febiger.

Ganiswarna, A., 11995. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Jakarta: Bagian

Fakultas Ilmu Kedokteran Universitas Indonesia.

Gupta, S., Khadivar, PV. Mathur,KC., 2003. Topological Modelling of

Analgesia. Dalam: Janda, KD. Bioorganic & Medical Chemistry. Oxford:

Elsivier 11 (8).

Guyton, A.C dan Hall, J.E., 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.

Diterjemahan oleh Irawati Setiawan. Edisi 9. Jakarta : EGC.

Gringauz, A., 1997. Introduction to Medical Chemistry How Drugs Act and

Why. New York : VCH.

Katzung, B. G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi II. Jakarta: Salemba

Medika.

Katzung, B. G., 2011. Basic and Clinical Pharmacology. Jakarta: EGC.

59

Kozier, Erb, Blais dan Wilkinson., 1995. Fundamental of nursing : concept,

process, and practice. (3th ed). Pennsylvania : A. Weshley Publishing

Co.

McMurry, J., 2000. Organic Chemistry. Oxford : Broke/Cole Publishing Co.

Mulja, M., dan Suharman, 1995. Analisis Instrumental. Surabaya : Airlangga

University Press.

Mutschler, E., Dinamika Obat. Ed 5th, Bandung : Instituti Teknologi Bandung.

Pavia L. D., 2011. A Small Scale Approach to Organic Chemistry Techniques.

3rd

Ed Brooks/Cole Cengage Learning. Beimont, pp. 645-648.

P. Freddy Wilmana., 2007. Analgesik-antipiretik, analgesik anti-inflamasi

nonsteroid dan obat pirai. Dalam: Sulistia G. Ganiswarna, editor:

Farmakologi dan terapi. Edisi4. Jakarta: Gaya Baru.

Siswandono dan Soekardjo, B. (editor), 2000. Kimia Medisinal I. Edisi ke-2.

Surabaya : Airlangga University Press.

Siswandono dan Soekardjo, B. (editor), 2000. Kimia Medisinal II. Edisi ke-2.

Surabaya : Airlangga University Press.

Siswandono. 2000., Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat. Dalam:

Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia Medisinal Edisi 1. Surabaya :

Airlangga University Press.

Siswandono., Soekardjo, B., 1998.Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Surabaya :

Airlangga University Press.

Soekardjo, B., 1997. Sintesis dan Uji Aktivitas Antibakteri Senyawa 3,4-

diklorobenzoil-N-ampisilin. Cermin Dunia Farmasi. Hlm 28-31.

Sukandar, Y.E., Andrajati, R., Sigit, G.I., Adnyana, I.K., Setiadi, A.P.,

Kusnandar., 2008. ISO Farmakoterapi. Jakarta : PT. ISFI Penerbitan.

Susilowati, S.S. dan Chasani. M., 2003. Sintesis senyawa Turunan p-

aminofenol Serta Uji Aktifitas Analgetika dan Antiinflamasinya Pada

Mencit dan Tikus Putih. Laporan Penelitian SPP/DPP Universitas

Jenderal Soedirman, Purwokerto.

Tamsuri, A., 2007. Konsep dan Penatalaksanaan nyeri. Jakarta: EGC, hal 1-63.

Tan, Kirana., 2002. Obat-obat Penting. Edisi V. Jakarta: PT Elex Media

Komputindo.

Tjay, T.H. dan Rahardja, K., 2002. Obat-obat penting. Edisi ke-3. Jakarta:

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, hal 295-308.

Thompson, EB., 1990. Drug Bioscreening, Drug Evaluation Technique in

Pharmacology. New York: VCH Publisher Inc.

60

Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative

Organic Analysis. 4th

Ed., London : English Book Society and Longman

Green & Co Ltd.

Wibowo, S., 2001. Farmako Terapi Neuropatik. Jakarta: EGC.

Willette, R.E., 1982, Analgesic Agents. Dalam: J.N> Delgado dan W. A. Remers

(eds.) Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and

Pharmacetical Chemistry. 8th Ed. J.B. Lippincott. Philadelphia, hal 637-

652.