Skn2 Endokrin Faal - Tiara

12
2. FISIOLOGI Kelenjar thyroid mensekresi tiroksin dan triyodotironin yang mempunyai efek nyata pada kecepatan metabolisme tubuh. Kekurangan atau kehilangan hormon thyroid akan menyebabkan penurunan laju metabolisme tubuh sekitar 40% dibawah normal dan sekresi tiroksin yang berlebihan dapat menyebabkan laju metabolisme basal meningkat 60%-100% diatas normal. Sekresi ini diatur oleh hormon perangsang thyroid yang dikeluarkan oleh kelenjar hipofisis anterior. Fungsi kedua hormon ini secara kualitatif adalah sama, tetapi berbeda dalam kecepatan dan intensitas kerja. Triyodotironin kira-kira empat kali kekuatan tiroksin, tetapi ia terdapat jauh lebih sedikit dalam darah dan menetap jauh lebih singkat daripada tiroksin. Untuk membentuk tiroksin dalam jumlah normal, dibutuhkan makan kira-kira 50 mg yodium setiap tahun atau kira-kira 1 mg per minggu. Untuk mencegah defisiensi yodium, garam meja yang biasa diyodisasi dengan satu bagian natrium yodida untuk setiap 100.000 bagian natrium klorida. PEMBENTUKAN HORMON THYROID Tahap pertama pembentukan hormon thyroid adalah pemindahan yodida dari cairan ekstrasel ke sel kelenjar thyroid dan kemudian ke folikel. Membran sel mempunyai kemampuan khas mentransport yodida secara aktif ke bagian dalam folikel. Hal ini dinamakan pompa yodida atau iodine trapping. Pada kelenjar normal, pompa yodida dapat memekatkan ion yodida sekitar 40 kali konsentrasi yodida dalam darah. Akan tetapi bila kelenjar thyroid menjadi aktif sepenuhnya, rasio konsentrasi dapat meningkat sampai beberapa kali lipat. Pembentukan dan sekresi tiroglobulin sebagai bahan dasar hormon thyroid dilakukan oleh sel-sel thyroid. Setiap molekul tiroglobulin mengandung 140 asam amino tirosin, dan tirosin merupakan substrat utama yang berikatan dengan yodium untuk membentuk hormon thyroid dimana hormon ini dibentuk dalam molekul tiroglobulin.

Transcript of Skn2 Endokrin Faal - Tiara

Page 1: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

2. FISIOLOGI

Kelenjar thyroid mensekresi tiroksin dan triyodotironin yang mempunyai efek nyata pada kecepatan metabolisme tubuh. Kekurangan atau kehilangan hormon thyroid akan menyebabkan penurunan laju metabolisme tubuh sekitar 40% dibawah normal dan sekresi tiroksin yang berlebihan dapat menyebabkan laju metabolisme basal meningkat 60%-100% diatas normal. Sekresi ini diatur oleh hormon perangsang thyroid yang dikeluarkan oleh kelenjar hipofisis anterior. Fungsi kedua hormon ini secara kualitatif adalah sama, tetapi berbeda dalam kecepatan dan intensitas kerja. Triyodotironin kira-kira empat kali kekuatan tiroksin, tetapi ia terdapat jauh lebih sedikit dalam darah dan menetap jauh lebih singkat daripada tiroksin.

Untuk membentuk tiroksin dalam jumlah normal, dibutuhkan makan kira-kira 50 mg yodium setiap tahun atau kira-kira 1 mg per minggu. Untuk mencegah defisiensi yodium, garam meja yang biasa diyodisasi dengan satu bagian natrium yodida untuk setiap 100.000 bagian natrium klorida.

PEMBENTUKAN HORMON THYROID

Tahap pertama pembentukan hormon thyroid adalah pemindahan yodida dari cairan ekstrasel ke sel kelenjar thyroid dan kemudian ke folikel. Membran sel mempunyai kemampuan khas mentransport yodida secara aktif ke bagian dalam folikel. Hal ini dinamakan pompa yodida atau iodine trapping. Pada kelenjar normal, pompa yodida dapat memekatkan ion yodida sekitar 40 kali konsentrasi yodida dalam darah. Akan tetapi bila kelenjar thyroid menjadi aktif sepenuhnya, rasio konsentrasi dapat meningkat sampai beberapa kali lipat.

Pembentukan dan sekresi tiroglobulin sebagai bahan dasar hormon thyroid dilakukan oleh sel-sel thyroid. Setiap molekul tiroglobulin mengandung 140 asam amino tirosin, dan tirosin merupakan substrat utama yang berikatan dengan yodium untuk membentuk hormon thyroid dimana hormon ini dibentuk dalam molekul tiroglobulin. Oksidase ion yodida adalah langkah penting dalam pembentukan hormon thyroid yaitu perubahan ion yodida menjadi bentuk yodium teroksidasi yang kemudian mampu berikatan langsung dengan asam amino tirosin.

Proses oksidasi ini dipermudah oleh enzim peroksidase dan hidrogen peroksida yang menyertainya. Pengikatan yodium dengan molekul tiroglobulin dinamai organifikasi tiroglobulin. Yodium yang telah dioksidasi dalam bentuk molekul akan terikat langsung tetapi perlahan-lahan dengan asam amino tirosin, tetapi bila yodium yang telah teroksidasi disertai dengan sistem enzim peroksidasi, maka proses ini dapat terjadi dalam beberapa detik atau menit. Stadium akhir dari yodinasi tirosin adalah pembentukan dua hormon thyroid yang penting yaitu tiroksin dan triyodotironin. Tirosin mula-mula dioksidasi menjadi monoyodotironin(MIT) dan diyodotironin(DIT). Dua molekul diyodotironin bergabung membentuk tiroksin (T4), dan satu molekul diyodotironin bergabung dengan satu molekul monoyodotironin membentuk triyodotironin (T3).

Setelah sintesis hormon thyroid berlangsung, setiap molekul tiroglobulin mengandung 5 sampai 6 molekul tiroksin, dengan rata-rata satu molekul triyodotironin untuk setiap tiga sampai empat molekul tiroglobulin dan sekitar 18 molekul tiroksin untuk setiap

Page 2: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

satu molekul triyodotironin. Dalam bentuk ini, hormon thyroid sering disimpan dalam folikel selama beberapa bulan. Ternyata jumlah total yang disimpan cukup untuk mensuplai tubuh dengan kebutuhan normal akan hormon thyroid selama satu sampai tiga bulan. Oleh karena itu, walaupun sintesis hormon thyroid berhenti seluruhnya, efek defisiensi mungkin tidak ditemukan selama berbulan-bulan.

SEKRESI HORMON THYROID

Tiroglobulin sendiri tidak pernah dikeluarkan ke sirkulasi darah, melainkan melalui pemecahan tiroksin dan triyodotironin yang mula-mula terlepas dari tiroglobulin dan kemudian hormon ini dilepaskan untuk berdifusi melalui basis sel thyroid ke dalam kapiler yang terdapat di sekitarnya. Saat masuk ke dalam darah, tiroksin dan triyodotironin yang berikatan dengan protein segera berikatan dengan beberapa protein plasma, terutama dengan globulin pengikat tiroksin yang merupakan glikoprotein. Kemudian separuh tiroksin dilepaskan ke sel jaringan kira-kira setiap 6 hari,sedangkan separuh triyodotironin karena afinitasnya yang lebih rendah untuk protein, maka dikeluarkan ke sel kira-kira 1 hari. Waktu masuk sel, kedua hormon ini sekali lagi berikatan dengan protein intrasel, tiroksin berikatan lebih kuat daripada triyodotironin. Oleh karena itu, sekali lagi tiroksin disimpan dan digunakan dengan lambat selama berhari-hari atau berminggu-minggu.

Menyuntikkan tiroksin dalam jumlah besar pada manusia, pada hakekatnya tidak akan memiliki efek pada kecepatan metabolisme tubuhnya selama dua sampai tiga hari. Hal ini menggambarkan bahwa terdapat masa laten yang lama sebelum aktivitas tiroksin mulai. Sekali aktivitas timbul, ia secara progresif meningkat dan mencapai maksimum dalam 10 sampai 12 hari dan setelah itu turun dengan waktu paruh sekitar 15 hari. Beberapa aktivitas menetap selama 6 minggu sampai 2 bulan kemudian.

HORMON THYROID Sel-sel folikular kelenjar tiroid mensekresi 2 macam hormone aktif metabolisme,

yaitu tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Kelenjar ini juga mensekresi kalsitonin oleh sel-sel parafolikular.

T4 disekresi dalam jumlah lebih banyak daripada T3 (yaitu 80% berbanding 20%), tetapi T3 merupakan hormon tiroid yang utama (yang aktif).

Sifat T3 dibandingkan dengan T4 :- konsentrasi dalam darah lebih rendah- ikatan dengan protein lebih lemah- 3-5 kali lebih aktif- 20 kali lebih cepat menghilang (waktu paruh lebih pendek), lebih cepat

dihancurkan- Onset of action-nya lebih cepat- Di jaringan perifer, setengah dari jumlah T4 akan diubah menjadi T3

(dirangsang oleh fenitoin dan fenobarbital)- Jumlah total T3 dari kelenjar tiroid & perifer kira-kira 50% dari jumlah T4 (T3

= ½ T4) Dalam sel target, hormon tiroid berikatan dengan reseptor protein dalam kromatin

inti. Triiodotrionin (T3) mempunyai afinitas pengikatan yang sangat tinggi terhadap

reseptor hormone thyroid intraselular. 90% molekul hormone thyroid yang

Page 3: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

berikatan dengan reseptor adalah T3, hanya 10% T4 yang berikatan dengan reseptor.

STRUKTUR HORMON THYROIDTironin yang berikatan dengan 1 iodine (I-2) akan menjadi T1 bila tironin berikatan dengan 2 iodine akan menjadi T2, sedangkan bila T1 berikatan dengan T2 akan menjadi T3, lalu bila T2 berikatan dengan T2 akan menjadi T4.

IODINE METABOLISMERekomendasi WHO untuk kebutuhan iodine dalam tubuh :

- Dewasa : 150 µg/hari- Wanita hamil dan menyusui : 200 µg/hari- Tahun pertama kehidupan : 50 µg/hari- Anak usia 1-6 tahun : 90 µg/hari- Anak usia 7-12 tahun : 120 µg/hari

Mekanisme Iodine Pathway dalam TubuhIntake iodine melalui air atau makanan ( garam, seafood ) dalam bentuk iodide atau

iodate ion(contoh daily intake Iodine = 500 µg/day)

Iodate ion kemudian akan diubah menjadi Iodide di lambung

Iodide dengan cepat dan efisien diabsorpsi dari GI tractIodide didistribusikan di ECF, juga di air liur (salivary), gastric dan breast secretion

Membentuk Iodide pool di ECF (150 µg I-)

Di uptake oleh kelenjar tirod (115 µg I- / 24 jam)

Membentuk thyroid pool (8-10mg)(nilai ini merepresentasikan jumlah hormon yang disimpan, dan iodinated thyrosineuntuk melindungi organisme dan dari tidak adanya Iodine)

Dari storage pool ini, 75 µg hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4) dilepaskan kedalam sirkulasi

Membentuk circulating pool dari sekitar 600 µg hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4)

Dengan transport aktif

Sebanyak 40 µg kembali ke ECF

75µg dari I- digunakan untuk sintesis hormon dan disimpan dlm TGB

Page 4: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

75 µg iodide dalam 60 µg Iodide dikembalikan 15 µg dari hormonal iodide

PEMBENTUKAN, PENYIMPANAN, DAN PENGELUARAN HORMON TIROID

Kelenjar tiroid adalah satu-satunya kelenjar endokrin yang menyimpan hasil sekresinya dalam jumlah besar. Sintesis dan sekresi dari T4 dan T3 sebagi berikut:*nomor pada gambar bukan urutan pada penjelasan dibawah ini

1. Iodine trapping. Sel folikular tiroid menangkap ion iodida (I-) dengan cara aktif transpot dari darah ke dalam sitisol. Normalnya kelanjar tiroid terdiri atas banyak ion iodida di tubuhnya.

2. Synthesis of thyroglobulin. Ketika sel folikular menangkap I-, kelenjar tiroid juga mensintesa tiroglobulin (TGB). TGB adalah glikoprotein besar dimana diproduksi di RE kasar, lalu dimodifikasi di komplek Golgi, dan dibungkus kedalam vesikel sekretori. Vesikel tadi mengalami eksositosis, dimana mengelurakan TGB ke dalam lumen folikel. Material tadi mengalami akumulasi di dalam lumen yang dan disebut kolid.

3. Oxidation of iodide. Beberapa asam amino dalam TGB yaitu tirosin dimana akan menjadi diiodinasikan. Tetapi, muatan ion iodida yang negatif tidak dapat berikatan dengan tirosin hingga mengalami oksidasi (pemindahan elektron) menjadi iodin: 2I- I2. Enzim yang mengkatalase reaksi ini adalah peroksidase. Setelah ion iodida dioksidasi, lalu masuk melalui membran ke dalam tiroid.

4. Iodination of thyrosine. Setelah molekul iodin (I2) terbentuk, molekul ini berreaksi dengan tirosin dimana menjadi bagian dari molekul tiroglobulin yang terdapat di koloid. Jika satu atom iodin yang berikatan menjadi monoiodotirosin (T1) sedangkan dua atom yang berikatan menjadi diioditirosin (T2).

5. Coupling of T1 and T2. Tahap terakhir dari sintesa hormon tiroid ini adalah pemasangan dua molekul T2 menjadi T4 atau satu molekul T1 dengan satu molekul T2 menjadi T3.

6. Pinocytosis and digestion of colloid. Droplet kolodi kembali masuk kedalam sel folikular dengan cara pinositosis dan dileburkan ikatannya dengan enzim yang

Page 5: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

dikeluarkan oleh lisosom. Enzim pencernaan mengkatabolisme TGB, sehingga T3

dan T4 tidak terikat dengan apapun.7. Secretion of thyroid hormones. Karena T3 dan T4 adalah larut dalam lipid maka

hormon tesebut berdifusi melalui membran plasma ke dalam cairan interstisial dan juga ketika masuk ke dalam darah. Normalnya kuantitas T4 lebih banyak daripada T3, tetapi terkadang T3 lebih berpotensi. Dan lagi, setelah T4 masuk ke dalam sel tubuh, sebagian besar akan dirubah menjadi T3 dengan membuang satu iodin.

8. Transport in the blood. Lebih dari 99% baik T3 maupun T4 berikatan dengan protein transport dalam darah, terutama dengan thyrosine-binding globulin (TGB).

More info : Kira-kira ¾ dari tirosin yang telah diiodinasi di dalam tiroglobulin tidak akan

pernah menjadi hormon tiroid, tetapi akan tetap sebagai monoiodotirosin atau diiodotirosin. Selama terjadi proses pencernaan molekul tiroglobulin untuk melepaskan T3 dan T4, tirosin yang telah mengalami iodinasi ini juga dilepaskan dari sel-sel tiroid. Akan tetapi, tirosin ini tidak diekskresikan ke dalam darah, melainkan dengan bantuan enzim deiodenase, iodium dilepaskan dari tirosin sehingga akhirnya membuat semua iodium ini cukup tersedia di dalam kelenjar untuk membentuk hormon tiroid kembali.

Pelepasan T3 dan T4 dari kelenjar tiroid :1. Permukaan apikal sel-sel tiroid menjulurkan psedopodia mengelilingi sebagian

kecil koloid, sehingga terbentuk vesikel pinositik yang masuk ke bagian apeks dari sel-sel tiroid.

2. Lisosom bergabung dengan vesikel-vesikel tersebut untuk membentuk vesikel digestif yang mengandung enzim-enzim pencernaan yang berasal dari lisosom yang sudah bercampur dengan koloid.

3. Proteinase yang ada diantara enzim-enzim ini akan mencernakan molekul-molekul tiroglobulin dan akan melepaskan T3 dan T4.

4. T3 dan T4 berdifusi melewati bagian basal dari sel-sel tiroid ke pembuluh darah kapiler yang ada disekelilingnya (dilepaskan ke darah).

Tiap molekul tiroglobulin mengandung 1-3 molekul T4, dan rata-rata terdapat 1 molekul T3 untuk setiap 14 molekul T4. Dalam bentuk ini, homon tiroid disimpan di dalam folikel dalam jumlah yang cukup untuk mensuplai tubuh dengan

Page 6: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

kebutuhan normal tubuh terhadap hormon tiroid selama 1-3 bulan. Oleh karena itu, bila sintesis hormon tiroid terhenti, efek akibat defisiensi hormon tersebut belum tampak untuk beberapa bulan.

KONTROL SEKRESI HORMON TIROIDAda dua faktor utama yang mengotrol ukuran dan aktifitas sekresi dari

kelenjar tiroid. Pertama walaupun iodin dibutuhkan untuk sintesis hormon tiroid, konsentrasi iodin yang tinggi di darah dapat menekan pengeluaran hormon tiroid. Kedua thyroid-releasing hormone (TRH) dari hipotalamus dan thyroid-stimulating hormone (TSH) dari pituitasi anterior menstimulasi sintesa dan pengeluaran hormon tiroid.

Adapun mekanisme dari regulasi sekresi dan aksi hormon tiroid sebagai berikut :1. Penurunan kadar T3 dan T4 atau penuruna metabilic rate menstimulasi

hipotalamus untuk mengeluarkan TRH.2. TRH masuk melalui vena portal hipofiseal dan mengalir ke pituitari anterior,

dimana menstimulasi tirotrop untuk mensekresikan TSH.3. TSH menstimulus seluruh aspek aktifitas sel folikular tiroid, termasuk iodine

trapping, sintesa hormon, dan sekresi, dan pertumbuhan sel folikular.4. Sel folikular tiroid mengeluarkan T3 dan T4 kedalam darah hingga metabolic rate

kembali normal.5. Peningkatan kadar T3 menginhibisi pengeluaran TRH dan TSH (efek umpan balik

negatif).

Efek TSH terhadap kelenjar tiroid1. Meningkatkan proteolisis

Berhubungan dengan terlepasnya hormon – hormon kelenjar tiroid2. Meningkatkan aktivitas pompa yodium

Meningkatkan kecepatan “iodide traping”3. Meningkatkan oidinasi tirosin

Meningkatkan pembentukan hormon tiroid4. Meningkatkan ukuran dan aktifitas sekretorik sel tiroid

Sehingga banyak pembentukan hormon tiroid5. Meningkatkan jumlah sel – sel tiroid

Sehingga banyak sel – sel yang mensekresi hormon tiroid

THYROID HORMONE TRANSPORT

Sebagian besar T3 (triiodothyronine) dan T4 (thyroxine) bersirkulasi dalam darah terikat dengan protein plasma. Hanya 0,04% T4 dan 0,4% T3 yang tidak terikat (bebas).Thyroid hormone transport protein :1. Thyroxine-Binding Globulin (TBG) - merupakan liver-derived glycoprotein - memiliki single binding site untuk T4 atau T3

- konsentrasi dalam serum : 15-30 µg/ml (280-560 nmol/L) - memiliki afinitas yang tinggi untuk T4 dan T3 sehingga memungkinkan untuk

membawa ± 70% dari hormon tiroid yang bersirkulasi

Page 7: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

2. Transthyretin (Thyroxine-Binding Prealbumin/TBPA) - merupakan 55-kDa globular polipeptida - mengikat 10% dari T4 yang bersirkulasi - afinitas terhadap T4 10 kali lipat lebih tinggi daripada terhadap T3

3. Albumin - mengikat T4 dan T3 dengan afinitas yang lebih rendah daripada TBG atau TBPA - karena konsentrasi albumin dalam darah tinggi, maka albumin mentransport 15%

dari T4 dan T3 yang bersirkulasiSetiap kelenjar tiroid mensekresikan T4 100 nmol, t3 5 nmol, rt3 < 5nmol.Ketiganya akan berikatan dengan protein karier sebanyak 99% .Jumlah free T4 = 0,004 dari T4Free T3 = 0,4% dari T3Hormon bebas adalah penyebab dari aktifasi hormon yaitu sebagai kontrol umpan balik, kerja jaringan , metabolisme, eksresi

Parameter Thyroxine Binding Globulin (TBG)

Thyroxine Binding Prealbumin

Albumin

Afinitas Tinggi pada T3 dan T4

T4 > T3 T4 = T3

Konsentrasi dalam plasma

0,27 µmol/L 4,6 µmol/L 640 µmol/L

Dissosiasi (pelepasan

- cepat cepat

Keteranga lain Mengikat 70% thyroid hormone pada sirkulasi

Ketika jenuh dapat mengangkut 20 µg/dl

Mengikat 10% T4 pada sirkulasi

Karena konsentrasi yang tinggi dalam serum, albumin mengangkut 15% T3&T4 pada sirkulasi

AKSI HORMON THYROID

Thyroid Hormone Receptor Hormon thyroid, T3 dan T4 yang besikulasi di plasma, kebanyakan terikat ke

protein , tapi dalam keseimbangan dengan hormon yang bebas. Free hormon inilah yang akan ditransport baik dengan passive diffusion atau spesific receptor di nucleus sel.

Di dalam sel, T4 dikonversi jadi T3 oleh 5’deiodinase, karena T4 adalah prhormone dan T3 adalah bentuk aktif hormon

Pada manusia, ada 2 gen untuk thyroid hormone receptor (α & β). TRα terletak di kromoson 17 dan TRβ di kromosom 3. Tiap gen memproduksi setidaknya 2 produk TRα 1&2 dan TRβ 1&2.

Struktur dan karakteristik produk ini yaitu, tiap TR mempunyai 3 domain:o Ligand – independent domain di amino terminalo DNA binding domain dengan 2 cystein-zinco Ligand binding domain di carboxyl terminal

Page 8: Skn2 Endokrin Faal - Tiara

TRα tidak berikatan dengan T3 dan dapat inhibit aksi T3 Konsentrasi receptor di jaringan berbeda – beda tergantung stage of development

dan jaringan itu sendiri contoh pada otak mostly TRα, pada liver mostly TRβ cardiac muscle keduanya

Mutasi point pada ligand-binding domain gen TRβ akan menyebabkan GRTH-Refetoff’s syndrome

Aksi Hormon ThyroidThyroid hormone lepas dari protein binding

↓T4 dideiodinasi oleh sehingga membentuk T3

↓Masuk ke dalam sel organ target

↓T3 memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor hormon thyroid intraselular

↓Reseptor-reseptor hormon thyroid melekat pada rantai genetic DNA atau berdekatan

dengan DNA↓

Rantai genetik DNA berikatan dengan hormon thyroid↓

Reseptor menjadi aktif dan mengawali proses transkripsi↓

Dibentuk sejumlah besar tipe RNA messenger yang berbeda↓

Translasi RNA pada ribosom sitoplasma. Terbentuk ratusan tipe protein yang baru

Mekanisme:Inaktive phase:

TR dimer yang bukan tempat berikatannya dengan T3 berikatan dengan TRE beserta corepressors yang menyebabkan transkripsi gen suppressi.

Aktive phase: T3 dan T4 yang berada di sirkulasi berikatan dengan thyroid-binding protein,

dan hormon yang bebas akan masuk ke sel dengan spesifik trasport sistem. Di sitoplasma T4 akan diubah terlebih dahulu menjadi T3 menggunakan 5’-

deiodinase karena untuk masuk ke nukleus harus dalam bentuk T3 Di nukleus T3 akan berikatan dengan ligand-binding domain dari TR

monomer Thyroid hormon receptor berikatan ke spesific thyroid hormone response

element (TRE) dimana TRE terletak dekat dengan romoter dimana transkripsi spesifik thyroid homonr-responsive genes diinisiasi

TR homodimer dan heterodimer akan yang berikatan dengan TRE akan digantikan oleh RXR-LBD (retinoid X receptor), melepaskan corepressor dan mengikat coactivator

TR- coactivator complex akan mengaktifkan gen transkripsi yang akan mengubah protein syntesis dan cellular phenotype