SINDROM BRUGADA

Begoña Benito, Ramon Brugada, Josep Brugada and Pedro Brugada

Sindrom Brugada digambarkan pada tahun 1992 sebagai kasus klinis baru yang

ditandai dengan gambaran EKG yang khas (RBBB dan ST elevasi persisten di lead precordial

kanan) dan kematian mendadak akibat jantung. Deskripsi pertama didapat dari 8 pasien dan

diikuti oleh laporan kasus lainnya, dan kemudian, muncul berbagai pendapat baik yang

berfokus pada gejala klinis dari kebanyakan pasien maupun dari aspek genetik, molekuler,

dan selular penyakit. Kenyataannya, jumlah publikasi ilmiah tentang sindrom ini telah

meningkat secara signifikan pada akhir tahun dan terus berlanjut hingga sekarang. Kemajuan

pengetahuan klinis dan mekanis telah memberikan informasi yang penting dalam kasus ini,

namun masih banyak pertanyaan yang mendorong dilakukannya penelitian lebih lanjut

tentang sindrom ini. Artikel ini membahas tentang pengetahuan terbaru berdasar aspek

klinis, genetic, dan molekuler dari Sindrom Brugada, dan memberikan informasi yang

didapatkan dari studi klinis dan dasar terbaru.

Gambar 1. Publikasi ilmiah tentang Sindrom Brugada sejak penemuan pertama sampai saat ini. Artikel

didapatkan dalam database PubMed menggunakan kata kunci “RBBB DAN ST elevasi DAN kematian

mendadak” atau “Sindrom Brugada”. Area berwarna terang menunjukkan artikel review.

Kriteria Diagnosis dan Gejala Umum

Setelah penemuan awal sindrom ini, beberapa kebingungan muncul pada tahun

pertama mengenai diagnosis dan kriteria EKG yang spesifik untuk sinrom ini. Tiga pola

repolarisasi segera didapatkan: (a) gambaran EKG tipe 1, yang telah dilaporkan sebelumnya

pada yahun 1992, yaitu berupa ST elevasi yang lebih dari sama dengan 2 mm dan diikuti

dengan gelombang T yang negative, dengan atau tanpaisoelektris yang terpisah, gambaran ini

muncul lebih dari sekali di lead prekordial kanan (V1 sampai V3); (b) Gambaran EKG tipe 2,

juga ditandai dengan ST elevasi, namun diikuti oleh gelombang T yang positif atau bifasik

yang menunjukkan konfigurasi saddle back; (c) Gambaran EKG tipe 3, ST elevasi pada lead

prekordial kanan kurang dari sama dengan 1 mm baik tipe coved maupun bentuk saddle back.

Gambar 2. Tiga gambaran EKG pada lead prekordial kanan yang biasa muncul pada penderita Sindrom

Brugada. Tipe 1 atau yang biasa disebut coved-type, berupa ST elevasi yang diikuti gelombang T yang

negative. Tipe 2 atau gambaran saddle-back, berupa ST elevasi yang diikuti gelombang T yang positif

atau bigasik. Tipe 3, dengan gambaran coved-type maupun saddle-back dengan ST elevasi kurang dari

1mm. Gambaran EKG tipe 1 digunakan dalam diagnosis Sindrom Brugada.

Walaupun semua gambaran EKG tersebut dapat muncul pada penderita Sindrom

Brugada, namun hanya tiper 1 lah yang digunakan untuk diagnosis sindrom ini, seperti yang

dinyatakan dalam laporan konsensus pertama Arrhythmia Working Group of the European

Society of Cardiology dan kemudian dilaporkan dalam konferensi konsensus kedua yang

diterbitkan pada tahun 2005. Kedua laporan ini membantu memperjelas kebingungan

sebelumnya dan mengarahkan kriteria diagnosis terbaru untuk sindrom ini yang disebutkan

pada tabel 1. Sindrom Brugada dapat langsung didiagnosis ketika terdapat gambaran EKG

tipe 1 yang muncul lebih dari sekali pada lead prekordial kanan (V1-V3), dengan atau tanpa

pemberian agen natrium channel blocker, dan berhubungan dengan salah satu berikut:

riwayat ventricular fibrillation (VF), polymorphic ventricular tachycardia (VT), riwayat

keluarga dengan kematian mendadak saat usia kurang dari 45 tahun, terdapat gambaran EKG

coved-type pada keluarga, kemampuan induksi pada aritmia ventrikel dengan stimulasi

elektrik, sinkop, atau respirasi nocturnal agonal. Perhatikan bahwa pasien dengan gambaran

EKG tipe 1 tanpa gejala klinis harus disebut memiliki gambaran EKG Brugada idiopatik dan

bukan Sindrom Brugada.

Sindrom Brugada saat ini disebut sebagai penyakit channel, yaitu, penyakit yang

diakibatkan oleh disfungsi dari kanal jantung membentuk potensial aksi, perubahan listrik

yang menimbulkan terjadinya aritmia. Gangguan listrik menjadi sebab primer, tanpa diikuti

penyakit jantung dasar yang bertanggung jawab terjadinya komplikasi aritmia.

Kenyataannya, Sindrom Brugada diperkirakan bertanggung jawab atas 4-12% dari semua

kematian mendadak dan sekitar 20% kematian mendadak tanpa disertai penyakit jantung.

Prevalensinya diperkirakan 5 dari 10000 orang, namun perkiraan ini harus lebih diperhatikan,

pertama, karena banyak pasien memiliki penyakit yang tersembunyi, sehingga dimungkinkan

prevalensi nyatanya lebih tinggi, dan kedua, karena perbedaan penting etnik dan geografis

telah dijelaskan. Contohnya, dalam studi Jepang, gambaran EKG tipe 1 telah diamati pada 12

dari 10000 peserta, dan beberapa data yang tersedia di Amerika Utara dan Eropa

menunjukkan populasi dengan prevalensi lebih rendah. Kenyataannya Asia Tenggara telah

lama menyadari adanya sindrom kematian mendadak yang tidak dapat dijelaskan (SUDS),

disebut juga bangungot (di Filipina), pokkuri (di Jepang), atau Lai Tai (di Thailand), yang

sekarang dikenal sebagai fenotip, genetik, dan fungsional gangguan yang sama dengan

Sindrom Brugada. SUDS ini dianggap sebagai endemic di Negara-negara tersebut dan

merupakan salah satu penyebab utama kematian pada lak-laki dengan usia kurang dari 50

tahun.

Tabel 1. Kriteria Diagnosis Sindrom Brugada

Terdapat ST elevasi tipe 1 (coved-type) ≥2 mm pada lebih dari 1 lead prekordial kanan

(V1-V3), baik secara spontan maupun setelah pemberian natrium blocker

AND

Salah satu berikut:

Riwayat Ventricullar Fibrillation,

Polymorphic Ventriculan tachycardia, Riwayat aritmia ventrikel

Kemampuan induksi pada aritmia ventrikel

dengan stimulasi elektrik,

Riwayat keluarga dengan kematian mendadak

saat usia kurang dari 45 tahun, Riwayat Keluarga

Terdapat gambaran EKG coved-type pada keluarga,

Sinkop Gejala akibat aritmia

Respirasi nocturnal agonal

Faktor lain meliputi kelainan EKG harus dikesampingkan

Faktor Genetik Sindrom Brugada

Sindrom Brugada diturunkam melalui transmisi autosomal dominan, walaupun pada

beberapa pasien, penyakit ini dapat menjadi sporadic, yaitu, tidak ada orang tua atau kerabat

lainnya yang mederita penyakit serupa. Mutasi pertama yang berhubungan dengan sindrom

ini di sebutkan pada 1998 oleh Chen dkk, dan diidentifikasi di SCN5A, gen yang mengkode

subunit α dari kanal natrium jantung (lokus 3p21, akson 28). Sampai saat ini lebih dari 80

mutasi berbeda yang dihubungkan dengan sindrom ini telah ditemukan pada gen yang sama.

Studi fungsional yang dilakukan dengan system ekspresi telah menunjukkan, untuk sebagian

besar mutasi, hilangnya fungsi kanal natrium (INa), yanb dicapai melalui mekanisme yang

berbeda (gambar 3):

- Penurunan kuantitatif pada kanal natrium dikarenakan kegagalan ekspresi

(gambar 3A)

- Disfungsi kualitatif pada kanal natrium dikarenakan gangguan kinetic

(pergeseran tegangan dan aktivasi, inaktivasi, atau reaktivasi yang tergantung

waktu; menjadi entri untuk inaktivasi intermediate atau percepatan inaktivasi

(gambar 3B)

Gambar 3. Contoh dari 2 mutasi berbeda pada SCN5A menyebabkan hilangnya fungsi kanal natrium

(Na). A, mutasi 1660V, menghasilkan defek pada pertukaran kanal Na, dan menyebabkan penurunan

kanal Na di sarcolemma. Mutan dan WT kanal Na telah diekspresikan pada sel TSA201 dan dan

ditandai dengan protein fluorescent hijau. A-I, kanal WT diproduksi di inti sel dan dipindahkan ke

membran sel. A-II, distribusi fluoresensi dari kanal I1660V berlokasi di organel intraseluler, yang

menunjukkan bahwa kanal mutan diproduksi namun tetap terjebak didalam sel. A-III, Penyelamatan

dari kanal mutan dengan inkubasi di RT. Dimodifikasi dari Cordeiro et al25 dengan izin. B, mutasi

G1319V, yang memodifikasi kinetic kanal natrium. Studi fungsional dilakukan pada sel HEK-293. B-I,

amplitudo maksimal tampak mirip pada WT san sel mutan, yang mengindikasikan adanya persamaan

beberapa fungsi kanal pada WT dan mutan. B-II, tegangan yang bergantung pada aktivasi menunjukkan

depolarisasi yang kecil pada kanal mutan dibandingkan dengan kanal WT, tanpa adanya perubahan

bentuk. B-III, tegangan yang bergantung pada inaktivasi terus-menerus mencerminkan aktivasi yang

tinggi pada kanal mutan dibandingkan kanal WT. B-IV, pemulihan dari inaktivasi, yang memperlambat

kanal G1319V. dimodifikasi dari Casini et al dengan izin. Singkatan: RT, temperatur ruang; WT, tipe

ganas

Bagaimanapun mutasi pada gen SCN5A saat ini hanya ditemukan pada 18 % sampai

30% pasien dengan Sindrom Brugada. Dalam sebuah studi oleh Schulze Bahr dkk, kejadian

mutasi SCN5A bervariasi menurut apakah pasien merupakan kasus Sindrom Brugada

keturunan atau sporadic. Walaupun mutasi SCN5A ditemukan pada 38% penyakit keturunan,

penulis belum dapan mengidentifikasi mutasi SCN5A pada 27 kasus sporadic (P=0,01).

Secara keseluruhan, insiden mutasi SCN5A rendah yang teridentifikasi pada pasien Sindrom

Brugada keturunan dan sporadic menunjukkan heterogenitas genetik penyakit ini.

Menurut hipotesis ini, lokus yang berbeda pada kromoso 3 (3p22-p24), tidak

berhubungandengan SCN5A, diidentifikasi dengan cloning posisi pada keluarga dengan

Sindrom Brugada pada tahun 2002. Gen yang terlibat telah dijelaskan baru-baru ini, glycerol-

3-phosphate dehydrogenase 1-like (GPD-1L), yang tampaknya mempengaruhi pertukaran

kanal natrium jantung di permukaan sel. Sebenarnya, mutasi (A280V) bertanggung jawab

mengurangi masuknya natrium sekitar 50% dan mutasi permukaan sel SCN5A sekitar 31%.

Yang juga sangat menarik, laporan terbaru menunjukkan bahwa bukan hanya mutasi

yang menyebabkan hilangnya fungsi kanal natrium (baik melalui SCN5A maupun GPD-1L)

dapat menyebabkan Sindrom Brugada, tetapi juga mutasi yang menyebabkan hilangnya

fungsi pada kanal kalsium CACNA1c jantung (CAv1.2) dan subunit β CACNB2b dapat

bertanggung jawab pada sindrom QT pendek yang tumpang tindih dan gambaran EKG

Brugada. Penemuan ini membuka jalur baru penelitian, dimana konsep Sindrom Brugada

sebagai gangguan kanal natrium murni membuka jalan untuk konsep sindrom sebagai akibat

ketidakseimbangan antara arus masuk dan arus keluar selama 1 potensial aksi (lihat

mekanisme selular dan ionik)

Pada tahun-tahun terakhir, polimorfisme berperan penting dalam menjelaskan fenotip

tertentu pada penyakit genetic. Pada lokus SCN5A, polimorfisme H558R telah ditunjukkan

untuk mengembalikan (setidaknya sebagian) kanal natrium yang terganggu dengan mutasi

simultan lain yang menyebabkan baik gangguan konduksi jantung (T5121) maupun Sindrom

Brugada (R282H). karena itu, polimorfisme ini tampaknya menimbulkan fenotip yang kurang

parah dengan mengurangi efek mutasi di dekatnya. Menurut ini, data klinis kami mengenai

polimorfisme H558R diantara genotip pasien-pasien Sindrom Brugada menunjukkan bahwa

mereka yang membawa polimorfisme H558R dan R558R mempunyai gambaran EKG

patologis yang lebih sedikit (artikel disertakan).

Gambar 4. Potensial aksi miosit ventrikel dan arus utama yang mendasarinya. Daerah yang diarsir

menunjukkan fase 1, sebagian besar ditentukan oleh keseimbangan antara Ina, Ica, dan Ito. Ketika arus

masuk positif terganggu oleh arus keluar positif, sel mencapai tingkat repolarisasi yang lebih besar, dan

bentuk potensial aksi normal menghilang, mengarah ke pengembangan takik pada akhir fase 1 (garis

putus-putus). Ini adalah dasar dari gangguan kanal hilangnya fungsi natrium seperti Sindrom Brugada.

Singkatan: Ica, kalsium yang masuk; Ina, natrium yang masuk; Ito, Kalium yang keluar sementara.

Mekanisme Selular dan Ionik

Studi eksperimental telah menjelaskan dasar selular dan molecular untuk 2 kriteria

utama diagnosis klinis Sindrom Brugada: Gambaram EKG yang khas (ST elevasi pada lead

precordial kanan) dan kecenderungan untuk VF dan SD.\

Gambar 4 merupakan potensial aksi miosit ventrikel yang normal dan arus ion utama

yang terlibat dalam masing-masing fase. Kondisi hilangnya fungsi natrium, gangguan yang

paling sering ditemui pada mutasi SCN5A yang terkait dengan Sindrom Brugada,

menyebabkan ketidakseimbangan antara arus masuk dan arus keluar positif selama fase 1,

mendukung repolarisasi dan munculnya takik tertentu pada potensial aksi yang diperantarai

oleh arus keluar transien kalium (Ito) (garis putus-putus). Meskipun beberapa tahapan

potensial aksi fase 1 dapat muncul di epikardium (terutama di ventrikel kanan) pada kondisi

normal, takik ditekankan muncul pada pasien Sindrom Brugada menimbulkan tegangan

gradient transmural antara epicardium dan endocardium, yang menimbulkan ST elevasi yang

khas pada EKG (gambar 5). Hipotesis ini telah dikonfirmasi dengan studi eksperimental

menggunakan arterially perfused canine wedge preparations dan juga pada studi

menggunakan manusia dengan merekam potensial aksi monofasik di epikardium dan

emdokardium saluran keluar ventrikel kanan.

Gambar 5. Mekanisme yang diusulkan mendasari adanya ST elevasi pada Sindrom Brugada. Takik

muncul di epikardium tapi tidak di endokardium menimbulkan gradient tegangan transmural dan

elevasi titik J (Brugada saddle-back). Aksentuasi lebih lanjut takik dapat disertai dengan pemanjangan

potensial aksi di epikardium, menjadi lebih panjang daripada di endokardium, sehingga mengarah ke

pengembangan gelombang T yang negative setelah ST elevasi (coved-type Brugada). Dimodifikasi dari

Antzelevitch16 dengan izin.

Aritmia ventrikel pada Sindrom Brugada dapat juga dijelaskan sebagai akibat dari

ketidakseimbangan antara arus masuk dan arus keluar positif selama potensial aksi fase 1.

Mekanisme yang diusulkan menjadi re-entry fase 2 ditunjukkan dalam gambar 6. Ketika

takik sedemikian rupa sehingga fase 1 mencapai sekitar -30 mV, semua atau tidak ada

repolarisasi menyebabkan hilangnya kubah potensial aksi. Heterogenitas dari hilangnya

bentuk kubah antara arus yang berbeda dalam epicardium, dan diantara epicardium dan

endokardium menghasilkan masing-masing repolarisasi di epikardial dan disperse transmural

(gambar 6A). substrat ini dapat mempengaruhi pengembangan denyut premature, dengan cara

mengkonduksi kubah potensial aksi dari jalur dimana potensial aksi dipertahankan tetap

hilang (gambar 6B). studi dengan menggunakan high resolution optical mapping pada

persiapan perfusi arteri RV anjing menyatakan adanya gradient antara bagian kubah yang

hilang dan bagian terbentuknya kembali kubah di epicardium, dan perkembangan selanjutnya

dari jalur reentran yang berputar di dalam epicardium dan secara bertahap melibatkan

miokardium transmural (gambar 6C).

Pemahaman tentang ketidakseimbangan antara arus ionik yang masuk dan arus keluar

pada fase 1 menunjukkan substrat patologi pada Sindrom Brugada (gambar 4) yang telah

membantu mengembangkan model penelitian untuk penyakit ini, dan menjelaskan efek dari

modulator tertentu dan ciri khas sindrom ini. Hal ini juga menjadi informasi penting untuk

pengembangan terapi yang adekuat. Dalam hal ini, model penelitian untuk sindrom ini telang

dikembangkan menggunakan perfusi arteri berdinding utuh pada jantung anjing ang

dipersiapkan dengan menambahkan potassium opener pinacidil atau kombinasi natrium

channel blocker (flecainide) dan asetilkolin. Intervensi ini membuat dominansi relatif pada

arus keluar positif pada akhir fase 1, sehingga menimbulkan takik. Baru-baru ini, efek

kombinasi penghambat kanal natrium dan calcium yaitu terfenadine terbukti lebih efektif

daripada penghambat kanal natrium sendiri dalam mencetuskan Sindrom Brugada pada

model penelitian. Bahkan kombinasi terfenadin dan pilsicainidin (penghambat kanal natrium

yang lain) telah digunakan untuk reentry fase 2.

Modulator otonom tampaknya memainkan peran dalam Sindrom Brugada melalui

efek langsung pada arus ionik. Asetilkolin telah terbukti menurunkan kalsium (ICa), dimana

agonis β-adrenergik dapat meningkatkan kalsium. Dengan penemuan tersebut, pasien dengan

Sindrom Brugada telah dilaporkan untuk meningkatkan ST elevasi setalah maneuver vagal

dan untuk melemahkan gambaran EKG setelah pemberian agen β-adrenergik. Dengan dasar

ini, dapat dilihat bahwa intervensi yang menurunkan arus masuk positif (seperti penghambah

kanal natrium atau kalsium) dapat meningkatkan ST elevasi dan dapat membahayakan pasien

dengan Sindrom Brugada, walaupun dapat digunakan untuk memperlihatkan bentuk

tersembunyi dari penyakit ini. Sebaliknya, penghambat Ito seperti quinidin dapat menjadi

pilihan terapi yang bagus dengan mengurangi takik pada akhir fase 1 (lihat terapi).

Selain itu, perbedaan konstitusi dalam kepadatan arus ionic dapat memberikan

penjelasan tentang beberapa karakteristik sindrom ini. Contoh yang diberikan model

penelitian adalah kepadatan yang lebih besar dari ito terdapat di epikardium ventrikel kanan

dibandingkan ventrikel kiri dan juga kepadatan Ito yang lebih besar didapatkan pada RV laki-

laki dibandingkan dengan RV perempuan, penemuan ini memberikan penjelasan yang masuk

akal kenapa Sindrom Brugada adalah penyakit yang utamanya terjadi di RV dan kenapa

manifestasi fenotip lebih sering pada laki-laki dibandig perempuan (lihat manifestasi klinis).

Gambar 6. Mekanisme yang diusulkan mendasari aritmia ventrikel pada Sindrom Brugada. A. dengan

pergeseran keseimbangan arus pada akhir fase 1, semua atau tidak ada reporalisasi yang timbul dan

menyebabkan hilangnya kubah potensial aksi secara komplit (gambar perak). Bahan aritmogenik

diperkirakan berkembang ketika kubah yang hilang muncul pada jalur epikardial tapi tidak muncul di

tempat lain, menimbulkan baik repolarisasi dispersi transmural dan repolarisasi disperse epikardial

(panah biru). Pada titik ini, impuls premature atau ekstrasistole dapat menginduksi aritmia reentran. B.

potensial aksi transmembran yang simultan pada 2 jalur epikardial dan 1 jalur endokardial bersama

dengan (dimodifikasi dari Antzelevitch et al1 dengan izin) EKG transmural yang terekam dari perfusi

arteri ventrikel kanan pada anjing. Pemberian terfenadin (5 µM), natrium kuat dan calcium channel

blocker, menonjolkan takik potensial aksi epikardial (panah putus-putus). Ketika dilakukan kombinasi

terus-menerus pada BCL 400 milidetik, semua atau tidak ada repolarisasi terjadi secara heterogen pada

akhir fase 1, menimbulkasn repolarisasi pada transmural epikardial local (EDR) dan repolarisasi pada

disperse transmural (TDR) (panah solid). Propagasi dari jalur dimana kubah dipertahankan (jalur 1

epikardial) ke jalur dimana kubah menghilang (jalur 2 epicardial) menunjukkan pengembangan denyut

prematur yang diinduksi oleh reentri fase 2, memicu polymorphic ventricular tachycardia yang spontan.

Dimodifikasi dari Shimizu et al dengan izin. C, mapping optikal resolusi tinggi dengan potensial aksi

transmembran dari jalur 256 secara simultan (permukaan epikardial dan endokardial) dari arterially

perfused canine wedge preparations. Rekaman pada awal polimorfi ventricular takikardi. Propagasi dari

reentri fase 2 terjadi dari bagian merah (dimana kubah dipertahankan) sampai ke bagian biru (dimana

kubah hilang). Awal jalur reentri terutama berputar di epikardium dan secara bertahap melibatkan

miokardium transmural, menyebabkan polimorfi ventricular takkardi yang tidak terus-menerus.

Dimodifikasi dari Shimizu et al dengan izin

Gambar 7. Kejadian VF atau SD spontan pada kehidupan pasien dengan Sindrom

Brugada. Data didapat dari 370 pasien yang diperbarui oleh register international. SD atau VF

terjadi pada 120 (32,4%) pasien. Singkatan: SD, kematian mendadak; VF, Fibrilasi ventrikel

Manifestasi Klinis pada Sindrom Brugada

Pasien dengan Sindrom Brugada biasanya asimptomatis. Bagaimanapun juga, sinkop

atau henti jantung, komplikasi dari aritmia seperti VT atau VF yang polimorfik, telah

ditemukan pada 17% hingga 42% dari pasien yang terdiagnosis. Angka ini mungkin lebih

banyak dibandingkan prevalensi yang sesungguhnya dari gejala Sindrom Brugada, mengingat

bahwa sebagian besar pasien yang terdiagnosis tanpa gejala. Umur dimana gejala mulai

timbul (terutama henti jantung) biasanya pada dekade ke 4 kehidupan (gambar 7), tanpa

penjelasan yang jelas dari penelitian ini hingga saat ini. Sinkop sebelumnya mungkin bisa

muncul pada 23% pasien dengan henti jantung.

Sekitar 20% pasien dengan Sindrom Brugada mungkin mengalami aritmia

supraventrikuller dan mengeluh gelisah dan/atau pusing. Peningkatan kerentanan atrium pada

fibrilasi atrium baik spontan maupun induksi telah dilaporkan pada pasien dengan Sindrom

Brugada. Dasar elektrofisiologi dapat menjadi konduksi atrial yang abnormal. Apakah

kerentanan atrium berhubungan dengan peningkatan aritmia ventrikuller sejauh ini belum

diketahui. Gejala lain seperti sinkop juga telah dihubungkan dengan Sindrom Brugada, tetapi

implikasi terhadap prognosis belum diketahui.

Seperti pada kasus gangguan kanal natrium yang lain yang disebut sebagai sindrom

QT panjang tipe 3, aritmia ventrikuler pada Sindrom Brugada mempunyai cirri khas muncul

saat istirahat, terutama saat malam hari atau ketika tidur. Pada penelitian Matsuo et al, 26 dari

30 episode VF didokumentasikan dalam implantable cordoverter defibrillator (ICD) yang

merekam pasien Sindrom Brugada ketika tidur, menunjukkan bahwa aktivitas vagal mungkin

berperan penting dalam terjadinya aritmia pada Sindrom Brugada. Data terbaru mengenai

system saraf otonom jantung dinilai dengan tomografi emisi positron menunjukkan bahwa

pasien Sindrom Brugada memperlihatkan adanya disfungsi otonom simpatis, dengan

peningkatan norepinefrin presinaps dan menurunkan konsentrasi norepinefrin pada celah

sinaptik, ketidakseimbangan ini memfasilitasi terjadinya aritmia dengan menurunkan level

intraseluler dari 3’-5’-cyclic adenosine monophosphate.