BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Gout adalah jenis arthritis inflamasi yang disebabkan oleh pengendapan monosodium kristal urat dalam cairan sinovial dan jaringan lain. Hal ini terkait dengan hyperuricemia, yang didefinisikan sebagai tingkat urat serum 6,8 mg per desiliter (404 umol per liter) atau lebih, batas kelarutan urat pada suhu fisiologis dan pH. 1 Artritis gout akan menyerang sendi dan tendon yang disebabkan oleh tumpukan asam urat pada jaringan2. Hasil Survey Penelitian Kesehatan dan Nutrisi Nasional Ketiga tahun 2005 menemukan bahwa penyakit pirai lebih besar dari 2% pada laki-laki dengan usia lebih dari 30 tahun dan pada wanita usia lebih dari 50 tahun. Gout berhubungan erat dengan gangguan metabolisme purin yang menimbulkan peningkatan kadar asam urat serum yaitu >7,0 mg/dL. 3 Di Indonesia belum banyak publikasi epidemiologi tentang artritis pirai(AP). Pada tahun 1935 seorang dokter kebangsaan Belanda bernama Van der Horst melaporkan 15 pasien artritis gout dengan kecacatan dari suatu daerah di Jawa Tengah. Penelitian lainnya mendapatkan bahwa pasien gout yang berobat rata-rata sudah mengidap penyakit ini selama lebih dari 5 tahun.4 Artritis gout adalah penyakit yang terjadi karena penumpukan asam urat dalam tubuh secara berlebihan, baik akibat produksi yang meningkat, pembuangannya melalui ginjal yang menurun, atau akibat peningkatan asupan makanan kaya purin. Artritis gout terjadi ketika cairan tubuh sangat jenuh akan asam urat karena kadarnya yang tinggi. Artritis gout ditandai dengan serangan berulang dari arthritis (peradangan sendi) yang akut, kadang-kadang disertai pembentukan kristal natrium urat besar yang dinamakan tophus, deformitas (kerusakan) sendi secara kronis, dan cedera pada ginjal.4,5 Asam urat merupakan hasil akhir dari metabolisme purin, baik yang berasal dari makanan maupun dari hasil pemecahan purin asam nukleat tubuh. Beberapa makanan yang mengandung purin dan makanan dengan kadar protein

1

yang tinggi sejak dahulu telah diketahui sebagai faktor risiko terjadinya penyakit asam urat. Ada beberapa jenis makanan yang diketahui kaya purin, antara lain daging, baik daging sapi, babi, kambing ataupun makanan dari laut (sea food), kacang-kacangan, bayam, jamur dan kembang kol. 6 I.2 Definisi Artritis pirai (gout) adalah jenis artropati kristal yang patogenesisnya sudah diketahui secara jelas dan dapat diobati secara sempurna. Secara klinis, artritis pirai merupakan penyakit heterogen meliputi hiperurikemia, serangan artritis akut yang biasanya mono-artikuler. Terjadi deposisi kristal urat di dalam dan sekitar sendi, parenkim ginjal dan dapat menimbulkan batu saluran kemih. Kelainan ini dipengaruhi banyak faktor hiperurikemia.5 I.3 Etiologi dan Patofisiologi Artritis pirai akut disebabkan oleh reaksi inflamasi jaringan terhadap pembentukan kristal monosodium urat monohidrat. Tidak semua orang dengan hiperurikemia adalah penderita artritis pirai atau sedang menderita artritis pirai. Akan tetapi risiko terjadi artritis pirai lebih besar dengan meningkatnya konsentrasi asam urat darah. Serangan artritis akut berlangsung cepat yang dapat mencapai peak of severity dalam waktu 24 jam.5 Ada 3 tahapan perkembangan penyakit gout, yaitu terjadinya hiperurisemia, terbentuknya kristal monosodium urat, dan adanya interaksi antara kristal monosodium urat (MSU) dengan sel darah putih.6 Terjadinya hiperurisemia disebabkan oleh karena insufiensi eksresi ginjal atau karena overproduksi urat dari purin ataupun disebabkan oleh keduanya. Kebanyakan pasien hiperuresemia mempunyai gangguan klirens urat pada ginjalnya yang juga ditambah adanya faktor predisposisi genetik. Beberapa faktor risiko yang dapat menyebabkan hiperurisemia adalah resistensi insulin, konsumsi alkohol dan sekarang ini insidensi gout semakin meningkat disebabkan oleh faktor risiko berupa konsumsi makanan cepat saji, dan rendahnnya olahraga.7 antara lain gangguan kinetik asam urat misalnya

2

Penyebab sekunder dari hiperurisemia adalah gagal ginjal kronis, konsumsi obat yang dapat menghambat eksresi asam urat misalnya diuretika, aspirin pada dosis rendah atau cyclosporin, adanya gangguan myoproliferasi dan limfoproliferasi, adanya defek pada enzim (defisiensi Hipoxantine-guanine phosporibosil transferase, over aktivitas dari phosforibosil pirofosfat sintetase, defisiensi G6PD, dan defisiensi fruktosa-1-fosfat-aldolase) diduga menstimulus terjadinya hiperuresemia dan gout pada penderita di bawah usia 30 tahun. Hiperuresemia juga dikaitkan dengan penyakit jantung dan gangguan metabolik, seperti diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipertensi dan obesitas, yang juga dapat disebabkan oleh resistensi insulin dan peningkatan kadar leptin serum.7 Perkembangan selanjutnya adalah pembentukan kristal monosodium urat dari cairan tubuh yang telah jenuh oleh urat disebabkan oleh beberapa faktor, di antaranya peningkatan konsentrasi urat, penurunan temperatur lokal, asidosis, ketidakseimbangan antara pemacu dan penghambat terbentuknya asam urat. Kristalisasi asam urat pada sendi berlangsung lambat dan memerlukan waktu bertahun-tahun.7 Perkembangan terakhir terjadinya gout ialah adanya interaksi antara kristal monosodium urat dengan leukosit. Di mana tingginya jumlah leukosit PMN terdapat pada cairan sinovial yang terdapat kristal asam urat yang menunjukkan bahwa terjadi inflamasi pada sendi yang terdapat penumpukan kristal asam urat. Inflamasi terjadi melalui mekanisme fagositosis apolipoprotein yang terdapat pada asam urat oleh makrofag yang akhirnya menstimulasi pelepasan IL1 dan TNF. Fagositosis oleh neutrofil menyebabkan bersatunya lysosom dengan fagosit membentuk fagolisosom dan selanjutnya terjadi pelepasan mediator inflamasi. Jadi inflamasi sendi pada penderita gout disebabkan oleh karena ikatan apolipoprotein dengan asam urat, apoptosis neutrofil, dan fagositosis kristal asam urat oleh makrofag.7,8

3

Gambar 1. Mekanisme Inflamasi Pada Artritis Gout

I.4 Manifestasi Klinis Gout memiliki dua fase klinis. Tahap pertama adalah ditandai dengan intermiten akut serangan yang spontan menyelesaikan, biasanya selama 7 sampai 10 hari, dengan asimtomatik periode antara serangan Dengan hyperuricemia tidak diobati, transisi ke tahap kedua dapat terjadi, dinyatakan sebagai gout tophaceous kronis, yang sering melibatkan serangan polyarticular, gejala antara serangan, dan Kristal deposisi (tophi) di jaringan lunak atau sendi. Meskipun prevalensi tophaceous gout bervariasi antar populasi, dalam satu studi, tophi terdeteksi dalam tiga perempat pasien yang telah memiliki asam urat yang tidak diobati selama 20 tahun atau lebih serangan rekuren umum. Dalam satu studi, sekitar dua pertiga dari pasien dengan setidaknya satu asam urat serangan di tahun sebelumnya mengalami serangan berulang.1 - Penyakit gout primer 99 persen penyebabnya belum diketahui (idiopatik). Diduga berkaitan dengan kombinasi faktor genetic dan faktor hormonal yang menyebabkan gangguan metabolisme yang dapat mengakibatkan meningkatnya produksi asam urat atau bisa juga diakibatkan karena berkurangnya pengeluaran asam urat dari tubuh.2,3 - Penyakit gout sekunder

4

Penyakit ini disebabkan antara lain karena meningkatnya produksi asam urat karena nutrisi, yaitu mengonsumsi makanan dengan kadar purin yang tinggi. Purin adalah salah satu senyawa basa organik yang menyusun asam nukleat (asam inti dari sel) dan termasuk dalam kelompok asam amino, unsur pembentuk protein. Jangka waktu antara seseorang dan orang lainnya berbeda. Ada yang hanya satu tahun, ada pula yang sampai 10 tahun, tetapi rata-rata berkisar 1 2 tahun. 2,3

Perjalanan penyakit asam urat (gout) sangat khas dan mempunyai 3 tahapan, yaitu :9 a) Tahap pertama disebut tahap artritis gout akut Pada tahap ini penderita akan mengalami serangan artritis yang khas dan serangan tersebut akan menghilang tanpa pengobatan dalam waktu 5 7 hari. Karena cepat menghilang, maka sering penderita menduga kakinya keseleo atau kena infeksi sehingga tidak menduga terkena penyakit gout dan tidak melakukan pemeriksaan lanjutan b) Tahap kedua disebut sebagai tahap artritis gout akut intermiten Setelah melewati masa gout interkritikal selama bertahun-tahun tanpa gejala, penderita akan memasuki tahap ini, ditandai dengan serangan artritis yang khas. Selanjutnya penderita akan sering mendapat serangan (kambuh) yang jarak antara serangan yang satu dan serangan berikutnya makin lama

5

makin rapat dan lama, serangan makin lama makin panjang, serta jumlah sendi yang terserang makin banyak. c) Tahap ketiga disebut sebagai tahap artritis gout kronik bertofus Tahap ini terjadi bila penderita telah menderita sakit selama 10 tahun atau lebih. Pada tahap ini akan terjadi benjolan-benjolan di sekitar sendi yang sering meradang yang disebut sebagai tofus. Tofus ini berupa benjolan keras yang berisi serbuk seperti kapur yang merupakan deposit dari kristal monosodium urat. Tofus ini akan mengakibatkan kerusakan pada sendi dan tulang di sekitarnya. Tofus pada kaki bila ukurannya besar dan banyak akan mengakibatkan penderita tidak dapat menggunakan sepatu lagi.

I.5 Diagnosis Untuk mendiagnosis artritis gout, digunakan kriteria American Rheumatism Association (ARA), yaitu :10 A. Terdapat kristal monosodium urat didalam cairan sendi, atau B. Terdapat kristal monosodium urat didalam tofi, atau C. Didapatkan 6 dari 12 kriteria berikut : 1. Inflamasi maksimum pada hari pertama, 2. Serangan artritis akut lebih dari 1 kali,

6

3. Artritis monoartikular, 4. Sendi yang terkena bewarna kemerahan, 5. Pembengkakan dan sakit pada sendi metatarso-falangeal I, 6. Serangan pada sendi metatarsofalangeal unilateral, 7. Serangan pada sendi tarsal unilateral, 8. Adanya tofus, 9. Hiperurisemia, 10. Pada gambaran radiologik, tampak pembengkak an sendi asimetris, 11. Pada gambaran radiologik, tampak kista subkortikal tanpa erosi, 12. Kultur bakteri cairan sendi negatif. 1.6 Pengobatan Secara umum penanganan artritis gout adalah memberikan edukasi, pengaturan diet, istirahat sendi, dan pengobatan. Pengobatan artritis gout bertujuan menghilangkan keluhan nyeri sendi dan peradangan dengan obat-obat, menghilangkan keluhan nyeri sendi dan peradangan obat-obat, antara lain kolksin, OAINS, kortikosteroid, atau hormon ACTH. Obat penurun asam urat seperti alopurinol atau obat urikosurik tidak boleh diberkan pada stadium akut. Namun pada pasien yang telah rutin mendapatkan obat penurun asam urat, sebaiknya tetap diberikan. 1 Serangan Akut9 Istirahat dan terapi cepat dengan pemberian NSAID, misalnya indometasin 200 mg/hari atau diklofenak 150 mg/hari, merupakan terapi lini pertama dalam menangani serangan akut gout, asalkan tidak ada kontraindikasi terhadap NSAID. Aspirin harus dihindari karena ekskresi aspirin berkompetisi dengan asam urat dan dapat memperparah serangan akut gout. Sebagai alternatif, merupakan terapi lini kedua, adalah kolkisin (colchicine). Kolkisin merupakan obat pilihan jika pasien juga menderita penyakit kardiovaskuler, termasuk hipertensi, pasien yang mendapat diuretik untuk gagal jantung dan pasien yang mengalami toksisitas gastrointestinal, kecenderungan perdarahan atau gangguan fungsi ginjal.

7

Obat yang menurunkan kadar asam urat serum (allopurinol dan obat urikosurik seperti probenesid dan sulfinpirazon) tidak boleh digunakan pada serangan akut. Pasien biasanya sudah mengalami hiperurisemia selama bertahun tahun sehingga tidak ada perlunya memberikan terapi segera untuk hiperurisemianya. Lagipula, obatobat tersebut dapat menyebabkan mobilisasi simpanan asam urat ketika kadar asam urat dalam serum berkurang. Mobilisasi asam urat ini akan memeperpanjang durasi serangan akut atau menyebabkan serangan artritis lainnya. Namun, jika pasien sudah terstabilkan/ menggunakan allopurinol pada saat terjadi serangan akut, allopurinol tetap terus diberikan.

NSAID harus diberikan dengan dosis sepenuhnya (full dose) pada 2448 jam pertama atau sampai rasa nyeri hilang. Dosis yang lebih rendah harus diberikan sampai semua gejala reda. NSAID biasanya memerlukan waktu 2448 jam untuk bekerja, walaupun untuk menghilangkan secara sempurna semua gejala gout biasanya diperlukan 5 hari terapi. Pasien gout sebaiknya selalu membawa persediaan NSAID untuk mengatasi serangan akut. Indometasin banyak diresepkan untuk serangan akut artritis gout, dengan dosis awal 75100 mg/hari. Dosis ini kemudian diturunkan setelah 5 hari 8

bersamaan dengan meredanya gejala serangan akut. Efek samping indometasin antara lain pusing dan gangguan saluran cerna, efek ini akan sembuh pada saat dosis obat diturunkan. NSAID lain yang umum digunakan untuk mengatasi episode gout akut adalah: Naproxen awal 750 mg, kemudian 250 mg 3 kali/hari Piroxicam awal 40 mg, kemudian 10 20 mg/hari Diclofenac awal 100 mg, kemudian 50 mg 3 kali/hari selama 48 jam, kemudian 50 mg dua kali/hari selama 8 hari. Etoricoxib merupakan satusatunya COX2 inhibitor yang dilisensikan untuk mengatasi serangan akut gout. Obat ini efektif tapi cukup mahal, dan bermanfaat terutama untuk pasien yang tidak tahan terhadap efek gastrointestinal NSAID nonselektif. COX2 inhibitor mempunyai resiko efek samping gastrointestinal bagian atas yang lebih rendah disbanding NSAID nonselektif. Review dari Eropa dan CSM mengenai keamanan COX2 inhibitor mengkonfirmasi bahwa obat golongan ini memang meningkatkan resiko thrombosis (misalnya infark miokard dan stroke) lebih tinggi dibanding NSAID nonselektif dan plasebo. CSM menganjurkan untuk tidak meresepkan COX2 inhibitor untuk pasien dengan penyakit iskemik, serebrovaskuler atau gagal jantung menengah dan berat. Untuk semua pasien, resiko gastrointestinal dan kardiovaskuler harus dipertimbangkan sebelum meresepkan golongan obat COX2 inhibitor ini. CSM juga menyatakan bahwa ada keterkaitan antara etoricoxib dengan efek pada tekanan darah yang lebih sering terjadi dan lebih parah dibanding COX2 inhibitor lain dan NSAID nonselektif, terutama pada dosis tinggi. Oleh karena itu, etoricoxib sebaiknya tidak diberikan pada pasien yang hipertensinya belum terkontrol dan jika pasien yang mendapat etoricoxib maka tekanan darah harus terus dimonitor. Colchicine merupakan terapi spesifik dan efektif untuk serangan gout akut. Namun,

9

dibanding NSAID kurang populer karena mula kerjanya (onset) lebih lambat dan efek samping lebih sering dijumpai. Colchicine oral tadinya merupakan terapi lini pertama untuk gout akut, Satu studi doubleblind placebocontrolled menunjukkan bahwa duapertiga pasien yang diterapi dengan colchicine membaik kondisinya dalam 48 jam dibanding sepertiga pada kelompok plasebo. Agar efektif, kolkisin oral harus diberikan sesegera mungkin pada saat gejala timbul karena pada perkembangan gejala berikutnya colchicine kurang efektif. Biasanya, dosis awal 1 mg yang kemudian diikuti dengan 0.5 mg setiap 23 jam selama serangan akut sampai nyeri sendi mereda, pasien mengalami efek samping gastrointestinal atau jika dosis maksimum 6 mg telah diberikan. Strategi alternatif selain NSAID dan kolkisin adalah pemberian steroid intraartikular. Cara ini dapat meredakan serangan dengan cepat ketika hanya 1 atau 2 sendi yang terkena. Steroid sistemik juga dapat digunakan untuk gout akut. Pada beberapa pasien, misalnya yang mengalami serangan yang berata atau poliartikular atau pasien dengan penyakit ginjal atau gagal jantung yang tidak dapat menggunakan NSAID dan kolkisin, dapat diberi prednisolon awal 2040 mg/hari. Obat ini memerlukan 12 jam untuk dapat bekerja dan durasi terapi yang dianjurkan adalah 13 minggu. Serangan Kronis9 Kontrol jangka panjang hiperurisemia merupakan faktor penting untuk mencegah terjadinya serangan akut gout, gout tophaceous kronik, keterlibatan ginjal dan pembentukan batu asam urat. Kapan mulai diberikan obat penurun kadar asam urat masih kontroversi. Serangan awal gout biasanya jarang dan sembuh dengan sendirinya, terapi jangka panjang seringkali tidak diindikasikan. Beberapa menganjurkan terapi mulai diberikan hanya jika pasien mengalami lebih dari 4 kali serangan dalam setahun, sedangkan ahli lainnya menganjurkan untuk memulai terapi pada pasien yang mengalami serangan sekali dalam setahun. Pendapat para ahli mendukung pemberian terapi hipourisemik jangka panjang pada pasien yang mengalami serangan gout lebih dari dua kali dalam setahun.

10

Obat hipourisemik pilihan untuk gout kronik adalah allopurinol. Selain mengontrol gejala, obat ini juga melindungi fungsi ginjal. Allopurinol menurunkan produksi asam urat dengan cara menghambat enzim xantin oksidase. Allopurinol tidak aktif tetapi 6070% obat ini mengalami konversi di hati menjadi metabolit aktif oksipurinol. Waktu paruh allopurinol berkisar antara 2 jam dan oksipurinol 1230 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Oksipurinol diekskresikan melalui ginjal bersama dengan allopurinol dan ribosida allopurinol, metabolit utama ke dua. Efek samping dijumpai pada 35% pasien sebagai reaksi alergi/hipersensitivitas. Sindrom toksisitas allopurinol termasuk ruam, demam, perburukan insufisiensi ginjal, vaskulitis dan kematian. Sindrom ini lebih banyak dijumpai pada pasien lanjut usia dengan insufisiensi ginjal dan pada pasien yang juga menggunakan diuretik tiazid. Erupsi kulit adalah efek samping yang paling sering, lainnya adalah hepatotoksik, nefritis interstisial akut dan demam. Reaksi alergi ini akan reda jika obat dihentikan.

11

Kebanyakan pasien dengan hiperurisemia yang sedikit mengekskresikan asam urat dapat diterapi dengan obat urikosurik. Urikoirik seperti probenesid (500 mg1g 2kali/hari) dan sulfinpirazon (100 mg 34 kali/hari) merupakan alternative allopurinol, terutama untuk pasien yang tidak tahan terhadapa allopurinol. Urikosurik harus dihindari pada pasien dengan nefropati urat dan yang memproduksi asam urat berlebihan. Obat ini tidak efektif pada pasien dengan fungsi ginjal yang buruk (klirens kreatinin