RANCANGAN OBAT

MODIFIKASI IBUPROFEN TERHADAP PENURUNAN EFEK SAMPING YANG

DITIMBULKAN

Kelas FST B

Disusun Oleh :Vincentia Adelina Hariyanto (098114083)Sisilia Mirsya Anastasia (098114102)Eric Antonius (098114108)Theresia Nindyati Krissantini (098114110)Is Sumitro (098114127)Agnes Mutiara Kurniawan (098114131)

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA2012

1

MODIFIKASI IBUPROFEN SEBAGAI ANTI INFLAMASI INHIBITOR

COX-2

1. Pendahuluan

Ibuprofen merupakan obat dengan efek farmakologi sebagai analgetik, antiperik, dan anti

inflamasi yang termasuk golongan NSAID (non steroid anti inflammatory drug). Seperti obat

golongan NSAID lainnya, ibuprofen merupakan inhibitor siklooksigenase (COX). COX

merupakan enzim yang memproduksi prostaglandin dengan menjadi katalis konversi perubahan

asam arahkidonat menjadi prostaglandin. Enzim COX dibedakan menjadi dua bentuk isoform,

yaitu :

1. COX 1, bersifat konstitutif, prostaglandin yang dihasilkan berperan dalam proteksi

mukosa lambung, regulasi asam lambung, haemostasis dan ekskresi air pada ginjal .

2. COX 2, bersifat induced, memiliki peran dalam menghasilkan prostaglandin mediator

inflamasi dan rasa sakit.

Perbedaan dari kedua enzim tersebut terletak pada strukturnya, yang menyebabkan perbedaan

peranan kedua enzim tersebut. Mekanisme penghambatan COX 1 dengan obat – obatan analgetik

diketahui lebih dapat meningkatkan toksisitas pada lambung dibandingkan dengan

penghambatan pada COX 2. Hal ini terkait peranan COX 1 dalam proteksi mukosa lambung

(Anonim,2012).

Ibuprofen merupakan antagonis enzim COX, dimana berikatan dengan substrat asam

arahkidonat sehingga dapat mencegah proses sintesis prostaglandin. Efek analgetik, antipiretik,

dan anti inflamasi dari ibuprofen terjadi sebagai hasil penurunan sintesis prostaglandin dari COX

2. Namun, penghambatan sintesis prostaglandin dari COX 1 menyebabkan kerusakan dinding

lambung karena penghambatan proteksi mukosa lambung (Anonim,2012).

2

Gambar 1.1 Struktur Ibuprofen dan farmakofornya

Ibuprofen memiliki farmakofor pada cincin benzena yang ditempeli sebuah gugus asam

karboksilat (Hsia, 2009). Akan tetapi, gugus karboksilat ini juga bertanggung jawab terhadap

terjadinya efek samping pada penggunaan ibuprofen, yaitu menyebabkan iritasi lambung. Hal ini

disebabkan karena adanya ikatan antara gugus karboksilat bebas dari ibuprofen dengan sisi aktif

enzim COX. Reseptor dari sisi aktif COX yang dapat berikatan dengan gugus karboksilat bebas

dari ibuprofen adalah Arg-120, Glu-524, dan Try 355 (Kumar,2010).

Ikatan yang terjadi antara reseptor COX dengan gugus karboksilat bebas dari ibuprofen,

merupakan interaksi hidrogen. Interaksi antara gugus karboksilat bebas dari ibuprofen dengan

Try-355 adalah sebesar 2.78 Å. Sedangkan Interaksi antara gugus karboksilat bebas dari

ibuprofen dengan Arg-120 adalah sebesar 2.83Å. Akibat terjadinya interaksi ini, menyebabkan

ibuprofen menutup sisi aktif dari COX (Hirner, 2012).

Gambar 1.2 Interaksi Hidrogen antara gugus karboksilat bebas dari Ibuprofen dengan Try-355 dan Arg-120 (Hirner, 2012).

Untuk meminimalkan terjadinya efek samping iritasi lambung akibat penggunaan

ibuprofen sebagai obat analgetik, dapat membuat ibuprofen lebih spesifik terhadap enzim COX 2

dibandingkan dengan enzim COX 1. Hal ini dapat ditempuh dengan menghilangkan sisi asam

karboksilat bebas menjadi turunan asam karboksilatnya, atau sebatas mengurangi afinitas

terhadap COX 1.

Modifikasi spesifitas ibuprofen terhadap enzim COX 2, dapat dilakukan dengan menutup

atau mengganti gugus karboksilat bebas dari ibuprofen yang berikatan dengan reseptor COX 1

(Arg-120, Glu-524, dan Try 355), dengan gugus lain yang lebih spesifik dengan COX 2.

Contohnya adalah dengan menambah gugus sulfon. Namun, selektivitas terhadap COX 2 dapat

3

meningkatkan resiko penyakit jantung. Hal ini dapat diatasi dengan menurunkan afinitas

senyawa modifikasi terhadap COX 2 dengan mengganti gugus karboksilat menjadi gugus derivat

amida seperti amina alifatis maupun aromatik (Kumar,2010).

Gambar 1.3 Perbandingan binding site COX 1 dan COX 2

Pada COX 1 terdapat asam amino Ile 523, His 513, and Ile 434 yang menyebabkan pada

COX 1 tidak terdapat hidrofilik poket. Sedangkan pada COX 2 terdapat Val 523, Arg 513, and

Val 434 sehingga dapat terbentuk hidrofilik poket pada COX 2 karena asam amino pada COX 2

less bulky daripada Ile523 (Chhajed et al, 2010).

2. Senyawa Penuntun dan Modifikasi

Ibuprofen

Nama IUPAC : 2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid

Rumus molekul C13H18O2

BM = 206,28

Log P = 3,502 (Anonim,2012).

Log P = 3,7448 (dari Marvin)

∆G

= -85,258 kcal/mol

4

Dari senyawa ibuprofen diatas, dilakukan modifikasi menjadi derivat amidanya

ditambah penambahan gugus R-SO2-CH3 untuk meningkatan selektivitasnya, kemudian

dianalisis interaksi antara ligan (ibuprofen) terhadap proteinnya (prostaglandin H2). Dengan

adanya penambahan gugus R-SO2-CH3 ini dapat meningkatkan selektifitas senyawa modifikasi

terhadap COX 2, karena gugus R-SO2-CH3 akan menambah ukuran senyawa modifikasi menjadi

lebih besar, dan berinteraksi dengan asam amino yang ada di pocket hidrofil dari COX 2, yang

tidak terdapat pada COX 1. Protein didapatkan dari Protein Data Bank dengan kode 1EQG,

analisisnya menggunakan software PLANTS. Sebelumnya perlu dilakukan terlebih dahulu

validasi metode terhadap posisi interaksi ligan (ibuprofen) terhadap protein (reseptornya), dari 10

konformasi ibuprofen yang dihasilkan. Output PLANTS merangking nilai ∆G terbaik, yaitu -

85,258 kcal/mol. Setelah itu dilakukan analisis RMSD (Root Mean Square Deviation) antara

“ref_ligand” (ibuprofen bawaan dari PDB) dengan “ligand” (ibuprofen copian) dengan bantuan

software “Yasara v.12.2.22” (licensed to Eric Antonius-registration key 765849123), metode

dinyatakan tervalidasi dengan nilai RMSD = 1,7610 Angstroms. Terlihat dari “comment box”

Yasara sebagai berikut :

Selain itu, dilakukan pula perbandingan terhadap nilai log P (koefisien partisi) antara

senyawa induk terhadap senyawa modifikasi. Perhitungan nilai log P menggunakan software

Marvin Sketch 5.3.8. Disediakan 3 metode perhitungan nilai log P dan hasil perhitungan yang

relatif berbeda, sebagai pertimbangan untuk meningkatan keakuratan dilakukan perbandingan

5

Hasil validasi pendockingan dengan menggunakan software PLANTS dari struktur ibuprofen (ungu) beserta copian ibuprofen (orange).

perhitungan nilai log P dengan 3 metode pada senyawa ibuprofen terhadap log P teoritis yang

didapat.

Dengan metode VG didapatkan log P = 3,8302(Gambar 2.2), dengan metode KLOP

didapatkan log P = 3,9557(Gambar 2.3), dan dengan metode PHYS didapatkan log P = 3,7448

(Gambar 2.4). Dibandingkan dengan hasil teoritis, log P=3,502. Yang mendekati nilai log P

hitung dan log P teoritis ialah metode PHYS, dengan demikian, perhitungan terhadap senyawa

modifikasi akan digunakan dengan metode PHYS.

6

Gambar 2.4 Hasil Perhitungan log P ibuprofen dengan metode PHYS

Gambar 2.3 Hasil Perhitungan log P ibuprofen dengan metode KLOP

Gambar 2.2 Hasil Perhitungan log P ibuprofen dengan metode VP

Penulis mengusulkan suatu senyawa modifikasi dari ibuprofen. Dimana struktur

tersebut adalah :

Nama : N-isopropyl-2-(4’(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl) propanamide

Rumus molekul : C19H23NO3S

BM : 345,14

Log P : 2,9388

∆G : -10,9042 kcal/mol

Hidrogen pendonor : 1

Hidrogen akseptor : 3

Setelah dilakukan penentuan nilai log P dan mendapatkan konformasi 3D yang stabil

dari senyawa modifikasi, akan dilakukan pendockingan terhadap senyawa tersebut. Tetapi

dipandang dari sisi log P, maka menurut Lipinski’s Law dengan ‘rule of five’ dapat

memprediksi senyawa dengan absorpsi yang kecil jika pada senyawa tersebut terdapat :

1. Lebih dari 5 Hidrogen pendonor

2. Lebih dari 10 Hidrogen aseptor

3. Mempunyai BM lebih dari 500

4. Nilai log P yang dikalkulasikan lebih besar dari 5 (Lipinski, 2001).

7

Berdasarkan keterangan Lipinski (2001), maka senyawa hasil modifikasi penulis tidak

sesuai dengan parameter Lipinski. Dengan demikian, senyawa hasil modifikasi memiliki

absorpsi yang besar, kemudian dapat dilakukan docking lebih lanjut.

Dilakukan visualisasai letak ligan asli pada reseptor menggunakan software Pymol 1.3.

Pada lokasi ikatan

Ibuprofen, terdapat interaksi

hidrogen pada posisi gugus COOH-

nya. Selain itu di daerah benzene

terdapat interaksi hidrophobik.

Yang dengan Pymol, interaksi

tersebut tidak dapat terlihat, karena

Pymol hanya mampu

memvisualisasi interaksi polar. Bila

dibandingkan dengan senyawa

modifikasi. Diharapkan senyawa

modifikasi mempunyai kemampuan spresifik terhadap COX 2.

Terlihat pada gambar

disamping, pada senyawa

modifikasi dapat mengikat Val 434

yang ada pada hidrofilik pocket

pada COX-2. Sehingga dari dapat

ditarik kesimpulan, senyawa

modifikasi penulis mempunyai

spesifitas terhadap COX2, walau

dengan ∆G yang kecil

dibandingkan dengan Ibuprofen.

∆G melambangkan seberapa lama

interaksi obat dengan reseptor terjadi, sehingga dari perbandingan antara ∆G ibuprofen dan ∆G

senyawa modifikasi, senyawa modifikasi akan lebih mudah lepas dari reseptornya.

Catatan :

8

- Gambar struktur 2D dan penentuan nama senyawa, rumus molekul, dan BM menggunakan

software ChemDraw Ultra versi 11.0

- Gambar struktur 3D menggunakan software Marvin Sketch 5.3.8

Daftar Pustaka :

Anonim, 2012, ChemSpider, The free chemical database, http://www.chemspider.com/C

hemical-Structu re.36498.html, diakses tanggal 23 Maret 2012

Anonim, 2012, Ibuprofen Pathway, http://pathman.smpdb.ca/pathways/SMP00086/pa thway?

level=3 , diakses tanggal 5 Maret 2012

Chhajed, SS., 2010, Structure Based Design and Silico Molecular Docking Analysis of Some

Novel Benzimidazoles, International Journal of ChemTech Research Vol.2 (2), pp.1135-

1137.

Hirner, S., Jennifer Ewan. Part B. http://faculty.missouri.edu/~glaserr/3700s1

0/A06_Sample3.pdf, diakses tanggal 5 Maret 2012.

Hsia E., 2009, The Next Generation of Ibuprofen: a COX 2 Selective Inhibitor, UCDC COSMOS

Cluster 8, pp.1-11.

Kumar dkk., 2010, Synthesis, Pharmacological, and Toxicological Evaluation of Amide

Derivatives of Ibuprofen, International Journal of ChemTech Research Vol.2, pp.233-238.

Lipinski, A. et.al. 2001. Advanced Drug Delivery Reviews. Experimental and computational

approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development

settings. www.elsevier.com/locate/drugdeliv.

9