SENYAWA PENGALKILASI

Obat antikanker adalah senyawa kemoterapeutik yang digunakan untuk pengobatan

tumor / kanker. Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor

yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal. Obat antikanker sering disebut juga sebagai

sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma. Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa

pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk alam, hormon, dan golongan lain-lain.

Terapi pengobatan kanker

Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi.

Radiasi, pengobatan penunjang sesudah pembedahan.

Kemoterapi, pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi.

Endokrinoterapi, penggunaan hormon tertentu untuk pengobatan tumor pada organ

yang poliferasinya tergantung hormon.

Imunoterapi, berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis.

Karsinogenesis

Mekanisme kerja obat antikanker

Sitostatistika Pengalkilasi

Sitostatistika pengalkilasi adalah sitostatika yang dapat bereaksi, umumnya

mempunyai dua gugus fungsi yang kerjanya didasarkan pada alkilasi asam nukleat. Setelah

pengaktifan menjadi karbanion disamping bereaksi dengan protein zat, bereaksi juga dengan

guanin asam desoksiribonukleat dan menyebabkan perubahan DNA di beberapa tempat.

Pembentukan sambung silang, pembentukan pasangan basa yang abnormal, pemutusan rantai

DNA, dengan demikian reduplikasi asam nukleat akan terganggu demikian juga pembelahan

sel. Zat pengalkilasi ini mempunyai sifat menghambat tumor dan sifat karsinogenik sendiri.

Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin, klorambusil, melfalen, siklofosfamid,

ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan mitomisin C.

H3C N

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl

Mekloretamin

H3C N

CH2CH2Cl

CH2CH2+

Ion Karbonium reaktif

R N

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl

Struktur Umum :

R Nama Obat

CH3 Mekloretamin

CH2CH2CH2COOH

CH2CH COOH

NH2

Klorambusil

Melfalen

NH

PO

O

Siklofosfamid

Situs penting alkilasi di dalam DNA adalah posisi N7 guanin, posisi N1 dan N3 adenin, N3

cytosin, O6 guanin serta atom posfat dan protein yang terkait dengan DNA.

Interaksi dapat terjadi pada rantai tunggal ataupun pada kedua rantai DNA melalui rantai

silang (cross-linking) dengan 2 gugus reaktif.

Alkilasi guanin dapat menyebabkan miscoding (pengkodean yang keliru) melalui

pemasangan basa yang abnormal dg thymin atau menyebabkan depurinisasi melalui eksitasi

residu guanin. Efek ini menyebabkan pecahnya rantai DNA melalui pemisahan kerangka

DNA gula-fosfat

Double helix DNA

Turunan Diklordietilsulfida

Gas mustard, yaitu diklordietilsulfida digunakan dalam perang dunia pertama sebagai racun

perang salib kuning. Atas dasar penemuan ini gas mustard dipilih sebagai kemoterapetikum

kanker. Akan tetapi karena terlalu toksik diganti dengan senyawa analognya mustard

nitrogen, diklordietilmetilamina.

Hasil yang didapat menunjukkan kemampuan reaksi diklordietilmetilamina dapat diturunkan

dengan memperkecil kebasaan dengan membentuk NO atau asilasi dan dengan demikian

toksisitasnya dapat diturunkan.

Turunan gas mustard yang saat ini digunakan ditandai dengan toksisitasnya yang jauh lebih

sedikit dari toksisitas mustard nitrogen, hanya mempunyai kerja rangsangan local yang lemah

dan karna itu diberikan secara oral.

Siklofosfamid

Pemerian : Kristal putih atau hampir putih

Kelarutan : larut dalam air, sangat mudah larut dalam alcohol

Indikasi : leukosis, morbus Hodgkin, limfoma non Hodgkin, plasmositoma, karsinoma

bronkus, ca mamae, ca ovary

Dosis acuan : 200-300 mg secara i.v atau oral setiap hari

Nama dagang : cyclostine, endoxan

Siklofosfamid disintesis dengan maksud memanfaatkan enzim fosforamidase yang berkadar

tinggi dalam sel tumor tertentu . siklofosfamida tidak toksik , tetapi dimetabolisme dalam

hati, tidak dalam tumor. Metabolisme ini menghasilkan obat aktif , yaitu mustard

fosforamida. Sekalipun ada efek sampingnya, siklofosfamida merupakan obat yang nisbi

berhasil pada sejumlah karsinoma dan limfoma.

Farmakokinetika

Metabolismenya di hati. Di hati akan terjadi hidroksilasi menjadi 4-hidroksi-siklofosfamida

yang ada dalam kesetimbangan dengan aldofosfamida yang mempunyai cincin terbuka. Pada

jaringan perifer akan terbentuk secara nonenzimatik zat pengalkilasi terkuat N, N

bis2kloretil-fosfatdiamida dengan memutuskan akrolein. Metabolit lain adalah

4oksosiklofosfamid dan karboksifosfamida dan dari keduanya hanya karboksifosfamida yang

masih mempunyai aktivitas sitotoksik yang kecil. Dengan cara yang sama juga tejadi

bioaktivasi trofosfamida dan ifosfamida. Untuk menghindari efek samping urotoksik dari

oksazafosforin akibat putusnya akrolein dapat diberika mesna (natrium-2-

merkaptotansulfonat) yang bersamaan dengan akrolein membentuk produk adisi yang tidak

toksik dan dapat diekskresi melalui ginjal. Mesna juga mengurangi penguraian 4-

hidroksisiklofosfamida dalam urin.

Terapi biasanya dimulai diklinik dengan suntikan intravena dan kemudian diteruskan dengan

pemberian secara oral.

Turuna etilenimin (Aziridin)

Pemerian : serbuk kristal putih

Kelarutan : sangat larut dalam air, alkohol dan kloroforom

Penyimpanan : pada suhu 2-8 derajat, lindungi dari cahaya dan suhu tinggi karna suhu tinggi

dapat menyebabkan polimerisasi dan inaktivasi senyawa

Indikasi : limfoma, ca mammae, ca ovari, ca bladder dan tipe kanker lain serta untuk

mengontrol cairan yang memperbesar bentuk tubuh, terutama bagian perut.

Efek samping : anemia, pusing, sakit kepala, demam, sekit pada tempat yang disuntikkan,

mual, muntah, kemandulan, rambut rontok

Dalam dosis 15 mg i.v 1-2 kali per minggu.

Senyawa etilenimin yang digunakan sebagai sitostatika mempunyai kerja, indikasi,

efeksamping sama sperti turunan diklordietilsulfida. Tetapi hasilnya tidak sebaik senyawa

tersebut.

Busulfan

Berupa serbuk Kristal putih atau hamper putih, sangat sukar larut dalam air dan alcohol,

mudah larut dalam aseton dan asetonitril. Jauhkan dari cahaya.

Menunjukkan kerja hambatan yang spesifik pada system myeloid. Senyawa ini terutama

digunakan untuk penanganan leukemia myeloid kronis. Dosis standard 4 mg/hari scra oral

slama bbrp bulan.

Busulfan dapat menyebabkan rambut menipis atau rapuh, kulit kering dan gelap, hilang nafsu

makan dan diare, cepat lelah.

Turuanan N-nitrosourea

Chemical Structure of Carmustine

Chemical Structure of Lomustine

Chemical Structure of Nimustine

Karmustine: Serbuk kuning , susah larut dalam air, larut dalam alkohol terdehidrasi, sangat

mudah larut dalam diklomethane. Simpan dalam suhu 2- 8 derajat pada ruanagn kedap udara

dan lindungi dari cahaya.

Alkilansia lain yaitu turunan nitrosourea karmustin (BCNU,Carmubris®), lomustin

(CCNU,CECNU®) dan nimustin(ACNU®)

Indikasi : tumor otak(karena dapat masuk ke otak dengan baik), morbus Hodgkin dan pada

neoplasma lain.

Dosis karmustin :100-200mg/m² luas permukaan tubuh secara iv tiap 6 minggu

Dosis lomustin 130 mg/m² luas permukaan tubuh secara oral tiap 6 minggu

Dosis nimustin 90-100 mg/m² luas permukaan tubuh tiap 6-8 minggu

Sisplastin

Chemical Structure of Cisplatin

Serbuk kuning atau kekuningan kristal, susah larut dalam air , praktis tidak larut dalam

alkohol, sedikit larut dalam dimethylformamide. Simpan dalm ruang kedap udara, lindungi

dari cahaya.

Obat yang termasuk alkilansia adalah turunan platina cis-diamin-dikloroplatina (II).

Cisplastin membuat jaringan antara untai DNA sehingga menghambat pembelahan sel serta

melakukan mutasi titik DNA.

Indikasi : ovary CA, serviks, endometrium, prostat, testis, kandung kemih, bronkus serta

karsinoma epitel pipih, karsinoma didaerah kepala dan leher, melanoma dan sarcoma.

Dosis : sekali 50-120 mg /m² luas permukaan tubuh atau pada hari pertama dan kedelapan

masing2 50 mg/ m² atau 5 hari berturut-turut. Masing masing 15-20 mg/m². terapi diulang 3-4

minggu

Efek samping: kerusakan ginjal yang parah. Dengan hidratasi yang cukup dengan larutan

Nacl fisiologis dan penambahan glukosa, nefrotoksisiotasnya dapat dikurangi secara nyata.

HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN KIMIA , DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT

Antikanker - Antimetabolit

• Purin à 6-merkaptopurin, tioguanidin, azatioprin

• Pirimidin à 5-fluorourasil

• As folat à ametopterin, metotreksat

As glutamat à azaserin

Ikatan van der waal’s

• Antar atom tidak bermuatan , jarak 4-6a

• Jumlah ikatan senyawa bm tinggi à bermakna

• Ikatan cincin benzen dg bidang datar reseptor

ISTATIN b TIOSEMIKARBAZON

IKATAN HIDROFOB

• Sisi non polar obat + air à ikatan h à quasi crystalline (icebergs)

• Non polar obat + non polar reseptor à ikatan hidrofob à ikatan h terganggu à

icebergs pecah à entropi naik à tidak ada kontak dg air à isolasi

TRANSFER MUATAN

Kompleks pada ikatan hidrogen distabilkan gaya tarik menarik elektrosastik donor e dan

aseptor e

BAKER

• Donor elektron

• Kaya л e à alkena, alkuna, aromatik tersubstitusi, gugus e donor

• Pasangan e sunyi à r-o:-h, r-o:-r’

• Aseptor elektron

• Kurang л e à 1.3.5 trinitrobenzen, tetrasianoetilen, tetraklorobenzokuinon

• H asam lemah à r-o-h, ar-o-h, r-s-h

RESEPTOR

• Donor e à aspartat, glutamat, sistin, metionin, tirosin.

• Aseptor e à sistein, arginin, lisin

• Donor & aseptor e à histidin, asparagin, glutamin, serin, treonin, hidroksiprolin,

triptofan, tirosin

OBAT – DONOR e

• Anionik à rcoo-, rcos-, rso3-, rso2-, rcss-, rpo(o-)2 dan raso(o-)2.

• Basa lemah à r3n, r3nào

• Sulfur netral à r2s, rssr, roso2r.

• Nitrogen netral à rono, rono2, r3cono2, r3cno, r-n=n-r

• Fosfor netral à r3p, (ro)3p, rp(or)2

• Oksigen netral à r2o, r2c(or)2.

• Halogen à r-f, r-cl, r-br, r-i

• Furan, pirol, pirazol

OBAT – ASEPTOR e

• Asam lemah à rsh, rnhcsnr2.

• Fosfor netral à r3pào, r2pào(nh2).

• Kationik

OBAT – ASEPTOR & DONOR e

• Anionik

• Basa lemah

• Asam lemah

• Nitrogen netral

• Fosfor netral

• Oksigen netral

• Aromatik

• Monosiklik

• Heterosiklik

Daftar pustaka

Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika obat . bandung.ITB