SARI PUSTAKA

PENCEGAHAN DAN PENATALAKSANAAN

NEFROTOKSISITAS KEMOTERAPI

CISPLATIN PADA KANKER OVARIUM

Oleh.

dr. Thomas Agustinus Malonda

Pembimbing.

Dr.dr.I Nyoman Bayu Mahendra, SpOG (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR

2017

SARI PUSTAKA

PENCEGAHAN DAN PENATALAKSANAAN

NEFROTOKSISITAS KEMOTERAPI

CISPLATIN PADA KANKER OVARIUM

dr. Thomas Agustinus Malonda

1414038206

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR

2017

ii

Lembar Persetujuan Pembimbing

SARI PUSTAKA INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL………………..

Pembimbing

Dr. dr.I Nyoman Bayu Mahendra, SpOG (K)

NIP. 19730721 200801 1 011

iii

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM ..................................................................................... i

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING .................................................................. ii

DAFTAR ISI .................................................................................................................. iii

DAFTAR GAMBAR ...................................................................................................... iv

DAFTAR TABEL DAN BAGAN .................................................................................. v

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................................ vi

BAB I LATAR BELAKANG ......................................................................................... 1

BAB II PEMBAHASAN ................................................................................................ 5

2.1 Siklus Hidup Sel ................................................................................... 5

2.2 Proses Invasi dan Metastasis Kanker Ovarium ...................................... 6

2.3 Kemoterapi Cisplatin ............................................................................. 8

2.2.1 Definisi dan Struktur Kimia Cisplatin.......................................... 8

2.2.2 Farmakodinamik dan Farmakokinetik Cisplatin........................... 12

2.4 Mekanisme Kerja Cisplatin .................................................................... 13

2.5 Indikasi dan Kontraindikasi Penggunaan Cisplatin ................................. 16

2.6 Efek Samping Kemoterapi Cisplatin....................................................... 16

2.7 Pengaruh Cisplatin terhadap Ginjal ........................................................ 18

2.8 Dosis, Lama dan Cara Pemberian Kemoterapi Cisplatin pada Bidang

Onkoginekologi ..................................................................................... 21

2.9 Pencegahan Nefrotoksisitas pada Kemoterapi Cisplatin.......................... 22

2.10 Penatalaksanaan Nefrotoksisitas Kemoterapi Cisplatin ..... ..................... 28

BAB III SIMPULAN ...................................................................................................... 32

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................... 34

iv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 OncogenicTransformation ........................................................................................ 8

2.2 Struktur Kimia Cisplatin sebagai Anti Kanker........................................................... 11

2.3 Mekanisme Kerja Cisplatin ........................................................................................... 15

2.4 Nanohorn dan Nanotube ........................................................................................... 28

v

DAFTAR TABEL DAN BAGAN

Halaman

2.1 Tabel Hidrasi untuk Kemoterapi Cisplatin ................................................................ 25

2.2 Penyesuaian Dosis Cisplatin ..................................................................................... 26

vi

DAFTAR SINGKATAN

AKI : Acute Kidney Injury

CDK : Cyclin Dependent Kinase

DNA : Deoxyribose Nucleic Acid

EGF : Epidermal Growth Factor

FGF : Fibroblast Growth Factor

GFR : Glomerular Filtration Rate

HGF : Hepatocyte Growth Factor

IGF : Insulins Growth Factors

JST : Japan Science and Technology Agency

KGF : Keratinocyte Growth Factor

LFG : Laju Filtrasi Glomerular

NEC : Nippon Electric Company

PDGF : Platelet Derived Growth Factor

TGF : Transforming Growth Factor

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Tumor adalah pertumbuhan jaringan tubuh dimana terjadi proliferasi yang

abnormal dari sel-sel. Sinonim dari kata tumor adalah neoplasma. Tumor berupa

massa padat atau berisi cairan yang ukurannya membesar. Arti tumor tidak sama

dengan kanker. Kanker adalah sebuah keganasan sedangkan tumor ada yang

bersifat jinak, ganas, atau tanpa potensi kanker apapun.

Tumor ovarium adalah tumor dengan histiogenesis yang beraneka ragam,

dapat berasal dari ketiga dermoblast (ektodermal, endodermal dan mesodermal)

dengan sifat histiologis maupun biologis yang beraneka ragam. Tumor ovarium

terbanyak adalah jenis epitel, sedangkan pada usia anak atau remaja yang

terbanyak adalah jenis germinal. Insiden tumor ovarium lebih banyak pada masa

peri menopause dibandingkan dengan masa reproduksi dan masa muda.1

Tumor ovarium dapat jinak (benigna), borderline malignancy atau carcinoma

of low–maligna potensial dan jelas ganas (true malignant). Insiden kanker

ovarium pada usia peri menopause kira-kira 60%, pada masa reproduksi 30%

dan 10% terdapat pada usia yang jauh lebih muda. Angka kejadian kanker

ovarium di dunia sebanyak 9,4 % dari seluruh kanker ginekologi. Angka kejadian

kanker ovarium di Indonesia sebanyak 7,6 % dari seluruh kanker ginekologi.

Angka kejadian kanker ovarium di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah sebanyak

35% dari seluruh kanker ginekologi. Kanker ovarium merupakan keganasan

2

urutan ketujuh di dunia yang dapat menyebabkan kematian pada wanita. Kondisi

lainnya adalah pasien seringkali datang pada stadium lanjut dan 5 years survival

rate yang menurun. Oleh karena itu, kanker ovarium sering disebut sebagai silent

killer. Tumor ovarium dapat menjadi ganas dan mengalami metastasis karena

adanya mutasi yang terjadi dari protoonkogen menjadi onkogen yang disebabkan

karena virus, paparan radiasi dan kontaminasi zat kimia yang karsinogenik.

Mutasi dapat terjadi melalui perubahan struktural dalam gen translokasi

kromosom, amplifikasi gen atau mutasi dalam berbagai elemen lainnya.1

Tata laksana kanker ovarium terkait dengan stadium. Penegakan stadium ini

berdasarkan temuan saat dikerjakan tindakan surgical staging. Pilihan tata

laksananya adalah primary surgery, neoadjuvant kemoterapi diikuti dengan

cytoreductive surgery dan kemoterapi. Kemoterapi merupakan salah satu

modalitas tata laksana kanker ovarium untuk menghambat pertumbuhan sel.

Kemoterapi bekerja dengan menghentikan atau memperlambat pertumbuhan sel

kanker yang tumbuh dan membelah dengan cepat. Seluruh obat kemoterapi selain

membunuh sel kanker yang memiliki tingkat proliferasi yang tinggi juga

berpengaruh terhadap sel tubuh lainnya seperti: hematopoiesis, sel rambut dan sel

mukosa traktus digestivus. Obat anti kanker dapat menimbulkan efek toksik

terhadap sel organ lainnya yang tidak memiliki tingkat proliferasi tinggi seperti

ginjal, jantung dan hepar. 2

Kemoterapi diberikan dalam suatu siklus, artinya suatu periode pengobatan

diselingi dengan periode pemulihan, lalu dilakukan kemoterapi dan diselingi

dengan pemulihan, begitu seterusnya. Pemberian kemoterapi dengan periode

3

pemulihan ini bertujuan untuk memberi kesempatan pada sel sehat untuk tumbuh

dan berkembang. Pasien yang menjalani kemoterapi tidak semuanya menjalani

siklus kemoterapi dengan lengkap. Ada banyak faktor yang menyebabkan

ketidaklengkapan siklus yang diterima oleh pasien, antara lain biaya, kondisi

pasien serta efek samping pemberian kemoterapi yang memberikan dampak

gangguan sistem organ tertentu.1,2

Pemberian kemoterapi pada kanker ovarium dapat menggunakan berbagai

jenis obat kemoterapi. Berdasarkan data National Comprehensive Cancer

Network tahun 2016 dan berdasarkan Panduan Praktik Klinik RSUP Sanglah

2016, pilihan kemoterapi pada kanker ovarium adalah agen Platinum dan

Taxanes. Contoh agen Platinum yang digunakan untuk kemoterapi kanker

ovarium antara lain Carboplatin, Cisplatin dan Oxaliplatin. Taxane menghentikan

beberapa sel tertentu dari pembelahan menjadi 2 sel. Contoh agen Taxanes yang

digunakan untuk kemoterapi kanker ovarium antara lain Paclitaxel, Paclitaxel

yang terikat albumin dan Docetaxel.2,3

Cisplatin bekerja sebagai anti kanker dengan cara menggunakan ikatan silang

DNA dan melakukan apoptosis pada sel yang sehat maupun sel kanker itu sendiri.

Cisplatin sebagaimana obat lain yang digunakan untuk kemoterapi, juga memilki

efek samping. Termasuk di dalamnya nefrotoksisitas yang berbahaya.

Nefrotoksisitas ini dapat diminimalisasi dengan berbagai cara, baik sebelum

kemoterapi dan selama kemoterapi diberikan.2,3

4

Pencegahan dan penatalaksanaan nefrotoksisitas Cisplatin pada tumor

ovarium adalah dengan hidrasi, penyesuaian dosis, penggantian jenis kemoterapi

lain yang kurang toksik bagi ginjal dan pemakaian drug delivery. 2,3

Tingginya efek nefrotoksisitas yang ditimbulkan oleh Cisplatin adalah

penting untuk melakukan antisipasi yang baik sebelum kemoterapi diberikan,

serta mengetahui tata laksana terhadap nefrotoksisitas yang terjadi. Penulisan sari

pustaka ini bertujuan memberikan pengetahuan tentang penggunaan Cisplatin,

khususnya pada pencegahan dan tata laksana nefrotoksisitas.

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Siklus Hidup Sel

Siklus hidup sel terbagi empat fase, di mana fase pertama adalah G1 yang

merupakan persiapan proses replikasi Deoxyribose Nucleic Acid (DNA). Enzim

yang bekerja pada replikasi DNA juga disintesis pada fase ini. Fase kedua atau

fase S merupakan fase terjadinya replikasi genomik DNA. Selanjutnya proses

sintesis spindel mitosis dan komponennya, terjadi pada fase G2. Pada fase G2,

beberapa kontrol bekerja. Fase berikutnya adalah fase mitosis yaitu fase

pembelahan. Kemudian sel akan memasuki lagi fase G1 atau memasuki keadaan

yang tidak aktif atau disebut fase G0.3

Siklus sel terdiri dari dua fase aktif yaitu fase M (mitosis) dan S (sintesa) dan

fase persiapan yaitu G1 (Gap 1) dan G2 (Gap 2). Fase S adalah fase replikasi DNA

umumnya terjadi 8 jam. Fase M (mitosis) merupakan fase replikasi di mana

kromosom terpisah menjadi dua inti anak sel umumnya berlangsung 1 jam. Fase

Gap adalah fase sintesis komponen sel. Fase G1 pada umumnya kurang lebih 2

jam dan G2 lamanya sangat bervariasi dari 6 jam sampai beberapa hari. Sel pada

fase G1 dapat memanjang dengan aktivitas metabolisme, tetapi tidak terjadi

aktivitas proliferasi. Aktivitas siklus sel dipengaruhi oleh dua faktor yaitu faktor

intrinsik dan ekstrinsik. Kedua faktor, baik ekstrinsik maupun intrinsik, dapat

menyebabkan aktivasi menjadi kanker yang dimungkinkan karena adanya faktor

merangsang siklus sel yaitu Cyclic Dependent Kinase (CDK).3

6

2.2 Proses Invasi dan Metastasis Kanker Ovarium

Suatu gen yang berperan pada fungsi sel yang normal dan bila gen tersebut

mengalami mutasi kemudian menyebabkan terjadinya aktivitas sel, gen tersebut

dikenal sebagai protoonkogen. Protoonokogen secara fisiologis berperan secara

normal pada fungsi pembelahan normal. Zat kimia, virus, paparan radiasi dan zat

karsinogen lainnya akan menyebabkan terjadinya mutasi protoonkogen sehingga

terbentuk onkogen. Protein yang dihasilkan oleh protoonkogen disebut wild type

protein, sedangkan protein yang dihasilkan onkogen disebut onkoprotein.

Onkoprotein dapat mempunyai struktur yang sama dengan wild type protein tetapi

dapat pula mengalami perubahan struktur protein. Perubahan struktur dapat

berupa penambahan asam amino atau pengurangan asam amino, atau dapat

berupa perubahan asam aminonya. Protoonkogen merupakan gen yang dominan,

perubahan satu alel saja karena mutasi akan menyebabkan aktivasi fungsi gen

tersebut.3

Produk dari onkogen mempunyai peran sebagai faktor pertumbuhan, reseptor

faktor pertumbuhan, pengantar dari permukaan sel ke inti sel, serta faktor

pengatur gen transkripsi. Beberapa onkogen yang paling dikenal antara lain faktor

pertumbuhan, reseptor faktor pertumbuhan, faktor transduksi sinyal, faktor

transkripsi, tirosine kinase, protein mitokondria dan faktor penghambat apoptosis.

Onkogen adalah suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi

protoonkogen. Onkogen bekerja mengaktivasi protein, di mana peningkatan

onkogen merupakan suatu patologi yang menyebabkan terjadinya aktivitasi

7

protein terutama protein yang berperan pada pembelahan sel atau siklus sel

sehingga onkogen menyebabkan terjadinya degenerasi keganasan.4

Onkogen (sel tumor) akan mengalami proses invasi ataupun metastasis

diawali dengan proses pelepasan sel tumor dari jaringan tumor induk, kemudian

dilanjutkan dengan invasi tumor, invasi ke pembuluh darah, hidup pada aliran

darah, perlekatan sel tumor pada jaringan target, invasi dan tumbuh di jaringan

target metastasis.4

Pada jaringan terjadi perlekatan sel dan salah satu bagian yang penting adalah

sambungan sel. Sambungan sel tersebut berfungsi melekatkan sel dengan sel

sehingga tidak terjadi kebocoran. Sambungan sel secara mekanik berfungsi

melekatkan sel dengan sel, serta melekatkan sel dengan matriks ekstraseluler.

Sambungan sel juga berfungsi sebagai penghubung yang menghantarkan sinyal

kimia atau sinyal listrik lainnya. Sambungan sel merupakan molekul adhesi, di

mana molekul adhesi tersebut merupakan molekul adhesi yang calcium dependent

dan molekul calcium independent. Beberapa protein reseptor yang merupakan

molekul calcium dependent antara lain selektin, kaderin, integrin. Calcium

independent antara lain superfamili immunoglobulin. Integrin merupakan protein

yang selain bekerja pada mekanisme adhesi sel, integrin juga ikut dalam proses

regulasi apoptosis, ekspresi gen, proliferasi, invasi dan angiogenesis. Integrin juga

berperan dalam proses degradasi membrane basalis yang merupakan awal dari

angiogenesis. Ekspresi molekul adhesi tersebut berbanding terbalik dengan derajat

diferensiasi tumor. Semakin tinggi atau semakin buruk diferensiasi sel, semakin

8

rendah ekspresi molekul adhesi. Semakin rendah ekspresi molekul adhesi akan

meningkatkan risiko terjadinya metastasis.4

Tahapan metastasis diawali dengan penurunan adhesi sel jaringan tumor yang

menyebabkan sel tumor terlepas dari sel induknya, infiltrasi dan invasi tumor ke

jaringan tumor dan membrana basalis (matriks ekstra seluler), intravasasi

(menembus masuk pembuluh darah atau pembuluh limfe), arrest (terhenti) pada

anyaman pembuluh darah target organ, invasi ke jaringan sekitar anyaman

pembuluh darah melalui penetrasi pembuluh darah atau limfe dan berproliferasi di

jaringan organ target metastasis (Gambar 2.1).3,4

Gambar 2.1. Oncogenic Transformation 4

2.3 Kemoterapi Cisplatin

2.3.1 Definisi dan Struktur Kimia Cisplatin

Logam platinum pertama kali ditemukan pada tahun 1736 oleh A de Ulloa

(Spanyol). Pada tahun 1741 oleh C. Wood (Inggris) diperkenalkan dan digunakan

pertama kali sebagai emas putih. Platinum merupakan bahan non-organik yang

dapat digunakan untuk terapi kanker.5

9

Platinum merupakan suatu alkylating agent yang paling penting pada

kelompok anti kanker karena mempunyai aktivitas merusak sel kanker. Penelitian

Rosenberg memperlihatkan DNA merupakan target utama kerja platinum. Cara

kerja alkilator ini adalah membentuk ion karbonium (alkil) yang sangat reaktif.

Gugus alkil ini akan berikatan kovalen silang pada konstituen sel yang nukleofilik

sehingga terjadi miscoding, ketidakstabilan DNA, untuk selanjutnya sintesis RNA

dan protein tidak terjadi dan mengakibatkan matinya sel kanker. Pada sel kanker

kerusakan yang disebabkan platinum tidak dapat dikenali. Sebaliknya kerusakan

pada sel sehat akan dikenali dan diperbaiki oleh repair enzyme. 5

Pada tingkat sel, platinum diekskresikan pada badan Golgi. Sebanyak 50%

platinum dikeluarkan melalui ginjal dan sisanya memerlukan waktu sekitar dua

bulan hingga seluruhnya dikeluarkan melalui cairan empedu. Jenis kanker yang

dapat diterapi dengan platinum adalah tumor padat. Agen platinum yang dikenal

dan banyak digunakan saat ini adalah Cisplatin (generasi pertama) dan

Carboplatin (generasi kedua). Generasi ketiga yaitu Oxaliplatin dan generasi

keempat Adamplatin yang sampai saat ini masih dalam tahap penelitian.5,6

Cisplatin adalah suatu obat kemoterapi yang telah lama diketahui dan

digunakan secara luas dalam dunia kedokteran. Regimen kombinasi kemoterapi

berbasis Cisplatin sampai saat ini masih banyak dipakai untuk pengobatan kanker

seperti kanker testis, kanker kepala dan leher, sarkoma, small-cell karsinoma,

limfoma dan kanker ovarium.6 Cisplatin, atau cis-diaminadikloroplatina (II)

adalah senyawa pertama dalam deret platina (II) segiempat planar yang

mengandung obat kemoterapi, termasuk Carboplatin dan Oxaliplatin. Senyawa ini

10

mampu membentuk ikatan silang dengan DNA dan membunuh sel dengan cara

yang sama dengan zat kemoterapi pengalkilasi.7 Tidak seperti paladium asetat,

platina (II) asetat tidak tersedia secara komersial. Jika diinginkan dalam bentuk

basa, halida ini telah digunakan dalam gabungan dengan natrium asetat.10

Beberapa barium platinida telah disintesis, di mana platina menunjukkan tingkat

oksidasi negatif antara −1 hingga −2. Ini termasuk BaPt, Ba3Pt2 dan Ba2Pt.

Sesium platinida, Cs2Pt, suatu senyawa kristal transparan berwarna merah gelap

menunjukkan adanya anion Pt2−. Platina juga menunjukkan tingkat oksidasi

negatif pada permukaan yang direduksi secara elektrokimia.7

Struktur kimia Cisplatin adalah cis-PtCl2(NH3)2. Senyawa ini pertama kali

ditemukan oleh M. Peyrone (1845) yang berasal dari garam Peyrone dan

strukturnya ditentukan kemudian oleh Alfred Werner (1893). Senyawa Cisplatin

disintesis dengan memanfaatkan efek trans antara Kalium tetrachloroplatinate (II),

K2PtCl4 dengan ligan amina (NH3). Struktur kimia yang terbentuk ini sesuai

dengan syarat struktur klasik untuk menjadikan logam platinum memiliki aktivitas

anti kanker, yaitu (1) Bilangan oksidasi Pt +2 atau +4, (2) Ligan amina harus

dalam posisi cis, (3) Muatan total senyawa kompleks platinum harus netral, (4)

Ligan amina (NH3) harus memiliki sedikitnya satu gugus N-H yang tersisa dan

terakhir (5) Gugusnya harus anion yang kekuatan ikatannya medium seperti

klorida atau turunan karboksilat. Cisplatin bekerja sebagai anti kanker dengan cara

menempelkan diri pada DNA (deoxyribonucleic acid) sel kanker dan mencegah

pertumbuhannya. Pada dasarnya Cisplatin secara umum bukanlah merupakan

senyawa yang relatif reaktif dan mudah bereaksi secara langsung dengan semua

11

jenis molekul aktif pada sistem biologi termasuk di dalamnya basa dari DNA.

Tetapi bila senyawa ini terlarut dalam air, ligan kloro pada Cisplatin diganti satu

persatu oleh ligan air (aqua) melalui reaksi hidrolisis. Selanjutnya ikatan Pt-OH2

yang terdapat dalam senyawa kompleks monoaquaplatina dan diaquaplatina yang

terbentuk akan jauh lebih reaktif, sehingga kompleks tersebut akan lebih mudah

bereaksi dengan ligan donor beratom nitrogen pada basa DNA (Gambar 2.2).7,8

Gambar 2.2 Struktur Kimia Cisplatin sebagai anti kanker.9

2.3.2 Farmakodinamik dan Farmakokinetik Cisplatin

Aktivitas Cisplatin ditentukan oleh reaksi hidrolisis yaitu digantikannya ligan ion

chlorida dengan senyawa air atau hidroksil. Komponen platinum, kedua ion

klorida yang menempel pada platinum (Pt) akan digantikan oleh senyawa air

kemudian terikat pada 2 sisi DNA pada reaksi hidrolisis. Jika senyawa hidroksil

menempel pada kedua sisi rantai DNA yang sama maka disebut sebagai DNA

adduct. Jika menempel pada sisi rantai DNA yang berbeda disebut sebagai DNA

cross-link. Cisplatin dapat menempel pada semua DNA tetapi memiliki

kecenderungan menempel pada posisi N-7 adenin dan guanin karena tingginya

12

nuchleophilicity sisi N-7 rantai purin ini. Bentuk adduct dan cross-link ini akan

menghambat replikasi dan repair DNA pada sel mamalia.11

Cisplatin memiliki waktu paruh awal dalam plasma sekitar 20-30 menit, pada

pemberian secara intravena. Variasi half life terminal berkisar antara 6-47 hari,

tergantung lamanya ikatan Cisplatin dengan protein plasma (>90%). Cisplatin

sebagian diekskresi di urin (35-50% setelah 5 hari) melalui sekresi tubulus renal

dan filtrasi glomerulus. Sekresi ini masih dapat terdeteksi hingga empat bulan

setelah pemberian Cisplatin. Metabolisme Cisplatin juga terjadi di hepar, ginjal

serta kolon dan ileum, dengan sedikit penetrasi ke sistem saraf pusat. Efek

samping Cisplatin meliputi ototoksisitas, nefrotoksisitas, neurotoksisitas serta

depresi sumsum tulang (myelosupresi).10,11

Cisplatin didistribusikan secara cepat ke jaringan selama 30 menit.

Konsentrasi tinggi pada ginjal, hepar, ovarium, uterus dan paru, pada ikatan

protein >90, sedangkan ekskresi: urin (>90%) dan feses (10%).12 Stabilitas

penyimpanan yang terbaik pada suhu kamar yaitu pada suhu 15°-25°C, hindari

cahaya matahari langsung, larutan jangan disimpan beku karena dapat

menyebabkan terjadinya endapan. Stabilitas larutan tergantung pada konsentrasi

ion klorida dan harus disimpan pada larutan natrium klorida (setidaknya NaCl

0,3%). Larutan dalam NaCl, D5/0,45% NaCl atau D5/NaCl sampai mencapai

konsentrasi 0,05-2mg/mL stabil selama 72 jam pada suhu 4°-25°C. Larutan infus

harus mempunyai konsentrasi NaCl akhir > 0,2%. 10

Interaksi Cisplatin dengan obat lain yaitu dapat terjadi peningkatan kadar

Cisplatin dalam tubuh dan dapat terjadi penurunan kadar Cisplatin dalam tubuh

13

yang menyebabkan tidak dapat mencapai kadar terapeutik. Cisplatin bila

digunakan bersama dengan Asam Etekrinat dapat menyebabkan peningkatan

kadar Cisplatin dalam tubuh. Sedangkan Cisplatin bila digunakan bersama dengan

Natrium Tiosulfat dan Amifostin dapat menurunkan toksisitas sistemik.11

2.4 Mekanisme Kerja Cisplatin

Cisplatin atau Cisplatinum atau Cis diamminedichloroplatinum (II) adalah obat

kemoterapi kanker yang berbasis logam platinum. Pada dasarnya senyawa turunan

platinum yang menunjukkan antitumor/antikanker telah ribuan yang disintesis.

Senyawa-diaminodiklor ini dari platina bekerja sebagai sitostatika dengan jalan

penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat alkilasi, rantai DNA

saling menyambung dengan jembatan platina (cross linking). Obat ini terutama

digunakan pada kanker ovarium dan serviks yang sudah mengalami metastasis,

biasanya dikombinasi dengan Bleomisin dan Vinblastin/Etoposida. Pada kanker

ovarium, pilihan lini pertama adalah kombinasi Cisplatin + Siklofosamida +

Paclitaxel.12

Senyawa Cisplatin banyak pula yang digunakan untuk mengobati penyakit

keganasan non ginekologi. Dua buah ikatan Pt-Cl pada Cisplatin merupakan

ikatan yang kuat tetapi mudah mengalami reaksi substitusi ligan. Di dalam sel

kanker diduga dua ligan Cl– pada Cisplatin disubsitusikan oleh dua molekul air

membentuk ion kompleks Cis-diaminadiaquaplatina(II), cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+.

Ion kompleks lebih reaktif terhadap sel kanker dibandingkan Cisplatin. Ion Cis-

[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ menyerang DNA di dalam sel kanker. Cis-

14

[Pt(NH3)2(H2O)2]2+, setelah melepaskan dua molekul H2O yang diikatnya,

membentuk ikatan dengan atom nitrogen no 7, N(7), yang memiliki pasangan

elektron bebas, pada basa nitrogen guanine(G) yang terdapat dalam DNA.12

Ion Cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ dapat membentuk tautan silang (cross link)

dengan dua guanine dari untai (strand) yang sama dalam DNA. Terbentuknya

tautan silang ini dapat mengubah struktur DNA dan menganggu replikasi DNA

sel, sehingga dapat menghalangi pertumbuhan sel kanker atau membunuh sel

kanker tersebut. Mekanisme kerja lain dari Cisplatin adalah merusak

mitokondria, menurunkan ATP dan mengganggu kerja transport yang terjadi

dalam sel. Cisplatin membuat siklus sel berhenti pada tahap G2 yang mana

menyebabkan apoptosis pada sel kanker (Gambar 2.3).13

15

Cisplatin

CL CL

Pt

NH2 NH2

NADHP Oksidase

SOD

Katalase GPH

FE2-

Reaksi Fenton

Gambar 2.3 Mekanisme Kerja Cisplatin14

MHC

O2 -

H2O2

H2O2 + O2 OH

NO

ONOO-

Caspase 8 9 3

apoptosis

Sel kanker Sel sumsum

tulang

Depresi

sumsum tulang

Penurunan sistem

homopoetik

C-J-N-terminal

kinase+ p38MAPK

L-arginin

L-citrullin

16

2.5 Indikasi dan Kontraindikasi Penggunaan Cisplatin

Cisplatin sampai saat ini masih banyak digunakan untuk pengobatan kanker:

1.Tulang (Osteosarkoma)

2. Connective tissue dan otot (Rabdomiosarkoma)

3. Paru

4. Mata (retinoblastoma)

5. Ginjal dan kelenjar adrenal (tumor Wilm’s)

6. Kelenjar limfe (limfoma non-hodgkin)

7. Hati (hepatoblastoma)

8.Organ reproduksi (kanker testis, endometrium, ovarium, serviks)

Kontra Indikasi: Hipersensitifitas dengan Cisplatin, komponen lain yang

mengandung platinum atau komponen lain dari sediaan (reaksi mirip anafilaktik

pernah dilaporkan), riwayat insufisiensi ginjal, mielosupresi, gangguan

pendengaran dan kehamilan.15,16

Indikasi khusus penggunaan Cisplatin pada kanker ginekologi digunakan

untuk kanker ovarium terutama yang berjenis epitelial, kanker serviks dan kanker

endometrium. Dengan digunakannya Cisplatin pada bidang Onkologi-Ginekologi,

efek samping yang ditimbulkan juga banyak. 16

2.6 Efek Samping Kemoterapi Cisplatin

Cisplatin sebagaimana obat lain yang digunakan untuk kemoterapi, juga

mempunyai efek samping yang berat. Termasuk di dalamnya nefrotoksisitas yang

sangat kronis dan berbahaya. Efek samping yang lain adalah neurotoksisitas,

17

mual, muntah, mielosupresi, alopesia dan penurunan kekebalan tubuh. Alopesia

dan penurunan imunitas umumnya akan kembali normal setelah pengobatan. 16,17

Sebagian besar pasien tidak mengalami semua efek samping Cisplatin yang

tersebut di atas. Cisplatin dapat diprediksi dalam hal onset dan durasi, di mana

efek samping Cisplatin hampir selalu reversibel dan akan hilang setelah

pengobatan selesai.17

Berikut efek samping yang umum (terjadi pada lebih dari 30%) untuk pasien

yang menerima Cisplatin:

a. Mual dan muntah.

Mual dapat berlangsung hingga 1 minggu setelah terapi. Obat anti-mual

umumnya diberikan pada premedikasi.

b. Nefrotoksisitas.

Efek pada fungsi ginjal berkaitan dengan dosis, diamati 10-20 hari setelah

terapi, dan umumnya reversibel.

c. Hipomagnesia, hipokalsemia dan hipokalemia.

d. Leukopenia.

e. Anemia.

Efek samping Cisplatin yang kurang umum (terjadi pada 10%-29%):

a. Neuropati perifer: Meskipun kurang umum, dapat terjadi efek samping

berupa paresthesia. Neuropati perifer itu dapat berlangsung setidaknya selama

kemoterapi diberikan.

b. Tinitus

c. Nafsu makan menurun.

18

d. Perubahan rasa yaitu rasa logam.

e. Peningkatan fungsi liver. Ini kembali normal setelah pengobatan dihentikan.

f. Alopesia. 16

Ada banyak pilihan untuk membantu meminimalkan atau mencegah efek

samping Cisplatin. Tidak ada hubungan efek samping Cisplatin dan efektivitas

Cisplatin. Efek samping Cisplatin bergantung pada seberapa banyak Cisplatin

diberikan. Dengan kata lain, dosis tinggi dapat menghasilkan efek samping yang

lebih berat.17

2.7 Pengaruh Cisplatin terhadap Ginjal

Ginjal berjumlah 2 buah, berat + 150 g (125-170 g pada laki-laki, 115-155 g pada

perempuan); panjang 5-7,5 cm; tebal 2,5-3 cm. Terletak retroperitoneal sebelah

dorsal cavum abdominale. Batas superior ginjal kiri adalah bagian atas Vertebrae

Lumbal I, batas inferior adalah Vertebrae Lumbal IV di mana pada posisi berdiri

letak ginjal kanan lebih rendah. Bagian luar ginjal dilapisi oleh capsula adiposa

dan bagian dalam dengan capsula renalis. Struktur ginjal bila dibuat potongan

melintang terdapat 2 bagian yaitu bagian dalam berupa bagian medula dan bagian

luar berupa korteks. Secara mikroskopis ginjal terdiri dari nefron berjumlah +

2,4 juta. Nefron terdiri dari glomerolus, di mana terjadi proses filtrasi dan tubulus,

di mana cairan filtrasi diubah menjadi urin. Tubulus pada ginjal terdiri dari

tubulus proksimal yang menampung hasil filtrasi glomerulus, loop henle, tubulus

distalis dan Apparatus Justa Glomerulus.18

19

Fungsi ginjal adalah mengendalikan keseimbangan dengan cara mengatur

keseimbangan air dalam tubuh, mengatur keseimbangan elektrolit, mengatur

keseimbangan asam basa, turut mengatur tekanan darah dan sebagai sistem

eritropoesis. Pada dasarnya fungsi utama ialah membersihkan plasma darah dari

zat yang tidak berguna bagi tubuh dengan cara filtrasi, reabsorbsi, sekresi dan

sintesa. Fungsi utama tubulus kontortus proksimal adalah untuk melakukan

reabsorpsi yang merupakan salah satu dari 3 tahap penyaringan darah. Reabsorpsi

adalah proses penyerapan zat pada urin primer yang masih berguna bagi tubuh

seperti asam amino. Fungsi tubulus kontortus proksimal adalah mengurangi filtrat

glomerulus sampai 80-85% dengan cara reabsorpsi, menyerap kembali zat-zat

yang masih digunakan tubuh (reabsorpsi) seperti asam amino, protein, potasium,

fosfat dan natrium dan menghasilkan urin sekunder.18

Laju filtrasi glomerular (LFG) (Gromerular filtration rate (GFR)) adalah laju

rata-rata penyaringan darah yang terjadi di glomerulus yaitu sekitar 25% dari total

curah jantung per menit (± 1,300 ml). Laju filtrasi glomerular digunakan sebagai

salah satu indikator menilai fungsi ginjal. Biasanya digunakan untuk menghitung

bersihan kreatinin yang selanjutnya dimasukkan ke dalam rumus. Komposisi dari

hasil filtrasi glomerulus adalah kalsium, asam lemak dan mineral. Laju filtrasi

glomerular dihitung dari hasil koefisien filtrasi dan tekanan filtrasi bersih.

Koefisien filtrasi adalah 12,5 ml/min/mmHg. Sedangkan tekanan filtrasi bersih

dapat dihitung dengan mencari selisih antara tekanan hidrostatik glomerulus

dikurangi hasil penjumlahan tekanan onkotik glomerulus dengan tekanan kapsula

bowman. Nilai normal LFG adalah 90-120 mL/min/1.73 m2. 18,19

20

Cisplatin dapat menyebabkan kerusakan ginjal dengan merusak glomerulus

ginjal maupun tubulus proksimal ginjal, sehingga fungsi filtrasi yang dilakukan

oleh glomerulus ginjal dan fungsi reabsorbpsi yang dilakukan oleh tubulus

proksimal ginjal tidak berjalan dengan baik. Akibatnya terjadinya penurunan laju

filtrasi glomerulus dan elektrolit yang keluar melalui urin.19

Cisplatin bekerja dengan cara merusak DNA sel kanker yang selanjutnya

akan merangsang ekspresi dan phosphorilasi p53 sampai terjadi apoptosis dan

kematian sel. 24 Cisplatin juga berdampak pada sel normal, di antaranya terjadi

apoptosis pada sel epitel tubulus proksimal ginjal. Efek nefrotoksik tersebut

dibuktikan bila Cisplatin merangsang ekspresi TNF-α pada sel epitel tubulus

proksimal ginjal dan ekspresi TNF-α telah terbukti ikut berperan dalam

patogenesis kerusakan ginjal akibat Cisplatin.12

Beberapa hasil penelitian menjadi bukti bahwa dengan menghambat

ekspresi TNF-α dapat mengurangi nefrotoksik akibat Cisplatin seperti pemberian

Asam Salisilat dosis tinggi dan pemberian Pentoxifilin.24 Penelitian tersebut

sepenuhnya belum berhasil karena apoptosis pada sel tubulus proksimal juga

terjadi melalui aktivasi kaspase akibat ekspresi p53 yang merangsang protein Bax

penempel pada mitokondria. Untuk selanjutnya mitokondria akan melepaskan

faktor proapoptosis seperti sitokrom c dan apoptosis inducing factor.12

Terjadinya penumpukan Reactive Oxygen Species (ROS) pada mitokondria

juga berperan terjadinya apoptosis sel epitel tubulus proksimal akibat Cisplatin.

Hal ini dibuktikan dengan beberapa penelitian bahwa pemberian antioksidan

ternyata dapat mengurangi efek nefrotoksik akibat Cisplatin, seperti pemberian

21

allopurinol, suatu inhibitor dari Xanthin Oksidase, N acethylcystein, vitamin E,

vitamin C, Melatonin dan Simvastatin.20,21

2.8 Dosis, Lama dan Cara Pemberian Kemoterapi Cisplatin pada Bidang

Onkoginekolgi

Sebagai terapi tunggal untuk kanker ovarium metastatik, dosis Cisplatin adalah

75-100 mg/m2 yang diberikan setiap 3-4 minggu. Cisplatin jika diberikan secara

interperitonial dengan Natrium tiosulfat sistemik, dosis dinaikkan sampai 90-270

mg/m² dan dipertahankan selama 4 jam sebelum pembilasan (draining).4 Dosis

pada kondisi insufesiensi ginjal adalah tidak diberikan sebelum tercapainya serum

kreatitnin <1.5 mg/100 mL dan/atau BUN <25 mg/100 mL.4

Kombinasi kemoterapi golongan Taxane dan satu obat kemoterapi golongan

Platinum masih menjadi regimen standar untuk kemoterapi pada kasus kanker

ovarium. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dalam protokol

Kanker Ovarium tahun 2016 masih mencantumkan Paclitaxel dan Cisplatin

sebagai kemoterapi adjuvan standar pada kasus kanker ovarium epitelial stadium

II-IV. Dosis Paclitaxel 120 mg/m2 IV drip (habis dalam 90 menit) di hari

pertama, dikombinasi dengan Cisplatin AUC 3 IV drip (habis dalam 1 jam di hari

pertama (rumus Calvert); diulang setiap 2 minggu selama setidaknya 8 siklus

kemoterapi.4,22

Salah satu cara untuk mengetahui klasifikasi stadium pada penyakit ginjal

ditentukan oleh nilai laju filtrasi glomerulus. Stadium yang lebih tinggi

menunjukkan nilai laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah. Nilai GFR

22

merupakan parameter terbaik ukuran fungsi ginjal. Nilai ini dihitung dengan

rumus Cockcroft-Gault atau MDRD (modification of diet in renal disease) sebagai

berikut :

Cockroft - Gault formula

Male patients 1.23 x (140 – age) x weight (kg)

Serum Creatinine (micromol/L)

Female patients 1.04 x (140 – age) x weight (kg)

Serum Creatinine (micromol/L)

Pembagiannya adalah sebagai berikut : Pasien yang memiliki GFR >90, tetapi

memiliki fungsi ginjal yang normal, namun berada pada stadium dengan risiko

meningkat. Sedangkan GFR>90 namun terdapat kerusakan ginjal atau proteinuria,

fungsi ginjal memang masih normal, tapi penyakit ginjal kronik sudah berada

pada stadium 1. Glomerulus Filtration Rate dengan nilai 60-89, fungsi ginjal akan

mengalami penurunan ringan dan penyakit berada pada stadium 2. Sedangkan

stadium 3, jika GFR berada pada nilai 30-59 dan fungsi ginjal mengalami

penurunan sedang. Stadium 4, ginjal mengalami penurunan berat dengan nilai

GFR 15-29. Dan pasien dinyatakan gagal ginjal terminal jika GFR kurang dari

15.22

2.9 Pencegahan Nefrotoksisitas pada Kemoterapi Cisplatin

Untuk mencegah terjadinya efek samping yang ditimbulkan oleh kemoterapi

Cisplatin yaitu berupa nefrotoksik, maka dilakukan penyesuaian dosis dan hidrasi

yang baik sebelum pemberian kemoterapi Cisplatin. Hal tersebut di atas

merupakan prosedur rutin sebelum pemberian kemoterapi Cisplatin. Konsentrasi

23

Cisplatin pada sel tubulus proksimal adalah 5 kali dari sel tubulus distalis.

Kerusakan ginjal yang disebabkan oleh Cisplatin dapat menyebabkan gangguan

elektrolit seperti hipomagnesium, meningkatkan serum kreatinin dan urea.

Kondisi ini dapat menyebabkan penyakit yang disebut gagal ginjal akut.16

Toksisitas yang dihasilkan Cisplatin dapat terjadi setelah beberapa hari pemberian

Cisplatin.20,23

Cisplatin dan Magnesium mempengaruhi jalur Natrium dan H2O di luar

medulla. Cisplatin menginduksi pengurangan Magnesium dan kekurangan

Magnesium akan membuat ginjal semakin rusak. Pemberian Cisplatin sering

menghasilkan efek samping gastrointestinal yang membawa pengurangan

Magnesium. Ada beberapa faktor risiko pasien yang dicurigai dapat menyebabkan

nefrotoksisitas yang disebabkan Cisplatin:

a. Dosis yang tinggi

b. Frekuensi pemberian terapi yang sering

c. Mengkonsumsi obat seperti NSAID dan aminoglyocides

d. Dosis akumulatif yang tinggi

e. Umur tua

f. Hipoalbuminemia

g. Merokok

h. Sebelumnya pernah sakit ginjal

Hidrasi yang baik mencegah retensi Cisplatin di ginjal dan sangat penting

untuk memperkecil kerusakan pada ginjal. Sekitar 80% Cisplatin dikeluarkan 24

jam, oleh karena itu hidrasi seharusnya dilakukan dengan baik secara

24

berkelanjutan. Meskipun banyak regimen hidrasi seperti penggunaan Mannitol

atau Furosemide, tetapi tidak ada bukti bahwa diuretik memberikan keuntungan.

Sebuah penelitian acak terkontrol menyebutkan bahwa NaCl 0,9% sendiri atau

dengan Furosemide memberikan perlindungan ginjal yang lebih baik daripada

NaCl 0,9% dengan manitol.23

Pencegahan yang dilakukan agar tidak terjadi nefrotoksisitas pada kemoterapi

Cisplatin adalah pencegahan pre kemoterapi dengan persiapan sebelum

kemoterapi, pencegahan saat kemoterapi dan pencegahan paska kemoterapi.

Persiapan sebelum kemoterapi Cisplatin antara lain pasien seharusnya minum 2

liter cairan selama 24 jam sebelum pemberian kemoterapi, mengukur berat badan

sebelum kemoterapi, cek darah lengkap, fungsi ginjal, Magnesium, Kalium dan

Albumin. Pasien yang mempunyai kadar Magnesium yang rendah (< 0,7 ml)

seharusnya mendapat tambahan 2 gram Magnesium Sulfat yang ditambahkan

sebelum rehidrasi. Dapat pula menggunakan supplementasi oral Magnesium.

Pasien yang hipokalemia juga harus dikoreksi terlebih dahulu sebelum pemberian

Kemoterapi Cisplatin. Membuat kalkukasi Kreatinin Clearance dengan

menggunakan rumus Cockroft – Gault, memastikan urin output > 100 cc / jam

sebelum pemberian Cisplatin. Setelah itu, dilakukan hidrasi sesuai dengan dosis

Cisplatin yang diberikan. 23,24

Pencegahan pada saat kemoterapi Cisplatin dapat dilakukan dengan

memantau dosis Cisplatin yang dimasukkan kepada pasien. Pencegahan paska

kemoterapi Cisplatin dapat dilakukan dengan melakukan hidrasi kembali sesuai

25

dengan dosis Cisplatin yang sudah dimasukkan dan memantau kembali fungsi

ginjal yaitu dengan memeriksa kadar BUN dan Kreatinin (Tabel 2.1).24

Tabel 2.1 Hidrasi untuk Kemoterapi Cisplatin 24

Cisplatin

dose

mg/m2

Pre-Hydration Cisplatin Post-Hydration

Total

Fluid

Volume

≥80 1000 mL Sodium Chloride 0.9%

with 20 mmol KCL

and 10 mmol

MgSO4 IV over 2

Hours

Cisplatin in 1000 mL Sodium

Chloride 0.9%

infused over 2

Hours

1000 mL Sodium Chloride 0.9%

with 20 mmol KCL

and 10 mmol

MgSO4 IV over 2

Hours

3000mL

61-79 1000 mL Sodium Chloride 0.9%

with 20 mmol KCL

IV over 1 hour

Cisplatin in 1000mL Sodium

Chloride 0.9%

infused over 2 Hours

1000 mL Sodium Chloride 0.9%

with 20 mmol KCL

and 10 mmol MgSO4 IV over 2 Hours

3000mL

41-60 500 mL Sodium Chloride 0.9% IV

over 30 minutes

Cisplatin in 1000 mL Sodium

Chloride 0.9% IV

over 2 hours

1000 mL Sodium Chloride 0.9%

with 20 mmol KCL

and 10 mmol

MgSO4 IV over 2

Hours

2500mL

≤ 40 500 mL Sodium

Chloride 0.9% IV

over 30 minutes

Cisplatin in

1000mL 0.9%

Sodium Chloride

IV over 1 hour

Patient required

to drink 500 mL

before discharge

2000mL

Penyesuaian dosis yang diperlukan untuk kemoterapi Cisplatin pada keadaan

gangguan ginjal dapat dilihat di tabel 2.2 di bawah::

Tabel 2.2 Penyesuaian Dosis 23

GFR (ml/min) Dose

60≥ 100%

45-59 75%

<45 Consider carboplatin

Selain penyesuaian dosis dan hidrasi, nefrotoksisitas yang disebabkan

Cisplatin dapat dicegah dengan menggunakan drug delivery. Drug delivery ini

26

adalah penghantar obat, agar efek obat Cisplatin yang dimasukkan dalam tubuh

tidak terlalu besar efek toksiknya. Drug delivery yang digunakan adalah

nanokarbon. Nano karbon ini berasal dari unsur karbon. Kumpulan atomnya dapat

beraneka ragam bentuk, tergantung cara atom karbon itu saling mengikat satu

sama lainnya. Bila dilihat dari jenis atomnya, arang, graphite, intan, fullerene

yang ditemukan tahun 1985 berbentuk seperti nanotube. Bahan tersebut berasal

dari atom karbon yang sama. Perbedaannya terletak pada bentuk dan susunan

molekul atomnya. Keunikan lainnya adalah masing-masing bentuk mempunyai

karakteristik.25

Partikel nanokarbon bermacam-macam bentuknya, diantaranya adalah

nanotube, nano fullerene dan nanohorn. Nanotube berbentuk seperti selembar jala

dengan rongga segi enam yang digulung membentuk sebuah tabung. Tabung

mungil karbon dengan diameter beberapa nanometer (seperseratus juta meter) ini,

mempunyai sifat yang kuat terhadap tarikan dan tidak mudah patah jika

dilenturkan. Sifat lainnya adalah penghantar listrik yang baik. Sejak pertama kali

ditemukan pada tahun 1991 oleh Iijima Sumio, nanotube mulai banyak

digunakan.26

Penggunaan nano karbon yang menarik adalah sebagai penghantar obat

kanker atau tumor di bidang kedokteran (drug delivery system). Baru-baru ini

Nippon Electric Company (NEC) bekerjasama dengan Japan Science and

Technology Agency (JST) dan Cancer Insitute Japan, berhasil membuat sistem

penghantar obat di dalam aliran darah menggunakan nanohorn. Nanohorn adalah

sejenis nanotube yang salah satu ujung silindernya meruncing dan tertutup seperti

27

tanduk. Bersifat aman bagi tubuh karena berasal dari unsur karbon dan butiran

obat kanker (Cisplatin) sebesar sekitar 1-2 nanometer dapat dimasukkan dalam

rongga nanohorn, seperti obat dalam kapsul. Sistem penghantar obat ini lebih

efektif untuk pemusnahan sel penyakit dan sel tumor.25,26

Kumpulan nanohorn sebesar 100 nanometer yang mengandung obat, setelah

disuntikan ke dalam tubuh pasien akan mengalir di dalam darah, tidak menyebar

ke seluruh tubuh melainkan akan terakumulasi di dalam sel kanker. Hal ini karena

sifat sel kanker yang lebih mudah menyerap benda berukuran sekitar 100

nanometer dibandingkan sel tubuh lainnya. Sehingga, efek samping kemoterapi

yang dapat merusak sel tubuh lainnya, dapat dihindarkan. Setelah berkumpul di

dalam sel kanker, obat kanker dalam kapsul nanohorn ini dapat secara perlahan

lepas untuk mematikan sel kanker secara efektif . Sebaiknya Cisplatin dibungkus

atau terenkapsulasi dengan senyawa yang bersifat hidrofobik. Bentuk modifikasi

pemberian kemoterapi, yang sejatinya bersifat hidrofilik adalah, dengan dua unit

asam heksanoat sebuah fragmen organik yang hidrofobik. Hal tersebut

memungkinkan Cisplatin dapat terenkapsulasi dan baru aktif ketika telah

mencapai sel target.25,26

28

Gambar 2.4 Nanohorn dan Nanotube 26

2.10 Penatalaksanaan Nefrotoksisitas pada Kemoterapi Cisplatin

Penatalaksanaan nefrotoksisitas kemoterapi Cisplatin pada siklus kemoterapi

berikutnya dilakukan dengan penggantian kemoterapi Cisplatin dengan

Carboplatin karena efek samping yang besar yang ditimbulkan oleh Cisplatin

berupa nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan ototoksisitas. Selain itu, bisa dilakukan

penyesuaian dosis pemberian kemoterapi Cisplatin untuk kemoterapi berikutnya.28

Kondisi ini mengacu pada semua yang dikerjakan Divisi Nefrologi RSUP

Sanglah. Penatalaksanaan nefrotoksisitas kemoterapi Cisplatin di bidang Interna

sama dengan di bidang kanker Ginekologi yaitu apabila terjadi kerusakan ginjal,

menggunakan pemberian kemoterapi Cisplatin dengan kemoterapi lainnya atau

juga dapat dengan penyesuaian dosis. Selain itu, semua pemberian kemoterapi

Cisplatin harus didahului dan diakhiri dengan hidrasi.29

Manifestasi klinik yang dapat terjadi pada gangguan fungsi ginjal adalah

berkurangnya produksi urin (oliguria maupun anuria), dapat timbul tanda uremik

(sesak nafas dan udema paru), dapat terjadi penurunan kesadaran dan gangguan

irama jantung (karena gangguan elektrolit). Dari laboratorium didapatkan

penurunan fungsi ginjal yaitu peningkatan kadar BUN dan Kreatinin. Dari

29

keluhan pasien, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang inilah dapat

ditentukan pengaturan dan pemantauan pemberian kemoterapi Cisplatin

berikutnya.

Berdasarkan ketentuan yang digunakan oleh Divisi Nefrologi yaitu Acute

Kidney Injury Network, efek samping yang ditimbulkan dari Cisplatin, yaitu

kerusakan ginjal (Acute Kidney Injury). Acute Kidney Injury (AKI) bisa dibedakan

menjadi 3 stadium:

1 Acute Kidney Injury (AKI) stage 1 terdapat peningkatan Kreatinin ≥ 1,5 x dari

nilai dasar atau peningkatan ≥0,3 mg/dl dan penurunan urin output ≤

0,5ml/kgBB/jam dalam lebih dari 6 jam. Setelah kemoterapi, akan diperiksa

fungsi ginjal tiap hari. Bila dalam 48 jam setelah kemoterapi tidak ada tanda

perburukan pada fungsi ginjal, pasien dapat poliklinis dengan membawa obat

Asam Folat 2 miligram tiap 12 jam untuk menghindari kerusakan ginjal lebih

berat dan mengikuti jadwal kemoterapi Cisplatin berikutnya. Sebelum

pemberian kemoterapi Cisplatin berikutnya diperiksakan fungsi ginjal agar

dapat disesuaikan dosis pemberian kemoterapi Cisplatin dan hidrasi yang baik.

2. Acute Kidney Injury (AKI) stage 2 terdapat peningkatan Kreatinin ≥ 2 x dari

nilai dasar atau peningkatan ≥ 0,3 mg/dl dan penurunan urin output ≤

0,5ml/kgBB/jam dalam lebih dari 12 jam. Penatalaksanaan sama seperti pada

Acute Kidney Injury stage 1

3. Acute Kidney Injury (AKI) stage 3 terdapat peningkatan Kreatinin ≥ 3 x dari

nilai dasar atau peningkatan ≥4 mg/dl dan penurunan urin output ≤

0,3ml/kgBB/jam dalam lebih dari 24 jam atau anuria lebih dari 12 jam.

30

Penatalaksanaan adalah hemodialisis. Dalam keadaan seperti ini, jenis

kemoterapi Cisplatin harus dihentikan dan untuk kemoterapi selanjutnya

sebaiknya diganti dengan kemoterapi lainnya yang lebih aman bagi ginjal yaitu

Carboplatin.

Prinsip penatalakasanaan nefrotoksisitas pada kemoterapi Cisplatin untuk

kemoterapi selanjutnya harus memperhatikan klinis dan hasil penunjang yang

ada. Apabila ada gejala klinis yang mengarah ke gagal ginjal seperti anuria dan

ditunjang dengan laboratorium yaitu peningkatan BUN dan Kreatinin, maka

perlu diperhatikan pemberian kemoterapi Cisplatin. Bila peningkatan Kreatinin

lebih dari 3x dari nilai normal, maka harus dilakukan hemodialisis yang berarti

bahwa tidak boleh lagi menggunakan kemoterapi Cisplatin atau boleh

menggunakan kemoterapi golongan Platinum yang lebih aman untuk ginjal

yaitu Carboplatin. Dengan catatan, pemberian kemoterapi pada pasien dengan

gangguan ginjal harus rawat bersama dengan bagian Nefrologi..29

Penyesuaian dosis pada pemberian kemoterapi Cisplatin berdasarkan

Creatinin Clearence. Bila Creatinin Clearence 40-60 mL/menit (0,66-1 mL/

detik, maka dosis Cisplatin akan dikurangi. Bila Creatinin Clearence <40 mL/

menit (<0,66 mL/detik ), maka dosis Ciplatin tetap dipertahankan. Bila serum

Kreatinin 1,6-2 mg/dL, dosis Cisplatin dikurangi 25%. Untuk penyesuaian dosis

Cisplatin, ada beberapa hal yang perlu diperhatikan. Bila Creatinin Clearence

10-50 ml/menit, dosis yang dimasukkan adalah 75% dari dosis awal Cisplatin.

Bila Creatinin Clearence <10 ml/menit, dosis yang dimasukkan adalah 50%

dosis awal Cisplatin.29 Monitor yang perlu diperhatikan setelah pemberian

31

kemoterapi Cisplatin adalah produksi urin dan hasil laboratorium (BUN dan

Kreatinin). Bila didapatkan hasil produksi urin normal dan fungsi ginjal tidak

meningkat 3x lebih dari nilai normal, kemoterapi dapat dilanjutkan sesuai

jadwal yang ditentukan.29

32

BAB III

SIMPULAN

Cisplatin adalah suatu obat kemoterapi yang sudah lama diketahui, yang termasuk

golongan Platinum. Cisplatin bekerja dengan cara merusak DNA sel kanker yang

selanjutnya akan merangsang ekspresi dan phosphorilasi p53 sampai terjadi

apoptosis dan kematian sel. Cisplatin juga berdampak pada sel normal, di

antaranya terjadi apoptosis pada sel epitel tubulus proksimal ginjal. Efek

nefrotoksik tersebut terjadi bila Cisplatin merangsang ekspresi TNF-α pada sel

epitel tubulus proksimal ginjal, dan ekspresi TNF-α telah dibuktikan ikut berperan

dalam patogenesis kerusakan ginjal akibat Cisplatin.

Efek samping yang ditimbulkan cukup signifikan terhadap kerusakan

ginjal, sehingga penggunaan Cisplatin harus diperhatikan prosedur pemberiannya.

Dosis Cisplatin harus disesuaikan bagi pasien dengan kelainan ginjal. Efek yang

ditimbulkan terhadap ginjal dapat dicegah dengan hidrasi yang baik sebelum

pemberian kemoterapi Cisplatin dan setelah pemberian kemoterapi Cisplatin.

Beberapa tahun terakhir ini, juga untuk mencegah terjadinya nefrotoksisitas yang

terlalu berat dapat digunakan nanohorn (drug delivery). Pada waktu pre

kemoterapi, yang diperhatikan adalah persiapan pasien, pengukuran dosis

kemoterapi dan hidrasi terlebih dahulu. Pada saat intra kemoterapi, yang perlu

diperhatikan adalah pemantauan dosis. Sedangkan pada saat paska kemoterapi,

yang perlu diperhatikan adalah hidrasi dan evaluasi kerusakan ginjal.

33

Tata laksana pemberian kemoterapi Cisplatin berikutnya tergantung dari tipe

kerusakan ginjal yang ada. Bila Acute Kidney Injury (AKI) stage 1 dan 2, boleh

dilakukan kemoterapi Cisplatin sesuai jadwal dengan memonitor fungsi ginjal dan

produksi urin. Bila Acute Kidney Injury (AKI) stage 3, harus dilakukan

penggantian kemoterapi Platinum yang lebih aman bagi ginjal dengan tetap

memonitor fungsi ginjal dan produksi urin.

34

DAFTAR PUSTAKA

1. Karyana, K. Profil Kanker Ovarium di Rumah Sakit Sanglah Denpasar

periode Januari-Desember 2002. 2002. Denpasar : Universitas Udayana.

2. Bartlett, J.S. Ovarian Cancer: A Guide For Patient. 2014. European: European

Society for Medical Oncology. p.3-5.

3. NCCN, 2016. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer

including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Available

at http://www.nccn.org/professionals. Accesed on: October 20, 2016.

4. Kresno, S. Ilmu Dasar Onkologi. 2012. Edisi III.Jakarta: Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia. p.368-371.

5. Andrijono. Biologi Molekul Dasar. Sinopsis Kanker Ginekologi. 2013. Edisi

IV. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. p.13,

35-37.

6. Apps, M.G. The State of Play and Future of Platinum Drugs. 2015. Endocrin

Related Cance Journal Research. ; 22(4): 219-233.

7. Wheate, N.J. The Status of Platinum Anti Cancer Drugs in the Clinic and in

Clinical Trials. 2010. Journal Research; 39 (35): 8113–27.

8. Han, Y., Huynh, H.V., Tan, G.K.. Mono vs Bis(carbene) Complexes: A

Detailed Study on Platinum(II)−Benzimidazolin-2-ylidenes. 2007. Journal

Research; 26 (18): 4612.

9. Richards, A.D., Rodger, A. Synthetic Metallomolecules as Agents for the

Control of DNA Structure. 2007. Chemical Society Reviews; 36 (3): 471–

483.

10. Ahrens S., Strassner T. Detour-Free Synthesis of Platinum-Bis-NHC Chloride

Complexes, their Structure and Catalytic Activity in the CH Activation of

Methane. 2006. Inorganica Chimica Acta; 359 (15): 4789.

11. Thomson, A.J. The Discovery, Use and Impact of Platinum as Chemotherapy

Agent for Cancer. Wellcome Trust Witnesses to Twentieth Century. 2007.

Journal Medicine; 30: 6–15.

12. Rebecca, A., Matthew, D.H., Trevor, W.H. The Discovery and Development

of Cisplatin. 2006. Journal Chemical; Ed. 83: 728–724.

35

13. Topik, A. Oxidatively Modified DNA Lesions and Systems for Reparation.

Sources, Clinical Significance and Methods of Analysis. 2014. OMICS

Group: United States of America. p.53-55.

14. Berek, J.S., Hacker, N.F. Chemotheraphy. Berek and Hacker’s Gynecologic

Oncologic. 2015. Sixth Edition. Philadelphia: Lippincot Wilkins. p.58- 84.

15. Ramesh, G., Reeves, W.B. Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity. 2010.

Journal Toxins; 2:2490-518.

16. Bain, C. Chemotherapeutic Agents in Ovarian Cancer. Ovarian Cancer.

2011. Churcil Livingstone: England. p.110-120.

17. Dipiro, J.T. Chemotheraphy. Pharmacotheraphy: A Pathophysiologic

Approach. 2015. McGraw-Hill: United States of America. p.130-135.

18. Airley, R. Cancer Chemotheraphy. Cancer. 2009. United Kingdom: John

Willey Corp. p.40-44.

19. Guyton, A.C., Hall, J.E. Fisiologi Ginjal. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.

2008. Edisi 11. Jakarta: EGC. Halaman 11-15.

20. Ronald, P.M. Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity. 2010. Journal

Toxins; 2, 2490-2518.

21. Vincent, L.V. Prevention of Cisplatin Nephrotoxicity: State of Art and

Recommendations from the European Society of Clinical Pharmacy Special

Interest Group on Cancer Care. 2008. Journal Cancer Chemotheraphy

Pharmacol; 61:903–909.

22. Syamsyuni, A. Farmasetika Dasar dan Hitungan Farmasi. Farmakologi

Kemoterapi. 2005. Jakarta : Buku Kedokteran EGC. Halaman 1-4.

23. NCCN. 2016. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer ,

Available at:http://www.nccn.org/professionals. Accesed on: October 20th,

2016.

24. Songul, J. Nephrotoxicity Evaluation in Outpatients Treated with Cisplatin-

Based Chemotherapy Using a Short Hydration Method. 2013. Journal

Pharmacology & Pharmacy Vol.4 No.3, Article ID:32332,7.

36

25. North East Yorkshire and Humber Cancer Alliance. 2015. Policy for

Cisplatin Hidration. Available at www.hyccn.nhs.uk. Accessed on: March

3 rd, 2015.

26. Purwadi, R. Nanokarbon: Penghantar Obat Kanker. Obat Kanker. 2006.

Jakarta: Sagung Seto. Halaman 20-25.

27. Szczypta, A. Manufaktur dan Karakterisasi Fisiko Mekanik Nanohorns

Karbon / Nanocomposites Polyacrylonitrile. 2011. Journal of Materials

Science; 46 (17): 5680-5689.

28. Berek, J.S. Berek & Novak's Gynecology. Ovarian and Tube Cancer. 2007.

Edisi XIV. United Kingdom: Lippincott Williams & Wilkins. p.1489-1492.

29. Boyiadzis, M., Frames, J., Kohler, D., Fojo, T. Hematology Nephrology

Oncology Theraphy. 2014. Edisi II. United States: McGraw-Hill

Education.p.961-980.